Farmacologia aplicada a saúde
“O que difere veneno de remédio é a dose”.
Tema 1
Introdução a farmacologia
DEFINIÇÃO
Histórico da Farmacologia. Conceitos essenciais da
Farmacologia. Aplicações da Farmacologia. Fases da pesquisa
clínica: desenvolvimentos de fármacos. Princípios gerais da
ação medicamentosa.
PROPÓSITO
Conhecer a evolução histórica dos principais conceitos da
Farmacologia, o que é fundamental para a atuação das
substâncias químicas nos sistemas biológicos e suas
aplicações no que tange à promoção de melhoria na
qualidade de vida individual e da sociedade.
INTRODUÇÃO
Para começarmos o estudo da Farmacologia, precisamos
compreender conceitos fundamentais, como: O que é
saúde? O que é doença? O que são medicamentos?
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o conceito
de saúde é amplo, pois não está ligado apenas à ausência de
doença, e sim a uma relação perfeita entre o bem-estar
físico, mental e social. Esta definição, descrita em 1947, foi
bastante criticada, já que aponta para algo “inalcançável”.
Cabe destacar que essa definição é válida até os dias de
hoje, porém ainda é alvo de críticas e reflexões de muitos
pesquisadores.
Atenção
O termo doença pode ser descrito como estado causado
por uma afecção em um organismo, alterando seu bem-
estar. O Ministério da Saúde traz esse conceito como uma
alteração ou um desvio do estado de equilíbrio de um
indivíduo com o meio ambiente, conceito este adotado em
1987.
O estudo dos medicamentos é importante para obter uma
melhor compreensão da atuação das drogas dentro do
organismo humano. Historicamente, os medicamentos foram
originados de elementos da natureza e, até hoje, são
recursos fundamentais na melhoria da qualidade de vida do
indivíduo, seja trazendo a cura, seja amenizando a dor, seja
para fins diagnósticos. Podemos dizer que o medicamento é
uma das “pontes” que leva o nosso organismo da doença
para a saúde.
Módulo 1
Descrever o histórico e a evolução da Farmacologia como
ciência
HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
Séculos atrás, as doenças eram usualmente consideradas
como possessões demoníacas ou resultantes da raiva dos
deuses. Muitas vezes, para ajudar no combate aos sintomas,
a população utilizava rituais religiosos e poções à base de
ervas. O uso de substâncias químicas esteve, desde então,
presente na sociedade, no intuito de aliviar a dor e o
sofrimento físico.
Segundo a fala do famoso médico, alquimista, físico e
astrólogo Paracelso, do século XVI:
Quando estudamos a história dos medicamentos, nós nos
confrontamos com um único profissional que era capaz de
compreender os sintomas, diagnosticar as enfermidades e
preparar formulações medicamentosas a fim de tratar o
doente. Este profissional era médico e farmacêutico ao
mesmo tempo.
A história da farmácia e dos medicamentos é bem descrita
por Cláudio Galeno, médico e filósofo nascido em Pérgamo,
antiga cidade grega, hoje território da Turquia.
Galeno criou uma coletânea (Corpus Galenus), na qual
abrange o campo da Medicina, Filosofia, Matemática,
Gramática e do Direito. Uma de suas principais obras é o De
methodo medendi, escritos em 14 volumes, abordando a
parte terapêutica. O médico ressaltava que a doença se
iniciava a partir de uma desordem humoral ou até mesmo a
partir de lesões do corpo. Ao compreender os sintomas do
paciente, seria possível traçar um prognóstico e iniciar a
terapêutica adequada para o quadro, objetivando o equilíbrio
humoral.
A base terapêutica de Galeno era pautada em alguns
fatores, como: personalidade do paciente, idade, raça e até
mesmo o clima em que ele vivia. Ele acreditava que esse
conjunto de fatores interferiam de alguma forma nos
humores no corpo. Diante dessas respostas, era traçado qual
medicamento seria ministrado ao paciente.
Saiba mais
O termo farmacologia vem do grego fármacon, que significa
droga e logia, derivado de lógus, que significa estudo. Desta
forma, a Farmacologia é um ramo da Farmácia que estuda
como as substâncias químicas interagem com os sistemas
biológicos.
No começo do século XIX, boa parte dos medicamentos
eram de origem natural, independentemente de ser extraído
de um vegetal, mineral ou animal, e, muitas vezes, de
estrutura química e natureza desconhecidas, como a
obtenção de morfina, derivada do ópio retirado do leite da
papoula. Anos depois, com a descoberta da química orgânica,
muitas drogas foram isoladas e identificadas, favorecendo a
evolução da farmacologia moderna.
No século XX, novos fármacos foram desenvolvidos, muitos
de origem sintética, e introduzidos no mercado,
proporcionando aos pacientes uma possibilidade de cura para
doenças ditas fatais e, frequentemente, de natureza
infecciosa, como tuberculose, varíola e gripe espanhola.

