TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON

Introdução
● Inicia-se o tratamento e não se observa melhora, o que promove uma parada na
administração.
● A possibilidade de demências aumenta em 95% após os 65 anos
● Alzheimer prodrômico: sintomas pré-diagnósticos, que antecedem, em torno de 10
anos, o diagnóstico do Alzheimer

Doenças neurodegenerativas
● Perda de neurônios em regiões específicas do cérebro, dependendo da região
tem-se um sintoma específico
● Essa deterioração danifica a função celular e muitas vezes leva a morte desse
neurônio
● A neurodegeneração é um evento raro, então poucos neurônios têm capacidade
regenerativa (perdas quase sempre irreversíveis)
● Esses neurônios podem ir à morte celular por diversos processos: apoptose,
necrose, estresse oxidativo, exocitose, dobramentos proteicos errados (agregação
de proteínas), exotocicidade (pelo aumento na liberação de glutamato, que vai
liberar espécies reativas de oxigênio que vão danificar DNA, a célula no geral e,
assim, sinalizar a morte0
○ Algumas proteínas funcionam como biomarcadores de diagnóstico de
doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson
○ Quando há alguma alteração significativa, o proteossoma não consegue
limpar essas proteínas inúteis e gera um acúmulo
○ O excesso de glutamato leva a uma disfunção da mitocôndria
● Formação de agregados insolúveis proteicos, formados por oligômeros de proteínas
formadas erradas, que vão formar depósitos intracelulares e extracelulares, muitas
vezes responsáveis pela morte neuronal
● Há um sistema de proteção (ubiquitinação, de chaperonas), mas, por vários fatores,
ele não consegue ser efetivo
● B amilóide e TAU (proteínas no Alzheimer), a-sinucleína (Parkinson)

Revisão clínica
● Distúrbio progressivo do movimento, mais comum em idosos, tem caráter genético
● Hipocinesia (supressão dos movimentos voluntários), bradicinesia (lentidão dos
movimentos), rigidez muscular, tremor em repouso (tipo de contar moedas),
desequilíbrio postural (dificuldade de marcha, equilíbrio e, consequentemente,
quedas)
● Grau variável de comprometimento distintos
● Os pacientes parkinsonianos têm dificuldade de começar o movimento e também de
parar (perda do controle voluntário)
● A causa dessas alterações é pela perda de neurônios dos gânglios basais
(neurônios dopaminérgicos da substância negra)
● A maioria não tem causa subjacente óbvia
● Pode ser resultado de isquemia cerebral, encefalite viral
 ● Indução por antipsicóticos (haloperidol, torazina), antieméticos (proclorperazina,
metoclopramida)
● Também há a DP familial, genética, por mutação em genes das proteínas sinucleína
(proteína mal formada quando o Parkinson vai se avançando e, quando se faz
análise pós-morte, encontra-se Corpos de Lewy, que é o acúmulo dessa a-
sinucleína) e parquina
○ Sinucleína é uma proteína que atua na reciclagem das vesículas
○ Esse acúmulo leva à morte de neurônios
○ Com 65 anos, já é possível ver um acúmulo de Corpos de Lewy e, a medida
em que a doença vai se manifestando, eles vão se espalhando
● Cérebro post-mortem: DA menos de 10% do normal na subs. negra e corpo estriado
● Queda de 20-40% da DA = hipocinesia
● Rigidez, tremor - ach, GABA, NA, 5-HT (mas a DA é o neurotransmissor envolvido
principalmente)

