PSICOFARMACOLOGIA - 2º Unidade

➤ ANSIOLÍTICOS

➝ Fármacos sedativos-hipnóticos : o mesmo fármaco pode exercer ambas as

funções, dependendo do método de uso e da dose empregada.

➝ Principais classes:

⧫ Benzodiazepínicos ( BZD )

Mecanismo de ação:

- Manter os canais de cloro abertos por mais tempo; aumentando transmissão

do gaba

Hipnótico - droga que causa sonolência / se assemelha ao sono natural

Indicação: insônia ( rivotril é predominantemente hipnótico, normalmente utilizado

pela noite / zolpidem ).

Sedativo - relaxante muscular / ansiolítico / anticonvulsivante

( termina com “pam e lam” ).

→ Exemplos:

🔺 alprazolam é predominantemente sedativo, normalmente utilizado pelo dia.

🔺clonazepam é mais eficaz como anticonvulsivante.
🔺diazepam intravenoso é um eficaz bloqueador de convulsões.
● Efeitos:

- Reduzem o tônus muscular

- Atividade anticonvulsivante

● Os Benzodiazepínicos:

- Aliviam a ansiedade
- Diminuem a agressão
- Anestésicos
 - Tratam sintomas de abstinência
- Aumentam o GABA

● Efeitos cardiovasculares e respiratórios:

- Não afetam significativamente o sistema cardiovascular.

- Podem causar depressão em pacientes com problemas respiratórios
( bronquite ou enfisema ).
- Agravam a apnéia do sono.

● Efeitos sobre a memória:

- Não alteram memórias retrógrada, de curto-longo prazo, semântica ou de

procedimento;
- Podem alterar a memória anterógrada;
- Efeitos crônicos: disfunção cognitiva, sem alterações neuroanatômicas.

→ São mais seguros, pois apresentam uma margem de segurança /

possuem maior janela terapêutica.

→ Induzem menor grau de tolerância e dependência em relação aos

barbitúricos.

→ Atuam mais seletivamente no GABA do que os barbitúricos.

⥤ O medicamento inibe sinapses no tronco encefálico, se você toma em alta

dosagem, você está inibindo diversas sinapses e pode ter uma parada
cardiorrespiratória ( caso da morte de M. Jackson ).

⥤ A depressão fisiológica é inibição de sinapses.

⥤ O medicamento gera dependência ( envolve vício, prazer - Via Mesolímbica /

tolerância ( significa que vai haver a sensibilização dos receptores para ter o sentido
original ).

⧫ Barbitúricos ( BB )

Convulsão / Anestesia Geral

- São utilizados em contexto hospitalar, pois podem levar ao coma.

 - Possuem maior atividade depressora sobre o SNC / aumentam a duração da
abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA.

- Induzem acentuadamente a síntese do citocromo P450 hepático e das enzimas

de conjugação, podendo aumentar a metabolização de muitas drogas e intensa
interação farmacológica

● O aumento da dose dos BZD e BB pode levar a:

- Sedação / desinibição / diminuição da ansiedade

- Hipnose
- Anestesia
- Depressão medular
- Coma

GABA

- O gaba é um neurotransmissor inibitório.

- O medicamento vai aumentar a transmissão de gaba, vai inibir as sinapses, vai

sedar.

⥤ O álcool tem o mesmo mecanismo de ação que é aumentar a transmissão de gaba

do benzodiazepínico ( tiram o freio / aumentam a atividade dopaminérgica na via
mesolímbica )

⥤ Tanto esses medicamentos, quanto o álcool, atuam no cerebelo, no hipocampo e

no córtex pré frontal, isso quer dizer que há a perda da coordenação motora, perda
da capacidade de formar novas memórias e a pessoa começa a tomar péssimas
decisões, pois o córtex é o freio comportamental ( que controlam neurônios
dopaminérgicos na ATV, aumentando a liberação de dopamina ) ex: canabinóides.

- Neurônios gabaérgicos puxam o freio dos neurônios dopaminérgicos

⥤ Não pode fazer o uso do medicamento e dirigir, pois potencializa o efeito inibitório
( inibição de impulsos nervosos ).

