Ingestion

Inhalation
Absorption Skin penetration
Non-compartment Parenteral
Zero
Order of reaction
First Quantitative model Circulation
Compartment Adipose tissue
Physiological-based TK Distribution Highly perfused ogan
Blood-brain barrier
Clearance
Half-life Toxicokinetics Phase 1
Volume of distribution
Parameters Metabolism Phase 2
Bioavailability

Kidney
Active Lung
Passive
Membrane transportation
Feces
Excretion Saliva
Lactation
Sweating
• Toxicocinetica - Determina o n°. de moléculas
que atingem os receptores
• Absorção
• Distribuição
• Biotransformação
• Armazenamento
• Excreção
Factores que condicionam a toxicocinética

Factores relacionados com a agente tóxico

• Solubilidade: compostos lipossolúveis atravessam

rapidamente as barreiras da membrana
• Grau de ionização: membranas biológicas são
permeavéis as formas ionizadas
• Tamanho e forma da molécula
Factores relacionados ao organismo
• mecanismos utilizados pelos agentes tóxicos para
passarem pela membrana;
• vias de introdução;
• dos sítios de armazenamento;
• das barreiras hemato-encefálica e placentária;
• da biotransformação do agente tóxico;
• da indução ou inibição dos sistemas enzimáticos;
• da excreção do agente tóxico.
Factores relacionados à membrana biológica

 Principais mecanismos de transporte

- Filtração
- Difusão passiva
- Difusão facilitada
- Transporte activo
- Pinocitose e Fagocitose
 Filtração
• Hidrosolúveis, polares e não polares
• Drogas ionizadas com peso molecular até 100
• Tamanho dos poros da membrana: moléculas
de < 0.4 nm
– Ex.: CO, N20, HCN
 Difusão Passiva
• Através da camada lipidica
• Moléculas não ionizadas/carregadas,
lipofilícas e pm 100-70,
• Ocorre a favor do gradiente de concentração
• Não é substrato especifica
• Coeficiente de partição óleo:água é
importante
 Difusão Facilitada
• Feito pelos transportadores trans-membrana
a favor do gradiente de concentração
• É energia independente
• Pode aumentar o transporte de uma
substância em até 50,000 vezes
• Exemplo:
– Calmodulin para transporte facilitado de Ca
 Transporte Activo

• Independente ou contra o gradiente de

concentração
• Requer energia
• É substrato – especifico
• A taxa é limitada pelo n°. de transportadores
• Exemplos:
– Bomba de P-glicoproteina para xenobioticos
– Bomba de Ca (Ca2+ -ATPase)
 Pinocitose e Fagocitose
• Para moléculas grandes ( ca 1 um)
• Exterior: Invaginação da membrana celular
devido a variações na tensão superficial da
célula pela presença de macromoléculas no
fluido extra-celular
• Interior: Libertação de moléculas
• Exemplos:
– Airborne toxicants across alveoli cells
– Carrageenan accross intestine
 Absorção e Eliminação

K1 Sistema K2
Eliminação
Absorção
Biológico

K1 > K2 : Acumulação & Efeitos tóxicos

 Rotas de Absorção
1. Ingestão
2. Inalação
3. Cutânea (Tóxicos lipossoluveis como
tetracloreto de carbono e organofosforados)
4. Parenteral
• Ingestão
– Toxicologia de Alimentos, de Medicamentos, em
casos de suicídios e homicídios
• Inalação e Cutânea
– Toxicologia Ambiental e Ocupacional
• Parenteral
– Toxicologia Social e de Medicamentos
 Barreiras a absorção
1. Membranas celulares
2. Parede Celular/cutículas
3. Células Epiteliais do TGI
4. Superficies Respiratórias (pulmões,
traquéia)
5. Superficie corporal
 Mecanismos de absorção
1. Filtração
2. Difusão Passiva
3. Difusão Facilitada
4. Transporte Activo
5. Pinocitose e Fagocitose
 Factores que influem na absorção por
ingestao
• conteúdo estomacal
• secreções gastrointestinais, sua concentração
enzimática, e sua acidez
• mobilidade intestinal
• efeito de primeira passagem pelo fígado
• Sexo
• Gestação
Factores que influem na absorção cutânea

• Ligados ao organismo
– Superfície corporal
– Volume total de água corporal
– Abrasão da pele
– Fluxo sangüíneo através da peIe
– Queimaduras químicas e/ou térmicas
– Pilosidade
• Ligados ao agente químico
– Volatilidade e viscosidade;
– Grau de ionização;
– Tamanho molecular
• Ligados à presença de outras substâncias na
pele
– Vasoconstritores
– Veículos
– Água
– Agentes tenso-activos
– Solventes orgânicos
• Acção dos agentes tóxicos sobre a pele
– Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea.
Ex.: ácidos e bases fortes
– Efeito nocivo local e sistêmico. Ex.: arsênio
– Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local
de absorção. Ex.: carbamatos
 Factores que influem na absorção
pulmonar