Neurorregulação do movimento
● globo pálido

● Perda do controle negativo, havendo predomínio da estimulação colinérgica

Tratamento
● Não impedem a progressão, tentam minimizar a sintomatologia
● Precursor da dopamina: levodopa
○ A longo prazo tem efeitos significativos. Evitar para jovens no início, mais pro
estado avançado.
● Agonistas receptor de DA: pramipexol, ropinirol, rotigotina, bromocriptina
● Inibidor da MAO-B: selegilina, rasagilina
● Inibidores da COMT: tolcapona e entacapona
● Antagonistas dos receptores muscarínicos: triexifenidil, mesilato de benzitropina,
cloridrato de fifenidramina
○ Não são muito utilizados, mais pros refratários
● Antiviral: amantadina (mecanismos relacionados à via do glutamato)
● Os primeiros são 1a linha
Levodopa
● L-tirosina => L-DOPA => DA
● Rapidamente degradada (meia-vida curta)
● Adm via oral rapidamente absorvido no intestino delgado. Sistema de transporte de
aas aromát
● Associação à carbidopa, que é um inibidor da Dopamina-B-carboxilase na periferia,
para que chegue mais levodopa no SNC
● Um dos efeitos colaterais da metab na periferia são muitas náuseas
● Outras combinações: entacapona, selegilina
● Início do tratamento: melhora tremor, rigidez, bradicinesia. Efeitos que duram
enquanto o medicamento estiver presente (meia-vida) e enquanto há capacidade do
sistema de armazenar e liberar DA
● Com o tempo, há complicações motoras por esgotamento. Cada dose melhora a
mobilidade por 1-2h, mas rigidez e acinesia reaparece no intervalo entre as doses.
Aumentar a dose e frequências de administração pode diminuir as complicações
motoras, mas pode gerar discinesias.
● Estágios avançados: pacientes oscilam a quantidade de DA rapidamente =>
fenômeno liga e desliga
● Efeitos colaterais: discinesia permanente (após 2 anos principalmente, pela ação
curta que gera flutuação das concentrações, agonistas de ação mais potente não
geram isso), rápidas flutuações
○ efeitos agudos: náusea, anorexia, hipotensão, efeitos psicológicos
(confusão,insônia, tratar com antipsicóticos atípicos)
● Os agonistas não promovem isso

Agonistas
● Não dependem de ação enzimática
● Ropinirol
● Ação mais prolongada: 8 a 24h
● Atividade seletiva nos receptores D2, que são inibitórios e reduzem AMPC (D3
também)
● Utilizados para tratar pacientes no liga e desliga
● Efeitos adversos; confusão, náuseas, hipotensão, sonolência
● Ropinirol tem comprimido de liberação prolongada para reduzir os efeitos adversos
● De escolha para os pacientes no início, sendo a levodopa mais para avançados
● Apomorfina: adm subcutânea,pacientes em episódios de desligamento (não
responsivos aos demais medicamentos orais). Requer antiemético pq gera muitas
náuseas e pode promover alterações CV (prolongar QT, reações de uso abusivo).
Seu uso deve ser monitorado
○ Não usar com antieméticos antagonistas de 5-HT3 = hipotensão e perda de
consciência (azasetrona)

Inibidores da COMT
● Podem ser usados em associação com levodopa e agonistas
● Inibem as enzimas que degradam a DA, para tentar prolongar mais seu tempo de
meia-vida
 ● A COMT transfere o grupo metila da levodopa, mas o principal é evitar a conversão
da levodopa em dopamina, aumentando a sua chegada no SNC
● Reduz sintoma de esgotamento
● Tolcapona: ação + longa; inibe ação central e periférica da COMT, por isso tem
mais benefícios
○ Hepatotoxicidade (deve-se fazer um uso monitorado)
● Entacapona: ação + curta (2h); inibição periférica da COMT
● Efeitos adversos semelhantes a levodopa

Inibidores MAO-B
● Usados sem risco pq não inibem metabolismo periférico das catecolaminas
● Selegilina: bem mais toleradas em jovens (pq, em casos de efeitos adversos, é
metabolizada de forma mais eficientemente). Em estágio avançado acentua efeitos
adversos. Pode gerar metabólitos anfetamina e metanfetamina, que geram
ansiedade e insônia
○ Comprimidos de desintegração oral e adesivos transdérmicos (reduz a
formação de metabólitos)
○ Também evita o desligamento
● Rasagilina: não gera esses metabólitos
○ Eficaz na fase inicial. Tratamento coadjuvante - diminui sintomas de
desligamento em casos avançados, prolongando a meia-vida do
medicamento

Antagonistas receptores muscarínicos

● Triexifenidil
● Mesilato de benzitropina
● Biperideno
● Atividade antiparkinsoniana modesta, sem muita melhora dos sintomas, além dos
efeitos adversos anticolinérgicos
● Estágio inicial ou como coadjuvante
● Sedação, confusão mental

Amantadina
● Efeito modesto para tratar pacientes em estágio inicial
● Altera liberação de Da no estriado
● propriedades anticolinérgicas e bloqueia receptores glutamato NMDA
● Podeserusada nas discinesias em estado tardio