⥤ O receptor GABA A possui um canal de cloro e sua estimulação causa

um influxo de íons de Cl -.
⥤ Quando a célula se torna muito negativa ela não consegue propagar o PA- redução
na frequência de acionamento de um neurônio.

⥤ As drogas SH e ansiolíticas nunca devem ser consumidas em conjunto (efeito

potencializador). O SH atua como GABA, mas não é absorvido tão rapidamente
quanto ele e ao permanecer no local têm seus efeitos potencializados pelo ansiolítico.

⥤ Gaba B - O receptor metabotrópico não tem um canal iônico na própria estrutura.

⥤ Gaba A receptor ionotrópico - o canal iônico está dentro do receptor e fica

fechado, quando esse neurônio recebe gaba na fenda sináptica, quando se liga no
receptor, este canal abre e o que entra é o cloro, entra na célula, hiperpolariza e inibe
as sinapses.

● O mecanismo de ação desse medicamento faz com que os canais

iônicos fiquem abertos por mais tempo, aumentando a
transmissão do GABA.

⥤ O receptor de gaba é diferente de todos os outros.

- A molécula do rivotril se liga para o sítio de BZD.

- A molécula de álcool se liga no etanol.

⥤ Se você fizer uso de todas essas substâncias juntas, mantém os canais de cloro
aberto por muito tempo, pode entrar em coma.

➤ ANTIPSICÓTICOS

Mecanismo de ação:

- Típicos: bloqueiam os receptores de dopamina e aliviam os sintomas

positivos. ( RECEPTORES d1 e d2 ).

- Atípicos: bloqueiam os receptores de serotonina e aliviam os sintomas

negativos. ( RECEPTORES 5-HT2a ).

- Antagonistas ( inibem ) dos receptores: serotoninérgicos 5-HT2a, dopaminérgicos

D1e D2…
- Menor risco de efeitos neurológicos
- Eficácia em relação aos sintomas negativos
Eficazes em pacientes que não respondem aos típicos
Exemplos: clozapina, sertindol, ziprasidona.
⇨ Efeitos colaterais dos antipsicóticos:

→ Efeitos neurológicos

- Distonia aguda: espasmos musculares - face, língua, costas.

- Acatisia: sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em
movimento.
- Parkinsonismo: tremor, acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha
arrastada.
- Discinesia tardia: movimentos coreiformes rápidos, involuntários e repetitivos da
face, olhos, boca…

→ Efeitos adversos

- Amenorréi-galactorréia, infertilidade, diminuição da líbido e ginecomastia.

- Aumento do apetite e obesidade.
- Boca seca, perda da acomodação visual e constipação.
- Hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação.
- Disfunções sanguíneas, icterícia.
- Urticária e dermatite.

⇨ Neurobiologia da Esquizofrenia

A esquizofrenia é um conjunto de sintomas, o médico necessita de um tempo para

diagnosticar
- Paranóide, desorganizada, catatônica, indiferenciada e residual.

Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade; distúrbios da

percepção e integração da realidade

Em casos severos há um prejuízo da cognição e motivação

- dopamina

Sintomas positivos: delírios, alucinações, fala e comportamento desorganizados,

afeto incongruente.

- são aqueles relacionados à via mesolímbica.

( o mais famoso é a psicose )

Sintomas negativos: isolamento social, redução da produção e fluência do

pensamento ( alogia ) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento
afetivo.

- são aqueles relacionados à via mesocortical - funções cognitivas.

- 1º Episódio - adolescentes ou adultos jovens
- Prevalência 1% na população geral
- Fator hereditário: prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos e 40%
de concordância entre irmãos monozigóticos

Qual a relação entre a maconha e a esquizofrenia?

https://www.ufrgs.br/farmacologica/2019/06/25/qual-e-a-relacao-entre-maconha
-e-esquizofrenia/
Os compostos canabinóides, como exemplo: tetraidrocanabinol (THC) e o canabidiol, modulam o nosso sistema
endocanabinoide, que tem receptores em neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos presentes em áreas do cérebro relacionadas
a cognição, emoções, memória e apetite. Os endocanabinóides são os canabinóides endógenos, ou seja, aqueles produzidos
naturalmente no nosso organismo. Após serem sintetizados nos neurônios pós-sinápticos, eles difundem até a fenda sináptica,
onde se ligam aos receptores CB1 presentes nos terminais de neurônios pré-sinápticos. A ativação desses receptores, seja por
endocanabinoides ou pelo THC presente na maconha, tem efeito inibitório na atividade desses neurônios.

