• Bases Fracas: boa absorção em pH↑

• Ácidos Fracos: boa absorção em pH↓

Nível normal pH nos compartimentos orgânicos
Compartimento Níveis normais de pH
SANGUE 7.2 – 7.6
COLON 7.0 – 7.5
SACO CONJUNTIVAL 7.3 – 8.0
DUODENUM 4.8 – 8.2
JEJUNO E ILEO 7.5 – 8.0
LEITE MATERNAL 6.5 – 6.7
BOCA 6.2 – 7.2
ESTÔMAGO 1.0 – 3.0
SUOR 4.3 – 4.7
URETRA 5.0 – 7.0
VAGINA 3.4 – 4.2
 Mecanismos de Transporte através da
Membrana
1. Processos passivos 2. Processos especializados
1.1 Difusão simples 2.1 Difusão facilitada
1.2 Transporte 2.2 Transporte ativo
Paracelular 2.3 Por troca
1.3 Filtração 2.4 Vesicular
 1.1 Difusão Simples

• Principal mecanismo de transporte de fármacos;

• Força responsável  Gradiente de Concentração
 1.1 Difusão Simples

• Seletividade do transporte:
Propriedades Físico-
químicas dos fármacos:
Peso molecular

Lipossolubilidade

Grau de
Ionização
1
0
1.2 Transporte Paracelular

• Responsável pela passagem do fármaco:

– Através do endotélio;
– Filtração glomerular dos rins;

• Exceção: Capilares do SNC

 1.3 Filtração

• Transporte através de canais proteicos presentes

na membrana plasmática:
Substâncias
- Forças responsáveis:
transportadas:
pressão hidrostática e
Água;
osmótica;
Locais fisiológicos
-importantes:
Íons;
capilares,
Moléculas polares
glomérulo renal.
pequenas;

Algumas moléculas
apolares;
 2.1 Difusão facilitada

• Substância move-se de acordo com o gradiente de

concentração;
• Não há consumo de energia;
• Participação de molécula transportadora (permeases);
• Alto grau de seletividade  (estrutura química);
• Número limitado de
carreadores  saturação;
• Pode haver inibição competitiva
entre drogas;
• Ex: GLUT4 (Transportador de glicose).
 2.2 Transporte ativo

• Transporte de fármaco contra um gradiente de

concentração;
– Proteínas transportadoras;
• Alto grau de seletividade  (estrutura química);
• Número limitado de carreadores  saturação;
• Pode haver inibição competitiva entre drogas;
– Gasto energético;
– Processo lento.
– Ex: Transportador Glicoproteína P

Transporte ativo: células do túbulo

renal, trato biliar, barreira
hematoencefálica e TGI.
 2.4 Transporte vesicular

• Processo de invaginação membranar em torno de

uma ou várias moléculas;
• Gasto energético.
1
6 Outros fatores

Estabilidade química da droga

• degradação gástrica;
• necessidade de revestimento.

Farmacotécnica
• excipientes  retardam ou aumentam a absorção de
um medicamento.

Peso molecular
• moléculas maiores, menor absorção que as menores;

Vias de administração
• pode limitar o acesso da droga à circulação sistêmica.
 Fatores que interferem na absorção
• Interação droga x nutriente
A presença de alimentos no TGI inibe a difusão do fármaco e forma
uma barreira física, reduzindo a absorção;

Ex 1: Hidralazina (Lowpress) tem 80% absorção reduzida;

Ex2:Aspirina e antibióticos – ideal junto com as refeições, com água -
Agridem o TGI.

• Alteração da motilidade GI
• Interações
medicamentosas
“Um fármaco precisa estar presente em
concentrações adequadas nos seus
locais de ação para produzir, então, seus
efeitos característicos”

Goodman & Gilman

9a edição
 Biodisponibilidade
Indica a porção da droga que atinge a
circulação geral, em forma inalterada, pós
administração. É a quantidade da droga
disponível p/ ser utilizada pelo organismo.

