Fármacos

Antipsicóticos
Prof.ª Gabriela V. PAzin
Esquizofrenia e Outros Transtornos
Psicóticos
• O espectro da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos
inclui esquizofrenia, outros transtornos psicóticos e transtorno
(da personalidade) esquizotípica.
• Esses transtornos são definidos por anormalidades em um ou
mais dos cinco domínios a seguir:
– delírios, alucinações, pensamento (discurso) desorganizado,
comportamento motor grosseiramente desorganizado ou anormal
(incluindo catatonia) e sintomas negativos.

• É importante saber que a esquizofrenia não é idêntica a outras

psicoses, para avaliar o impacto diferencial das medicações
antipsicóticas sobre a sintomatologia psicótica e compreender
o fundamento dos fármacos antipsicóticos não dopaminérgicos
baseados na fisiopatologia subjacente da esquizofrenia.
Esquizofrenia
• Sintomas positivos envolvem o desenvolvimento de
funções anormais, incluindo:
– delírios (crenças distorcidas ou falsas e interpretação incorreta
das percepções)
– alucinações (percepções anormais, particularmente
auditivas),
– fala desorganizada e comportamento catatônico.

• Os sintomas negativos envolvem a redução ou perda das

funções normais, incluem:
– afeto embotado (diminuição na gama ou intensidade de
expressão emocional);
– alogia (diminuição da fluência da fala);
– avolição (diminuição do comportamento orientado para
metas).
Teoria da Dopamina
• A hipótese de DA na psicose derivou da descoberta de eficácia
terapêutica da clorpromazina na esquizofrenia.

• Carlsson propôs que o antagonismo dos receptores D2 (DA) pós-

sinápticos era o mecanismo comum que explicava as
propriedades antipsicóticas.

• A reserpina (usada na HAS), exibiu propriedades antipsicóticas ao

diminuir a neurotransmissão dopaminérgica através da depleção
de monoaminas de terminais nervosos pré-sinápticos.

• A teoria foi reforçada pelo alto risco de psicose induzida por

fármacos. Entre as substâncias que diretamente aumentaram a
disponibilidade sináptica de dopamina, incluindo cocaína,
anfetaminas, e o tratamento para doença de Parkinson com L-
dopa (Carlsson, 1978).
Teoria da Dopamina
• A hipótese de hiperatividade da DA levou ao desenvolvimento
da primeira classe terapêutica de agentes antipsicóticos,
atualmente chamados de fármacos antipsicóticos típicos ou de
primeira geração.
• A hipótese da DA também não explica déficits cognitivos
associados à esquizofrenia que parecem estar relacionados com
a diminuição da sinalização de DA no córtex pré-frontal. E os
efeitos psicotomiméticos dos agonistas de outras vias.
• Avanços no tratamento surgiram a partir da exploração de
mecanismos alternativos (não dopaminérgicos) para psicose e
da experiência com agentes antipsicóticos atípicos como a
clozapina.
Neurotransmissão Dopaminérgica

Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos):

Classe D1 – (D1 e D5): cAMP
Classe D2 – (D2, D3 e D4): cAMP, K+, [Ca2+] –
relacionados à esquizofrenia.
Neurotransmissão Dopaminérgica
• Receptores da DA, em maior proporção pertencem à classe D2,
também são expressos em nível pré-sináptico, nas terminações
dos neurônios dopaminérgicos e atuam como auto-receptores:
– Com o fluxo excessivo de DA a partir da sinapse reduzem o tônus
dopaminérgico, diminuindo a síntese de DA no neurônio pré-sináptico
e reduzindo a taxa de descarga neuronal e a liberação de dopamina.
– Ocorre inibição da síntese de DA através da infra-regulação da
atividade TH dependente do cAMP;
– Aumento da abertura dos canais de K+ resulta em uma maior corrente
que hiperpolariza o neurônio, de modo que é necessária uma maior
despolarização para atingir o limiar de descarga.
– Diminuição dos níveis intracelulares de Ca2+ resulta em liberação
diminuída de dopamina.
Teoria Serotoninérgica
• O uso de LSD (antagonista de receptores serotoninérgicos)
causa sintomas como desrealização, despersonalização e
alucinações visuais, experiências semelhantes a alguns
sintomas da esquizofrenia.
• Acreditava-se que a ação serotoninérgica seria responsável
por um melhor efeito sobre sintomas negativos e teria
reações protetoras sobre a indução de sintomas
extrapiramidais (Iqbal e van Praag, 1995).
• No entanto, a teoria serotoninérgica como modelo explicativo
da esquizofrenia é controversa e carece de evidências mais
consistentes.
• Antipsicóticos atípicos que atuam também nesta via,
apresentam efeitos colaterais reduzidos.
Teoria Glutamaérgica
• A fenciclidina (antagonista não-competitivo de receptor
glutamatérgico tipo NMDA), substância inicialmente
utilizada como anestésico e que teve o uso clínico abolido
após relatos que associavam o medicamento a sintomas
psicóticos, ao uso abusivo (angel dust) e à
neurotoxicidade.
• Segundo a hipótese glutamatérgica, quantidades
excessivas desse neurotransmissor são liberadas e
exercem um efeito neurotóxico que desencadeia os
sintomas da esquizofrenia.
• Neurotramissor excitatório mais abundante no SNC, não
apresenta ainda, arsenal farmacológico seguro para atuar
nesta via.
Farmacoterapia Antipsicótica
• No passado, o termo “neuroléptico” foi empregado para se referir
aos fármacos que induziam neurolepsia antipsicóticos típicos.
• Em grego significa literalmente “tomar posse dos nervos”, mas isso
foi descartado no uso atual (assim como o termo “tranquilizante
maior”).
• Fármacos antipsicóticos, um termo que reflete de maneira mais
precisa o uso clínico principal desses agentes.
– Antipsicóticos típicos ou convencionais (1ª geração)
– Antipsicóticos atípicos (2ª geração)