Enquanto o THC é o principal responsável pelos efeitos psicoativos de alteração da consciência, o canabidiol parece exercer
efeito protetor: quanto maior o conteúdo de canabidiol em relação ao de THC, menor o potencial de dependência e menor o
risco de experiências psicóticas. Diversas evidências sugerem que o consumo de cannabis de alta potência (mais de 10% de
THC) é fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psicóticos como a esquizofrenia, além de estar mais relacionado
com dependência e déficits cognitivos e educacionais. Os usuários frequentes de cannabis de alta potência têm um risco 5 vezes
maior de desenvolver transtornos psicóticos comparado com não usuários. Em pacientes já diagnosticados com esquizofrenia, o
consumo pode piorar os sintomas da doença.

A adolescência é um momento crítico para a maturação de vários circuitos neuronais. Os canabinóides presentes na maconha
podem atrapalhar a organização do cérebro principalmente durante esse período de desenvolvimento, o que está relacionado ao
aparecimento de transtornos psiquiátricos como a esquizofrenia. É por isso que fumar maconha antes dos 25 anos pode ser
muito mais danoso do que fumar na vida adulta.

O cérebro na adolescência, não está formado e se encontra extremamente

vulnerável, não está maduro.

No adolescente com esquizofrenia, na poda neuronal há maior perda de massa

cinzenta no cérebro.

A poda neuronal é o processo de eliminação de sinapses excedentes. É o

processo de fortalecimento das conexões. É um aperfeiçoamento do cérebro (
lembrando que é fisiológico, não patológico ).

Acontece uma pequena poda aos 3 anos e depois uma grande poda antes da
puberdade, por isso que as crianças conseguem aprender tudo na infância, como se o
cérebro tivesse em seu máximo.

O cérebro elimina tudo o que não faz sentido/ o que não está sendo usado, vai
perdendo massa cinzenta, por isso tem que ensinar a criança antes da poda da
puberdade.

Todos os indivíduos passam por esse processo, entretanto as mulheres passam

por uma terceira poda, na gravidez há perda de massa cinzenta, um refinamento para
fortalecer outras conexões, para que o processamento sensorial com os bebês se
fortaleça ( baby brain ).

⧫ Esquizofrênico

⇒ Abordagem Neuroanatômica

→ Déficit generalizado do volume de massa cinzenta.

→ Diminuição e déficit funcionais do córtex pré-frontal (capacidade de pensamento,

movimento voluntário, linguagem, percepção; funções de movimento, equilíbrio e
postura), ou seja, vai menos sangue ( fluxo sanguíneo), menos volume e menos
dopamina ( redução da transmissão dopaminérgica ).

→ O córtex sofre com essa doença, o tálamo também diminui e é observado a perda
neuronal.

Glutamatérgicos são importantes porque possuem uma alta taxa de disparos,

entretanto há menor transmissão glutamatérgica.

Alterações estruturais: aumento na perda de massa cinzenta em adolescentes.

→ Diminuição do tamanho do neurônio.

→ O cérebro do esquizo é cerca de 30-50% menor.

→ Simetria reduzida entre o hemisfério e outro, nos lobos temporal, frontal e

occipital.

→ Todo o sistema límbico tem uma alteração geral, por causa da redução da
transmissão dopaminérgica. Havendo a redução da amígdala.

→ Células piramidais do hipocampo normais são organizadas, já do esquizo são

desorganizadas e disfuncionais ( postmortem ).

- Hipocampo menor

⇒ Abordagem Funcional

→ Hipótese da hipofrontalidade:

- Mostra que há uma redução do fluxo sanguíneo no córtex pré-frontal, a atividade é

menor em repouso e não aumenta durante uma tarefa.

- O tratamento farmacológico aumenta a ativação do CF.

⇒ Abordagem Neuroquímica

→ Teoria Dopaminérgica:

- É a mais clássica dentro da esquizofrenia

- Existem alterações da dopamina no córtex e em regiões subcorticais e límbicas.