Dose farmacêutica
Influem na disponibilidade da
Vias de administração
droga
Fatores individuais
Distribuição, biotransformação e
excreção de drogas
 DISTRIBUIÇÃO

“Depois de administrada e absorvida, a

droga é distribuída, isto é, transportada
pelo sangue e outros fluidos a todos os
tecidos do corpo”
Penildon Silva
7a edição
 Distribuição
• Corpo dividido em compartimentos bem
delimitados pelas membranas
biológicas

Quais fatores condicionam o movimento

da droga de um compartimento para
outro?
 Pontos importantes na
distribuição de drogas
• Concentração plasmática da droga;
• Permeabilidade do endotélio capilar;
• Ligação da droga à proteínas
plasmáticas;
• Biodisponibilidade da droga;
• Volume de distribuição da droga.
 Quando inicia-se a
distribuição?
• Inicia-se quando a droga atinge a
circulação sanguínea;
• Ou seja, logo após a mesma ser
absorvida
 Ligação das drogas às
proteínas
Droga

Parte livre Parte ligada

Obs.:
•Apenas a parte livre é capaz de ser
distribuída*
•Complexo proteína-droga reversível Proteínas
• Parte ligada tem função de reserva
plasmáticas
* Exceção vit A e E, corticóides
 DISTRIBUIÇÃO

Equilíbrio entre porção ligada e não-ligada da droga

Quando a porção não-ligada vai sendo utilizada (dist, acum, met, ou exc)
vai-se desligando a porção ligada
D
I
S
T
R
I
B
U
I
Ç
Ã
O
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Fração ligada é inativa / depósito

• Instável; reversível; não seletiva
• Diminui a distribuição e eliminação;
prolonga efeito
> por via oral que por via intramuscular
• Interações
• Modificada por situações patológicas
• Predomina a ligação à albumina (ácidos)
• -1-glicoproteína (bases fracas)
 CARACTERISTICAS DA LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS DOS
ÁCIDOS FRACOS

• Predomínio de ligação à albumina

• Ligação reversível
• Afinidade elevada mas número reduzido de locais de ligação
• Passível de ser saturável
• Interações entre fármacos

Exemplos de fármacos
• AINE´s
• Diuréticos
• Hipoglicemiantes
• Barbitúricos
• Hipocolesterolemiantes
 CARACTERISTICAS DA LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS
DAS BASES FRACAS

Predomínio de ligação às lipoproteínas, 1-glicoproteína

e -globulinas

• Ligação reversível
• Afinidade baixa
• Elevado número de locais de ligação
• Saturação pouco provável
• Interações são raras
 Fatores que interferem na
ligação das drogas às proteínas
• Afinidade entre as drogas e proteínas
plasmáticas
• Concentração sanguínea da droga
• Concentração das proteínas
sanguíneas
 Ligação a outras proteínas
• Proteínas teciduais – sítios de
depósitos
• Exemplos:
– Tetraciclinas – tecido ósseo
– DDT – tecido adiposo
– Cloroquina – tecido hepático
 Deslocamento de drogas por
outras drogas
• Questão de afinidade
• Caso uma droga A tenha afinidade
maior a albumina que droga B, uma vez
administradas simultanemante, a droga
A desloca droga B
• [ ] plasmática da parte livre  - Efeito
tóxico
• Ex. Fenilbutazona X Varfarina
 Deslocamento de drogas por
outras drogas
Droga deslocada Droga deslocadora Consequencias
clínicas
Varfarina e outros Fenilbutazona Hipoprotrombinemia
dicumarínicos Ac. Mefenâmico excessiva
Oxifenbutazona
Tobultamida Fenilbutazona Hipoglicemia
Sulfafenazol
 Proteínas Doenças ou variáveis Modificação da
plasmáticas fisiológicas concentração das
ligantes proteínas

Albumina Cirrose hepática

Queimaduras
S. Nefrótico
I. renal terminal
Gravidez

Alfa-1-glicoproteína Infarto do miocárdio

ácida Cirurgia
D. de Crohn
Traumatismos
Artrite reumatóide
 Permeabilidade capilar
• Enquanto na absorção o movimento
era de fora para dentro
• Na distribuição o movimento da droga
é de dentro para fora

dos capilares
 Permeabilidade capilar

Droga

endotélio
Intercelular Transcelular:
Canais grandes
(-70nm) •Sistema de poros •Pinocitose
ou canais
Canais •Difusão simples
pequenos existentes no
endotélio, entre as •Transporte ativo
(-4,5nm)
células
Regulados pelos mecanismos
de absorção
Volume real e aparente de
distribuição

Maior ou menor riqueza

vascular
Velocidade e
extensão de e
absorção Hemodinâmica de cada
tecido
 DISTRIBUIÇÃO
Tempo após 1min 30 min 8h
administração