• Antipsicóticos convencionais induzem importantes efeitos adversos

(extra-piramidais). Novos fármacos – antipsicóticos atípicos – como
a risperidona – foram introduzidos na tentativa de aliviar sintomas e
melhorar a qualidade de vida, com menos efeitos adversos.
Farmacoterapia Antipsicótica
• Usos clínicos dos antipsicóticos:
– Esquizofrenia
– Transtornos delirantes, delírio, demência
– Episódios de mania (transtorno de humor)
– Depressões psicóticas
– Distúrbios de comportamento em doenças como Alzheimer,
Parkinson, psicose orgânica
– Controle de náusea e vômito
– Soluços incoercíveis
– Coreia de Huntington (bloqueio dos movimentos
involuntários)
– Analgesia obstétrica e tratamento da eclampsia
– Sedação
Características Farmacológicas
• Todos os fármacos antipsicóticos comercialmente disponíveis
reduzem a neurotransmissão dopaminérgica, por bloqueio
ou modulação da atividade da DA.

• Independentemente da patologia subjacente, o objetivo

imediato do tratamento é a diminuição dos sintomas agudos
que induzem a angústia do paciente, particularmente
sintomas comportamentais (p. ex., agitação, hostilidade) que
podem representar um perigo para o paciente ou outros.

• Efeitos adversos resultam do antogonismo de receptores D2

fora do sistema mesolímbico e mesocortical ou por ação
antagonista inespecífica em outros tipos de receptores (5HT2,
M, α1)
 Antipsicóticos

Fármacos com maior afinidade pelos receptores D2, conforme indicado por
constantes de dissociação mais baixas, tendem a exigir doses menores para
controlar os sintomas psicóticos e aliviar a esquizofrenia.
Antipsicóticos
Antipsicóticos Típicos
• Os antipsicóticos de 1ª geração têm como mecanismo de
ação principal o bloqueio de receptores D2 de dopamina,
pós-sinápticos, nas regiões mesolímbica e mesocortical.
• São menos efetivos no controle dos sintomas negativos da
esquizofrenia.
• Esse bloqueio inicia uma cadeia de eventos responsáveis por
ações terapêuticas agudas e de longo prazo.
• A alta afinidade pelos receptores dopaminérgicos no sistema
nigroestriatal e túbero-infundibular está associada à indução
das síndromes extrapiramidais, alterações dos movimentos,
bem como de um estado de menor motivação e indiferença
a estímulos que pode mimetizar sintomas negativos.
Antipsicóticos Típicos
Fenotiazinas
• Clorpromazina
• Flufenazina

