PROF.

FABIULE DE MELO
AULA 02
▪ Conceito de farmacocinética
▪ Processos da farmacocinética
▪ Aplicação clínica da farmacocinética
▪ Vias de administração
▪ Fatores que alteram a farmacocinética
▪ É o ramo da farmacologia que se ocupa dos estudos da absorção, distribuição dos
fármacos aos compartimentos, metabolismo (ou biotransformação) e excreção.
Basicamente estuda o movimento de um fármaco em um organismo vivo.

▪ É importante do ponto de vista terapêutico, controlar a ação dos fármacos no

organismo e saber o quanto destes consegue chegar ao tecido.

▪ Tem por objetivo alcançar e manter a concentração plasmática necessária de um

fármaco para garantir o efeito terapêutico sem produzir efeitos tóxicos.

▪ Ampliam a probabilidade de sucesso terapêutico e reduz a ocorrência de efeitos

adversos.
▪ Uma mulher de 64 anos chega ao serviço de urgências com sinais e sintomas de
hipocalcemia, entre eles, parestesia de lábios, língua, mãos e pés, espasmos
musculares. No exame de laboratório informa cálcio sérico de 5mg/dL (VR 8,5 a
10,5mg/dL). Qual dos seguintes fármacos sería o mais adequado para o tratamento
da paciente?

a. Carbonato de Calcio
b. Alendronato
c. Gluconato de Calcio
d. Calcitonina
PROCESSOS DA FARMACOCINÉTICA
▪ Estuda o passo dos fármacos desde o exterior ao meio interno (circulação
sistêmica)
▪ É necessário que seja capaz de atravessar as membranas biológicas.
▪ A eficácia e velocidade da absorção vai depender da via de administração → por
isso, esta etapa não se aplica aos fármacos administrados de forma IV

1. Bi-camada lipídica (externa é

hidrofílica e a interna é hidrofóbica)
2. É móvel e fluida (as moléculas
individuais se movem lateralmente)
3. Proteínas de membrana → alvo
farmacológico
4. Relativamente impermeável à
moléculas polares
▪ O fármaco se move da região de concentração
alta para a de concentração baixa. A difusão
passiva não envolve transportador, não é
saturável e apresenta baixa especificidade
estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida
por esse mecanismo.
▪ Outros fármacos podem entrar na
célula por meio de proteínas
transportadoras transmembrana
especializadas que facilitam a
passagem de moléculas grandes. Essas
proteínas transportadoras sofrem
alterações conformacionais, permitindo
a passagem de fármacos ou moléculas
endógenas para o interior da célula,
movendo-os de áreas de alta
concentração para áreas de baixa
concentração. Não requer energia,
pode ser saturado e pode ser inibido
por compostos que competem pelo
transportador.
▪O transporte ativo dependente de
energia é movido pela hidrólise de
trifosfato de adenosina. Ele é capaz de
mover fármacos contra um gradiente de
concentração – ou seja, de uma região
com baixa concentração de fármaco
para outra com concentração mais
elevada. Esse processo é saturável.
▪ Estes tipos de absorção são usados
para transportar fármacos
excepcionalmente grandes através da
membrana celular.
▪ Endocitose: engolfamento de moléculas
do fármaco pela membrana e seu
transporte para o interior da célula pela
compressão da vesícula cheia de
fármaco.(exemplo → vitamina B12)
▪ A exocitose é o inverso da endocitose.
Muitas células usam a exocitose para
secretar substâncias para fora por um
processo similar ao da formação de
vesículas.
▪ Filtração: as moléculas atravessam por canais aquosos da MC. O tamanho da
molécula é o único regulador do poro quando esta é neutra.

▪ Ionóforos: são pequenas moléculas hidrofóbicas que se dissolvem na bi-camada

lipídica e aumentam sua permeabilidade. Podem ser de dois tipos: transportadores
moveis e formadores de canais.

▪ Lipossomas: vesículas sintéticas formadas por uma ou mais camadas fosfolipidicas

que albergam fármacos hidro ou lipossolúveis, macromoléculas, material genético
modificado
▪ Solubilidade do produto: solubilidade é a máxima quantidade de soluto que se
dissolve em um solvente. O liquido intersticial (que conforma o LEC) que rodea as
células, é o responsável pela dissolução. Logo, um fármaco hidrossolúvel (de baixo
pelo molecular) se dissolve mais rápido e atravessa a MC em comparação a um
lipossolúvel.