Cérebro e órgãos 55 5 4
muito irrigados

Músculo 28 70 21
esquelético
e tecidos pouco
irrigados

Tecido adiposo 3 15 60

Figura - Distribuição de tiopental administrado por via endovenosa rápida. Os números exprimem a percentagem da dose administrada existente em cada local,em
função do tempo após injecção ( Adaptada de Terapêutica Medicamentosa e suas Bases Farmacológicas,4ª edição)
Volume real de distribuição
• Volume de água que a droga mediante
suas propriedades fisico-químicas é
capaz de atingir (distribuição por todos
os líquidos do organismo):
– Plasma = 3L
– Líquido intersticial extracelular:12L
– Líquido intracelular: 28L

Máximo = 40L
 Volume aparente de
distribuição (Vd)
• Segundo Dominguez:
“Volume aparente de distribuição é o volume que a
droga teria que se dissolver afim de atingir a mesma
concentração em que ela se encontra no plasma
sanguíneo”
• [plasm] = após absorção e distribuição e antes
da eliminação

Vd = quantidade da droga no corpo inteiro

quantidade da droga no plasma
 Volume aparente de
distribuição (Vd)
• Representa uma constante de
proporcionalidade podendo variar de
fraçoes de 1 L até mais de 40L/ Kg
corporal
•  Vd = grandes [ ]s teciduais
• Ex. Varfarina (Vd=0,1L/Kg), significa
baixa [ ] tecidual, 10X mais [ ] no
sangue
 Volume aparente de
distribuição (Vd)
• Deslocamento de drogas de proteínas –
aumenta o Vd das drogas deslocadas
• Drogas lipossolúveis – grande Vd
• Drogas polares – Vd menor
 Volume aparente de
distribuição (Vd)
• Pode variar de indivíduo para indivíduo
dependendo de:
– Dependentes da droga:
• Lipossolubilidade
• Polaridade, ionização
• Grau de ligação com proteínas
– Dependentes do paciente:
• Idade
• Peso
• Hemodinâmica
• Concentração de proteínas plasmáticas
• Estados patológicos
• Genética
 Barreiras biológicas
• Locais de difícil penetração
• Principais representantes:
– Barreira hematoencefálica
– Barreira placentária
 Barreira hematoencefálica

• Hematoencefálica x hematoliquórica
• Travessia da membrana mais seletiva
• Atravessam predominantemente substâncias lipossolúveis e
hidrossolúveis pequenas e não ionizadas
• Difusão simples e transporte ativo (mais importante ainda e
mal elucidado)
• Alterações patológicas ou processos inflamatórios das
meninges aumentam permeabilidade
• Importância especial em processos inflamatórios e quando
se quer modificar a atividade do SNC
 Barreira hematoencefálica

• Exemplos:
– Tiopental, barbitúrico, utilizado em anestesia geral
• Via de administração: IV
• Tempo de travessia: 1-2 minutos
• Não ionizado, lipossolúvel, elevado coef. de part. O/A
– Penicilina, antibiótico
• Dificuldade de penetração, ácido orgânico ionizado com fração não-ionizada
não lipossolúvel
• Em casos de processos infecciosos nas meninges – permeabilidade
aumentada
– Ácool, Uréia
• Difusão simples
• Substâncias de baixo PM, hidrossolúveis
 Barreira placentária

• Conjunto de tecidos entre a circulação materna e fetal

• Pode restringir ou facilitar a passagem de drogas da
circulação materna para a fetal
• Passagem dos fármacos pode estar associada a toxicidade
fetal.
• Difusão passiva e possívelmente por transporte ativo ou
pinocitose
• Características do fármaco: lipofílicos, apolares, de PM
<1000
• Barreira pouco seletiva que permite passagem de grandes
moléculas como vírus
• Tecido metabolizador – proteger ou piorar o efeito da droga
no feto
 Barreira placentária

• Exemplos de drogas que atravessam a barreira placentária:

– Tiopental e outros anestésicos
– Álcool
– Antibióticos
– Morfina
– Heroína
Biotransformação/ Metabolização /
eliminação e secreção/excreção
“O corpo elimina drogas e outros compostos
químicos exógenos (xenobióticos) e
endógeno através do metabolismo e da
excreção”
“O termo eliminação não significa apenas
excreção, mas também inclui processos
metabólicos que, em geral, inativam as
drogas”
“Os dois processos de excreção e metabolismo
inativador, terminam a ação da droga no
organismo” Penildon
7a ed.
 Metabolização
• O metabolismo das drogas apresenta as
quatro modalidades seguintes:
1. Inativação (Ex. Morfina, Propanolol)
2. Metabólito ativo de droga ativa (Ex. Amitriptilina-
nortriptilina)
3. Ativação de droga inativa – pró-droga (Ex.
Enalapril – enaloprat)
4. Ausência de metabolismo (Ex. Penicilinas)
 BIOTRANSFORMAÇÃO

Fígado, intestino, estômago...