Butirofenonas
• Haloperidol

Outros
Tioridazina
Tiotixeno
Antipsicóticos Típicos
• Bloqueio excessivo de D2, como quando do uso de típicos de alta
potência (p. ex., haloperidol), não apenas aumenta o risco de
efeitos neurológicos motores (p. ex., rigidez muscular,
bradicinesia, tremor, acatisia), mas também atrasa o processo do
pensamento (bradifrenia) e interfere nas vias de recompensa
central, resultando em queixas do paciente de anedonia.
• agentes típicos de baixa potência raramente são utilizados (p. ex.,
clorpromazina), que também têm afinidades altas pelos
receptores H1, M e α1 que provocam efeitos indesejáveis
(sedação, propriedades anticolinérgicas, ortostase).
• Na psicose aguda, a sedação pode ser desejável, mas o uso de um
medicamento antipsicótico sedativo pode interferir na função
cognitiva do paciente e em sua reintegração social (utiliza-se
associações BZD ou anti-histamínicos).
Antipsicóticos Típicos
• CLORPROMAZINA
– Entre as fenotiazinas, é o representante mais estudado, mas a
eficácia dos congêneres é semelhante, sem prova de
superioridade clínica relevante com nenhum deles.
– Tem indicação em surtos psicóticos e na agitação psicomotora
em razão de seus efeitos sedativos.
– Para sedação de pacientes internados (em ventilação
mecânica, em surtos psicóticos associados a doença grave), a
clorpromazina atua mais rápida e eficazmente que
haloperidol.
– Tendo moderados efeitos adversos, a clorpromazina
permanece como um dos medicamentos mais prescritos para
a esquizofrenia.
– Consultar monografia no FTN
Antipsicóticos Típicos
• HALOPERIDOL
• Tem demonstrando eficácia na redução de recaídas.
• Pode ser usado em surtos agudos, de preferência é empregado em
tratamento de manutenção quando se mostra eficaz, embora
apresentando efeitos extrapiramidais.
• Revisão sistemática demonstrou aumentou da incidência de
distonia aguda, acatisia e parkinsonismo. Em razão desses efeitos
adversos, os autores da revisão recomendam que sejam
empregados outros antipsicóticos, e que haloperidol não seja mais o
protótipo para controle de ensaios clínicos com novos
antipsicóticos.
• Sua forma de decanoato permite administração a intervalos maiores
e, sendo injetável, suprime a necessidade de cooperação de
pacientes que não aceitam o tratamento.
• Consultar Monografia no FTN
Antipsicóticos Atípicos
• Apesar do amplo debate, novos medicamentos
antipsicóticos atípicos não são mais eficazes no
tratamento dos sintomas positivos do que os agentes
típicos (Rosenheck e cols., 2006; Sikich e cols., 2008),
embora possa haver diferenças pequenas, mas
mensuráveis, dos efeitos nos sintomas negativos e na
cognição (Leucht e cols., 2009).
• As doses terapêuticas de agentes atípicos apresentam
risco de síndrome extrapiramidal (SEP) reduzido (ou
quase ausente no caso de quetiapina e clozapina) em
comparação com antipsicóticos típicos.
Antipsicóticos Atípicos

Atípicos
Risperidona
Clozapina
Paliperidona Aripiprazol
Olanzapina
Ziprasidona Brexpiprazol
Quetiapina
Iloperidona Cariprazina
Asenapina
Lurasidona
Antipsicóticos Atípicos
• Antipsicóticos Atípicos – 2ª geração:
– bloqueiam os receptores serotoninérgicos pré-sinápticos (5HT2)
– ação antagonista D2 seletiva em regiões mesolímbicas,
caracterizando-se clinicamente por um menor potencial em
provocar sintomas extrapiramidais e alterações do movimento,
– eficácia superior na melhora de sintomas negativos e
cognitivos.

• No tratamento a longo prazo, afetam o metabolismo

(ganho de peso).
• Ziprasidona e aripiprazol são os agentes atípicos mais
importantes e metabolicamente neutros, sendo que
asenapina e iloperidona também têm perfis metabólicos
favoráveis.
Antipsicóticos Atípicos
• Ações clínicas dos Antipsicóticos:
• Antidepressiva na depressão bipolar e unipolar:
– Agonistas parcial de 5HT1A e antagonismo de 5HT1B podem
explicar o feito antidepressivo;
– Quetiapina parece inibir recaptação de 5HT e NA;
– Clozapina (assim como a Mirtazapina) apresenta antagonismo de
alfa-2.

• Ações antimaníacas:
– Todos os antipsicóticos são efetivos, Aripiprazol – agonismo
parcial mais potente de 5HT1A do que o antagonismo de 5HT2 se
mostra mais efetivo.