▪ Formulação do fármaco: quanto mais sólido, mais lenta é a liberação

▪ pH do meio: a grande maioria dos fármacos são bases e ácidos fracos. Barbituricos
e Salicilatos por exemplo, são ácidos fracos, ionizados, portanto são bem
absorvidos no estômago. As bases fracas (que é o caso da grande maioria) são
melhor absorvidos no intestino.
▪ Fluxo de sangue no local de absorção: a mucosa intestinal é bem mais
vascularizada em comparação com o estômago, favorecendo a absorção. É um dos
motivos pelo qual o intestino é um dos principais locais de absorção de
medicamentos administrados via oral.

▪ Superfície de absorção: Com uma superfície rica em bordas em escova contendo

microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a
do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais eficiente.

▪ Tempo de contato com a superfície de absorção: Se um fármaco se desloca muito

rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não
é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do
estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção.
▪ Uma mulher de 64 anos com antecedente de intervenções cirurgicas abdominais
por doença de Crohn, chega ao serviço de urgências com constipação e vômito
fecaloide. É feito o diagnóstico de obstrução do intestino delgado, sendo realizada
a cirurgia para liberação de aderências e ressecção da alça intestinal estenosada.
Durante o pós-operatório se observa elevação da PA, sendo medicada com
Metoprolol VO; entretanto não se observa melhora dos níveis pressóricos. Isto se
deve provavelmente à:
a. Efeito de primeira passagem hepática
b. Diminuição da passagem do fármaco através do intestino
c. Diminuição da irrigação GI
d. Destruição do fármaco pelo acido do estômago
e. Aumento da união à proteínas do fármaco
▪ Ao chegar na circulação sanguínea, o fármaco será
distribuído pelos tecidos. Por tanto a distribuição
depende, em essência, da BIODISPONIBILIDADE do
fármaco.
▪ Estuda o transporte do fármaco dentro do
compartimento sanguíneo e sua posterior
penetração nos tecidos.
▪ O transporte do princípio ativo pode ocorrer de
diversas formas: incorporadas às hemácias, ligado às
proteínas e de forma livre no plasma.
A passagem do fármaco do plasma
ao interstício depende do débito
cardíaco e do fluxo sanguíneo
regional, da permeabilidade capilar,
do volume do tecido, do grau de
ligação do fármaco às proteínas
plasmáticas e tissulares e da
lipofilicidade relativa do fármaco.
▪ Representa a taxa, a extensão e a velocidade com que um fármaco administrado alcança a
circulação sistêmica e chega aos tecidos, bem como o tempo pelo qual desaparece dele.
▪ Exemplo: se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco
são absorvidos inalteradamente → biodisponibilidade é de 70%.
▪ Fármacos administrados de forma IV tem 100% de biodisponibilidade no tecido alvo

▪ EXISTEM FATORES QUE INFLUENCIAM NA BIODISPONIBILIDADE:

▪ Biotransformação hepática de primeira passagem;
▪ Solubilidade do fármaco e sua forma farmacêutica;
▪ Via de administração;
▪ Instabilidade química;
▪ Natureza da formulação;
▪ Condições fisiopatológica do paciente.
▪ PROPRANOLOL
▪ DICLOFENACO SÓDICO
▪ MORFINA
▪ MEPERIDINA
 DO PONTO DE VISTA TERAPEUTICO, A BIODISPONIBILIDADE
MÁXIMA NEM SEMPRE É O MAIS APROPRIADO. UMA ABSORÇÃO
MAIOR PODE ASSOCIAR-SE COM UM INCREMENTO NA APARIÇÃO
DE EFEITOS ADVERSOS. O QUE REALMENTE SE PRETENDE É
CONSEGUIR NIVEIS ADEQUADOS DURANTE MAIS TEMPO, OU SEJA,
UMA BIODISPONIBILIDADE OTIMIZADA OU PROGRAMADA.
▪ A taxa de fluxo de sangue para os órgãos nobres
(cérebro, fígado e rins) é maior do que para os
músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e
as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A
variação no fluxo de sangue explica parcialmente a
curta duração da hipnose produzida por um bólus
de injeção IV de propofol.
▪
▪ A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar como uma reserva de
fármaco.
▪ A união em sua grande maioria é reversível, e ocorre por sua lipossolubilidade.

