Toxicodinâmica

Prof.ª Ms. Juliana Rodrigues Santana

Bióloga/Mestre em Agroecossistemas Amazônicos
Doutoranda em Desenvolvimento Regional e Meio Ambiente
 Conteúdo da aula ....
➢ Caracterização, conceitos e objetivos da toxicodinamica;

➢ Agentes tóxicos;

➢ Seletividade de ação;

➢ Mecanismos gerais da toxicodinamica;

➢ Fatores determinantes da intoxicação.

Toxicodinâmica

Como os agentes tóxicos exercem seus

efeitos a nível molecular?

Quais as consequências biológicas dessa interação e como

os organismos tratam com os possíveis efeitos?
 Toxicodinâmica
Estuda os mecanismos de ação tóxica exercida por
substancias químicas sobre o sistema biológico sob os
pontos de vista bioquímico e molecular

Interação doXenobiótico com a molécula alvo

 Toxicodinâmica
Estuda os mecanismos de ação tóxica exercida por
substancias químicas sobre o sistema biológico sob os
pontos de vista bioquímico e molecular

Interação doXenobiótico com a molécula alvo

O que oXenobiótico faz

com o organismo!
 Exposição
(pele, sistema digestório, respiratório, placenta, outras vias)

TOXICANTE
L
i
b
e
r
a
ç
ã
o
Proteínas, lipídios,
ácidos nucleicos,
Molécula
receptor
alvo
 Exposição
(pele, sistema digestório, respiratório, placenta, outras vias)

Fatores que facilitam a interação

TOXICANTE
Absorção L
i
Distribuição para b
dentro do alvo e
r
Reabsorção
a
Bioativação ç
ã
o
Proteínas, lipídios,
ácidos nucleicos,
Molécula
receptor, órgão
alvo
 Exposição
(pele, sistema digestório, respiratório, placenta, outras vias)

Fatores que facilitam a interação Fatores que dificultam a interação

TOXICANTE
Absorção L Eliminação
i
Distribuição para b Distribuição para
dentro do alvo e fora do alvo
r
Reabsorção Excreção
a
Bioativação ç
ã Desativação
o
Proteínas, lipídios,
ácidos nucleicos,
Molécula
receptor
alvo
 Toxicodinâmica
A intoxicação é geralmente proporcional à concentração do agente tóxico, ou dose efetiva deste, no
sítio molecular de ação (sítio-alvo).

O agente tóxico em questão pode ser a substância química inicial ou seu metabólito gerado após o
processo de biotransformação.

A toxicidade é consequência de uma cascata de eventos:

• Exposição;
• Absorção;
•
•
Distribuição;
Biotransformação;
Toxicocinética

Interação do agente tóxico com biomoléculas-alvo e expressão dos sinais e

sintomas da intoxicação
 Toxicodinâmica
O surgimento dos primeiros efeitos biológicos acontece quando o agente tóxico alcança seu
sítio de ação em quantidades suficientes para induzir alterações estruturais ou funcionais.

Contudo, todos esses eventos são influenciados por características peculiares de cada
organismo ou indivíduo (os fatores de susceptibilidade).
 Fatores de susceptibilidade

Recentemente, as variações
em toxicocinética e
toxicodinâmica foram
relacionadas com alterações
metabólicas entre os
indivíduos expostos e
diferenças entre adultos
saudáveis e alguns
subgrupos (idosos, lactantes)
 Desenvolvimento da toxicidade
Uma vez que o agente tóxico ou seu
metabólito alcança o seu alvo em
concentração adequada, desencadeará
alterações moleculares, bioquímicas ou
fisiológicas que serão responsáveis por seu
efeito tóxico (dano).

A progressão do dano pode ser interceptada

por mecanismos de reparo que agem em nível
molecular, celular e tecidual.

Contudo, o mecanismo de reparo pode falhar

ou não ser ativado e, com isso, a toxicidade
ser expressa.
 Desenvolvimento da toxicidade
Alvo é o termo frequentemente usado para designar o sítio ou local do organismo com o qual
o agente tóxico interage e apresenta a resposta biológica, podendo ser:

• Uma molécula (DNA, proteína etc.);

• Um receptor de membrana;
• Um órgão (cérebro, fígado, rim etc.)

