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ALZHEIMER
Introdução
O alzheimer é uma condição neurodegenerativa que representa a principal causa
de demência em pessoas com mais de 60 anos no Brasil. Sua prevalência aumenta com a
idade, afetando cerca de 1% dos idosos entre 65 e 70 anos e mais de 60% dos indivíduos
com mais de 90 anos. Esta doença é caracterizada por uma progressão gradual ao longo
do tempo.
A doença mencionada passa por diferentes estágios ao longo de sua progressão.
No estágio inicial, que ocorre nos primeiros 1 a 3 anos da doença, os sintomas incluem
déficits de memórias recentes, discalculia (dificuldade em realizar cálculos matemáticos)
e apraxia (dificuldade em executar movimentos intencionais). À medida que a doença
avança para o estágio II, com duração de 2 a 10 anos, os pacientes desenvolvem disfasia
(dificuldade na linguagem), agnosia (dificuldade em reconhecer objetos ou pessoas
familiares), comprometimento da memória tanto recente quanto tardia, desorientação,
confusão mental severa, mudanças significativas de personalidade e distúrbios
comportamentais.
No estágio III, que ocorre entre 8 a 12 anos após o início da doença, os sintomas
se tornam ainda mais debilitantes. Os indivíduos afetados tornam-se não responsivos,
incapazes de cuidar de si próprios e podem experimentar incontinência urinária. Essa
progressão da doença reflete a gravidade do comprometimento cognitivo e funcional que
caracteriza a demência em estágios avançados. Esses estágios ilustram como a doença
afeta progressivamente a capacidade cognitiva, o comportamento e a independência dos
pacientes ao longo do tempo.
As manifestações clínicas da doença abrangem três áreas distintas: a capacidade
cognitiva e de memória, o comportamento e a sensopercepção, bem como as atividades
da vida diária. Os sintomas iniciais incluem perda de memória de curto prazo, diminuição
da concentração, apatia, depressão e desorientação alo psíquica. À medida que a doença
progride, manifestações tardias como agnosia, dificuldade de comunicação, irritabilidade,
agressividade, delírios e ilusões tornam-se mais evidentes.
Fisiopatologia da doença de Alzheimer
A fisiopatologia da doença envolve a morte de neurônios, que pode ser causada
pelo acúmulo da proteína beta-amiloide no meio extracelular, prejudicando a sinalização
e levando à atrofia dos neurônios. Além disso, a fosforilação excessiva da proteína TAU
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resulta no acúmulo de neurofilamentos de microtúbulo, contribuindo para a degeneração

neuronal e a perda de massa encefálica ao longo do tempo.
O diagnóstico da doença é clínico e é estabelecido através do uso sistemático de
vários testes. A análise anatomopatológica post mortem pode confirmar o diagnóstico,
revelando três principais sinais: a perda de neurônios em áreas específicas, principalmente
neurônios colinérgicos do hipocampo e do córtex cerebral, causada por excitotoxicidade
e aumento do estresse oxidativo neuronal; a presença de placas senis, que são depósitos
extracelulares de filamentos contendo proteína beta-amilóide; e emaranhados
neurofibrilares, acumulações intraneuronais formadas por diversas proteínas do
citoesqueleto, incluindo microtúbulos e a proteína TAU.
Lembrando que a proteína precursora amiloide (APP) está presente nos neurônios
de todo mundo. No metabolismo normal, haveria a formação de peptídeos solúveis que o
cérebro consegue eliminar (pela proteína alfa-secretase). No alzheimer, há um
metabolismo anômolo, que desvia o metabolismo dessa proteína de forma anormal. Nesse
caso, há formação de AB1-40 e AB1-42 (pela proteína beta-secretase, que cliva em outro
ponto a APP) que são peptídeos tóxicos que causam neuroinflamação e suicídio de
neurônios.
É importante notar também que os neurônios colinérgicos, que liberam
acetilcolina (ACh), são os primeiros a sofrerem degradação nessa doença. Esses
elementos em conjunto delineiam a complexa natureza da doença e suas implicações
clínicas e patológicas. O acúmulo de proteínas deformadas na doença neurodegenerativa
leva a danos oxidativos e disfunção neurológica. Isso reduz os níveis de acetilcolina,
causando declínio cognitivo, e de dopamina, noradrenalina e adrenalina, contribuindo
para o declínio comportamental. Essas alterações nos neurotransmissores estão
relacionadas aos sintomas cognitivos e comportamentais da doença.