• Locais de absorção:

1. Vias aéreas superiores

2. Alvéolos
• Substâncias absorvidas
1. Gases e vapores
• Dissolução no sangue (veículo inerte)
• Combinação Química do Agente Químico com o
Sangue (meio reactivo)
2. Aerodispersóides
• Diâmetro da partícula
• Hidrossolubilidade
• Condensação
• Temperatura
 Distribuição e Armazenamento

• Distribuição
• Sangue
• Linfa
• Composição
• Água corporal total 42 litros. (etanol)
• Fluido Extracelular 14 litros. (tubocurarina, compostos polares
carregados)
• Plasma 4 litros. (heparina, expansores do plasma)
• Fluido intersticial 10 litros
• Fluido intracelular 28 litros
• Fluido transcelular pequeno. olho, feto
Velocidade e Extensão:

Inicial - determinada pelo fluxo sanguíneo

Tardia - determinada pela afinidade aos tecidos
• Distribuição não uniforme devido
– Afinidade por diferentes tecidos
• Ligação às proteínas plasmáticas (ex: albuminas,
glicoproteínas e lipoproteínas) e elementos figurados
do sangue (eritrocitos, ........ ;
• Ligação celular, especialmente no fígado e rins;
• Armazenamento.
– Presença de membranas
• Barreira hemato-encefálica
• “Barreira” hemato-placentária
• Armazenamento
– Tecidos inertes para reduzir toxicidade:
• Lipidos, Ossos, Unhas, Cabelo

– Leite
– Metalotioninas (MT) ou fitoquelatinas: Metais
Ex: Locais de armazenamento

Tóxico Orgão________
Pb Ossos, Dentes, cerébro
Cd Rins, ossos, gonádas
OC (DDT), PCB Tecido adiposo, leite
OP Tecido nervoso
Aflatoxina Figado
Volume de Distribuição (Vd)

Volume no qual o tóxico aparenta se

distribuir com concentração igual a sua
concentração plasmática

Quantidade de tóxico no organismo

= Vd
Concentração no Plasma
 Redistribuição
• Consiste no abandono do fármaco do local de
acção para se acomodar noutros locais
(frequentemente no tecido adiposo) ou
simplesmente para voltar ao sangue, a partir
do qual será eliminado
Bioacumulacao vs Biomagnificacao
• Bioacumulação – é a acumulação de uma
substância química nos organismos biológicos. É
normalmente um reflexo da lipofilicidade do
composto.
• Para que um composto se bioacumule ele deve:
– ser lipossoluvel;
– ser resistente ao metabolismo e consequentemente
pobremente excretado
• Biomagnificação – processo pelo qual a
concentração de um tóxico nos organismos de uma
cadeia alimentar aumenta (é transferido e
biomagnificado) em direcção ao topo da mesma. Os
organismos de níveis superiores (predadores)
apresentam concentrações mais elevadas que nos
níveis inferiores e podem sofrer intoxicação sem
nunca ter entrado em contacto directo com o
tóxico).
 Eliminação de xenobióticos

Rins Figado
Excreção: (Biotransformação/
(Filtração/secreção) Excreção)

Pulmões Outras
(Exalação) Leite/Suor/Saliva/Etc.
Biotransformação (Detoxificação)

• Ocorre principalmente a nível do citocromo

P450 (ER)
• Principais orgãos:
– Figado
– Rins
– Pulmões
– Cortéx adrenal
– Epitélio gastrointestina
– Tecido nervoso
Sintese do Cit. P450
Toxicant

Aryl Hydrocarbon
Receptor

Toxicant-Receptor
Complex Bind at
Specific site
hours

Translocating
protein

m-RNA for CYP1A

• Principio da detoxificação:

1. Converter os tóxicos em compostos mais

hidrossolúveis (mais polares & hidrofilicos)
2. Dissolver nas fases aquosa/gasosa e eliminar
por excreção (urina/suor/fezes) ou exalação
3. Sequestrar em tecidos inactivos (ex: ossos,
gordura)
 Reacções da Fase I
• Há introdução ou exposição de grupos funcionais (-
OH, -NH2, -SH, -COOH) na molécula do fármaco
• Preparam a droga para sofrer a reacção da fase II.