Figura 1: Da papoula à morfina
Atualmente, boa parte dos medicamentos são produzidos
em escala industrial, respeitando as boas práticas de
fabricação e, desta forma, conseguiram alcançar um papel
central na terapêutica.
Com o avanço da expectativa de vida e a necessidade no
aumento da prevenção de doenças, os medicamentos se
apresentam como um dos maiores responsáveis pelos
gastos com saúde pública.
FARMACOLOGIA NO BRASIL
Fontes históricas relatam que, em 1549, partindo de Portugal,
chegou ao Brasil o primeiro governador geral, Tomé de
Souza, acompanhado de uma comitiva de, aproximadamente,
mil pessoas. Nesse grupo, estava Diogo de Castro, um
boticário, profissional responsável por manipular e produzir
medicamentos na frente dos pacientes, de acordo com a
farmacopeia e prescrição médica.
Ao chegar ao Brasil, Diogo de Castro encontrou uma
comunidade indígena que utilizava raízes, folhas, flores e
sementes para tratar seus doentes. Os portugueses vieram
com o intuito de criar missões junto aos índios, mas, através
desse trabalho, acabaram se dedicando ao aprendizado da
manipulação de matérias-primas extraídas da natureza para a
produção de remédios, como mostra a figura a seguir:
Figura: O
contato com os índios fez dos jesuítas conhecedores de
métodos curativos de origem indígena. Coleção Hariberto de
Miranda Jordão
Com o avançar dos anos, várias boticas foram fundadas.
Foram instaladas na Bahia, em Pernambuco (Olinda e Recife),
no Maranhão, Rio de Janeiro e em São Paulo. A botica que
ganhou destaque foi a da Bahia, pois se tornou um centro de
distribuição.
A partir da primeira metade do século XIX, devido à
necessidade crescente de medicamentos para os enfermos,
a botica – onde eram pesquisadas e manipuladas fórmulas
extemporâneas – deu lugar a outros dois novos tipos de
estabelecimentos: a Farmácia e o Laboratório Industrial
Farmacêutico. A partir daí, as preparações passaram a ser
manipuladas em maiores quantidades e com melhores
critérios de qualidade, já que as boticas não conseguiam
abastecer os hospitais com regularidade.
REMÉDIO X MEDICAMENTO: DEFINIÇÕES E
CLASSIFICAÇÃO
Conceitos:
Remédios
Remédios são todos os métodos ou cuidados terapêuticos
que ajudam a aliviar desconfortos. Um remédio para a fadiga,
por exemplo, é o repouso. Outros recursos terapêuticos,
como fisioterapia, acupuntura, psicoterapia, massagens e
compressas locais, também são considerados remédios.
Medicamentos
Já o termo medicamento se refere a um produto
farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de
diagnóstico, na qual são produzidos com rigoroso controle
técnico para atender às especificações determinadas pelos
órgãos reguladores (ANVISA, 2010).
Todo medicamento possui valores agregados, são eles:
• Valor terapêutico;
• Valor preventivo;
• Ganhos em saúde, como melhoria da qualidade de
vida; e
• Redução dos custos da doença.
Os medicamentos são produtos acabados que contêm o
componente responsável pelo principal efeito, conhecido
como princípio ativo ou fármaco, e seus adjuvantes
farmacêuticos necessários para facilitar a administração.
Podem ser manipulados no intuito de atender a um indivíduo.
Seu preparado ocorre de maneira personalizada, para
atender suas necessidades em formulações nas mais variadas
formas farmacêuticas. Esses medicamentos são classificados
em oficinais ou magistrais.
Embora os significados sejam bem próximos, os
termos medicamento oficinal e magistral possuem definições
distintas. Veja os conceitos:
Clique nas setas para ver o conteúdo.
Medicamentos oficinais: são aqueles preparados diretamente
em uma farmácia de manipulação de forma individualizada, e
não pela indústria farmacêutica. Essa preparação é realizada
a partir de formulações descritas no Formulário Nacional ou
em Formulários Internacionais reconhecidos por órgãos
fiscalizadores, como, por exemplo, a manipulação de uma
solução de álcool iodado.
Medicamentos magistrais: são obtidos a partir de uma
prescrição feita por um profissional habilitado. Neste caso, o
prescritor deverá fornecer informações quanto à dosagem,
composição, forma farmacêutica, posologia e ao modo de
uso. A grande vantagem deste tipo de medicamento é que
poderemos obter formulações que conservem o princípio
ativo e resolva problemas de administração realizando
alterações da formulação original. Podemos exemplificar
como medicamentos magistrais as formulações
polivitamínicas prescritas de forma individualizada por um
endocrinologista.
Saiba mais: um chá caseiro de plantas medicinais é um
remédio ou um medicamento?
Diante do que discutimos, podemos afirmar que um chá é
um remédio, e não medicamento, já que o chá não é uma
preparação elaborada que segue determinações de
qualidade e segurança.
Classificação dos medicamentos
Todos os medicamentos têm como garantia a segurança,
eficácia e qualidade, colaborando com o acesso da população
àqueles considerados essenciais. Os medicamentos que são
produzidos pelas indústrias farmacêuticas apresentam
distintas classificações de acordo com a RESOLUÇÃO-RDC
Nº 16, de 2 de março de 2007:
Clique nas barras para ver as informações.
MEDICAMENTO INOVADOR
São medicamentos comercializados em âmbito nacional, que
apresentam como princípio ativo pelo menos um fármaco
patenteado, caracterizando, desta forma, uma nova molécula
que agregue ganhos terapêuticos. De modo geral, os
medicamentos inovadores podem ser reconhecidos como
medicamentos de referência.
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA
A indústria farmacêutica, muitas vezes, investe em pesquisas
clínicas no intuito de descobrir novos fármacos. A partir
dessas substâncias, são elaborados medicamentos
inovadores, que podem ser chamados de medicamentos de
referência, ou seja, o produto inovador com marca
registrada.
Um medicamento de referência não precisa,
necessariamente, conter uma molécula nova. Por exemplo, o
Buscopan é um medicamento de referência e tem como
princípio ativo a escopolamina. O Buscopan Composto tem,
em sua fórmula, a associação da escopolamina com dipirona
e faz parte do rol de medicamentos de referência.
É importante frisar que o medicamento de referência
precisa ter qualidade, eficácia e segurança, o que só pode
ser comprovadas depois de muitos investimentos em anos
de pesquisa. Esses medicamentos, como já discutimos
anteriormente, poder ser patenteados; desta forma, a
indústria terá a exclusividade na comercialização da fórmula
durante o período de patente, que varia entre 10 e 20 anos.
Cabe ressaltar que esta comercialização só ocorrerá
mediante autorização concedida por órgãos fiscalizadores,
como a Anvisa. Após a expiração da patente, outras
indústrias poderão produzir e comercializar o produto.
MEDICAMENTOS GENÉRICOS
No início do século XX, a indústria brasileira de
medicamentos tinha total domínio sobre o comércio nacional,
sem competição, exercendo, assim, preços elevados e, por
vezes, baixo investimento em tecnologia. Na década de 1990,
com a abertura do comércio pela diminuição das tarifas de
importação e a assinatura do governo do Trade-Related
Aspects of Intellectual Property Rights (TRIPS), muitas
indústrias nacionais saíram do mercado, gerando um
aumento exponencial das importações e,
consequentemente, queda da indústria de medicamentos no
Brasil.
Diante do exposto, o governo pretendia reequilibrar este
setor, e logo veio a criação da Lei nº. 9.787, de 1999,
também conhecida como “Lei dos Genéricos”. Esta lei leva
ao término da concessão das patentes por mais de 20 anos,
além de autorizar a produção de medicamentos genéricos.
Os medicamentos genéricos têm como características o
mesmo princípio ativo, na mesma dose e forma
farmacêutica do medicamento de referência, além de
compartilhar a mesma via, com a mesma posologia e
indicação terapêutica. Para ganhar essa denominação,
necessita passar por testes que comprovem sua eficácia e
segurança.
Os medicamentos são intercambiáveis, ou seja, após
realização dos testes, é possível assegurar a substituição do
medicamento de referência pelo medicamento genérico.
Essa possibilidade é certificada por meio de ensaios que
avaliam a bioequivalência entre eles.
Os testes de bioequivalência são avaliações comparativas
entre medicamentos de referência e genéricos, onde se
busca comprovar que os genéricos e os de referência
apresentam biodisponibilidade igual no organismo. O teste de
biodisponibilidade evidencia a quantidade de fármaco que é
absorvido e a velocidade deste processo por unidade de
tempo. Desta forma, quando dois fármacos apresentam a
mesma biodisponibilidade, poderemos dizer que são
compatíveis e, portanto, intercambiáveis.
A fim de identificar os medicamentos genéricos, os
fabricantes devem seguir algumas normas pré-estabelecidas.
Estes não possuem marca, e sim o princípio ativo indicado
na caixa. Apresenta uma tarja amarela com o
termo Medicamento Genérico descrito, além do número e
nome da lei impressos na embalagem: “Medicamento
Genérico Lei nº 9.787, de 1999”.
Figura: Medicamentos
genéricos
Os genéricos chegaram com o intuito de trazer mais acesso
aos medicamentos de qualidade, a fim de minimizar o
domínio da produção por parte das grandes multinacionais. O
preço dos medicamentos genéricos geralmente é menor do
que os medicamentos de referência.
MEDICAMENTOS SIMILARES
Os medicamentos similares contêm mesmo princípio ativo,
mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica dos
medicamentos de referência, mas podem ser diferentes no
tamanho e na forma do produto, no prazo de validade, na
embalagem, rotulagem, em excipientes e no veículo e
devem sempre ser identificados pelo nome comercial
(marca). Testes de eficácia e segurança se fazem
necessários para qualquer medicamento. Porém, os estudos
de biodisponibilidade relativa e bioequivalência são
obrigatórios no caso dos medicamentos classificados
como tarjados.
O teste de bioequivalência para os similares tarjados só veio
a ser obrigatório a partir de 2003, com a Resolução RDC
134/2003, ou seja, são exigidos os mesmos testes que os
genéricos para a comprovação de que estes medicamentos
apresentam o mesmo comportamento no organismo
quando comparado aos de referência. Essa modificação foi
importante para garantir a utilização dos medicamentos
similares de forma segura.
Contudo, com os medicamentos de referência, os similares
tarjados acabaram se tornando intercambiáveis. Como base
para este tipo de substituição, a Anvisa disponibiliza, em seu
portal, uma lista para consulta chamada Lista de
medicamentos similares e seus respectivos medicamentos
de referência, conforme RDC 58/2014. Figura 4.
Figura: Medicamento de referência X genérico X similar.
MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES (PRODUTOS
BIOLÓGICOS)
Esse tipo de medicamentos engloba aqueles que foram
obtidos a partir de um processo biológico, diferentemente
das outras classes de medicamentos, que são obtidas por
síntese, extração ou purificação basicamente.
Estas moléculas são geralmente maiores e mais complexas,
o que dificulta sua obtenção e purificação, uma vez que são
produtos do metabolismo de um organismo. Seu registro
também não segue aquele fundamentado na lei dos
genéricos e é regulado pela Resolução RDC nº 55, de 16 de
dezembro de 2010. Nela, estão descritos alguns conceitos
importantes, como:
• Produto biológico: é o medicamento biológico que
não é novo ou conhecido que contém molécula
com atividade biológica conhecida, já registrado no
Brasil e que tenha passado por todas as etapas de
fabricação (formulação, envase, liofilização,
rotulagem, embalagem, armazenamento, controle
de qualidade e liberação do lote do produto para
uso);
• Produto biológico novo: é o medicamento biológico
que contém molécula com atividade biológica
conhecida, ainda não registrado no Brasil, e que
tenha passado por todas as etapas de fabricação
(formulação, envase, liofilização, rotulagem,
embalagem, armazenamento, controle de qualidade
e liberação do lote de medicamento biológico novo
para uso);
• Produto biológico comparador: é o produto biológico
já registrado na Anvisa com base na submissão de
um dossiê completo e que já tenha sido
comercializado no país;
• Medicamento biológico similar: os produtos
biossimilares são os produtos biológicos registrados
pela via de desenvolvimento por comparabilidade,
que é a via regulatória utilizada por um produto
biológico para obtenção de registro, em que foi
utilizado o exercício de comparabilidade em termos
de qualidade, eficácia e segurança entre o produto
desenvolvido para ser comparável e o produto
biológico comparador;
• Via de desenvolvimento por comparabilidade: é a via
regulatória que poderá ser utilizada por um produto
biológico para obtenção de registro junto à
autoridade regulatória, em que foi utilizado o
exercício de comparabilidade em termos de
qualidade, eficácia e segurança entre o produto
desenvolvido para ser comparável e o produto
biológico comparador;
• Via de desenvolvimento individual: é a via regulatória
que poderá ser utilizada por um produto biológico
para obtenção de registro junto à autoridade
regulatória, em que é preciso apresentar dados
totais sobre desenvolvimento, produção, controle
de qualidade e dados não clínicos e clínicos para
demonstração da qualidade, eficácia e segurança do
produto.
Como são obtidos por processos distintos dos demais tipos
de medicamento, não é possível comparar os processos
produtivos, e, portanto, a comparação (via da
comparabilidade) se dá pelos resultados clínicos que não
podem ser inferiores àqueles esperados pelo medicamento
que perdeu sua patente.
A incorporação de medicamentos biológicos é, hoje, a maior
estratégia para dar acesso a produtos de biotecnologia aos
pacientes e garantir a saúde financeira das instituições.
Estima-se que o uso desses medicamentos pode levar à
redução de 80% do custo total do tratamento. Foi essa
tecnologia a responsável, por exemplo, pela incorporação do
anticorpo monoclonal Trastuzumabe no SUS, o que mudou
o panorama do tratamento de câncer de mama no Brasil.
Módulo 2
Identificar os principais conceitos da Farmacologia, suas
aplicações associadas e a ação medicamentosa dos fármacos.
CONCEITOS DA FARMACOLOGIA E SUAS APLICAÇÕES
Para melhor compreensão da Farmacologia, precisamos
conhecer conceitos que são de extrema importância no
estudo dos fármacos. A Farmacologia pode ser dividida em
dois grandes grupos: Farmacocinética e Farmacodinâmica.
A Farmacocinética estuda o destino do fármaco ao atingir o
organismo. É de extrema importância, pois fornecerá
parâmetros fundamentais para traçar a posologia ideal. Ou
seja, ajuda a compreender qual é a dose do medicamento
capaz de provocar uma resposta terapêutica desejada no
paciente, além de trazer informações sobre variação de
respostas entre grupos diferentes de indivíduos.
A Farmacodinâmica estuda o efeito dos fármacos no
organismo descrevendo seu mecanismo de ação, bem
como a relação entre a dose e seus efeitos obtidos.
A Farmacologia pode, ainda, ser dividida quanto ao tipo de
estudo: Farmacognosia, Farmacotécnica, Farmacogenética e
Toxicologia. Conheça cada um desses ramos da
Farmacologia:
Clique nas barras para ver as informações.
FARMACOGNOSIA
É o ramo da Farmacologia que tem como alvo de estudo os
princípios ativos naturais sob todos os aspectos.
FARMACOTÉCNICA
É considerada uma ciência de aplicação, ou seja, é o estudo
das formas farmacêuticas sob os aspectos relacionados à
constituição, ao planejamento, à formulação e preparação,
bem como ao acondicionamento, à conservação e correção
de sabor, odor e cor. Sua grande importância é garantir uma
forma farmacêutica ideal para maior absorção do princípio
ativo, conforme tratamento.
FARMACOGENÉTICA
É o ramo da Farmacologia que tem por objetivo estudar a
variabilidade genética dos pacientes com relação a um
tratamento específico. Muitas vezes, a genética ditará o
desempenho ou até mesmo a tolerância de um
medicamento.
TOXICOLOGIA
É a ciência que estuda tanto a composição de substâncias
químicas quanto suas respostas no organismo, observando
seus danos e benefícios a curto e longo prazos. Essa ciência
ajuda a estabelecer o uso seguro dessas substâncias, já que
nem todos os organismos respondem da mesma maneira na
presença de um composto químico. Apresenta como o
principal objetivo evitar que efeitos nocivos afetem a saúde
de um ser.
Outro conceito de fundamental importância na Farmacologia
é o perfil farmacoterapêutico.
Destaca-se por ser um registro cronológico das informações
diretamente relacionadas ao consumo de medicamentos por
um paciente. Essa informação auxilia o profissional de saúde
a acompanhar o tratamento do paciente, objetivando ganhos
terapêuticos.
Princípios gerais de ação dos fármacos:
Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, fármaco
é a principal substância encontrada dentro de uma
formulação farmacêutica. Ele é responsável pela ação
farmacológica, trazendo como resultados ações profiláticas,
curativas, paliativas ou para fins de diagnóstico. Os fármacos
podem ser classificados de acordo com sua origem: natural,
animal, vegetal ou sintética.
Sua ação no organismo poderá ser discutida em três fases:
Clique nas informações a seguir.
Fase farmacêutica Responsável pela desintegração, ou seja,