Considerações finais
● Tratamento individualizado caso a caso
● Não é obrigatório nos estágios iniciais da doença (exercícios e modificações no
estilo de vida)
● Pacientes com sintomas brandos: inibidores MAo B, amantadina, anticolinérgicos
● Agonista DA recomendado para jovens, atenuar complicações motoras futuras
● Pacientes idosos ou com comorbidades - levodopa; carbidopa, geralmente
associados aos inibidores da COMT e da MAO-B
 TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER

Introdução
● Demência relacionada à idade, também sem causa antecedente (existem pesquisas
sobre fatores de risco relacionados, como AVC, trauma e álcool)
● Ocorrência aumenta com a idade
● Perda de funções cognitivas: memória, orientação, atenção, linguagem
● Causada pela morte de células cerebrais

Patogênese
● Perda de neurônios colinérgicos, especialmente hipocampo, parte basal do
prosencéfalo e córtex frontal (mas com o tempo vai afetando outras áreas)
○ Também pode afetar outros (glutamato, 5-HT e outros neuropeptídeos)
● Encolhimento do cérebro e perda localizada de neurônios e sinaśes
● A perda desses neurônios também ocorre por malformação de proteínas.
● São acumuladas placas amilóides, de proteínas B-amilóide, extracelulares
● Também há aglomerados neurofibrilares intraneurais, forma fosforilada proteína Tau
(agem na estabilização dos microtúbulos, essencial para neurônios pela realização
de transporte de vesículas, etc)
○ Outras demências também estão relacionadas a essa Tau
○ No Alzheimer, essa proteína fica no estado hiperfosforilação,
desestabilizando o microtúbulo
○ A indústria está correndo para buscar inibidores da fosforilação da proteína
Tau
● Proteína PPA
○ figura Hang&Dale
○ AB42 excede Ab40
● Raro por família, geralmente por mutações PPA ((gene localizado no cromossomo
21) ou genes que controlam processamento amiloide

Inibidores da colinesterase
● 1a opção
● Tratamento sintomático dos déficits cognitivos = DA branda e moderada; sem efeito
na progressão
● Antagonistas reversíveis clivam acetilcolina em colina + acetato
● Donepezila
○ Biodisponibilidade de quase 100%
○ Metabolizada por CYP2D6 e CYP3A4
○ Meia-vida de até 70h
○ Excreção 57% urina e 17% fezes
○ N[auseas, diarreia, insônia, infecção, dores de cabeça
○ Risco de bradicardia
○ Interação medicamentosa (ambenonium, carbamazepina, fenitoína ativa,
cetoconazol)
● Rivastigmina
○ Biodisponibilidade 36%
○ Metabolizada pela colinesterase
 ○ Meia-vida de 1.5h
○ Efeitos parecidos, com anorexi
○ Interações farmacológicas, pode gerar bradicardia acentuada em uso
conjunto com B-bloqueadores (atenolol, metoprolol, propranolol)
● Galantamina
○ Modula tamnbém receptores nicotínicos e pode aumentar glutamato e
serotonina
○ Biodisponibilidade 90%
○ CpM 1h
○ CYPS
○ Efeitos parecidos
● O que diferencia os 3 são parâmetros farmacocinéticos
● Tacrina - 1o fármaco, hoje em desuso

Antagonistas não competitivos do receptor NMDA

● Memantina
○ Inibidor da exocitotoxicidade
○ Melhora modesta cognitiva em pacientes (DA moderada a grave)
○ Liberação de EROS, assim como lá no Parkinson
○ Interage com sítio de ligação do Mg++ no canal do receptor de forma a
impedir a ativação excessiva NMDA
○ Reduz expressivamente a taxa de deterioração clínica dos pacientes com DA
moderada a grave
○ Metabolismo hepático
○ Efeitos adversos: cefaléia, tontura
○ Eliminação renal
○ Evitar uso com dextrometorfano e anfetamina

Tratamento sintomas comportamentais

● Irritabilidade, agitação, paranoia, ilusões, delírio, alucinações, ansiedade e
depressão
● Envolve os medicamentos previamente estudados
● Antipsicóticos atípicos (risperidona muitos utilizados, olanzapina, quetiapina).
Dependendo do usado pode gerar parkinsonismo farmacológico (avaliar bem a
condição clínica do paciente para avaliar o benefício), sedação, quedas, aumenta as
chances de AVC
● Antidepressivos
● Outros: gingko biloba, vitamina E, selegilina,rçvf]´dlhkpofgbhndklhnkad

Aducamumab
● Anticorpo monoclonal contra proteína B-amiloide
● Aprovação FDA
● Estudos controversos