Classificações das reações enzimáticas:
Fase I, não-sintéticas ou catabólicas: oxidação, redução,
hidrólise, ciclização e desciclização

Fase II, sintéticas ou anabólicas ou de conjugação: conjugação

com ácido glicurônico, acetilação, metilação, conjugação com
sulfato, conjugação com glicina, conjugação com glutation, síntese
de ribonucleosídio ou ribonucleotídio
METABOLISMO DAS DROGAS
Representação esquemática

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um

metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O
metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos
ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas
polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por
reações da Fase I.
 METABOLISMO DAS DROGAS

Fase 1 Fase 2

Droga Conjugado

Metabólito da droga
com atividade Conjugado
Droga modificada

Metabólito inativo
da droga Conjugado

Droga

Lipofílico Hidrofílico
 REAÇÕES DE FASE I

Resultam em produtos, em geral, mais reativos

quimicamente e, portanto, algumas vezes mais
tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original

Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.

 REAÇÕES DE FASE I
• OXIDAÇÃO
Adição de oxigenio ou de um radical carregado negativamente, ou
então na remoção de hidrogênio ou de radical carregado
positivamente.
• HIDRÓLISE
Clivagem da molécula da droga pela junção da água
• REDUÇÃO
É o inverso da oxidação
• CICLIZAÇÃO E DESCICLIZAÇÃO
Forma-se ou quebra-se uma estrutura cíclica
 MICROSSOMOS E CYP450
• Enzimas metabolizadoras  membranas
lipofílicas do RE do fígado e outros tecidos
– Membranas lamelares isoladas das células  formam
vesículas  microssomos  mesmas características
morfológicas e funcionais das membranas intactas
– Microssomos rugosos – síntese proteica
– Microssomos lisos – enzimas metabolizadoras
 MICROSSOMOS E CYP450
• Reações oxidativas microssomais, participam:
– Citocromo P450 Múltiplas formas; induzidas por
compostos químicos exógenos e
– Ferro moduladas por questões genéticas.

– NAD
– Flavoproteína
– Oxigênio

P450 P450-CO
+ CO  Max = 450nm
(Fe2+) Complexo que
absorve luz
 acelera a metabolização
Acelera a excreção
Diminuição na [ ] do
fármaco

retarda a metabolização
retarda a excreção
Aumento na [ ] do fármaco

qte (3A4)
variedade
Reações de oxidação que
dependem do P450
 Fase II do
Metabolismo
“A droga ou metabólito de fase 1 conjuga-se
com uma substância endógena, derivada
geralmente de carboidrato ou aminoácido, a
fim de formar um ácido orgânico polar
altamente ionizado, o qual é facilmente
excretado pela urina ou bile”

Penildon 7 ed.
 REAÇÕES DE FASE II

• Exigem elevado teor de energia e são representadas

pelas seguintes modalidades:
– Conjugação com glicuronídio*;
– Acetilação;
– Conjugação com sulfato;
– Conjugação com glicina;
– Conjugação com glutation;
– Síntese de ribonucleosídio ou ribonucleotídio.

* Mais importante das reações de fase II

 REAÇÕES DE FASE II
• Exemplos
 REAÇÕES DE FASE II
• CONJUGAÇÃO COM
GLICURONÍDIO(derivado da glicose)
Compostos alvos Grupo carboxílico ou hidroxílico

Exemplos Cloranfenicol, aspirina, morfina#

Bilirrubina, hormônios esteróides e tiroxina
Excreção bile
Metabólito Normalmente inativo #
Enzimas Glicuronil transferases
•# metabólito ativo 50 X mais
•Ciclo entero-hepatico – hidrólise bc intestinais - ação da droga
 INDUÇÃO ENZIMÁTICA
•A estimulação da atividade das enzimas microssomais por
medicamentos e outras substâncias representa importante
problema clínico.

•Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes,

hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes
estimulam a sua própria biotransformação e a de outras
drogas.
 INDUÇÃO ENZIMÁTICA

 da atividade das enzimas microssomais

 metabolismo dos fármacos

 metabolismo substâncias endógenas (e.g. glicocorticóides)

 ações farmacológicas
PROVOCADA por:

- administração de certos fármacos (e.g. fenobarbital)

- exposição a fatores ambientais (insecticidas – tabaco)
• Indução do metabolismo de fármacos
 INDUÇÃO ENZIMÁTICA

IMPLICAÇÕES em:

 Tolerância ao próprio fármaco

 Terapias crônicas
 Interações com outros fármacos
 Toxicidade

A susceptibilidade à indução enzimática é geneticamente

determinada
 INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos

• Diminui a depuração total

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

• Podem aumentar os efeitos farmacológicos

 INIBIDORES DA BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS:

• Exposição aguda ao etanol

• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos

• Cimetidina

• Dissulfiram
 Farmacogenética
• Arma para o desenvolvimento de
terapias personalizadas

• Grupos populacionais diferentes, são

geneticamente diferentes, inclusive no
tocante a resposta a drogas
 EXCREÇÃO

SECREÇÃO ELIMINAÇÃO

Saída do plasma/células Saída do fármaco do

organismo
(pode ser ou não, para o
exterior do organismo)
 EXCREÇÃO
• Vias:
1. Rins (urina)
2. TGI (bile e fezes)
3. Pulmões (ar exalado)
4. Glândulas mamárias
5. Suor
• Fármacos eliminados inalterados ou na forma de
metabólitos
• Compostos polarizados são mais eficientemente
eliminados do que as substâncias lipossolúveis
• As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo
através da urina, na forma inalterada ou como
metabólitos polares (ionizados)

• As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas

suficientemente pelo rim

• As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria,

em produtos mais polares, que são, então, excretados na
urina
 CÁPSULA DE BOWMAN
Filtração de todas as
substâncias de baixo TÚBULO PROXIMAL
peso molecular Secreção ativa de algumas drogas
eletrolíticas fracas, especialmente
ácidos.
Reabsorção de água

ALÇA DE HENLE
Reabsorção de água TÚBULO DISTAL
Excreção passiva e
reabsorção
de drogas lipossolúveis.
Reabsorção de água
TUBOS COLETORES
Reabsorção de água

URINA

Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares

FARMACOCINÉTICA - EXCREÇÃO

Características da droga (lipossolubilidade,

peso molecular), reabsorção e secreção.
 EXCREÇÃO

- O grau de ligação protéica não influencia na sua

secreção tubular - célula tubular capaz de promover a
separação

- A excreção final depende do pH da urina

EXCREÇÃO

Droga não-ionizada
Droga ionizada
Bases: ph > pka =
Bases: ph < pka =

Qto menor o grau de

ionização da droga,
maior a reabsorção
tubular, menor a
excreção
Excreção urinária = filtração
- reabsorção + secreção
 EXCREÇÃO

Influência do pH

• drogas básicas  excreção em urina ácida

- Intoxicação anfetamínica

• droga ácidas  excreção em urina básica

- Intoxicação por AAS, fenobarbital
 EXCREÇÃO

 substâncias ácidas (acetazolamida, furosemida,

penicilinas, tiazídicos, probenecida)
 substâncias básicas (amilorida, dopamina, histamina,
quinina, triantereno)

- drogas lipossolúveis (apolares): excreção lenta

- drogas hidrossolúveis (polares): rápida excreção
 Consequências clínicas

– A acidificação urinária ( ex.: ácido

ascórbico (Vitamina C)) acelera a excreção
de bases fracas e retarda a dos ácidos
fracos, enquanto a alcalinização urinária
tem efeito contrário;

– O aumento do pH plasmático (bicarbonato)

faz com que fármacos fracamente ácidos
sejam extraídos do SNC para o plasma.
 EXCREÇÃO

Clearence Renal

• Indica a remoção completa de determinada substância

de um volume específico de sangue na unidade de tempo
- Ex.: clearence de creatinina = 120 mL/min

Tempo de meia-vida (T ½)

• Tempo necessário para que a concentração do fármaco

seja reduzida à metade.
 Bibliografia
[1] Silva, Penildon. Farmacologia, 7 ed., ed. Guanabara
Koogan, Rio de janeiro 2006.
[2]. Grahame-Smith e Aronson. Tratado de Farmacologia
Clínica e Farmacoterapêutica. Guanabara Koogan, 3 ed.,
Rio de Janeiro, 2004.
[3]. J. G. Hardman et al. Bases Farmacológicas da
Prática Médica - Goodman e Gilman. 9 ed., McGraw-
Hill/Guanabara Koogan, New York/Rio de Janeiro, 1996.
[4]. Page e Curtis et al. Farmacologia Integrada. 2 ed.,
Manole, São Paulo, 2004.
[5] H. P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Farmacologia. 3
ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1997.
[6] B. G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology. 7
ed., Appleton and Lange, Norwalk, 1998.
[7] Artigos científicos relacionados ao tema.