Antipsicóticos

João Pedro (149) e Matheus Eduardo (150)

BASES DA FARMACOLOGIA
ANTIPSICÓTICOS
São medicamentos destinados ao tratamento de pacientes que sofrem de psicose ou surtos
psicóticos. O primeiro a ser testado foi a clorpromazina, estudado como pré-anestésico pelas ações
sedativas, mas que aparentou agir também contra delírios e alucinações. Anos depois, esse fármaco
também foi associado à neurolepsia, um fenômeno de ordem motora, caracterizado por alta rigidez
muscular, bradicinesia (lentidão dos movimentos) e outros fenômenos psíquicos (lentificação dos
pensamentos, indiferença). Assim, os antipsicóticos também podem ser chamados de neurolépticos.

Psicose
Associação de sintomas presentes em vários transtornos psiquiátricos. Pode ser induzida por
drogas e estar presente na mania, na depressão e no Alzheimer mais avançado. De maneira geral,
compreende delírios e alucinações, mas também desorganização da fala e do comportamento, bem
como distorções graves da realidade. As alucinações são um conjunto de alterações das
modalidades perceptivas, que podem ser visuais, auditivas (mais comuns na esquizofrenia) e
enteroceptivas. A partir dessas alterações, o indivíduo constrói uma realidade fictícia, chamada de
delírio.

Características da esquizofrenia
Etiologia
● Apesar do relativo desconhecimento, sabe-se que a origem é multifatorial, envolvendo fatores
genéticos, ambientais (gatilhos, estressores, contato com drogas de abuso) e biológicos
(imaturidade cerebral, complicações no parto, infecções virais intrauterinas, hipóxia)
● Para qualquer transtorno psiquiátrico existe uma vulnerabilidade genética, mas ela não
justifica a doença. Entre gêmeos idênticos, a probabilidade do outro também ter o transtorno é
de 48%. Entre gêmeos fraternos, cai para 17%.
→ Um dos pais afetados: filho com 12%
→ Pai e mãe: filho com 46%
● 1º insulto e 2º insulto ???

Sintomatologia
● Sintomas positivos: mais facilmente percebidos. Decorrentes de uma exacerbação do
sistema dopaminérgico em uma via específica do cérebro humano.
→ Alucinações: visuais, olfativas e auditivas (mais recorrentes)
→ Delírios (construção de uma ideia irreal)
→ Discurso desorganizado
● Sintomas negativos: mais brandos e confundidos com os sintomas da depressão
(necessidade de diagnóstico diferencial). Também se dá por uma alteração no SNC.
→ Embotamento afetivo (inexpressão de emoções)
→ Isolamento social
→ Anedonia
→ Aparência descuidada
● Sintomas cognitivos: prejuízo mnemônico (atenção e memória)
● O paciente também pode demonstrar transtornos de ansiedade, depressão e agressividade,
mas não ocorre com todos.

Evolução
● Geralmente só consegue ser investigada após o primeiro surto psicótico, sendo os adultos
jovens os mais acometidos e quando se diagnostica mais.
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● Existe um período que antecede o primeiro surto, pródromo/pré-mórbido, em que o indivíduo

já demonstra sinais na infância e na adolescência (que podem passar despercebidos), como o
isolamento e dificuldades de comunicação.
● Atualmente, vem sendo associada ao contato com a maconha durante a adolescência.
● É uma doença neurodesenvolvimental e, após o primeiro surto, o paciente entra na fase
avançada da doença, em que ocorre a repetição, ao longo de sua vida, de vários surtos
psicóticos de forma recorrente.

Substrato neural da esquizofrenia

Hipótese dopaminérgica
● É a hipótese mais antiga, que introduziu os antipsicóticos de 1ª geração, que são,
basicamente, antagonista do receptor D2 de dopamina e agem em várias vias.
● Via mesolímbica: neurônios dopaminérgicos partem da área tegmental ventral (ATV) do
mesencéfalo e se projetam para o núcleo accumbens. Na esquizofrenia, encontra-se
hiperativa, acarretando os sintomas positivos.
→ Via normalmente relacionada ao circuito de recompensa e ao prazer
● Via mesocortical: neurônios dopaminérgicos partem da ATV para a região mais anterior do
cérebro, o CPF (relacionado à atenção, concentração, tomada de decisão, memória). Na
esquizofrenia, encontra-se hipoativa, acarretando os sintomas negativos e cognitivos.
● Via tuberoinfundibular: responsável pela secreção da prolactina. Na esquizofrenia, não está
alterada, mas os antipsicóticos (especialmente antagonistas D2), hiperativam essa via,
aumentando os níveis de prolactina.
● Via nigroestriatal: neurônios partem da substância nigra para o corpo estriado, controlando a
motricidade. Na esquizofrenia, não está alterada, mas um fármaco que bloqueia as ações da
dopamina pode promover alterações motoras, como tremores (parkinsonismo farmacológico)

Hipótese serotoninérgica
● Foi elaborada com base em observações de usuários do ácido lisérgico (LSD), que revelam
agitação, observar estímulos luminosos, imagens irreais e ouvir coisas inexistentes. Isso se dá
pelo agonismo parcial do receptor para serotonina 5-HT2A que, sustentado, está relacionado
à esquizofrenia, assim como a DA.
● Com base nisso, foram introduzidos os antipsicóticos de 2ª geração, que agem sobre a 5-HT.