Tratamento farmacológico do Alzheimer
O tratamento do Alzheimer tem 4 objetivos: atrasar a deterioração, manter as
funções conservadas, restaurar alguma das funções perdidas e melhorar a qualidade de
vida dos pacientes. Existe uma terapia sintomática (aumentar a função colinérgica e
diminuição da atividade glutamatérgica), terapia etiopatogênica (prevenir a formação dos
achados anatômicos post mortem) e terapia imunológica (o anticorpo ADUCANUMABE
contra a proteína beta-amiloide está em desenvolvimento).
No tratamento da doença neurodegenerativa, como mencionado, são empregadas
estratégias terapêuticas visando a mitigação dos sintomas e a desaceleração do seu
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progresso. Uma abordagem consiste em aumentar a função colinérgica, que é

frequentemente prejudicada na doença. Anteriormente, eram utilizados inibidores da
colinesterase, como a tacrina, embora atualmente esses medicamentos tenham sido
substituídos por alternativas mais seguras, como inibidores da acetilcolinesterease. Além
disso, busca-se diminuir a atividade glutamatérgica, que desempenha um papel na
excitotoxicidade associada à doença. Nesse contexto, os inibidores glutamatérgicos,
como a memantina, são usados para bloquear de forma não competitiva os receptores de
glutamato (antagonismo não competitivo), reduzindo a toxicidade do glutamato e
contribuindo para um tratamento mais abrangente dos sintomas cognitivos e
comportamentais da doença. Essas estratégias terapêuticas buscam melhorar a qualidade
de vida dos pacientes e proporcionar um alívio dos sintomas ao longo da progressão da
doença.
FÁRMACOS
Anticolinesterásicos
Os inibidores da acetilcolinesterase cerebral são uma classe de medicamentos que
atuam principalmente inibindo a acetilcolinesterase cerebral (AChE) e têm aplicações
terapêuticas no tratamento da doença neurodegenerativa. Eles demonstraram melhorar a
função cognitiva, as atividades da vida diária, o comportamento e o estado clínico global
dos pacientes, proporcionando alívio dos sintomas. No entanto, é importante notar que
esses medicamentos não reduzem o progresso da neurodegeneração em si. Em relação à
farmacocinética, esses medicamentos são bem absorvidos por via oral, podem atravessar
a barreira hematoencefálica, sofrem metabolismo hepático por enzimas como CYP2D6,
CYP2A6 e CYP3A4, e são eliminados principalmente pelos rins. É importante mencionar
que a galantamina pode ser eliminada na forma não metabolizada. No entanto, o uso
desses medicamentos pode estar associado a reações adversas, principalmente devido ao
aumento da concentração de acetilcolina. Portanto, eles não são recomendados em casos
de úlceras gástricas, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma e distúrbios de
condução cardíaca. Entre os efeitos adversos mais comuns estão tremores, bradicardia,
diarreia, anorexia, náuseas e vômitos, bem como mialgia.
➔ Fármacos: donezepila (piperidina que se liga reversivelmente ao sítio aniônico da
acetilcolinesterase, bloqueando sua ação por uma longa duração de 24h), galantamina
(mesmo mecanismo anterior, e faz modulação alostérica no receptor nicotínico da Ach) e
rivastigmina (se liga com grande afinidade, de forma pseudoirreversível, à enzima
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acetilcolinesterase, produzindo duração de 8h e tempo de meia-vida de 1,5h). Todos esses

medicamentos servem para a fase leve ou moderada da doença.
Moduladores glutamatérgicos
O tratamento com moduladores glutamatérgicos tem como objetivo reduzir a
excitotoxicidade e a neurodegeneração, sendo especialmente aplicado em casos
moderados a graves da doença de Alzheimer. Esses medicamentos demonstraram
melhorar o estado global dos pacientes, bem como a função cognitiva e o comportamento.