liberação da forma de dosagem, seguida da dissolução da
substância ativa. Esta etapa agrega valor à formulação, pois
determina a liberação do fármaco a partir da forma
farmacêutica. Estuda o modo como as propriedades físico-
químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de
administração afetam a velocidade e a extensão de
absorção do princípio ativo.
Fase farmacocinética Está relacionada ao movimento dos
fármacos, ou seja, discute desde o momento em que o
fármaco é absorvido até sua excreção. Consiste na
identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo
sistema biológico.
Fase farmacodinâmica Estuda a interação dos fármacos
diretamente com o local de ação, ou seja, sua afinidade com
seu receptor, que podem ser proteínas, enzimas ou
receptores-alvo, e, consequentemente, a sua ação
farmacológica.
Ação farmacológica
Quando discutimos a ação farmacológica, precisamos
compreender a interação dos fármacos com seu alvo
terapêutico.
O alvo terapêutico ou farmacológico permite interação entre
o fármaco e o receptor, formando um complexo estável
capaz de permitir determinado efeito. Ainda neste contexto,
podemos discutir seletividade, que traduz a afinidade do
fármaco com determinado sítio de ação, em vez de outros
locais. Desta forma, podemos dizer que, quanto mais seletivo
for o fármaco, mais seguro este será para o paciente.
Considera-se um fármaco seguro quando conhecemos
todos os efeitos colaterais por ele apresentados, já que
todos os medicamentos podem acarretar efeitos não
farmacológicos em decorrência do seu mecanismo de ação.
Atenção
Apesar de muitas pessoas confundirem ou acharem que se
trata do mesmo fenômeno, efeito colateral e efeito adverso
são eventos diferentes!
Efeito colateral
O efeito colateral é a decorrência causada pelo uso do
medicamento em doses habituais, gerando efeitos não
intencionais. Esses efeitos geram uma resposta adversa ao
medicamento previsível.
Efeito adverso
Já o efeito adverso corresponde ao evento indesejado
causado pelo uso do medicamento, e, muitas vezes, não
possui relação causal com o tratamento.
A ação farmacológica estará diretamente relacionada à dose
que se é administrada de um medicamento para o paciente,
independentemente da via de administração escolhida. A
dose é a quantidade de medicamento capaz de gerar uma
resposta terapêutica no organismo de um paciente,
preferencialmente sem gerar efeitos colaterais.
Após administração do fármaco, sua concentração
plasmática aumenta à medida que o fármaco é absorvido. A
concentração máxima é alcançada e, em seguida, esse valor
decai de acordo com a eliminação do fármaco no organismo.
A duração do efeito do fármaco está diretamente
relacionada à dose, como mostra a figura a seguir:
Figura: duração do efeito na dependência da dose.
Quando administramos um medicamento a um paciente,
devemos respeitar a janela terapêutica e a posologia. Veja os
conceitos:
• O termo janela terapêutica, também conhecido
como índice terapêutico, é utilizado para determinar
as concentrações mínima e máxima de um
fármaco que poderá ser administrado a um
paciente. Essa faixa de valores determinará o
equilíbrio entre a eficácia e a toxicidade do fármaco
no organismo. A compreensão dessas faixas agrega
valores ao tratamento, já que podem ser evitados
os quadros de submedicação e de toxicidade.
• Posologia é o estudo das doses. Ela determinará
como o medicamento será administrado com
relação ao espaço de tempo e a concentração
ideal, sempre respeitando a janela terapêutica. Pode
haver variação da posologia de paciente para
paciente, da doença que está sendo tratada e do
tipo de medicamento administrado.
Agora que você já compreende esses conceitos, vamos
entender um ramo da Farmacologia importantíssimo na
Farmacoterapia, a Farmacocinética Clínica. Este ramo da
Farmacologia estuda os processos cinéticos dos fármacos e
possui uma relação direta com a Farmacodinâmica,
analisando de forma quantitativa e cronológica os processos
de administração, absorção, distribuição, biotransformação e
eliminação das drogas no organismo do paciente.
A abordagem da Farmacocinética Clínica auxilia na
determinação da posologia e de seus possíveis ajustes, na
interpretação de respostas inesperadas aos medicamentos,
na compreensão da ação das drogas e na pesquisa de
novos medicamentos.
Módulo 3
Reconhecer os processos de desenvolvimentos dos
fármacos e a importância de cada fase
PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DOS FÁRMACOS
O desenvolvimento de novos fármacos, desde a descoberta
até sua real comercialização, requer fases cruciais que
devem ser cumpridas. Muitas vezes, essas etapas são
realizadas em parcerias das indústrias com centros de
pesquisa de universidade. Existem ainda empresas
especializadas no planejamento e na síntese de novos
fármacos que trabalham por demanda das grandes
corporações para inclusão de novos produtos no mercado,
uma vez que estas etapas podem levar mais de dez anos de
pesquisa e investimento.
A primeira etapa de desenvolvimento de novos fármacos
está diretamente relacionada à pesquisa. Essa etapa consiste
na busca de moléculas promissoras que sejam candidatas a
uma nova droga. Neste momento, são feitos ensaios de
otimização química visando sua efetividade e segurança.
Para agilizar esse processo, a indústria passou a utilizar os
recursos da química combinatória e a realizar testes
totalmente controlados por robôs de alta capacidade,
capazes de testar mais de 1 milhão de amostras a cada ano.
Esse fato, ao mesmo tempo em que reduziu, em parte, o
tempo da descoberta de novas drogas, fez com que os
custos de desenvolvimento de um novo medicamento
aumentassem expressivamente (DIMASI et al., 2003).
Assim, de cada 30.000 moléculas sintetizadas:
• 20.000 (66,7%) entram na fase de estudos pré-
clínicos;
• 200 (0,67%) entram na fase I de estudos clínicos;
• 40 (0,13%) passam para a fase I ;
• 12 (0,04%) entram na fase I I;
• Somente 9 (0,027%) são aprovadas pelos órgãos
regulatórios.
Atenção
É importante mencionar ainda que apenas um medicamento
aprovado (0,003%) satisfaz o mercado, e, em função disso,
traz retorno para a indústria que o desenvolveu.
A compreensão do receptor farmacológico é fundamental
quando se estuda ou se desenvolve uma nova molécula
candidata a fármaco. Quando pesquisamos uma molécula, ela
pode ter afinidade com o receptor de forma
a aumentar ou diminuir uma função celular.
Uma mesma molécula poderá agir em vários receptores
simultaneamente, gerando respostas distintas. Dizemos,
nestes casos, que a molécula possui pouca seletividade. A
resposta farmacológica pode ser determinada pelo tempo de
permanência do complexo fármaco-receptor.
Atenção
Processos farmacodinâmicos e farmacocinéticos podem
alterar o tempo de vida deste complexo, ou seja, quanto
maior o tempo de ligação, mais prolongado será o efeito
farmacológico exercido. É importante destacar que o
período de ocupação pode levar tanto a efeitos desejados
quanto a efeitos tóxicos.
CONCEITO DE PESQUISA/ESTUDO CLÍNICO
A pesquisa pode ser classificada como:
Clique nas setas para ver o conteúdo.
Exploratória: objetiva a caracterização inicial do problema a
ser estudado. Esta etapa constitui a primeira etapa de toda a
pesquisa científica.
Teórica: tem por objetivo a ampliação dos fundamentos
teóricos, estruturação de modelos de pesquisa.
Aplicada: tem como objetivo investigar, confirmar e recusar
hipóteses apontadas pela pesquisa teórica.
De campo: pesquisa observacional dos fatos. Neste tipo de
pesquisa, não se consegue controlar as variáveis.
Experimental: tem por objetivo determinar o objeto de
estudo. Neste tipo de pesquisa, é possível controlar as
variáveis que poderá influenciar na pesquisa.
Bibliográfica: compila todo conhecimento científico sobre o
tema abordado.
Atenção
Existem várias formas de classificar uma pesquisa, porém a
maioria destes estudos apresentam em comum o método
aplicado. Exemplo: na área da saúde, é muito comum que as
pesquisas sejam divididas em experimental e epidemiológica.
A pesquisa experimental é mais cautelosa, pois, muitas
vezes, são utilizados animais. A vantagem desse tipo de
pesquisa é que conseguimos controlar as variáveis, reduzindo
os graus de subjetividade.
A pesquisa epidemiológica investiga a saúde da população e
os fatores diretamente relacionados para agravo da saúde
pública. Esse estudo se baseia na observação dos fatos e em
suas variações.
FASES DE ESTUDOS CLÍNICOS
As etapas de desenvolvimento de novos fármacos passam
pelas etapas pré-clínicas e clínicas.
A etapa pré-clínica compreende teste in vitro e in vivo,
muitas vezes em células e animais. A etapa clínica tem por
objetivo teste de segurança e eficácia em humanos e é
dividida em quatro fases:
Clique nas informações a seguir.
Fase I
Está relacionada à administração do medicamento pela
primeira vez em seres humanos. São testados um número
pequeno de pacientes, de 20 a 100 voluntários. Nesta etapa,
os indivíduos sujeitos do estudo são saudáveis. Serão
avaliadas diferentes vias de administração e diferentes doses,
a fim de determinar os prováveis limites da variação da
dosagem clinicamente segura. Haverá exceção quando se
espera que o fármaco apresente toxicidade, como os
antineoplásicos. Neste caso, são usados pacientes voluntários
com a doença, em vez de voluntários sadios.
Fase I
Está relacionada à obtenção de mais dados quanto à
segurança do fármaco e à avaliação de sua eficácia. Nesta
fase, os pacientes têm a doença para qual o fármaco está
sendo testado. Um número ainda relativamente pequeno de
pacientes são estudados detalhadamente, em torno de 100 a
200 voluntários. É nesta fase que normalmente são
detectadas as falhas, como a ausência do resultado esperado.
Apenas uma pequena quantidade de fármacos em
desenvolvimento consegue passar por esta etapa e avançar
para a próxima.
Fase I I
Está ligada a um maior número de pacientes; são chamados
de estudos multicêntricos, normalmente com milhares de
pacientes. Nesta fase, os sujeitos do estudo apresentam a
patologia em que o medicamento está sendo pesquisado, e
o período de duração deste estudo é superior aos
anteriores, aproximadamente quatro anos.
São realizados em cenários bem similares daqueles previstos
para o uso final. Geralmente, os medicamentos são
comparados a outros já existentes e recomendados para o
mesmo problema. Ainda nesta fase, são obtidas maiores
informações sobre a segurança e eficácia do fármaco e, até
mesmo, as possíveis interações com outros fármacos. Os
pacientes envolvidos são divididos em dois grupos: um deles
recebe o novo tratamento, e o outro recebe aquele que já
é habitual.
Cabe ressaltar que o paciente e o pesquisador desconhecem
qual medicamento está sendo administrado. Essa prática
também é conhecida como ensaio duplo cego.
Desta forma, serão comparados os tratamentos e será
analisada a superioridade de um sobre o outro. As
informações obtidas nessa etapa são de extrema relevância
e irão compor a bula do medicamento. É a mais trabalhosa,
devido às dificuldades de planejamento e execução frente a
grandes quantidades de dados gerados. É também a mais
custosa, visto que o número de pacientes presentes na
pesquisa é bem maior quando comparada às fases
anteriores. Após a fase I I, poderá ser solicitada a patente.
Finalmente, ao passar por todas as três fases iniciais, a
indústria solicita às autoridades sanitárias o registro e a
aprovação para a comercialização do medicamento. Para
isso, deverá apresentar todos os resultados envolvendo as
fases pré-clínica e clínica juntamente ao processo de
produção. A agência reguladora, estando de acordo com a
informações fornecidas, concederá a autorização para
lançamento e comercialização do novo medicamento.
Fase IV
Está relacionada ao monitoramento do medicamento após
comercialização. Testes de acompanhamento de uso são
elaborados e implementados no intuito de obter informações
adicionais quanto à segurança e eficácia destes fármacos.
Neste passo, poderão ser obtidas novas informações de
efeitos colaterais até então desconhecidos. Esta etapa é
também conhecida como farmacovigilância, mostrada na
figura a seguir:
VIAS DE COMPARAÇÃO/COMPARABILIDADE
Alguns fatores podem levar ao comprometimento do estudo
clínico. A história natural da doença influenciará no
andamento dos estudos, já que muitas patologias sofrem
flutuações, ou seja, as doenças tendem a aumentar e a
diminuir em gravidade. Por isso, em muitos ensaios, faz-se
necessário adotar esquemas para os indivíduos avaliados.
É comum que o mesmo paciente receba doses do
medicamento que está sendo testado e, em outro
momento, receba placebo (no intuito do controle) e
tratamento padrão, que é o controle positivo.
A presença de outra doença ou quando o paciente
apresenta algum fator de risco também pode impactar no
andamento da pesquisa, já que muitas patologias podem
alterar a farmacocinética dos fármacos. A administração
concomitante de fármacos ou até mesmo alimentos pode
levar à alteração significativa dos parâmetros
farmacocinéticos e farmacodinâmicos.
Para minimizar tais situações, o que, muitas vezes, pode ser
feito é uma técnica chamada de estudo cruzado e selecionar
os pacientes que serão alocadas a cada grupo. Para isso, é
preciso um bom conhecimento sobre histórias médicas e
farmacológicas, diagnósticos acurados e métodos de
randomização.
Não podemos deixar de destacar que alguns fatores, como
idade avançada e gravidez, influenciam a farmacocinética de
alguns medicamentos. Por restrições legais, indivíduos que
apresentem essas características não podem participar dos
ensaios.
Atenção
Outro fator importante é a adesão ao uso do medicamento
durante o estudo pelos pacientes. A não adesão impactará
diretamente nos resultados obtidos, o que, por vezes, pode
estar relacionado às reações adversas.
LIBERAÇÃO DE NOVOS FÁRMACOS PARA
COMERCIALIZAÇÃO
O princípio ativo, também conhecido como fármaco, é uma
substância presente na composição do medicamento, em
que é responsável pelo efeito farmacológico no organismo.
No Brasil, os fármacos recebem denominação em âmbito
nacional, conhecida como DCB (Denominação Comum
Brasileira), e em nível internacional, denominadas DCI
(Denominação Comum Internacional).
Veja os conceitos:
Clique nas setas para ver o conteúdo.
A DCB é a denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo aprovado pelo órgão federal
responsável pela vigilância sanitária e surgiu no início da
década de 1970. Ainda hoje, a DCB sofre constantes
atualizações. Esta denominação ajuda a uniformizar a
nomenclatura dos fármacos, trazendo mais clareza e
precisão quanto aos nomes dos princípios ativos, facilitando
as práticas de saúde e evitando a ocorrência de danos
relacionados ao erro de medicação.
A DCI permite que as autoridades de saúde de diversos
países possam elaborar formulários internacionais de
medicamentos, sempre com o intuito de uniformizar as
informações sobre os fármacos, em que os nomes ali
listados são de recomendação da Organização Mundial da
Saúde (OMS).
Tema 2
Processos farmacocinéticos
DEFINIÇÃO
Processos farmacocinéticos e suas principais características.
Significado deste ramo da Farmacologia, os principais fatores
capazes de alterá-los e a aplicação clínica.
PROPÓSITO
Compreender os processos farmacocinéticos para gerar
decisões acertadas acerca da terapia e dos esquemas
terapêuticos, evidenciando como o organismo é capaz de
reagir na presença dos fármacos em relação à absorção,
distribuição, eliminação e ao metabolismo.
INTRODUÇÃO
Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar
diferentes barreiras para que tenham acesso à circulação e,
posteriormente, aos tecidos. Dependendo do local de
introdução, os agentes externos (farmacológicos ou não)
precisam ultrapassar membranas celulares e, na maioria das
vezes, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação
linfática.
Portanto, seguida a administração, um agente farmacológico
precisa ser absorvido e distribuído para o tecido alvo, a fim
de gerar seu efeito. Em conjunto com os métodos citados, é
preciso superar o constante trabalho do fígado no processo
de metabolismo e, em alguns casos, eliminação.
Neste tema, veremos que os processos farmacocinéticos
compreendem absorção, distribuição, metabolismo e
eliminação dos fármacos (ADME). Para todos os processos,
há um fator em comum: para que eles sejam realizados,
precisam da passagem do fármaco através das membranas
plasmáticas que compõem as células.
Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser
administrado no local previsto para sua ação, a exemplo de
um anti-inflamatório tópico na pele ou na mucosa inflamada.
Com muito mais frequência, um agente será administrado
em um compartimento corporal (como o trato
gastrointestinal) e deverá se deslocar até o seu sítio de ação
(por exemplo, o coração). Isso exige a absorção do fármaco
no trato gastrointestinal; depois, o sangue irá distribuí-lo para
o coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim,
será eliminado a uma taxa que possibilite uma concentração
plasmática eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos
ou tóxicos.
O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a
identificação das características que favorecem a passagem