Antipsicóticos
1ª geração (típicos)
● Fármacos: haloperidol, clorpromazina, levomepromazina, pimozida, triflupromazina,
trifluoperazina, flufenazina e acetofenazina.
● Mecanismo de ação: antagonismo de receptores D2, sendo mais úteis para o alívio de
sintomas positivos, causados pela hiperatividade da via mesolímbica em D2. Possuem lenta
dissociação desse receptor.
● Efeitos adversos
→ Sedação: ocorre por antagonismo H1 e é útil para o tratamento de pacientes com
surtos muito dramáticos e agressivos. A clorpromazina possui alta sedação, enquanto
o haloperidol possui baixa sedação.
→ Ganho de peso: também pelo antagonismo H1.
→ Efeitos anticolinérgicos: xerostomia, visão turva, constipação e retenção urinária.
→ Hipotensão postural: pelo antagonismo α1-adrenérgico.
→ Redução do limiar convulsivo: aumenta a vulnerabilidade a crises, sobretudo a
clorpromazina, contraindicada a pacientes com histórico de crises ou epilépticos.
→ Efeitos negativos e cognitivos: podem ser piorados (a partir da via mesocortical)
→ Hiperprolactinemia: pela via tuberoinfundibular. Partindo do hipotálamo, a DA tem
ação em receptores D2 na hipófise, inibindo a liberação de prolactina. Bloqueados os
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receptores, aumenta-se a [prolactina] na corrente circulatória. Isso estimula a

galactorreia em mulheres e a ginecomastia em homens.
■ Também pode promover amenorréia e desregulação do ciclo menstrual em
mulheres, bem como redução da libido e disfunções sexuais em ambos.
→ Sintomas extrapiramidais (SEP): a eficácia dos antipsicóticos depende de uma
ocupação de cerca de 60-75% de D2. Um aumento, a partir de 78%, pode
comprometer a via nigroestriatal, promovendo alterações de ordem motora, como o
parkinsonismo farmacológico, tremores, bradicinesia

2ª geração (atípicos)
● Fármacos: clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sulpirida,
amissulprida, aripiprazol e lurazidona
● Mecanismo de ação: ação antagonista predominantemente em receptores 5-HT2A, mas
também em D2, sendo úteis para o alívio de sintomas positivos, negativos e cognitivos. No
caso destes últimos, pelo bloqueio do receptor 5-HT2A no CPF, o que eleva os níveis de DA
nessa região (visto que, naturalmente, a 5-HT atua modulando negativamente a DA).
● Reações adversas:
→ Sedação: antagonismo H1
→ Ganho de peso: além do antagonismo H1, o antagonismo 5-HT2C no hipotálamo
também promove o aumento do apetite
→ Síndrome metabólica: aumento do apetite → ganho de peso → aumento de
triglicerídeos → resistência à insulina → pré-diabetes → diabetes → eventos
cardiovasculares → morte prematura
→ Efeitos anticolinérgicos: xerostomia, visão turva, constipação e retenção urinária.
→ Hipotensão postural: pelo antagonismo α1-adrenérgico.
→ Redução do limiar convulsivo: pela clozapina
● Vantagens: menor potencial de causar hiperprolactinemia e sintomas extrapiramidais, em
relação aos antipsicóticos de 1ª geração.
● Clozapina: tem ação antagonista sobre o receptor D4, pouco conhecido ainda, mas que pode
causar agranulocitose, afetando o sistema imune do paciente, tornando-o vulnerável a
infecções e ao óbito. Por isso, é a última alternativa, sendo utilizado em pacientes refratários
aos demais tratamentos.

Sintomas extrapiramidais
Agudos
● Ocorrem logo após a introdução do antipsicótico e declinam com o tempo.
● Distonias: espasmos involuntários dos músculos da face, pescoço e/ou membros e crises
oculogíricas
● Acatisia: inquietação motora, normalmente pelo haloperidol, mas não pela clorpromazina
(propriedades sedativas)
● Parkinsonismo farmacológico: tremores e lentidão dos movimentos

Crônicos
● Discinesia tardia: movimentos orofaciais hipercinéticos voluntários (mastigar, trismo,
protusão da língua, movimento de beijar), que não desaparecem com a retirada do fármaco

Síndrome neuroléptica maligna

● Rara, mas fatal. Pode acontecer agudamente ou de forma crônica. É caracterizada por rigidez
muscular, instabilidade e colapso autonômico (hipertermia, diaforese/sudorese, instabilidade
do SCV, taquicardia, flutuação da PA, alteração da consciência e insuficiência respiratória)
● Usa-se o dantroleno para reverter esse quadro

Preparações intramusculares
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João Pedro (149) e Matheus Eduardo (150)

Usadas atualmente com o haloperidol, a clorpromazina, a olanzapina e a ziprasidona, com

elevada meia-vida e com melhora na adesão ao tratamento farmacológico. Também podem ser
introduzidos o biperideno (antagonista muscarínico) e prometazina (antagonista muscarínico e H1),
para minimizar parte das reações adversas desses fármacos, principalmente os extrapiramidais.