- Há um excesso de dopamina em vias mesolímbicas e é justamente esse excesso que

vai gerar sintomas positivos.

- Há uma redução na via mesocortical, essa redução vai gerar sintomas negativos.

- A dopamina tem 5 receptores - D1 a D5; em determinada área tem mais receptor de

um tipo do que outro.

- Dependendo do receptor que é ativado, tem um efeito.

- Esses receptores estão em áreas diferentes.

- A potência química terapêutica do medicamento depende da afinidade com o

receptor, pois é menos generalizado e mais específico, se tornando mais potente;

- O medicamento é bom de fato quando ele tem afinidade máxima com o receptor.

- Anfetaminas: são agonistas DA, potencializam a dopamina e podem levar a

sintomas positivos ( alucinações…).

- Esse tipo de medicamento que bloqueia receptores D2 e que alivia os sintomas

positivos, é chamado de antipsicótico típico.

- Redução de dopamina na via mesocortical, é melhorada com antipsicótico atípico

que alivia sintomas negativos.

- O antipsicótico atípico pode atuar na dopamina e na serotonina.

→ Teoria Serotoninérgica:

- Psicodélicos, alucinações e delírios.

- Hiperfunção da Serotonina.

- Efeitos alucinógenos de LSD - agonista ( potencializa ) parcial de receptores 5-HT2a

de serotonina.

- Tudo no cérebro é altamente específico, como a dopamina tem 5 receptores, a

serotonina apresenta 7 classes.

- Na esquizofrenia há o aumento da atividade serotoninérgica no córtex, causando

alucinações.
Receptores de serotonina

Classes de receptores 5-HT1 a 5-HT7.

5-HT2 é achado no CPF, estriado e núcleo acumbente.

5-HT3 é achado em regiões corticais e límbicas ( amígdala e hipocampo ).

Aumento nos níveis de serotonina no putâmen e globo pálido ( postmortem ).

Clozapina ( atípico ) - fornece eficácia terapêutica: grande afinidade com receptores

5-HT2

Pimavanserin - um antagonista ( inibe ) de 5-HT2a.

➤ ANTIDEPRESSIVOS
Mecanismo de ação: estão marcados

→ Teoria das monoaminas:

- Proposta em 1965, sugere que a depressão resulta da deficiência funcional da

transmissão monoaminérgica no SNC ( NA e 5-HT ou ambos )
- A teoria baseava-se na capacidade de fármacos antidepressivos conhecidos ADT e
IMAO, facilitarem a transmissão monoaminérgica e de fármacos como a reserpina
em causar depressão

Tricíclicos ADTs
Já não são muito utilizados porque têm muitos efeitos colaterais, quanto mais efeitos
colaterais, mais eles atiram para todos os lados ( muito fortes; podem gerar
intoxicação).

- Eles inibem a recaptação das monoaminas ( serotonina, dopamina, adrenalina

e noradrenalina ).
- O neurônio libera o neurotransmissor, inibe a recaptação e fica mais tempo
na fenda sináptica.
- Aumento da concentração sináptica desses compostos.
- Aumento da atividade do circuito neuronal.
- Efeitos Indesejáveis : SNC - Sonolência, sedação, diminuição de reflexos,
lassidão ( fadiga ).
- Boca seca, constipação, dificuldades de memória, retenção urinária.
-
IMAOs - inibidores da monoamino-oxidase
Apresentam muitos efeitos colaterais por que eles inibem a oxidação de todas as
monoaminas.

- Atualmente são raros de serem prescritos, apenas quando os demais

antidepressivos não atuam.
- Possuem baixa tolerabilidade e segurança.
- Efeitos indesejáveis: SNC - insônia, irritabilidade, agitação
- Cardiovasculares: hipotensão ortostática

Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou 5-HT ( ISRS)

Atuam somente na serotonina, por isso eles têm menos efeitos colaterais - inibem a
recaptação da serotonina pelos neurônios pré-sinápticos, o que resulta em uma
potencialização da neurotransmissão serotoninérgica.

