Giovanna Bertoldi, ATM23

Tratamento da Doença de Parkinson

√ Doença neurodegenerativa: perda progressiva e irreversível dos neurônios

localizados em regiões específicas do cérebro
• Doença de Parkinson e Doença de Huntington: perda de neurônios nas estruturas dos
gânglios basais - anormalidades no controle dos movimentos

• Doença de Alzheimer: perda de neurônios no hipocampo e no córtex - déficit de memória

e disfunção cognitiva

• Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA): degeneração de neurônios motores espinais,

bulbares e corticais - fraqueza muscular

Lembrar: tratamento limitado - não previne ou reverte a perda neuronal!!

Doença de Parkinson:
- Sintomas motores: rigidez muscular, bradicinesia, tremor de repouso, desequilíbrio
postural

- Sintomas não-motores: distúrbios neuropsiquiátricos, do sono, autonômicos e sensitivos

- 04 sintomas principais:

• Bradicinesia: lentidão e pobreza de movimentos (dificuldade de iniciar e parar os

movimentos)

• Rigidez muscular
• Tremor em repouso (tremor que diminui com os movimentos voluntários)

• Desequilíbrio postural: distúrbios da marcha e quedas

- Forma mais comum: DP idiopática (paralisia trêmula)

Fisiopatologia:
• Perda de neurônios dopaminérgicos da substância negra

• A substância negra recebe este nome devido à pigmentação negra

(decomposição da dopamina em melanina)

• Sintomas aparecem quando ocorrer uma perda de 70-80%

dos neurônios dopaminérgicos (estágio 3 da escala de
Braak)
• Estágio 1 e 2 de Braak: sintomas pré-clínicos

• Estágio 5 e 6: distúrbio cognitivo significativo

• Diminuição da atividade dopaminérgica sobre a modulação

do GABA, prevalecendo o efeito inibitório

• Achado patológico característico: corpúsculos de Levy

(inclusões intracelulares que contém alfa-sinucleína e
ubiquitina)

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Dopamina e DP:
• A dopamina é uma catecolamina sintetizada nas terminações dos neurônios
dopaminérgicos a partir da tirosina

• Tirosina > L-DOPA > Dopamina

• Há 05 receptores para dopamina:

Tratamento:
- Não farmacológico: fisioterapia, fonoaudiologia, cirúrgico (em
pacientes com doença avançada pouco responsiva ao
tratamento farmacológico)

- Farmacológico: sintomático; não trata o processo

neurogenerativo; restauração dos níveis de dopamina no
cérebro
• Precursores de dopamina (levodopa)

• Agonistas dos receptores de dopamina

• Inibidores do metabolismo de dopamina

• Terapia não dopaminérgica

#Quando iniciar o tratamento farmacológico?

• Decisão compartilhada entre médico e paciente

• De acordo com o grau de acoitamento da doença (efeito da doença na mão dominante;

grau que a doença interfere no trabalho; bradicinesia significativa; distúrbio da marcha)

• Considerar as preferências do paciente em relação ao uso de medicamentos

Levodopa: fármaco mais eficaz (usado há mais de 30 anos)

- Como a dopamina não é capaz de atravessar a BHE, quando administrada na circulação

periférica não exerce nenhum efeito terapêutico no parkinsoniano

- Precursor: L-DOPA (levodopa) é transportada através da BHE pelos transportadores de

aminoácidos neutros

- No SNC, a dopamina é convertida em dopamina pela AADC

- Rapidamente absorvida no intestino através de transportadores de aminoácidos

- Competição com os AA da dieta (evitar refeições proteicas, hiperproteicas - retardo da

absorção, deve ser tomada antes das refeições)

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Farmacocinética:
• Rapidamete absorvida nop intestino delgado

• Absorção depende do esvaziamento gástrico e pH

• Lembrar: levodopa deve ser convertida em dopamina no SNC, e não a nível periférico

• Se administrarmos somente levodopa: somente 1-3% da levodopa irá chegar de forma

inalterada

• Mais de 97% da levodopa é metabolizada fora do cérebro por descarboxilação em

dopamina (não atravessa a BHE)