▪ Pode se ligar tanto a bases fracas, porém principalmente a fármacos ácidos fracos.
▪ IMPORTANTE: fármacos unidos a PP não produzem efeito biológico pois é a fração livre
que difunde nos tecidos, porém é o principal meio para transporte e armazenamento do
principio ativo → mantém assim os níveis plasmáticos. Logo:

FÁRMACO COM ALTA PORCENTAGEM DE UNIÃO A PROTEÍNAS = MAIOR TEMPO

DE DISTRIBUIÇÃO
▪ Os fármacos passam do sangue ao liquido
intersticial através dos poros capilares por
difusão passiva se forem lipossolúveis, e por
filtração se forem hidrossolúveis.

▪ Tal passagem depende do grau de resistência

do capilar, por exemplo, os capilares do SNC
tem resistência máxima a passagem de
princípios ativos (muitas vezes precisa de
transporte ativo), já que a união entre as
células endoteliais são justapostas e sem
frestas.

▪ Já no fígado, a resistência dos sinusoides é

mínima, no músculo esquelético é intermédia.
▪ Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou
ácidos nucleicos.

▪ Os principais reservatórios são, em realidade, os tecidos. Inclusive se acumulam

em tecidos não alvo (ou “não diana”) → exemplo: tecido adiposo que acumula
fármacos lipófilos → regressam lentamente à circulação e sofrem a
“redistribuição”.

▪ O principal reservatório transcelular é o aparelho gastrointestinal (fármacos de

absorção lenta)
▪ BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
▪ BARREIRA PLACENTÁRIA
▪ BARREIRA TESTICULAR
▪ BARREIRA DO PROCESSO CILIAR (OLHO)
Duas barreiras a conforma: a hematoencefálica e
a hematocefalorraquídea.
▪ Barreira multicelular, extremamente
complexa, derivada tanto de tecidos fetais
quanto de maternos.

▪ Como se interligam intensamente → os

fármacos atravessam a barreira por difusão
facilitada

▪ Como se gera os efeitos teratogênicos de

fármacos? A placenta e o fígado fetal têm
sistemas enzimáticos capaz de metabolizar
fármacos → metabólitos tóxicos.
▪ Como os fármacos estão em constante movimento, a distribuição se estuda por
modelos compartimentais, para vê-lo por um ponto estático.

▪ Compartimento: conjunto de estruturas ou territórios que um fármaco acessa de

maneira similar, por tanto, se considera que se distribui uniformemente.

▪ Na prática clinica, se considera 3 compartimentos:

▪ Central: constituído por água plasmática intersticial e intracelular de fácil acesso, são
tecidos bem irrigados (coração, pulmão, rim, glândulas endócrinas, SNC)
▪ Periférico superficial: existe água intracelular pouco acessível, ou seja, tecidos menos
irrigados (pele, tela adiposa subcutânea, medula óssea), proteínas e lipidios.
▪ Periférico profundo: constituído por depósitos tissulares com os quais o fármaco se une
fortemente → liberação lenta.
▪ Modelo monocompartimental: se distribui rápido e uniformemente. A
concentração plásmática e o efeito biológico são paralelos (Ex: Omeprazol)

▪ Modelo bicompartimental: a maioria dos fármacos adota este modelo. Primeiro se

distribui nos compartimentos centrais, e depois aos periféricos. O paralelismo
entre efeito biológico e concentração plasmática se alcança na fase pós-
distributiva

▪ Modelo tricompartimental: se distribui no compartimento central, que

posteriormente se equilibra com o periférico superficial, porém ocorre que o
fármaco tem alta afinidade pelo compartimento periférico profundo o que permite
seu lento efeito e eliminação (exemplo: Budesonida inalatória)
▪ A administração de uma dose de carga IV de um fármaco X a um paciente origina uma
concentração plasmática inicial de 100mcg/L. Na seguinte tabela se ilustra a concentração deste
fármaco em função do tempo, depois da dose de carga inicial:

Tempo (horas) CP (mcg/L)

0 100
1 50
5 25
9 12,5

▪ Qual a semivida (em horas) desse fármaco?

a. 1
b. 2
c. 4
d. 5
e. 9
▪ Pode definir-se como a eliminação química ou a transformação metabólica de um
fármaco.