dos fármacos pelos diferentes compartimentos e por suas
barreiras, como também para entendimento do quão
afetado é o sistema fisiológico na presença dos fármacos.
Modulo 1
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS
A farmacocinética é o estudo do percurso dos fármacos no
organismo. Nesse ramo da Farmacologia, os processos
farmacocinéticos se preocupam em descrever as
características de cada processo e, dessa forma, definir os
fatores capazes de alterá-los.
Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por
diferentes barreiras celulares é um processo importante para
assegurar sua chegada ao tecido-alvo. Para tanto, algumas
características precisam ser consideradas: permeação e grau
de ionização.
Permeação
A permeação dos fármacos pode ser realizada através de
dois mecanismos:
Mecanismos passivos
• Sem necessidade de gasto de energia.
• Difusão simples, aquosa e lipídica.
• Configuração do transporte dos fármacos pelos
compartimentos aquosos (espaço intersticial, citosol,
poros aquosos presentes na parede dos vasos
sanguíneos).
Mecanismos ativos
• Necessidade de gasto de energia.
• Configuração do transporte dos fármacos pelas
membranas plasmáticas.
• Fator limitante mais significativo na permeação dos
fármacos, uma vez que são inúmeras as barreiras
lipídicas que separam os compartimentos corporais.
Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o
coeficiente de partição lipídeo/água é que definirá quão fácil
será o deslocamento entre os ambientes aquosos e lipídicos.
Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar
componentes facilitadores, quando sua estrutura química é
grande demais para atravessar membranas, como as
proteínas transmembranares. Da mesma forma, o transporte
ativo de fármacos é possível, mas é realizado por
transportadores que atuam contra o gradiente de
concentração e despendem energia para alimentar esse
processo. A endocitose também é possível.
Todos esses processos estão ilustrados na imagem a seguir.
Fármacos se movem através das barreiras das membranas
e da célula por diferentes vias. BRUNTON et al., 2018.
Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a
taxa e penetração dos fármacos nos tecidos, sendo eles: o
coeficiente de partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade);
tamanho da molécula e espessura (da área de contato).
Esses fatores são utilizados para previsão do fluxo passivo de
moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a
conhecida Lei de difusão de Fick:
𝑎𝑟𝑒𝑎 × 𝑐𝑜𝑒𝑓𝑖𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑝𝑒𝑟𝑚𝑒𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒
𝑓𝑙𝑢𝑥𝑜 (𝑚𝑜𝑙𝑒𝑐𝑢𝑙𝑎𝑠 𝑝𝑜𝑟 𝑢𝑛𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑒 𝑡𝑒𝑚𝑝𝑜) = (𝐶1 − 𝐶2) ×
𝑒𝑠𝑝𝑒𝑠𝑠𝑠𝑢𝑟𝑎
Grau de ionização
Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a
carga eletrostática de uma molécula definirá a atração por
dipolos de água e, dessa forma, sua hidrossolubilidade. Como
visto anteriormente, a lipossolubilidade é uma característica
que facilita a difusão dos fármacos pelas membranas, sendo,
portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete
essa difusão. De maneira geral, o pH do meio onde os
fármacos são disponibilizados definirá quão ionizados eles
estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas.
A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e
assim:
Em pH ácido (pH<7): os fármacos ácidos ficam mais
lipossolúveis, pois a maior parte de suas moléculas estão na
forma não ionizada.
Em pH básico (pH>7): os fármacos básicos ficam mais
lipossolúveis, pois a maior parte suas moléculas estão na
forma não ionizada.
Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem
eliminadas, e o contrário também é verdadeiro. Se a droga,
ainda que filtrada pelo rim, estiver na sua forma não ionizada
e, portanto, lipossolúvel, ao alcançar o túbulo renal, poderá
ser reabsorvida, e, assim, não será eliminada.
Exemplo
A utilidade desse conceito pode ser exemplificada no
processo de eliminação renal dos fármacos. A eliminação de
uma droga é um processo que, por vezes, deve ser
favorecido na clínica, em quadros de intoxicação.
A estratégia de alcalinizar a urina para favorecer a eliminação
de um agente de caráter ácido, por exemplo, justifica-se
pelo fato de se aumentar, em ambiente alcalino, a porção da
droga ácida na sua forma ionizada, impedindo sua
reabsorção e, consequentemente, garantindo a permanência
no túbulo renal e sua eliminação na urina, como ilustrado a
seguir:
Retenção de uma base fraca na urina quando a urina
é mais ácida do que o sangue.
concentração total da droga na urina é sete vezes maior
que no sangue. (KATZUNG, 2010).
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o
fármaco administrado na forma sólida ao TGI, para que haja
o processo de absorção.
É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de
administração para a circulação sistêmica. Sabe-se que
fármacos sólidos administrados pela via oral, antes de
sofrerem absorção, necessitam se libertar da formulação,
que deve se desintegrar nos fluidos luminais, liberando o
fármaco. A absorção dos fármacos pode ser quantificada
pela biodisponibilidade, que é definida como a fração da dose
administrada que efetivamente alcança o sítio de ação, ou a
circulação sistêmica, que levará o fármaco até seu sítio.
A formulação é um dos fatores que afetam a absorção,
como mencionado acima. Fármacos sólidos precisam passar
por uma etapa chamada de biofarmacêutica, onde se tem a
desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes
que ele esteja disponível para absorver. Tal etapa já não é
necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao
lado.
Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar
disponível para absorção e ser eliminado nas fezes. Além
disso, as propriedades físico-químicas do fármaco (já
discutidas acima), o metabolismo de ataque no próprio
intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir
significativamente a porção do fármaco que alcançará a
circulação sistêmica.
O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para
a circulação porta. Chegando ao fígado, onde o metabolismo
e a excreção biliar ocorrem, parte dos fármacos já pode ser
eliminada.
Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado
e do intestino para o fármaco forem altas, a biodisponibilidade
é reduzida substancialmente, é o que chamamos de efeito
de primeira passagem. Para tanto, a biodisponibilidade pode
ser calculada na forma de um fator (F), como a seguir:
𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑎 𝑑𝑟𝑜𝑔𝑎 𝑞𝑢𝑒 𝑎𝑙𝑐𝑎𝑛ç𝑎 𝑎 𝑐𝑖𝑟𝑐𝑢𝑙𝑎çã𝑜 𝑠𝑖𝑠𝑡𝑒𝑚𝑖𝑐𝑎
𝐹=
𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑎 𝑑𝑟𝑜𝑔𝑎 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎𝑑𝑎
𝑜𝑛𝑑𝑒 0 < 𝐹 ≤ 1
É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via
oral, não submete o fármaco a todas essas interferências
citadas, sendo, portanto, uma via cujo fator de
biodisponibilidade é = 1. Para as outras vias de administração,
mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode se
aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso
considerar as características de cada via.
Objeto com interação.
VIA PADRÃO UTILIDADE LIMITAÇÕES E
DE ESPECIAL PRECAUÇÕES
ABSORÇÃO
 Intravenosa A absorção Valiosa para Aumenta o risco
F= 1 por é evitada. uso em de efeitos
definição emergências. adversos.
Subcutânea Imediata, no Adequada Inadequada para
0,75 < 𝐹 caso de para grandes volumes.
<1 soluções algumas
aquosas. suspensões O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima
Intramuscular Imediata, no Adequada Contraindicada pouco tempo depois de sua administração, e, a partir daí, as
0,75 < 𝐹 caso das para durante o amostras que se seguem revelam concentrações cada vez
<1 soluções volumes tratamento menores com o tempo.
aquosas. moderados. anticoagulante.
Ingestão oral Variável. Conveniente Depende da No gráfico da concentração de fármaco versus tempo,
0,05 < 𝐹 Depende e adesão do a area under the curve (AUC) representa a quantidade total
<1 de muitos econômica. paciente. de fármaco absorvido na circulação sistêmica, e, portanto, o
fatores. fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão
entre a AUC da formulação com o fármaco na qual se
Fonte: Adaptado de BRUNTON et al., 2018. pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC para a
forma intravenosa desse mesmo fármaco (que por definição
Além da biodisponibilidade, outro conceito importante a ser é de 100%; F=1).
tratado em farmacocinética é a bioequivalência. Clique para 𝐴𝑈𝐶(𝑜𝑏𝑡𝑖𝑑𝑎 𝑑𝑎 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑒𝑚 𝑒𝑠𝑡𝑢𝑑𝑜)
𝐹=
conhecer o conceito. 𝐴𝑈𝐶 𝑑𝑎 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑖𝑛𝑡𝑟𝑎𝑣𝑒𝑛𝑜𝑠𝑎
BIOEQUIVALÊNCIA VIA ORAL (VO)
Dois medicamentos são considerados equivalentes É o método mais comum, mais seguro e mais conveniente.
farmacêuticos se eles tiverem os mesmos ingredientes Apesar disso, possuiu desvantagens. A absorção dos
ativos, na mesma concentração ou dose e via de fármacos pode ser prejudicada por suas características
administração. Serão considerados bioequivalentes quando físico-químicas (baixa lipossolubilidade e permeabilidade pelas
tiverem a mesma biodisponibilidade, alcançando a mesma membranas), êmese (por irritação da mucosa gástrica),
concentração plasmática máxima no mesmo tempo. destruição do fármaco pelo pH ácido estomacal e interação
Quando bioequivalentes, as duas formulações com alimentos (quimicamente ou fisicamente, onde a
serão intercambiáveis. Tais estudos são realizados presença do alimento por si só impede o contato do
observando-se as concentrações plasmáticas alcançadas a fármaco com a parede do TGI). Além disso, o metabolismo
partir de amostras de sangue recolhidas dos indivíduos em hepático, dependendo da intensidade, pode reduzir
intervalos de tempo específicos. Os dados são apresentados drasticamente a absorção do fármaco, como já visto
graficamente, onde são apresentadas, no eixo vertical, as anteriormente.
concentrações plasmáticas do fármaco e, no eixo horizontal, A absorção no TGI é ainda direcionada pelos seguintes
os tempos relacionados à evidenciação dessas fatores: área de superfície de contato, fluxo sanguíneo no
concentrações (tempo em que a amostra foi coletada), sítio de absorção e concentração do fármaco nesses sítios.
sendo o tempo zero o momento em que o fármaco foi A maior parte da absorção é por difusão passiva, que é
administrado. favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e está em maior
parte na forma não ionizada. Apesar de entendermos que
Para administração via oral fármacos ácidos fracos estarão menos ionizados no
estômago, pelo fato de o intestino ser um compartimento
com extensa área de superfície de contato (~200m2_ por
conta das microvilosidades), a absorção de fármacos será
maior no intestino, mesmo que o fármaco esteja
predominantemente ionizado nessa região. Dessa forma,
quanto mais rápido o fármaco chegar ao i ntestino, melhor
será a absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento
O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser gástrico, mais rápido o fármaco será absorvido (com raras
libertado da sua forma de dosagem (formulação), dissolver-se exceções). Por vezes, quando um fármaco gera irritação
totalmente ou parcialmente e ser absorvido. As amostras de gástrica ou é extensamente degradado nesse
sangue revelam concentrações aumentadas de fármaco até compartimento, estratégias como formas farmacêuticas com
atingirem um pico máximo de concentração (Cmáx), revestimento entérico são preconizadas.
declinando após alcançar o pico, e, se não administradas VIA SUBLINGUAL (SL)
novas doses, esse declínio chega a zero. A absorção se dá pela mucosa oral e por vasos drenados
para a veia cava superior. O fármaco é protegido do
Para administração intravenosa metabolismo de primeira passagem e alcança rapidamente
tanto a circulação sistêmica como seu sítio de ação. A
exemplo, tem-se a nitroglicerina, um vasodilatador de
urgência usado em pacientes com angina de peito.
VIA RETAL (VR)
Por essa via, há menor submissão dos fármacos ao
metabolismo de primeira passagem. A mucosa do reto é
extensamente vascularizada, permitindo absorção de
fármacos administrados nesse compartimento. Alguns fatores
implicam em desvantagens; trata-se de uma via
desconfortável para o paciente, e alguns fármacos podem
gerar irritação local. Em geral, a absorção é boa, mas
incerta.
VIA SUBCUTÂNEA (SC)
Administração no tecido subcutâneo. É possível quando o
fármaco não gera irritação ou necrose no tecido.
Normalmente, a absorção nesse local é constante e gera um
efeito sustentado do fármaco. A insulina, por exemplo,
possuiu diferentes preparações (usando complexos proteicos
e variação de pH), que permite sua liberação sustentada, o
que é um benefício para a insulinoterapia.
VIA INTRAMUSCULAR (IM)
A absorção de fármacos por essa via dependerá da
formulação e do fluxo sanguíneo local. Formulações mais
oleosas retardam a absorção dos fármacos administrados
por essa via, gerando um mecanismo de depósito no
músculo com liberação lenificada para a circulação sistêmica.
Dependendo do local, e tendo ele melhor perfusão
sanguínea, a absorção também é melhorada. Em geral, é
mais rápida a absorção quando a injeção é feita no deltoide
(ombro), quando comparado ao glúteo máximo.
VIA INTRAVENOSA (IV)
Como já descrito anteriormente, para essa via, a
biodisponibilidade é completa (F=1). É de grande valia quando
há necessidade de efeito imediato. Trata-se, portanto, de
uma via que requer cuidados redobrados, pois reações
desfavoráveis podem acontecer. A dose a ser administrada
precisa estar rigorosamente acertada, pois não pode haver
contaminação microbiológica nem de partículas sólidas na
preparação. Além disso, fármacos em veículos oleosos e que
tenham partículas que precipitem no sangue não podem ser
administrados, afinal, uma vez administrados, não há recuo.
VIA PULMONAR
Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do
epitélio pulmonar. O acesso à circulação é rápido e, dessa
forma, a chegada ao sítio de ação também, com a vantagem
de evitar o metabolismo de primeira passagem. Por essa via,
pode-se administrar fármacos com intenção de ação
sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio
compartimento pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse
compartimento; isso, em geral, é ajustado pela preparação
que se utiliza ou por fármacos da classe com menor
lipossolubilidade, que tendem a permanecer no pulmão, em
vez de ir para a circulação sistêmica.
VIA TRANSDÉRMICA
A pele representa um órgão protetor bastante eficiente.
Quando há a pretensão de absorção pela via transdérmica,
deve-se considerar fármacos com lipossolubilidade capazes
de atravessar as diferentes camadas celulares que formam
os tecidos. A absorção pode ser aumentada quando o
fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e
sob fricção. Patches tópicos são muito interessantes nessa
via, a exemplo dos adesivos de nicotina, para tratar
abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de
reposição.
Modulo 2
PROCESSO FARMACOCINÉTICO DE DISTRIBUIÇÃO
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na
circulação sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao
tecido-alvo para que exerça sua ação. O processo de saída
do fármaco da circulação sistêmica para os diferentes
tecidos é denominado de distribuição.
Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o
fármaco pode ser distribuído para o espaço intersticial ou
fluido intracelular. A chegada do fármaco aos órgãos e
tecidos é determinada por alguns fatores,
principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos
capilares que irrigam o órgão/tecido.
Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares
que irrigam os tecidos, outros eventos devem ser
considerados no processo de distribuição dos fármacos.
Clique nos eventos que listamos a seguir.
Objeto com interação.
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a
proteínas plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de
fármacos ácidos, e a α1- glicoproteína ácida, a principal
carreadora de fármacos básicos. Ocorre que a fração do
fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna, nesse
momento, uma fração, apesar de existente,
farmacologicamente inativa, enquanto a fração livre (não
ligada) é a farmacologicamente ativa, capaz de sair do vaso,
alcançar o tecido alvo e gerar ação.
A ligação é geralmente reversível, de forma que a retirada
do fármaco da circulação (por eliminação ou distribuição
para o tecido) gere redução de fármaco livre. Na mesma
medida, o fármaco antes ligado se desliga da proteína
circulante, restaurando o equilíbrio entre as porções de
fármacos ligados e desligados das proteínas.
Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se
mantêm constantes em função desse equilíbrio dinâmico
que é formado. A alta ligação às proteínas circulantes infere
em maior risco de efeitos adversos e tóxicos.
A primeira consideração sobre esse evento é a redução da
velocidade de eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados
às proteínas circulantes, o processo de filtração renal é
impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do
fármaco no organismo como veremos no esquema,