• Levodopa isolada deve ser administrada em grandes quantidades (muitos efeitos

colaterais)

Levodopa + inibidor AADC:

- Associação com inibidores da ação periférica dos AA aromáticos descarboxilase:
Carbidopa e Benserazida

- Carbidopa e benserazida não penetra a BHE

- Associação reduz a dose em 10x e diminui os efeitos colaterais periféricos

- Carbidopa e benserazida aumentam os níveis de levodopa que conseguem atravessar a
BHE e chegam ao cérebro para promover seu efeito

- Carbidopa e Benserazida impedem efetivamente a conversão de levodopa em DA

na periferia
- Sinemet: carbidopa + levodopa

- Uma menor dose de levodopa é administrada e uma maior quantidade de levodopa

chega ao SNC
#Quais os benefícios da coadministração desses medicamentos?
• Redução da quantidade de levodopa necessária para se obter benefício

• Redução na quantidade absoluta desviada para os tecidos periféricos

• Aumento da fração da dose que alcança o cérebro (1-3% para 10%)

- A levodopa administrada por VO é metabolizada nos tecidos periféricos e no TGI por

AADC, COMT e MAO-B

Uso clínico:
• Fase inicial da doença: melhora sintomática, reduzindo a rigidez, tremores…

• Ação curta: neurônios são capazes de armazenar dopamina (os efeitos duram mais
tempo do que a permanência no plasma

• Efetividade diminui com o avanço da dose (parte da ação dependente de neurônios

funcionais)

• Alguns pacientes tornam-se menos responsivos devido à perda dos terminais nervosos
nigroestriatais dopaminérgicos ou por patologia em receptores dopaminérgicos estriarias

• Atenção: 3-4 anos após início da terapia, os efeitos tendem a diminuir

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Efeitos adversos:
- Discinesias:
• Movimentos involuntários (face e membros)

• Ação curta da levodopa: flutuações na concentração plasmática do fármaco -

momentos de concentração plasmática elevada de DA

• Aparece em pelo menos metade dos pacientes dentro de 05 anos após início do uso do
fármaco

• Podem ser controladas com o uso de doses menores e administrações mais frequentes

• Ocorre em até 80% dos pacientes que usam levodopa por mais de 10 anos

- Efeito liga/desliga: estágios mais avançados da doença

• Com o tempo ocorre a perda da capacidade dos neurônios em armazenar dopamina (o
benefício terapêutico depende cada vez mais da formação de dopamina pela levodopa)

• Preparações de liberação sustentada ou administrações mais frequentes podem diminuir

esse efeito

• Off: congelamento e aumento da rigidez

• On: movimento normal ou discinético

- Efeitos comportamentais:
• Transtornos psicóticos, depressão, ansiedade, agitação…

• Psicose induzida pela levodopa: indução de alucinações visuais e auditivas + confusão

• Alternativa: utilizar antipsicóticos ‘'atípicos'' - rissperidona, olanzapina, clozapina,

quetiapina (diminuem a incidência do parkinsonismo)

- Efeitos cardiovasculares:
• Hipotensão postural, arritmias cardíacas

- Efeitos gastrointestinais:
• Perda de apetite

• Náuseas, vômitos (em cerca de 80% dos pacientes que usam somente levodopa - uso
de carbidopa diminui esse efeito)
• Quando em associação, menos de 20% das ocorrências

• Estimula a zona de gatilho quimiorreceptora

Levodopa + Benserazida:
- Indicado para todos os estágios da doença, independente da duração ou gravidade da
doença

- Formulação tanto de liberação rápida quando liberação controlada

- Contraindicado para menores de 25 anos de idade (desenvolvimento ósseo precisa estar

completo)

- Deve ser tomado no mínimo 30 min antes ou 01 hora após as refeições (devido à
competição com os AA da dieta, que diminuem sua absorção)

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Inibidores do metabolismo de dopamina:
- Inibição da degradação de dopamina