• Hidrólise

RCOO-R’ + H2O ---------> RCOO-H + R’-OH

• Hidroxilação

NADP NADP+
R-H --------------------------> R-OH + H 2O

• Epoxidação
O
R-CH==CH-R’ -----------> R---CH ----CH-R’
 Reacções da Fase II
• Compreendem reacções de conjugação
• Há formação de ligação covalente entre um grupo
funcional no fármaco e um grupo endógeno dos
seguintes: ác. Glucurónico, acetato, grupo metil,
sulfato e aminoácidos.
• Necessitam de energia e são levadas a cabo por
transferases.
• Resultam normalmente em compostos inactivos
• Enzimas importantes fase II
– Glutationa S-transferases (GST)
– Epoxide Hidrolase (EH)
– UDP-glucuronosiltransferase (UDP-GTS)
– Sulfotransferase (ST).
• Reacções
– Deaminação
R-NH2 ---------------------------> R=O + NH 3
– Dealquilação
R-CH2-CH3 ----------------------> R + CH 3-CH2O
– Dehalogenação:
R-Cl ------------------------------> R-H + Cl +
Reacções que resultam em potenciação da toxicidade
em vez de detoxificação
 Indução e Inibição enzimática
• INDUÇÃO ENZIMÁTICA
– CYP1A (por hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos, tabaco, ...)
– CYP2E1 (álcool...)
• INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
– CYP2D6 (por quinidina...)
– MAO (Hg)
– Acetilcolinesterase (Organofosforados)
 Factores que influem na
Biotransformação
• Dose e Freqüência
• Dieta e estado nutricional
• Sexo
• Idade
• Peso
 Importância da Biotransformação para as
Análises Toxicológicas
• Esta reside no facto de que a forma mais comum de se encontrar o
agente tóxico em material biológico é como produto
biotransformado. Assim, conhecendo a biotransformação do AT,
sabe-se o que procurar na amostra enviada ao laboratório. Além
disto, conhecendo-se a biotransformação e os metabólitos
formados, fica mais fácil saber que tipo de amostra é a mais
indicada para ser requisitada. Exemplo: Os solventes clorados do
tipo CHCl3 e CCl4 são muito pouco biotransformados no organismo
e quando isto ocorre o produto formado é geralmente o CO2, que
será, assim como os precursores, eliminados pelo ar expirado.
Logo não adianta solicitar ou receber amostras de urina para
serem analisadas.
 Polimorfismo genético
• Principalmente para o sistema P450
– CYP3A - variabilidade interindividual, verificada na
parede intestinal e no fígado (=> grande variação
no efeito de primeira passagem). Não existem
diferenças significativas entre africanos e
europeus.
– CYP2D6 - metaboliza psicofármacos ...
• Fenótipos mais comuns (Metabolizadores
rápidos e lentos)
1. Acetilação (e.g., isoniazida, dapsona, cafeína...)
• Acetiladores lentos: nórdicos (60-70%), americanos
brancos e negros (50%), asiáticos (5-10%)
2. Hidroxilação da debrisoquina => CYP2D6
(encainida, flecainida, metoprolol ...)
• Metabolizadores lentos: 5-10% nos caucasianos e 1%
nos asiáticos
3. Hidroxilação da mefenitoína (CYP2C19)
(inibidores da bomba de protões...)
• Metabolizadores lentos: 3-5% dos caucasianos e 20%
dos asiáticos
Excreção
 Renal
 Tóxicos hidrossolúveis (pm < 70,000)
 Transporte activo ou passivo
 Conjugados com pm grande (>300) podem
ser excretados para a bilís por transporte
activo
 Tóxicos lipossolúveis e não-ionisados podem
ser reabsorvidos
• Outras vias:
– Pulmões - Para gases (ex. amonia) e liquidos volateis (ex.
alcool) por difusão.
– Fezes - Fracção não absorvida pelo TGI
– Leite - Para substâncias lipídicas e alcalinas
– Outras secreções – suor, saliva, bilis, etc.. - menor
contribuição
 Factores que influem na velocidade e
via de excreção
• Via de Introdução
• Afinidade por elementos do sangue e outros
tecidos
• Facilidade de ser biotransformada
• Frequência respiratória
• Função renal
 Métodos para potenciar a eliminação
de tóxicos
• Processos de diálise:
1. Diálise peritoneal
2. Hemodiálise - mais eficiente que a diálise
peritoneal (também remove tóxicos
metabólicos, como o formato, na intoxicação
pelo metanol, o oxalato e glicocolato na
intoxicação pelo etilenoglicol);
 3. Hemoperfusão - (o sangue é bombeado do
doente, por um catéter venoso, passa através de
uma coluna de material adsorvente e é depois
re-circulado para o mesmo doente)
4. Diurese forçada e manipulação do pH urinário -
(ex: alcalinização da urina em caso de
intoxicação por salicilatos)
•
 CONCLUSÕES
A absorção, distribuição e eliminação de
um xenobiotico são qualitativamente
similares em todos os indivíduos. Contudo.
Por varias razoes o aspecto quantitativo
pode diferir consideravelmente. Cada
pessoa deve ser considerada
individualmente e tratada desse modo.
Fim!