- Toda vez que tiver um medicamento que inibe a recaptação / metabolização, o

objetivo vai ser manter o neurotransmissor mais tempo na fenda.
- Exemplos: Fluoxetina, Sertralina.
- Indicações: depressão maior / bulimia/ depressão secundária/
agressividade / TOC / transtorno de pânico / depressão pré menstrual / fadiga
crônica.
- Efeitos indesejáveis: Alterações do sono, fadiga / Perda ou ganho de peso /
Náuseas…

● Alteração das monoaminas

Depressão é uma condição psiquiátrica comum; considerada um distúrbio afetivo;

estima-se que 10% das pessoas possam apresentar depressão durante a sua vida.

Os sintomas incluem componentes emocionais e biológicos; campo afetivo e

cognitivo estão juntos.

Os sintomas emocionais são caracterizados por: indigência, apatia, pessimismo,

baixa autoestima, sentimento de culpa, de inadaptação e de feiura.

Os sintomas biológicos são caracterizados por: retardo de pensamento e de ação,

perda da líbido, distúrbios do sono e perda de apetite.

Tipos de depressão
- Reativa
- Depressão maior ( endógena )
- Afetiva bipolar ( maníaco-depressiva )
- Os antidepressivos não funcionam bem para depressões leves a moderadas;
- Os antidepressivos tornam a depressão crônica e aumentam o risco de recaída;
- Aumentam o risco de suicídio;
- A eficácia é de 40%.

O Cérebro Depressivo - Hipóteses e Fisiopatologia

Sugere que a depressão resulta da transmissão monoaminérgica deficiente.

Todas as alterações cerebrais que se sucedem, começam com o estresse crônico.

Hormônio liberador de corticotrofina ( um pré hormônio que sinaliza para as

adrenais a necessidade de aumentar a produção ).

Com o aumento desse hormônio há o aumento de cortisol, aumentando o estresse.

Marcadores inflamatórios são tão altos quanto de quem tem problemas

cardiovasculares; quando se tem muito, sinalizam as células da micróglia ( que
aumentam a produção de citocinas inflamatórias ).

Com o cérebro inflamado, gera uma neurodegeneração, tendo a redução da

plasticidade.

- Uma molécula neurotrofina (BDNF) é o “queridinho” das doenças

neurodegenerativas; proteína especial produzida pelos neurônios e células da glia.

- Sempre que temos uma criança que foi negligenciada, abusada etc, há uma queda
drástica de BDNF; essa neurotrofina é importante para manter a saúde dos
neurônios; sem ela os neurônios morrem; o estresse leva os neurônios a não
produzirem BDNF ( que é o que mantém o desenvolvimento dos neurônios ).

Os neurônios estão rodeados de cortisol, pouco BDNF, axônios e dendritos

atrofiando e morrendo.

A depressão é uma doença que acontece a neurodegeneração e a diminuição da

plasticidade, perda de massa cinzenta no hipocampo.

Os antidepressivos, principalmente fluoxetina, melhoram a produção de BDNF e

consequentemente a plasticidade, que requer tempo para se formar (cerca de 20
dias).

Consequências cerebrais da Depressão Maior:

- Alterações estruturais no hipocampo e CPF.

- Áreas que mais sofrem são as que tem muita norepinefrina.
- Menos nascimento de neurônios.
- Menos resiliência dos neurônios.
- Áreas cerebrais têm significativa inervação serotoninérgica e noradrenérgica.
- Associação com a redução de suporte neurotrófico, resultando em menor
plasticidade, neurogênese ( nascimento de novos neurônios ) e resiliência celular.

- BDNF é regulado para baixo na depressão e aumentado no tratamento

antidepressivo.
- BDNF pode regular o humor e a percepção da dor.
- O aumento de BDNF promove os 3 N´s
● Neuroplasticidade / Neurogênese / Neuroproteção

Quanto + afinidade, - efeito colateral

Antidepressivos

- Aumento da função da serotonina.

- Aumento da função da norepinefrina e da dopamina.
- Aumento de BDNF ( serotonina ).

Qual antidepressivo escolher?

⇒ Faz-se necessário analisar:

- Eficácia: evidência clínica / resolução de sintomas emocionais e somáticos.