- Mecanismo de ação: inibem a degradação de dopamina no SNC

• Inibição da MAO-B: rasagilina e selegilina

• Inibição da COMT central: tolcapona

• Inibição da degradação da levodopa pela COMT na periferia: entacapona e tolcapona

Inibidores da COMT: catecol-O-metiltransferase

- Enzima que metaboliza a dopamina

- Utilizados em associação: levodopa + carbidopa

- Tolcapona: agente altamente lipossolúvel, que pode atravessar a BHE; inibe a COMT
central e periférica

- Entacapona: apenas na periferia; inibidor da COMT mais amplamente utilizado

- Podem ser utilizados em associação com a carbidopa para aumentar ainda mais a meia-
vida plasmática da levodopa

- Reduzem os períodos off que estão associados a uma redução dos níveis plasmáticos
de levodopa

- Apresentam hepatotoxicidade

Inibidores seletivos da MAO-B: monoamino-oxidase

- Assim como os inibidores da COMT, têm sido usados como adjuvantes da levodopa na
prática clínica

- MAO-B é responsável pela maior parte do metabolismo oxidativo da dopamina no

cérebro
- Rasagilina: 1mg/dia

- Selegilina: 5mg, 2x/dia; forma a anfetamina (pode ser tóxica)

- Efeitos adversos: bloqueio de ramo, hemorragia gastrointestinal, hipotensão ortostática,

discinesia, exantema, dispepsia, artralgia, cefaleia, perda de peso, insônia, confusão

- Aumentam a eficácia no tratamento com a levodopa ao inibir o metabolismo da

dopamina no cérebro

Agonistas dos receptores de dopamina:

- Ligam-se diretamente aos receptores de dopamina pós-sináptico, ativando-os

- Atuam diretamente sobre os receptores (não

dependem de algum processo de
metabolismo)

- Não dependem da capacidade funcional

dos neurônios

- Maior duração de ação do que a

levodopa, devido apresentar meia-vida
mais longa, em administrações menos
frequentes

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- Pramiprexol: 0,125mg 3x/dia

- Ropinirol: 0,25mg 3x/dia

- Maior tendência a causar o fenômeno liga/

desliga!!
- A terapia deve começar na menor dose possível e ir fazendo ajuste
de acordo com a necessidade (dose vai aumentando a cada
semana)

- Efeitos adversos: fadiga, sonolência intensa, náuseas, edema

periférico, hipotensão

- Apomorfina: alta afinidade pelo receptor D4 e moderada pelos

demais; injeção SC; pode ser usada em associação com a
levodopa, para reduzir o efeito liga/desliga; aprovada pelo FDA
como ‘’resgate'' para o tratamento intermitente agudo dos
episódios de ‘’desligamento'' dos pacientes com respostas
flutuantes ao tratamento dopaminérgico

- Bromocriptina (D2) e Pergolina (D1 e D2): raramente usados no

parkinson, terapia antiga

- Pramipexol (D3>D2) e Ropinirol (D3>D2): fármacos recentes; menores efeitos tóxicos;

maior tolerabilidade aos efeitos colaterais; dose máxima em uma semana

Farmacologia não dopaminérgica na DP:

Amantadina:
- Antiviral usado para profilaxia e tratamento da Influenza A

- Antagonismo dos receptores NMDA excitatórios

Triexifenidil e Benztropina:
- Antagonistas dos receptores muscarínicos, que reduzem o tônus colinérgico no SNC
ao modificar as ações dos interneurônios colinérgicos estriatais

- Diminuem o tremor mais que a bradicinesia

- Mais efetivos no tratamento de pacientes nos quais o

tremor constitui a principal manifestação clínica na DP

- Podem agravar a demência e o prejuízo cognitivo no

idoso
- Efeitos adversos: glaucoma de ângulo fechado, aumento
da pressão intraocular, psicose, xerostomia, retenção
urinária

- Os medicamentos anticolinérgicos devem ser

reservados para pacientes mais jovens nos quais o tremor
é o problema predominante