Eles são geralmente administrados por via oral, sendo bem absorvidos e capazes de
atravessar a barreira hematoencefálica. O efeito máximo costuma ocorrer de 3 a 6 horas
após a administração, e esses medicamentos são eliminados na urina, seja na forma intacta
ou como metabólitos. Em termos de reações adversas, eles são geralmente bem tolerados,
mas podem causar tonturas e sonolência. Também é possível que ocorra constipação, que
pode ser mitigada quando esses fármacos são usados em associação com
anticolinesterásicos, que tem efeito adverso contrário (cólicas intestinais).
➔ Memantina: sua ação é de antagonismo não competitivo do receptor NDMA, com
uma ligação ao poro do canal quando ele já está aberto, inibindo a entrada de cálcio,
resultando em menor despolarização. Tem duração de ação de 15h.
Outros fármacos
No tratamento da doença de Alzheimer, outros medicamentos além dos inibidores
da acetilcolinesterase e moduladores glutamatérgicos podem ser utilizados para abordar
sintomas específicos. Para combater alucinações e delírios, são frequentemente
adicionados antipsicóticos, como a clozapina, risperidona e olanzapina. Quando os
pacientes apresentam transtorno de humor, os antidepressivos, como citalopram,
escitalopram e sertralina, podem ser empregados. Além disso, para o controle da
ansiedade, benzodiazepínicos como lorazepam e oxazepam podem ser prescritos.
PARKINSON
A doença de Parkinson é caracterizada por um conjunto de manifestações clínicas
que incluem tremor em repouso, rigidez muscular, supressão dos movimentos voluntários
(hipocinesia), acinesia e instabilidade postural. Geralmente, esses sintomas afetam um
lado do corpo de forma mais acentuada e são acompanhados por uma postura
característica do cotovelo semifletido. Existem dois tipos: esporádica (início tardio, 85%)
e familiar (genética, 10%). É predominante em idosos, mas pode acometer pacientes com
menos de 40 anos.
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A substância negra compacta desempenha um papel crucial na regulação do

movimento, ativando-o. Enquanto isso, a substância negra reticular atua inibindo o
movimento.
Fisiopatologia do Parkinson
A fisiopatologia da doença de Parkinson envolve a degeneração progressiva dos
neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal e o acúmulo de proteína alfa-sinucleína
em corpúsculos de Lewy. Essa condição pode ser influenciada por fatores hereditários,
isquemia cerebral, encefalite viral, intoxicação e outros elementos.
A via nigroestriatal, que conecta a substância negra compacta ao núcleo putamen
e, posteriormente, ao globo pálido, desempenha um papel fundamental no ajuste,
planejamento e controle dos movimentos. No caso do Parkinson, há uma hipocinesia →
redução na ativação do tálamo e do próprio córtex, como o pré-motor e o motor. A
substância negra não age excitando o putâmen. Quando a morte celular da SN ultrapassa
o percentual de 65% → primeiros sintomas motores. Antes desse valor, há diversos
mecanismos (plasticidade) que garantem a manutenção da atividade motora íntegra.
A dopamina liberada pela substância negra compacta no putamen é crucial para o
funcionamento adequado dessa via. A dopamina age ativando a via direta e inibindo a via
indireta, permitindo a execução do movimento. Pelo receptor D2, a DA inibe o GABA, o
que permite a execução dos movimentos. Paralelo a isso, temos um aumento de
acetilcolina, que "ganha" na competição com o GABA. No entanto, na doença de
Parkinson, a degeneração da substância negra compromete o funcionamento dos núcleos
da base, resultando em uma redução da via direta e um aumento da atividade da via
indireta.
Além disso, suspeita-se que um aumento na ação da acetilcolina no putamen possa
contribuir para os tremores característicos da doença de Parkinson. Como resultado,
medicamentos bloqueadores dos receptores muscarínicos são frequentemente prescritos
para controlar esses tremores.
Por fim, é relevante saber que os neurônios da via nigroestriatal, da substância
negra, são ricos em ferro, que reagem com o metabólito da metabolização da dopamina
(DOPAC), e formam toxinas, que pioram o quadro da doença de Parkinson.
FÁRMACOS
Buscam restaurar os níveis de dopamina no SNC, apenas aliviam os sintomas.