- Tolerabilidade
- Segurança
- Facilidade de administração
- Custo ( direto e indireto )
- História pessoal e familiar de tratamento
- Comorbidades

➤ ALZHEIMER

Mecanismo de ação:

Inibidores de colinesterase - inibem a colinesterase ( enzimas que quebram a

acetilcolina, tem como objetivo manter a acetilcolina mais tempo na fenda sináptica
( neurônios colinérgicos ).

Demência - conjunto de sintomas de um grupo de doenças que causam um declínio

progressivo no funcionamento individual.
 - Perda de memória, capacidade intelectual, raciocínio, competências sociais e
alterações das reações emocionais normais.
- Morte de neurônios colinérgicos ( produzem a acetilcolina )

O marco inicial da doença é a morte de neurônios colinérgicos, depois de um tempo a

morte neuronal e generalizada acontece no córtex, é um processo inflamatório, tudo
que envolver a micróglia, vai ter inflamação.

O cérebro de uma pessoa com Alzheimer tem cerca de 40% menos de volume

Causas:

1 - Acúmulo de placas beta amiloides

- A beta-amilóide é quimicamente "pegajosa" e se junta aos poucos formando
placas. Os pequenos agrupamentos podem bloquear a sinalização entre as
células e ativar o sistema imunológico, causando inflamação.

2 - Depósito de emaranhados neurofibrilares

3 - Isso acontece por causa genética e epigenética

4- Inflamação - comorbidades e bactérias

40 % dos fatores responsáveis pelo alzheimer estão relacionados com o estilo de vida

Quando a pessoa tem alzheimer precoce, muito provavelmente ela tem uma mutação
no gene

Fatores de risco para o alzheimer:

- Idade / Envelhecimento
- Baixa escolaridade
- Falta de conexões sociais
- Doenças metabólicas ( mais especificamente, o diabetes que tem uma relação
muito íntima com o Alzheimer ).

*Insulina* - Degradação, transporte e deposição das proteínas beta-amilóides, papel

protetor contra o acúmulo dessas proteínas e contra o aumento de estresse oxidativo.

● RI - resistência à insulina:perda de sinapses prejuízos ao processo de

formação de novas memórias ( potencialização de longo prazo ), altera a
morfologia do neurônio e a produção de acetilcolina e induz as respostas
inflamatórias pela micróglia.

Prevenção:
 - Reserva cognitiva - atividade intelectual, nível educacional e atividade social
- Retirada dos fatores de risco
- Exercício

● Quanto maior a quantidade de beta-amilóide, menor o metabolismo de

glicose.

Tratamento Farmacológico:

- IChE
- Aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da inibição das
enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase BChE
- Memantina ( antagonistas de receptores NMDA - inibição de atividade
excessiva de glutamato ).
- O NMDA é o receptor de glutamato, com a memantina há o bloqueio da
NMDA, impedindo a transmissão glutamatérgica.

Ao redor dos neurônios, a beta-amilóide impede a comunicação entre os neurônios,

eles morrem por não conseguirem mais se comunicar pelo acúmulo de placas beta
amiloides ( extracelular ) / intracelular também está comprometida.

A proteína deveria ser cortada, como não é cortada da maneira correta, os pedaços
formam as placas beta amiloides, além de impedir as sinalizações entre as células,
ativam as células inflamatórias.

- Pouca acetilcolina / Excesso de glutamato

- Alzheimer tem a ver com a perda de acetilcolina.

- A acetilcolina tem uma relação íntima com a memória.

- No hipocampo, a memória só é formada por causa da acetilcolina e do glutamato.

- No córtex precisa da acetilcolina para o aprendizado e foco.

- Medicamento para alzheimer - Antagonista de receptor NMDA - que é um dos

receptores de
glutamato.

- Como o glutamato está em excesso, tem que bloquear o glutamato e esse

medicamento faz isso.
- O glutamato é um neurotransmissor que não pode estar em excesso, ele é diferente
dos outros, por ser altamente excitatório, se torna neurotóxico, não pode ficar por
muito tempo, é por isso que você vai ver uma enzima sempre fazendo a recaptação de
um neurotransmissor.
- O Plano a é a enzima transportadora
- O plano b é a recaptação por uma célula da glia - astrócito