• Ações ansiolíticas: aplicação controversa (quetiapina)

• Ações hipnótico-sedativas: algumas vezes, desejável. Resulta
da bloqueio de receptores (M1, H1 e α1).
Antipsicóticos Atípicos
• Ações anti-histamínicas potentes:
– Clozapina, Quetiapina, Olanzapina e Iloperidona são
antagonistas H1 mais potentes do antagonista D2
– Lurasidona: praticamente não se liga a receptores H1

• Ações anticolinérgicas potentes:

– Antipsicóticos “pina” exibem alta potência para receptores
muscarínicos.

• Antagonismo α1 adrenérgico potente:

– Todos os atípicos apresentam pelo menos potência de ligação
moderada.
– Porém os mais potentes com relação à ligação ao D2
são a Clozapina, Quetiapina, Risperidona e Iloperidona.
Antipsicóticos Atípicos
• RISPERIDONA
• Pode ser usada quando há resistência ou intolerância aos
antipsicóticos típicos.
• Comparações diretas da risperidona com o haloperidol
mostraram que a risperidona é mais efetiva no combate
dos sintomas positivos da esquizofrenia e na prevenção
de uma recidiva da fase ativa da doença.
• Apresenta menos efeitos sedativos e extra-piramidais
quando utilizada em doses baixas, usualmente as
terapêuticas, mas há descrição de síndrome neuroléptica
maligna com seu uso, além de maior ganho de peso.
• Consultar Monografia no FTN.
Efeitos Adversos Antipsicóticos

Fonte: FUCHS & WANNMACHER. Farmacologia Clínica e Terapêutica. 2017

Considerações finais
• A escolha dos agentes antipsicóticos para o tratamento a longo
prazo da esquizofrenia baseia-se principalmente em evitar os efeitos
adversos e, quando disponível, na história anterior de resposta do
paciente.
• Como os distúrbios no espectro da esquizofrenia são doenças que
ocorrem durante toda a vida, a aceitabilidade do tratamento é
fundamental para o tratamento eficaz da doença.
• Estudos de metanálise não demonstraram diferenças significativas
na eficácia dos antipsicóticos atípicos sobre os típicos.
• O efeito dos antipsicóticos não depende de suas ações
extrapiramidais. Os fármacos mais novos são antipsicóticos, mas não
neurolépticos, isto é, não produzem a síndrome neurológica
característica da clorpromazina e de todos os outros antipsicóticos
típicos.
Considerações finais
• Embora as preocupações com os SEP e discinesia tardia tenham
diminuído com a introdução dos agentes antipsicóticos atípicos na
prática clínica, tem havido crescente preocupação sobre os efeitos
metabólicos do tratamento com antipsicóticos:
– ganho de peso
– dislipidemia (principalmente hipertrigliceridemia)
– impacto adverso na homeostase glicose-insulina, incluindo o início
recente de DM tipo 2 e cetoacidose diabética (CAD), com mortes
relatadas em decorrência dessa última (American Diabetes Association e
cols., 2004).
• Biperideno, um agente anticolinérgico, por ter ação
predominantemente central, o que evita efeitos adversos
periféricos, é o fármaco de escolha para contornar os efeitos
extrapiramidais dos antipsicóticos, em pacientes abaixo de 65 anos,
inclusive a distonia aguda (não deve ser usado quando existem
sintomas relacionados ao uso prolongado como a discinesia tardia).
Considerações finais
• O efeito adverso mais grave dos antipsicóticos típicos é a
denominada síndrome maligna neuroléptica (SMN), uma
síndrome rara, porém potencialmente fatal, caracterizada
por catatonia, estupor, febre e instabilidade autônoma;
ocorrem mioglobinemia e morte em cerca de 10% desses
casos.
• Autores sugerem que, mais importante do que dividir os
antipsicóticos em típicos e atípicos, seria propor escalas
de uso em razão dos efeitos esperados x riscos
associados.
Referências
• FUCHS & WANNMACHER. Farmacologia Clínica e Terapêutica. 5ª ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
• GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª
ed. Artmed, 2012.
• GOLAN et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da
Farmacoterapia. 2ª ed. Guanabara Koogan, 2009.
• MINISTÉRIO DA SAÚDE. Formulário Terapêutico Nacional. 2 ed.
Brasília, 2010. Disponível em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/formulario_terapeutico_
nacional_2010.pdf
• NETO, A. G. de A. A. Fisiopatologia da esquizofrenia: aspectos atuais.
Rev. Psiq. Clín. 34, supl 2; 198-203, 2007. Diponível em:
https://www.scielo.br/pdf/rpc/v34s2/a10v34s2.pdf