Precursores da Dopamina
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➔ Levodopa (L-dopa): É o principal medicamento utilizado no tratamento da doença

de Parkinson. Ela desempenha um papel crucial, pois é o precursor direto da dopamina
(tirosina > levodopa > dopamina). Ela consegue atravessar a BHE e fornece um substrato
valioso à substância negra, permitindo a produção de dopamina. É particularmente útil
nos estágios iniciais da doença, quando ainda há neurônios funcionais na substância
negra. É importante notar que a conversão da levodopa em dopamina ocorre não apenas
no cérebro, mas também nas células do trato gastrointestinal. Isso significa que apenas
cerca de 1% da levodopa ingerida realmente consegue chegar ao cérebro sem ser
convertida em dopamina no intestino. Portanto, para maximizar a eficácia da Levodopa e
minimizar os efeitos colaterais periféricos, muitas vezes é necessário associá-la a outro
medicamento que não atravesse a BHE (carbidopa). Essa estratégia envolve a inibição da
enzima dopa-descarboxilase para bloquear a conversão indesejada de levodopa em
dopamina fora do cérebro, garantindo que a maior parte da Levodopa alcance seu alvo
terapêutico no SNC.
➔ Carbidopa ou Benserazida: Tanto a carbidopa quanto a benserazida atuam
inibindo a via periférica, deixando levodopa mais disponível para o SNC. Seu uso
contínuo pode levar ao desenvolvimento de tolerância, e sua administração pode resultar
em efeitos ambíguos, alternando entre hipocinesia (uma espécie de "desligamento"
motor) e discinesia (um "ligamento" involuntário dos movimentos), sendo esse efeito
dose-dependente. Além disso, o medicamento pode apresentar outros efeitos adversos,
como hipotensão ortostática, transtorno psicótico, anorexia, náusea e taquicardia, que
devem ser monitorados durante o tratamento. A combinação de Levodopa e Benserazida,
conhecida como Prolopa, é um medicamento amplamente utilizado no tratamento da
doença de Parkinson. Fora isso, também precisamos de um inibidor da COMT, para
impedir a conversão de L-DOPA em 3-OMD no SNC.
➔ Agonistas dos receptores dopaminérgicos: Os agonistas dos receptores de
dopamina, como Bromocriptina, Pergolida (especialmente), Pramipexol e Lisurida, são
frequentemente utilizados como tratamento adjuvante em conjunto com a Levodopa no
manejo da doença de Parkinson (aumenta a duração do efeito, já que a L-dopa tem meia-
vida menor). No entanto, sua principal limitação reside na tendência de induzir efeitos
adversos indesejáveis, incluindo discinesia, hipotensão ortostática, sonolência, tontura,
alucinações e transtorno dos sonhos. Vale ressaltar que a dopamina em si, enquanto
medicamento, não ultrapassa a BHE e é degradada rapidamente no TGI, além de induzir
vários efeitos colaterais periféricos.
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Inibidores dos metabolizadores da Dopamina

➔ Inibidores da MAO-B: Não há mais produção de DOPAC e consequentemente
toxinas como OH. São a selegilina e rasagilina, com a a selegilina tendo uma meia-vida
mais longa de 8h.
➔ Inibidores da COMT (degrada DA e L-DOPA): Temos a tolcapona (não é mais
usada, mas agia no SNC) e a entacapona (inibe a transformação de L-dopa em 3-OMD
perifericamente).
➔ Existe um fármaco de nome comercial Stalevo (L-dopa + carbidopa + entacapona)
de ação tripla que pode ser usado desde o início do Parkinson.
Outros fármacos
➔ Amantadina: aumenta DA, inibe recaptação de DA, inibe NMDA e é
anticolinérgico (efeitos adversos de anticolinérgicos). Os efeitos adversos gerais são
tontura, letargia, náusea, vômitos e alucinações. É usada no tratamento das discinesias
induzidas pela Levodopa que surgem tardiamente na evolução da doença. Serve para
atrasar a evolução da doença.
➔ Triexfenidil ou Benzotropina ou Biperideno: são anticolinérgicos que atuam
melhorando especialmente os tremores. Temos os efeitos normais de anticolinérgicos na
periferia, e sonolência, confusão, prejuízo da memória, delirium na parte central.