Nesse contexto, a toxicodinâmica é o estudo dos mecanismos de ação tóxica das substâncias
químicas nos organismos vivos, incluindo sua reação e ligação com constituintes celulares-alvo.
 Objetivos da Toxicodinâmica
A toxicodinâmica é a terceira fase da intoxicação, e possui como principais objetivos:

Auxiliar na avaliação do risco

Auxiliar o desenvolvimento de substâncias químicas menos perigosas, ou mais seletivas

(auxiliando no entendimento de processos de reparo de DNA, carcinogênese, entre outros)

Melhor compreensão dos processos fisiológicos e bioquímicos

Estabelecer ou desenvolver procedimentos que visam prevenir ou

tratar intoxicações
Intoxicação agudaXIntoxicação crônica
Intoxicação agudaXIntoxicação crônica
 Seletividade de ação
A seletividade de ação pode ser resultado da diferença bioquímica entre dois tipos celulares.

Seletividade de ação: algumas substâncias são seletivas e causam danos a um

determinado órgão ou estrutura específica, que é seu alvo de ação.

Ex.: Os antibióticos possuem seletividade quanto aos

microrganismos causadores da doença.

Já os agrotóxicos são seletivos contra determinados fungos e insetos, ou seja, os

insetos absorvem maior quantidade da substância do que o ser humano.
Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
As substâncias tóxicas possuem diferentes mecanismos moleculares e bioquímicos,
através dos quais elas agem em seus alvos e provocam intoxicações.

Interações de agentes tóxicos com receptores

Interferências nas funções e membranas excitáveis

Inibição da fosforilação oxidativa

Complexação com biomoléculas

Perturbação de homeostase cálcica

 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Interações de agentes tóxicos com receptores

Os receptores são elementos sensoriais no sistema de comunicações químicas que

coordenam a função de todas as células do organismo.

São constituídos por macromoléculas ou parte delas, situadas nas membranas celulares,
no citoplasma ou no núcleo.

As respostas desencadeadas podem ser rápidas ou

lentas, dependendo da estrutura molecular e dos
mecanismos envolvidos

Fisiologicamente, a estimulação dos receptores é feita por

um agonista que promove efeitos biológicos característicos
Interações de agentes tóxicos com receptores Substância
química

Agonista Antagonista

Receptor Receptor

Ativação Bloqueio

Xenobiótico agonista ativa o receptor

 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Um exemplo de substâncias que se ligam ao receptor e promovem efeitos biológicos são a atropina e a
escopolamina, que, ao se ligarem ao receptor muscarínico, bloqueiam a ação da acetilcolina (neurotransmissor).

A atropina é um remédio de uso injetável indicado como antídoto nos casos de intoxicação por
inseticidas organofosforados, tratamento de arritmias cardíacas, exame de fundo de olho.

As substancias
químicas se ligam
aos receptores de
forma agonista ou
antagonista, ou
seja, ativa ou
bloqueia sua ação

(dilatar pupila)
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Interferências nas funções e membranas excitáveis

Algumas substâncias interferem no trânsito de íons através das membranas celulares.

Ocorre interação do toxicante com

canais iônicos de células excitáveis

Influencia no fluxo de íons

Efeito da transmissão nervosa

e/ou contração muscular
As células excitáveis são capazes de alterarem seu potencial de membrana em resposta a
um estímulo, sendo que essa excitabilidade depende de íons por canais da membrana.
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Interferências nas funções e membranas excitáveis

A toxina conhecida como batrotoxina do veneno de sapo,

por exemplo, aumenta a permeabilidade das membranas
aos íons sódio, provocando arritmias cardíacas.

Tetrodotoxina

Bloqueia canais
A intoxicação pela tetrodotoxina tem
de sódio
como consequência uma acentuada
fraqueza muscular, que evolui para
Paralisia muscular paralisia completa e morte
Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Inibição da fosforilação oxidativa

Existem substâncias que são capazes de interferir na síntese de ATP, em diversas etapas. E
dessa forma, afetar o fornecimento de oxigênio.