Demonstração da ligação de fármacos às proteínas
plasmáticas, atentando para o fato de que fármacos mais
ligados sofrem menor depuração (clearance), ou seja,
eliminação renal, gerando concentração total do fármaco
maior na circulação sistêmica, apesar de mantidas as
porcentagens livres. Adaptado de Smith, Di e Kerns, 2010.
Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem
alterar a ligação do fármaco a essas proteínas:
hipoalbuminemia; condições que resultem em respostas
de fase aguda; alterações nos níveis hormonais. Qualquer
fator que gere competição pela mesma proteína na qual
está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar
sua porção livre e, dessa forma, gerar um aumento de efeito.
Observe abaixo.
Demonstração da competição entre dois fármacos pela
mesma proteína plasmática. Percebe-se que o fármaco
deslocado da proteína (fármaco A) passa a ter maior porção
livre e, dessa forma, maior capacidade de ação no tecido-
alvo. Fonte: Adaptado de Portal da Educação.
LIGAÇÃO A TECIDOS
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos,
adquirindo concentrações até maiores do que as que
atingem no sangue e no espaço extracelular. A ligação nos
tecidos normalmente ocorre por afinidade a constituintes
celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo
reversível.
Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao
tecido, o mesmo serve de reservatório, o que prolonga a
ação do fármaco no organismo. Além disso, o acúmulo no
tecido pode gerar toxicidade local (a exemplo da
ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos). Muitos
fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O
percentual desse tecido em alguns indivíduos, como em
pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo de fármacos,
aumentando o risco de gerar reservatório.
Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns
fármacos se ligam a tecidos em um evento chamado de
redistribuição. Muitas vezes, a redução da concentração
plasmática do fármaco é observada, mas não
necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no
tecido-alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para
outros tecidos, o que, muitas vezes, contribui para encerrar
rapidamente seu efeito, a exemplo do tiopental.
TAMANHO DOS FÁRMACOS
Outro fator que pode afetar a distribuição é o tamanho dos
fármacos. Fármacos demasiadamente grandes tendem a
ficar retidos no espaço intravascular pois não conseguem
difundir pela parede dos vasos.
Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica
contida ao espaço intravascular por conta de seu alto peso
molecular.
No caso específico da heparina, que é um anticoagulante,
isso não gera prejuízos em sua ação, todavia, para os
fármacos cujo receptor se encontra nos diferentes tecidos é
a presença do fármaco no espaço intersticial, que garante o
efeito farmacológico.
O volume aparente de distribuição
Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para
mensurar, ainda que de forma pouco realística, a distribuição
do fármaco administrado após uma dose é o volume de
distribuição (Vd). O volume aparente de distribuição, Vd, é
definido como o volume de líquido necessário para conter a
quantidade total da substância no corpo, na mesma
concentração presente no plasma. Dessa forma, o Vd pode
ser medido a partir da seguinte equação:
𝑞𝑢𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑑𝑜 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑛𝑜 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜
𝑉𝑑 =
𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑐𝑎
Observa-se que:
Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de
grande tamanho possuem um Vd aparente menor (heparina
Vd=0,05L/Kg);
Fármacos polares, que conseguem sair do espaço
intravascular, mas tendem a ficar no espaço extracelular,
possuem um Vd mediano (Vd=0,2L/Kg);
Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir
pelas membranas celulares, possuem Vd mais alto (morfina
Vd=2L/Kg).
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
O metabolismo dos fármacos é outro processo
farmacocinético que contribui para a retirada do fármaco da
circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso auxiliando na
eliminação desses fármacos.
Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o
ambiente aquoso da urina, diminuindo a gerência do rim sob
sua eliminação. O metabolismo dos fármacos contribui nesse
sentido, pois os produtos formados (metabólitos) são mais
hidrossolúveis e, portanto, mais bem eliminados pela via renal.
Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o
que pode contribuir para o término da ação farmacológica.
Em outros casos, o metabólito gerado, apesar de mais polar
e hidrossolúvel, possuiu atividade biológica e até atividade
tóxica.
 saturado, incapacitando o fígado de concluir a
biotransformação do fármaco.