▪ A biotransformação promove a inativação do composto original (metabólitos), bem

como sua ativação. Exemplo: Enalapril VO → ao se metabolizar se biotransforma
em Enalaprilato → forma ativa.

▪ Fígado: principal órgão biotransformador

▪ Outros: intestino delgado, sangue, rim, pulmão, glândula suprarrenal, ação

bacteriana, etc
 Fase I Fase II

▪ Geralmente se liberam grupos

funcionais da molécula para aumentar
sua ionização e hidrossolubilidade.
▪ São reações não sintéticas: ativação,
mudança de atividade ou inativação.
▪ Farmacos lipofílicos passam por esta
fase
▪ A maioria utiliza a via do citocromo
P450 (superfamília de isoenzimas).
▪ É uma fase de conjugação com
substratos endógenos →
hidrossolúveis, facilmente excretados
pelos rins ou pela bili → sem efeito
biológico.
▪ Acido acético, acido glicurônico,
acido sulfúrico, aminoácidos

▪ Algunos fármacos inibem e outros ▪ A reação de glicuronidação é a forma

induzem a atividade das isoenzimas → de conjugação mais importante.
efeitos adversos graves. (exemplo: o
efeito provocado pelo Omeprazol
quando administrado junto com
Varfarina)
▪ Sexo (H:M tem maior atividade enzimática devido a testosterona VS estradiol)
▪ Idade (os extremos da vida)
▪ Fatores fisiopatológicos
▪ Estado imunológico
▪ Aspecto farmacológico do próprio fármaco
▪ Estado de nutrição
▪ Predisposição genética
▪ É o processo pelo qual a substância, agora inativa, passa do meio interno para o
exterior.

▪ As principais vias são: renal (90% → as que foram biotransformadas), pulmonar e

hepatobiliar.

▪ Vias de menor referencia: glândulas salivares, estômago, intestino, glândulas

sudoríparas, lagrimais, pele
▪ Filtração glomerular: o fármaco livre (não ligado à
albumina) difunde-se através das fendas capilares
para o espaço de Bowman como parte do filtrado
glomerular
▪ Secreção tubular proximal: os fármacos que não
foram transferidos para o filtrado glomerular saem
dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que
se dividem formando um plexo capilar ao redor do
lúmen no túbulo proximal.
▪ Reabsorção tubular distal: ocorre quando a
concentração do fármaco é maior no lúmen que no
espaço perivascular
▪ Excreção biliar: geralmente substâncias de alto pelo molecular, não ionizadas.
Muitos permanecem na forma ativa na bile, o que pode ser favorável pela circulação
enterohepática (exemplo: Ampicilina, Rifampicina).
▪ Excreção gástrica e intestinal: geralmente apresentam excreção lenta, já que podem
ser reabsorvidos (exemplo: morfina → o que explica a diminuição da peristalse)
▪ Excreção no leite materno: a concentração depende da união do fármaco às
proteínas plasmáticas e proteínas do leite, além de sua origem base ou ácida (bases
fracas são mais facilmente excretadas devido o pH menor do leite em relação ao
plasma).
▪ Excreção via pulmonar: é uma via rápida de eliminação de gases e substâncias
voláteis.
▪ Se define pelo tempo que leva a concentração plasmática de um fármaco reduzir
pela metade.

▪ Quanto mais rápida a eliminação → menor será a meia vida

▪ Importância clínica: define a pauta de administração

▪ Para ser eliminado, o liquido plasmático passa pelo processo de depuração (ou
aclaramento, ou clearence): capacidade que o órgão tem de aclarar cada mililitro
de plasma do fármaco aí presente. Nos referimos a clearence total ou sistêmico ao
índice de depuração de um fármaco feito por todas as vias.