As consequências da redução do ATP podem ser

graves, causando hipertermia, estimulação
respiratória e circulatória, náusea, sudorese e coma.

Etapa do metabolismo que utiliza

oxigênio para produção de ATP

Ocorre o bloqueio de fornecimento de

oxigênio aos tecidos
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Inibição da fosforilação oxidativa

O monóxido de carbono, após inalado, e difundindo-se para os vasos sanguíneos, combina-se com a
hemoglobina formando-se a carboxihemoglobina, com muito mais facilidade do que o oxigênio
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Complexação com biomoléculas

As substâncias tóxicas podem se complexar com diferentes biomoléculas, conforme segue:

➢ Enzimas

➢ Proteínas

➢ Lipídios

➢ Ácidos nucleicos
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Complexação com biomoléculas - Enzimas

A administração de organofosforados faz com que estes compostos se liguem ao sítio ativo
da enzima, inibindo sua ação.

Impedimento da
degradação da
Acetilcolina em colina
e Ácido acético
Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Complexação com biomoléculas - Lipídios

Peroxidação lipídica: deterioração oxidativa progressiva de ác. graxos poliinsaturados;

rompimento de estruturas celulares e necrose tecidual ex.: radicais livres.

Na maioria das vezes, os metabólitos

formados são resultantes da
bioativação dos agentes químicos
Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Complexação com biomoléculas - Lipídios

França et al., 2013

Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Complexação com biomoléculas – Ácidos nucleicos

Algumas substâncias podem reagir com o DNA, alterando a expressão gênica

Espécies reativas (eletrófilos – átomo, íon, molécula ou composto) podem reagir em vários sítios;

Modificação estrutural de nucleotídeos

Consequências: alteração da expressão gênica,

síntese proteica, morte celular, câncer

Mecanismos de reparo: reversão e manutenção da

integridade do DNA

(se falhar haverá propagação do gene alterado → mutação)

 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Perturbação da homeostase cálcica

O cálcio possui grande importância para as atividade intracelulares, atuando como segundo
mensageiro de várias funções vitais das células, como a ativação e a inativação de enzimas.

Os agentes tóxicos induzem a elevação de cálcio pela

promoção da entrada de cálcio ou inibição de sua
saída do citoplasma celular.

Pela grande importância do cálcio nas inúmeras

atividades intracelulares, os danos acarretados pela
alteração na sua concentração dentro da célula são
os mais diversos, dependendo do tecido em questão.
 Mecanismos gerais da Toxicodinâmica
Perturbação da homeostase cálcica

Principais substancias que alteram a homeostasia do cálcio:

➢ Nitrofenóis
Compostos utilizado na
➢ Quinonas indústria de corantes;

➢ Digoxina: Tratamento de patologias cardíacas.

 Fatores determinantes da intoxicação
De modo geral, a lesão causada por uma substância tóxica dependerá de sua concentração.

Portanto, a toxicocinética possui papel decisivo para que aconteça uma intoxicação, que, por
sua vez, depende de fatores como a via de acesso do toxicante ao organismo, das
propriedades físicoquímicas do agente tóxico, e do estado de saúde do indivíduo exposto,
principalmente quanto às funções cardíacas, hepáticas (biotransformação) e renais (excreção).
Mecanismo dos efeitos toxicológicos

Os efeitos tóxicos são justamente os

efeitos adversos causados pelas
substâncias químicas.

Observe que os efeitos tóxicos são

classificados de acordo com as reações
ocasionadas no organismo.
 São inúmeros os agentes potencialmente
tóxicos aos quais a população está exposta
rotineiramente, por meio do ar que respira,
da água, do alimento, que representam as
diversas formas de exposições

Veja quantos problemas podem ocorrer

com substâncias químicas que são
colocadas em contato com nosso
organismo em uma ida ao salão de beleza.
Não confie
na sorte!