A biotransformação dos fármacos é majoritariamente

realizada pelo fígado e ocorre por reações de fase 1
(oxidação, redução, hidrólise, e por ação das enzimas
citocromo P450) e reações de fase 2 (conjugação). Como já
relatado anteriormente, o TGI pode metabolizar fármacos,
além de outros tecidos, como o pulmão, o rim e até mesmo
as enzimas presentes no sangue; por isso, são chamadas de
vias secundárias.

Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450,

onde DH é o fármaco, e DOH, o produto (metabólito)
oxidado. Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003.

Esquema 2

As enzimas do citocromo P450 (enzimas da reação de fase

1) são proteínas do heme, que formam uma grande família;
cada uma é designada pela abreviatura CYP, seguida de um
conjunto de números e letras. Já foram descritas mais de 74
famílias de genes CYP, das quais as três principais são CYP1,
CYP2 e CYP3, e elas estão envolvidas no metabolismo das
substâncias no fígado.

A formação de glicuronídio, por exemplo, envolve a

Esquema 1 constituição de um composto de fosfato, a uridina difosfato,
a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um
As enzimas de fase 1 levam à introdução de grupos átomo rico em elétrons no substrato, formando uma ligação
funcionais como –OH, –COOH, –SH, –O– e NH2, o que amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil transferase catalisa essas
aumenta a solubilidade em água e altera a atividade biológica reações.
do fármaco, inclusive gerando inativação. Várias substâncias endógenas importantes, como a bilirrubina
Em algumas situações, porém, a reação de fase 1 pode ser e os corticosteroides suprarrenais, também são conjugadas
benéfica, principalmente as reações de hidrólise, que podem pelo mesmo sistema, conforme esquema ao lado.
favorecer a ativação de pró-fármacos. Pró-fármacos são
compostos inativos que, ao serem biotransformados, são
convertidos em seus compostos ativos.
Essa estratégia pode favorecer a absorção de fármacos
pouco lipossolúveis, melhorando a disponibilidade do fármaco
para o seu sítio de ação.
As reações de fase 2 são realizadas através da conjugação
de componentes biológicos que elevam significativamente a
hidrossolubilidade dos seus produtos.
Alguns exemplos são os aminoácidos (glicina), derivados de
carboidratos (ácido glicurônico), sulfato, metil, acetil e
glutationa. Esse processo é limitado, pois depende da
presença desses substratos, necessitando de quantidades
Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por
maiores de substratos para a fazer as reações de fase 2.
meio de enzimas, alguns fatores podem interferir na
Um exemplo é quando um fármaco é administrado em
capacidade delas. Em seres humanos, já são descritas
sobredose, pois, com isso, é possível que o processo fique
variações interindividuais nas enzimas P450. O polimorfismo
genético de algumas enzimas gera em determinados A erva de São João e o suco de grapefruit e inibem o
indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica metabolismo de alguns fármacos.
dessas enzimas, predispondo esses indivíduos a um risco
maior de efeitos adversos ou tóxicos. Uma variante do gene
CYP2D6, por exemplo, resulta em hidroxilação deficiente ou
extensa da debrisoquina.
Algumas consequências clínicas importantes relacionadas ao
polimorfismo genético da CYP estão disponíveis no quadro a
seguir. É possível observar os defeitos na biotransformação
de fármacos devido a polimorfismo na enzima CYP450,
responsável pelo processo e por suas consequências
clínicas.
Defeito Droga e Uso terapêutico Consequências
clínicas* INDUTORES
Oxidação Bufuralol (bloqueador dos Exacerbação E a couve-de-bruxelas e o tabaco induzem as enzimas
receptores β-adrenérgicos) do bloqueio β, P450.
náusea FÁRMACOS INIBIDORES
Oxidação Debrisoquina (anti- Hipotensão Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e
hipertensiva) ortostática fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de
Oxidação Etanol Rubor facial, não serem substratos (quinidina é um potente inibidor
sintomas competitivo da CYP2D6).
cardiovasculares Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma
N- Hidralazina (anti-hipertensiva) Síndrome complexo estável com a forma Fe 3+ do ferro hêmico da
Acetilação semelhante ao CYP3A4).
lúpus FÁRMACOS INDUTORES
eritematoso No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina,
N- Isoniazida (antituberculosa) Neuropatia etanol e carbamazepina, que aumentam a atividade das
Acetilação periférica enzimas CYP450 e da conjugação, quando administradas
Oxidação Mefenitoína (antiepilético) Toxicidade por cronicamente. A indução enzimática pode aumentar ou
superdosagem diminuir a toxicidade de substâncias.
Oxidação Esparteína Sintomas O paracetamol possui metabólitos (produto do metabolismo)
oxitócicos de fase 1 que geram toxicidade; portanto, a toxicidade
Hidrólise Succinilcolina (bloqueador Apneia aumenta após indução enzimática.
de éster neuromuscular) prolongada Para os pró-fármacos, a indução enzimática por alimentos, os
Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a fatores ambientais ou outros fármacos favorecem a
rolagem horizontal biotransformação e, por conseguinte, a produção da
Fonte: Adaptado de BRUNTON et al., 2018 substância ativa. Alguns exemplos estão organizados abaixo.
Alguns fatores, inclusive os ambientais, podem induzir ou
inibir as enzimas. Existem inibidores e indutores enzimáticos
tanto na dieta quanto no ambiente.
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e
fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de
não serem substratos (quinidina é um potente inibidor
competitivo da CYP2D6). Outras inibem de forma não
competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a
forma Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4).
Objeto com interação.

Fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos após

o processo de biotransformação. Fonte: Adaptado de
Rang et al., 2003

Modulo 3
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS DE ELIMINAÇÃO
A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por
diferentes vias. Sabe-se que os processos de eliminação
renal e hepático biliar são muito importantes e que outras
INIBIDORES vias secundárias também são utilizadas.
suor
lágrimas
leite materno
via pulmonar
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
• O fármaco pode ser eliminado na sua forma não
alterada ou na forma de metabólito.
• Com exceção do pulmão, os órgãos excretórios
eliminam melhor compostos polares do que
altamente lipofílicos.
• Para que a eliminação seja eficiente, os que são
lipossolúveis, em geral, dependem de conversão a
seus metabólitos mais hidrossolúveis.
• A eliminação de fármacos no leite materno deve
ser identificada, pois isso é possível para alguns
fármacos; dessa forma, o recém-nascido, ao ser
amamentado, fica vulnerável aos efeitos do
fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é
mais ácido do que o pH do plasma; assim,
compostos básicos poderão concentrar-se nesse
fluido
• Em algumas situações, quando administrado pela via
oral, boa parte do fármaco sequer alcança a
circulação, pois é eliminada nas fezes antes de ser
absorvida.
• O rim é o órgão mais comprometido com a
eliminação dos fármacos, porém apenas 30% deles
são eliminados na sua forma não modificada. O que
quer dizer que o fígado precisa auxiliar o rim
metabolizando os fármacos, para que consigam ser
eliminados. Além disso, alguns alcançam o sistema
porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI
lançando-o diretamente no intestino ou pela bile,
eliminando-o.
• competição pelos carreadores tubulares. Quando dois
• Clique nas figuras abaixo para ver as informações.
Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo
glomérulo, o fármaco, ou seu metabólito, pode ser filtrado.
Isso dependerá da taxa de filtração glomerular, de o fármaco
estar na sua forma livre e ser menor que 20 mil dáltons para
conseguir se difundir pelos capilares glomerulares.
Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco
seja secretado ativamente no túbulo renal por carreadores
de ácidos ou de bases existentes nessa região.
O processo de secreção tubular representa grande parte da
eliminação de substâncias ligadas a proteínas plasmáticas. Ao
alcançar o lúmen do túbulo, existe a possibilidade de o
fármaco permanecer e, assim, ser excretado na urina ou
retornar à circulação sistêmica pelo processo de
reabsorção.
As células tubulares são pouco permeáveis às formas
ionizadas, e a reabsorção passiva dessas substâncias
depende do pH.
Como observado, o pH da urina pode interferir na eliminação
de fármacos. Alimentos e/ou compostos que alterem o pH
da urina podem favorecer ou desfavorecer a eliminação de
um fármaco pela via renal, pois, ao favorecer sua forma
ionizada, a permanência no túbulo é garantida, mas, ao
favorecer a forma não ionizada, há risco de reabsorção.
Alguns outros fatores devem ser considerados como
interferentes na eliminação de fármacos:
Escolha uma das Etapas a seguir.
Fator 1 Idade (neonatos e idosos possuem menor taxa de
filtração glomerular).
Fator 2 Quadros patológicos (insuficiência renal e hepática –
este segundo pelo fato de reduzir a capacidade do fígado de
gerar os metabólitos hidrossolúveis, que são mais bem
eliminados).
Fator 3 Ligação a proteínas plasmáticas (quanto maior a
ligação, menor será a filtração no glomérulo).
Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos
considerar as interações medicamentosas possíveis quanto à
fármacos competem pelo mesmo carreador, isso implica em
menor secreção de um deles – a administração de
probenecida acompanhada de penicilina é um exemplo
positivo dessa interação (a probenecida reduz a eliminação
da penicilina, fazendo-a permanecer mais tempo em
circulação). Entretanto, para outras interações, há o risco de
efeitos tóxicos.
De forma geral, pode-se pensar que a redução da
concentração plasmática do fármaco se deve à sua
distribuição, redistribuição e eliminação.
Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita
como depuração ou clearance (CL).
No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um
evento que prevê sua taxa de eliminação em relação à sua
concentração (C). Por sua vez, um fármaco se retira do
espaço intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por
eliminação, a concentração plasmática decresce. Observe
atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram
modelos de distribuição e eliminação dos fármacos.

FIGURA A
Podemos comparar a injeção intravenosa de um fármaco
com a adição dele dentro de uma proveta. Quando não
movimento de fármaco para fora da proveta, o gráfico
mostra apenas aumento na concentração até um máximo e
depois um platô.
FIGURA B
Neste caso, existe uma via de eliminação (representada pela
torneira) e por isso o gráfico apresenta um declínio após
atingir a concentração máxima. A inclinação da curva diminui
porque a redução do material na proveta faz com que a
eliminação também diminua, exponencialmente.
FIGURA C
O fármaco é colocado em um compartimento (sangue) e se
distribui para um segundo compartimento (volume
extravascular). Neste caso, o gráfico mostra um aumento
íngreme (referente ao momento em que o fármaco é
adicionado), depois há um decaimento exponencial até um
novo platô (quando a quantidade de fármaco fica em
quantidades equilibradas nos dois compartimentos).
FIGURA D
Esta figura ilustra a representação mais condizente com o
mecanismo de eliminação e equilíbrio extravascular. No
gráfico, perceba que há uma fase precoce de distribuição e
posteriormente uma fase de eliminação mais lenta.
Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica
do fármaco, o mesmo se dispersa pela circulação sistêmica
e para os compartimentos extravaculares. A eliminação e a
distribuição definem a redução progressiva da quantidade do
fármaco na circulação sistêmica.
A depuração é um evento que soma a eliminação do
fármaco por todas as vias. A eliminação do fármaco, como
assinalado anteriormente, envolve processos realizados no
rim, no fígado, nos pulmões, no suor, no leite materno, entre
outros.
A depuração total é o somatório da depuração em todas
essas vias e expressa o volume de fluido biológico, como o
sangue ou plasma, do qual o fármaco se livra por unidade de
tempo.
É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex:
mL/min por Kg), onde CL é depuração ou taxa de
eliminação.
Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na
faixa de concentração plasmática aferida em situações
clínicas. Assim, a velocidade de eliminação é proporcional à distribuição (V), calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3
concentração, logo: Taxa de eliminação = CL X C L, e o clearance, de 90 mL/min.
Objeto com interação.
OBSERVAÇÕES IMPORTANTES
• Esse tipo de eliminação é denominado eliminação
de primeira ordem e pode ser calculada pela razão
entre a dose e a ASC (CL=DOSE/ASC). Para
poucos fármacos, ou quando a dose é excessiva Curva de Cp x tempo seguida de uma administração de
para os que realizam a eliminação de primeira fármaco IV (500mg) para um paciente de 70Kg.
ordem, a eliminação é ou torna-se saturada, Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma
denominando-se eliminação passível de saturação. cinética multiexponencial. O t1/2 não modificou (4 h),
Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação, a entretanto o clearance foi de 84 mL/min, e Vd, de 26,8 L.
relação entre a velocidade de eliminação e a Houve um erro de 10% na estimativa do clearance quando as
concentração será: duas horas iniciais foram ignoradas.
𝑉𝑚𝑎𝑥 × 𝐶
𝑡𝑎𝑥𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎çã𝑜 = FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
𝐾𝑚 + 𝐶 Efeito de esquema de doses repetidas
• A equação é semelhante a de Michaelis-Menten,
A administração de doses repetidas de um fármaco é um
que expressa cinética enzimática, onde Vmáx é a
evento mais comum do que a administração de uma única
capacidade máxima de eliminação do fármaco, e dose. A infusão contínua é um esquema de doses repetidas
Km é a concentração do fármaco em que a
mais extremo.
velocidade é 50% da máxima. Substâncias como o
Entende-se que a concentração plasmática aumenta até
etanol e a aspirina obedecem a esse perfil de atingir uma concentração em estado de equilíbrio dinâmico,
eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a
onde a velocidade de administração torna-se igual à
concentração continua crescendo com o aumento
velocidade de eliminação.
da administração da droga. Não se pode utilizar a
ASC no cálculo da depuração nesse perfil.
• Outro parâmetro farmacocinético importante a ser
considerado na eliminação dos fármacos é o tempo
de meia-vida (t1/2), que se refere ao tempo
necessário para se reduzir à metade a quantidade
do fármaco no organismo. É definido através da
seguinte equação:
0,693 × 𝑉𝑑
𝑇𝑒𝑚𝑝𝑜 𝑑𝑒 𝑚𝑒𝑖𝑎 − 𝑣𝑖𝑑𝑎 (𝑡1 ) =
2 𝐶𝐿
Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o
decaimento da quantidade do fármaco na circulação. O
modelo de um compartimento é mais simples e estabelece
que o fármaco se distribui igualmente para os
compartimentos corporais, como se todos fossem um só,
comparado a um compartimento central.
Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do
que a calculada pela equação, ou outros parâmetros podem
se mostrar diferentes. Um exemplo de como considerar o
modelo certo faz diferença, como mostramos a seguir.
Objeto com interação.

Perfil de variação da concentração plasmática esperada para

Curva de Cp x tempo seguida de uma administração de
fármaco IV (500mg) para um paciente de 70Kg.
Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos
de 2 horas após a administração. Ao extrapolar a curva para
concentração plasmática no tempo zero (Cp0), o gráfico
sugere que o fármaco é eliminado a partir de um
compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume de
um esquema de infusão contínua (A), injeções repetidas
mais frequentes (B), injeções repetidas menos frequentes
(C).Fonte: Adaptado de RANG et al., 2003
A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual
ao CL (clearance) x C (concentração – nesse caso, a
concentração no estado de equilíbrio dinâmico), logo:
𝑇𝑎𝑥𝑎 𝑑𝑒 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎çã𝑜
𝐶=
𝐶𝐿
Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais
oscilante, mas o princípio é o mesmo. De forma geral,
quanto menores e mais frequentes as doses, mais próximo o
perfil se parecerá com o da infusão contínua, e as oscilações
serão menores, conforme o gráfico ao lado.
O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco
tempos de meia-vida.
Saiba mais
O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é
possível quando o fármaco apresenta uma cinética de
eliminação de primeira ordem, o que gera uma taxa de
eliminação proporcional à taxa de absorção, possibilitando o
alcance desse equilíbrio.
Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou
cinética de saturação, quando a taxa de eliminação não é
proporcional ao aumento da concentração plasmática, o
perfil de curva observado é diferente.
Na cinética linear, a concentração plasmática no estado de
equilíbrio dinâmico é diretamente proporcional à dose.
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas
via oral a cada 12 horas com cinética de primeira ordem
(linear), onde o equilíbrio dinâmico é alcançado.
Na cinética de saturação, um pequeno incremento na dose
resulta em um efeito desproporcional sobre a concentração
plasmática.
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas
via oral a cada 12 horas na cinética de saturação, onde o
equilíbrio dinâmico é imprevisível.
SOBRE DOSAGENS REPETIDAS
Para um esquema de doses repetidas, tem-se, portanto, que
os fármacos devem ser administrados de modo a manter
uma concentração plasmática de equilíbrio, que gere o
efeito esperado e seja segura. Cada dose deve ser suficiente
para repor o fármaco eliminado na dose anterior. A dose a
ser administrada a cada tomada, para manter essa
concentração-alvo, é chamada de dose de manutenção. Uma
vez que, no estado de equilíbrio, a taxa de “entrada”
(administração) iguala-se à taxa de “saída” (eliminação) do
fármaco no organismo, substituindo-se a concentração (C)
pela concentração-alvo (C alvo) (que se espera ter) na
equação da taxa de eliminação, temos que:
Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é
100%, ou seja, F<1, como no caso da via oral, a taxa de
administração deve ser ajustada pelo fator de
biodisponibilidade. Logo, usaremos Taxa de administração x F
na equação.
A taxa de administração para doses repetidas representa a
dose de manutenção a ser administrada em relação ao
intervalo entre essas doses:
Em algumas situações, antes de gerar um esquema de
manutenção, é preciso alcançar rapidamente a concentração
plasmática alvo. Nesses casos, é possível administrar uma
dose de ataque, que é capaz de elevar imediatamente a
concentração ao nível-alvo. Essa dose pode ser calculada da
seguinte forma:
𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑑𝑒 𝑎𝑡𝑎𝑞𝑢𝑒 = 𝑉𝑑 × 𝑎𝑙𝑣𝑜
Tema 3
Processos farmacodinâmicos
DEFINIÇÃO
Apresentação dos processos farmacodinâmicos,
caracterização dos receptores farmacológicos e suas vias de
sinalização e dos parâmetros importantes para a avaliação da
segurança dos fármacos.
PROPÓSITO
Compreender o conceito e as características
farmacodinâmicas para definir a ação dos fármacos em seus
receptores, prevendo as ações terapêuticas e as adversas.
Compreender a forma como essas substâncias se
comportam no organismo e como alteram as funções
bioquímicas celulares ou extracelulares, com vistas à análise
do risco-benefício da terapia.
INTRODUÇÃO
A Farmacodinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos,
bioquímicos e celulares dos fármacos e seus mecanismos de
ação. Esses efeitos resultam da interação dos fármacos com
seus componentes macromoleculares (receptores), a fim de
que uma resposta terapêutica seja produzida. A maioria dos
fármacos precisa se ligar a um receptor para desencadear
seu efeito, e essa ligação instaura a primeira parte de uma
série de eventos que ocorrerão em cascata.
A maioria dos receptores dos fármacos está localizada nas
membranas das células, mas também pode estar em
compartimentos intracelulares específicos, como o núcleo, e
compartimentos extracelulares, como os fármacos que
interagem com os fatores da coagulação e mediadores
inflamatórios.
Alguns fármacos mais recentes têm propriedades bem
diferentes das dos fármacos tradicionais. A engenharia
genética permitiu a utilização de enzimas geneticamente
modificadas e de anticorpos monoclonais, configurando um
grupo novo de fármacos – os biológicos terapêuticos. O
vírus vivo do herpes (geneticamente modificado) foi
recentemente aprovado para o tratamento do melanoma,
sendo injetado em tumores que não podem ser
completamente removidos por cirurgia.
De modo geral, pode-se dizer que, no ramo da
Farmacodinâmica, é de extremo interesse a avaliação da
ação das drogas, biológicas ou químicas, sintéticas ou
naturais, nos seus devidos receptores, além da identificação
e da descrição das cascatas intracelular ou extracelular
originadas dessa interação. Isso porque, a descrição desse
fenômeno permite prever o comportamento ativador ou
inibidor de uma droga, a intensidade do efeito e a
aplicabilidade em condições profiláticas e patológicas.
Módulo 1
Definir os princípios farmacodinâmicos com base
no conceitode receptores farmacológicos
RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM
OS DIFERENTES RECEPTORES
Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura
proteica. Em geral, esses receptores têm uma função
fisiológica específica, atendendo às necessidades já
existentes nas células e nos tecidos. Em grande parte, eles
são proteínas que atuam como receptores para ligantes
endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar
receptores de outras naturezas, como fármacos
antimicrobianos e antitumorais que interagem diretamente
com o DNA, e os biofármacos, que incluem ácidos nucleicos,
proteínas e anticorpos.
A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes
tipos de interações:
Iônicas
Pontes de hidrogênio
Van der Waals
Covalentes
Ligações covalentes
As ligações covalentes garantem uma duração mais
prolongada.
Ligações não-covalentes
As não covalentes, se forem de alta afinidade, também
poderão exercer ação irreversível.
Saiba mais
Além da duração da ligação, outro fator que determina a
ação dos fármacos nos receptores é a localização destes.
Se um fármaco age em um receptor amplamente
distribuído em diferentes tecidos, seus efeitos serão
disseminados.
Se for uma função vital, modular, tais receptores em tantos
tecidos diferentes pode ser arriscado e gerar toxicidade
disseminada.
Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas
algumas células, seus efeitos serão mais específicos, e os
efeitos colaterais serão minimizados.
Fisiologicamente, os receptores exercem a função de
ligação ao ligante e propagação da mensagem. Para tanto,
dois domínios funcionais são necessários,
Domínio de ligação ao ligante
Domínio efetor
As ações esperadas pela ativação dos receptores podem
ser exercidas diretamente em seus alvos, as proteínas
efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes
intermediários denominados transdutores.
Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em
vez disso, uma enzima ou proteína transportadora que
modula, degrada ou sintetiza componentes chamados
de segundos mensageiros. Estes podem se difundir pela
célula e modular outros componentes e, dessa forma,
promover diversos estímulos inerentes à ativação de um
mesmo receptor.
Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores,
classifica-se a ação dos fármacos nos mesmos receptores
como: agonistas ou antagonistas.
Objeto com interação.
FÁRMACOS AGONISTAS
Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno
no receptor. Ligando-se na mesma região que os ligantes
endógenos são descritos como agonistas primários; caso a
ligação seja em outra região do receptor, diferente da
região de ligação do ligante endógeno, são definidos
como agonistas alostéricos.
Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos
receptores e são definidos como agonistas parciais; outros
são plenos em relação à sua atividade agonista, sendo
os agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem
atividade constitutiva na ausência doa ligantes reguladores.
Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e
são denominados agonistas inversos.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS
Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.
Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição
entre o fármaco antagonista e o agonista endógeno pelo
mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras
vezes, por ligação em um sítio diferente, em que a ligação
do antagonista gera uma modificação no receptor que
diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-
se, portanto, resumir o conceito de agonista e antagonista
como:
• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e
o ativam, produzindo o efeito, que pode ser total (agonista
pleno) ou parcial (agonista parcial).
• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a
ligação de outras moléculas, em geral, do agonista endógeno.
Figura 1 – Regulação da atividade do receptor por fármacos.
Na regulação da atividade do receptor por fármacos,
podemos observar a forma ativa do receptor (Ra), a forma
inativa (Ri) e o ligante (L), que pode ser um agonista total ( full
agonist); um agonista parcial (partial agonist); um antagonista
(antagonist) ou um agonista inverso (inverse agonist).
No gráfico apresentado, é preconizado que o receptor
exista nas formas ativa e inativa. O ligante, que pode ser
endógeno, ou o fármaco propriamente dito, quando é um
agonista total, liga-se à forma ativa do receptor, gerando um
máximo de efeito neste. O agonista parcial se liga a ambas as
formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o
efeito gerado no receptor não é máximo, mas parcial. O
antagonista se liga a ambas as formas com igual afinidade,
não gerando efeito no receptor. O agonista inverso se liga à
forma inativa, estabilizando-o nessa conformação, gerando
inativação do receptor.
De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a
manter suas conformações ativas e inativas em equilíbrio.
Atenção
A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à
forma ativa do receptor é definida pela afinidade relativa do
fármaco, pelas duas conformações.
Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação
ativa irá direcionar o equilíbrio para o estado ativo e ativar o
receptor. Será dessa forma um agonista. Sendo um agonista
total, ele terá seletividade suficiente para direcionar, de modo
integral, o receptor para o estado ativo.
Embora o modelo descrito mostre que os receptores são
ativados apenas quando a molécula de um agonista se liga a
eles, há situações em que pode ocorrer um nível apreciável
de ativação, mesmo na ausência de ligantes. Para esses
casos, há uma ativação constitutiva, ou seja, uma atividade
em repouso, mesmo sem ativação do receptor por um
ligante.
A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor
forma de compreender a ação dos agonistas inversos. Essa
atividade pode ser baixa demais para gerar qualquer efeito
sob condições normais, mas pode tornar-se evidente quando
há receptores expressos em excesso.
Exemplo
Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estão
ativos na ausência de qualquer agonista. Em uma situação
normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão
ativos. Em uma situação patológica em que haja um
aumento de dez vezes no nível de expressão, 1.000
receptores estarão ativos, produzindo, dessa forma, um
efeito significativo. Nessas condições, é possível reduzir o
nível de ativação constitutiva lançando mão de fármacos
agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser
considerados fármacos com eficácia negativa, o que os
diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e dos
antagonistas (de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso,
por silenciar receptores constitutivamente ativos, é mais
eficaz que um antagonista em doenças associadas a
mutações no receptor que resultem em aumento da
atividade constitutiva. São exemplos de situações patológicas
como essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade
precoce.
A força da interação entre o fármaco e o receptor medida
pela constante de dissociação é definida como afinidade entre
o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da
estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura
química também definirá a especificidade.
Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de
receptor expresso em uma quantidade limitada de células
exibirá alta especificidade.
Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos
tecidos exibirão efeitos generalizados.
A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico
ao aumentar o espectro de ação do fármaco e pode ser
um fator deletério ao passo que aumenta demasiadamente o
risco de efeitos adversos.
Resumindo
De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os
receptores: Ligam-se a eles e alteram seu comportamento
na célula.
A ligação do fármaco no receptor é governada pela
afinidade e regida pela força química que promove a união
de ambos.
A alteração do comportamento é governada pela eficácia,
que é a informação codificada na estrutura química do
fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do
receptor.
O término da ação dos fármacos nos receptores depende
de muitos fatores. Em alguns casos, a ação dura até o
fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há
dissociação, há também o término do efeito. Em outros
casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando, por
exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem
ativadas gerando efeito mesmo que o fármaco não esteja
mais ligado ao receptor.
A dissociação entre o fármaco e o receptor confere uma
ligação reversível entre os dois.
Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e
o efeito pode persistir, sendo interrompido apenas quando o
complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor
é sintetizado pela célula. Essa ligação é
denominada irreversível.
Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores
para impedir a ativação excessiva destes, quando a molécula
do fármaco permanece muito tempo ligada. A
dessensibilização é um dos fatores que contribui para um
evento conhecido como taquifilaxia. Esse evento ocorre
quando a resposta ao fármaco diminui por causa da
administração de doses repetidas e, em geral, requer ajuste
da dose administrada para a manutenção do efeito.
A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente
leva à dessensibilização. Esse efeito é também chamado
de estado refratário ou modulação negativa. A inibição da
sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um
receptor, conhecido como dessensibilização homóloga.
Saiba mais
Quando estendida a todos os receptores que participam da
via de sinalização comum é chamada de dessensibilização
heteróloga.
A primeira é dirigida para a própria molécula do receptor,
alguns mecanismos como fosforilação ou diminuição da
síntese do receptor podem ser realizados pela célula para
reduzir sua atividade.
A segunda envolve perda de uma ou mais proteínas que
participam da via de sinalização, ou seja, não são
modificações sofridas pelo receptor, mas por componentes
que atuam na sua via.
A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à
resistência a ele. Alguns mecanismos farmacocinéticos
podem estar envolvidos com o metabolismo mais acelerado,
caso dos barbitúricos cuja administração repetida da mesma
dose leva a uma redução progressiva da concentração
plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua
degradação metabólica.
O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado
mais comumente para descrever a perda de eficácia dos
fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos
mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de
fenômeno, como:
Alteração em receptores
Depleção de mediadores
Aumento da degradação metabólica do fármaco
Adaptação fisiológica
Extrusão ativa do fármaco das células (relevante
principalmente na quimioterapia antineoplásica)
Mecanismo de resistência celular (aumento de expressão de
proteínas de efluxo em bactérias)
A perda de um receptor ou de sua responsividade em um
sistema de sinalização também pode gerar efeitos bastante
drásticos. Algumas doenças atualmente conhecidas estão
relacionadas a deficiências em receptores ou em seus
sistemas de sinalização.
Exemplo
A miastenia gravis é um exemplo de doença que resulta da
depleção autoimune dos receptores colinérgicos nicotínicos,
e algumas formas de diabetes mellitus, que resultam da
depleção de receptores insulínicos.
Observamos também que receptores podem responder de
forma anormal aos ligantes quando sua expressão ou a de
seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais
significativos está o aparecimento de receptores aberrantes
como produtos de oncogenes, transformando células
normais em células malignas. Os produtos dos
oncogenes ros e erbB, formas ativadas e descontroladas de
receptores de insulina e fator de crescimento epidérmico
aumentando a proliferação celular são exemplos.
Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a
resposta ao tratamento farmacológico, como exemplo
vemos a mutação de receptores beta-adrenérgicos (que
modulam o relaxamento da musculatura lisa das vias
respiratórias) acelerando a dessensibilização. Assim, reduzindo
a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados
no tratamento da asma.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta
clínica é um processo complexo, pois muitos fatores
interferem no nível de resposta, fatores individuais inclusive.
Entretanto, relacionar a concentração de um fármaco e seu
efeito em um sistema experimental (in vitro) bem controlado
é possível. Nesses sistemas, a relação entre a concentração
e o efeito de um fármaco agonista é descrita por uma curva
hiperbólica (figura 2A).
Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos
receptores e na lei de ação das massas (figura 2B), que diz
que a resposta de um fármaco é proporcional à ocupação
dos receptores por ele.
Atenção
Em certa concentração do fármaco, atinge-se o nível
máximo de resposta, de forma que incrementos maiores de
concentração não elevam esse nível.
Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o
que significa que, mesmo com ocupação menor que a
máxima dos receptores, a resposta pode ser máxima. Um
conceito útil para justificar isso é o de receptor de reserva.
Objeto com interação.
RELAÇÃO ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO DO
FÁRMACO (A) E A CONCENTRAÇÃO E A OCUPAÇÃO DO
RECEPTOR (B)
Figura 2 –
Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a
concentração e a ocupação do receptor (B).
Observe a concentração em que são alcançadas a metade
do efeito máximo e a metade da ocupação dos receptores,
definidas como EC50 e K0, respectivamente. Emáx é o efeito
máximo e Bmáx, a ocupação máxima.
Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados
por receptores podem ser definidos como a afinidade
(mediada pela constante de dissociação – K0), a fração de
receptores ocupados pelo fármaco (determinada pela
concentração do fármaco e pela K0) e a eficácia que define
o poder de indução de resposta do fármaco.
A relação mostrada anteriormente, apesar de alcançada em
estudos in vitro, configura a base de relações mais
complexas entre dose e efeito que ocorrem quando
administramos fármacos a pacientes. A representação
gráfica dos dados de dose x efeito é aprimorada ao
Figura 4 – Quantificação do agonismo.
plotarmos a dose ou a concentração em escala logarítmica
Veja que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível
(abscissa). Isso transforma a hipérbole em uma sigmoide e a
de reposta no mesmo tecido, mas demandam
visualização da EC50 é facilitada (veja a seguir).
concentrações diferentes para atingi-la. O mais potente será
RELAÇÃO CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA
o de menor EC50. Em B, no mesmo tecido, dois agonistas
apresentam diferentes níveis de resposta e eficácias distintas.
DIFERENTES EFICIÊNCIAS NO PROCESSAMENTO DO
ESTÍMULO DO RECEPTOR PRODUZEM NÍVEIS DE
RESPOSTA DIFERENTES PARA FÁRMACOS (A, B E C)
COM EFICÁCIAS DISTINTAS

Figura 3 – Relação concentração x resposta.

Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está
relacionado à concentração do fármaco A (eixo x),
formando uma curva em hipérbole. Em B, o nível de
resposta (eixo y) está relacionado ao logaritmo da
concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva
sigmoide.
No sistema biológico, os fármacos possuem duas
propriedades importantes e observáveis: Potência e
amplitude de efeito. A potência é regida por quatro fatores.
Dois deles são fatores biológicos, a quantidade de receptores
no tecido e a eficiência do mecanismo de estímulo
(informação mais claramente discutida na figura 5). E dois são
fatores relacionados à interação do fármaco com o
receptor, a afinidade e a eficácia.
Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em
um mesmo tecido é possível comparar suas curvas. A
análise das curvas dose x resposta de fármacos distintos é
importante critério para a definição da potência. O fármaco
que possuir a curva deslocada para a esquerda é
considerado com maior potência, pois é evidenciada uma
menor concentração necessária para produzir 50% da
resposta máxima (menor EC50) (figura 4A).
Há ainda a possibilidade de dois agonistas produzirem níveis
de resposta distintos no mesmo tecido. Nessa situação,
observamos uma diferença de eficácia (figura 4B). É preciso
atentar que, por vezes, o nível de resposta do agonista pode
mudar, dependendo do tecido no qual a resposta foi
quantificada.
A ação dos fármacos depende do receptor e de suas
proteínas de sinalização associadas, e essa logística muda da
célula de um tecido para outro. Dessa forma, um agonista
com menor eficácia em um sistema celular pode ter maior
eficácia em outro (figura 5). Isso ocorre porque a ativação
de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um
sinal inicial que é amplificado a seguir. A capacidade de
amplificação das células é diferente e isso impacta o
resultado observado a partir da interação fármaco-receptor.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
Figura 5 – Diferentes eficiências no processamento do
estímulo do receptor produzem níveis de resposta
diferentes para fármacos (A, B e C) com eficácias distintas.
Ao analisar o que é mostrado anteriormente, podemos
concluir que, na célula I, que amplifica o estímulo de modo
mais fraco, o fármaco A produz resposta máxima se
comportando, portanto, como agonista total. O fármaco B
produz resposta tecidual parcial ou submáxima,
comportando-se como agonista parcial. O fármaco C não
produz resposta, entretanto, é capaz de ocupar o receptor
comportando-se como antagonista dos efeitos de A e B.
Os mesmos fármacos, quando testados na célula I , que
possuiu mecanismo de estímulo derivado do acoplamento
mais eficiente, se comportam de forma diferente. O fármaco
B é capaz de exibir uma resposta mais pronunciada,
comportando-se como agonista total. O fármaco A
permanece como agonista total e o fármaco C, que
apresentava eficácia insuficiente para causar resposta na
célula I, exibe uma resposta parcial, comportando-se como
agonista parcial.
Os fármacos individualmente não sofreram nenhuma
alteração em suas propriedades, a eficiência do sistema de
sinalização é que mudou de uma célula para outra e isso
modificou completamente a resposta esperada.
QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO
A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da
mesma forma que o agonismo. Os antagonistas dos
receptores ligam-se a eles, mas não o ativam.
Objeto com interação.
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS SIMPLES
Os antagonistas competitivos simples têm afinidade com o
receptor, mas não possuem eficácia intrínseca; dessa forma,
a redução da atividade no receptor é dada simplesmente
pela ocupação deste pelo antagonista impedindo a ligação do
agonista endógeno, havendo competição pelo mesmo sítio.
Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista
consegue superar o antagonista e se ligar ao sítio receptor,
ativando-o novamente. A curva dose x resposta do agonista
na presença desse tipo de antagonista é deslocada para a
direita (como na figura 6A). Nota-se que a resposta máxima
é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige
concentrações maiores. A afinidade de um antagonista
competitivo pelo receptor pode ser determinada pela sua
capacidade de desviar para a direita a curva dose x resposta
do agonista.
ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS
Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o
sítio receptor podem, ainda que, na presença de
concentrações significativas do agonista, permanecer ligados,
impossibilitando o agonista de retornar o estímulo no
receptor. Esses são os antagonistas irreversíveis. Nessa
situação, a resposta máxima não será alcançada pelo
agonista, mesmo em concentrações elevadas. O padrão de
curva dose x resposta se assemelha ao dos antagonistas não
competitivos, como observado a seguir.
ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO
O antagonista não competitivo (alostérico) gera sua inibição
ao se ligar em um sítio diferente daquele do agonista no
receptor. A ligação do antagonista alostérico modifica a
afinidade do receptor pelo agonista, dificultando a ativação do
receptor. De modo geral, a afinidade do receptor pelo
agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio
alostérico (veja a seguir em C).
Figura 6 – Caracterização dos diferentes antagonistas a
partir da interferência na curva dose x resposta do agonista.
Como mostrado, as curvas verdes representam o
comportamento do agonista (A). As curvas vermelhas, o
comportamento do agonista na presença do antagonista (I).
Em A, o antagonismo competitivo ocorre quando o
antagonista (I) impede a ligação do agonista no sítio receptor
competindo por este. Há deslocamento da curva para a
direita, com manutenção da resposta máxima. Em B, há
ligação do antagonista no mesmo sítio do agonista, mas de
forma irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta). A
curva desloca-se para a direita, com redução da resposta
máxima. Em C, o antagonismo alostérico ocorre quando o
antagonista (I) se liga em um sítio diferente do sítio do
agonista (A). A curva é deslocada para a direita com redução
da resposta máxima.
ANTAGONISMO QUÍMICO
Outras formas de antagonismo também podem ocorrer.
O antagonismo químico, por exemplo, acontece quando duas
substâncias se combinam em uma solução e, dessa forma, o
efeito do fármaco ativo é perdido. Um exemplo é a
protamina, uma proteína que tem carga positiva em pH
fisiológico e pode ser usada clinicamente para antagonizar os
efeitos da heparina, um anticoagulante que tem carga
negativa.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que
um agente reduz de fato a concentração do fármaco ativo
em seu sítio de ação. Um exemplo é a redução do efeito
anticoagulante da varfarina quando se administra um agente
que acelera seu metabolismo hepático, como a fenitoína.
Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o
antagonismo ocorre não no receptor, mas em algum ponto
adiante do local de ligação no receptor como na cadeia de
eventos intracelulares que leva à produção de uma resposta
pelo agonista. O verapamil e o nifedipino, por impedirem o
influxo de Ca2+ através da membrana celular, antagonizam de
forma não seletiva a ação de contração do músculo liso
produzida por outros fármacos, atuando em qualquer
receptor que se acople a esses canais de cálcio.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
O antagonismo fisiológico é uma expressão livremente
utilizada para descrever a interação entre dois fármacos
cujas ações opostas no organismo tendem a se anular
mutuamente. Isso pode ocorrer entre vias reguladoras
endógenas mediadas por receptores diferentes. São
exemplos os hormônios glicocorticoides, elevando
potencialmente a glicemia, e a ação antagônica da insulina,
que atua como um opositor fisiológico. Embora
glicocorticoides e insulina atuem em sistemas receptor-efetor
diferentes, é possível administrar esta última para se opor
aos efeitos hiperglicemiantes do glicocorticoide.
Assista ao vídeo para melhor compreensão sobre a
discussão de potência e eficácia.
Módulo 2
Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes
famílias de receptores
e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações
individuais
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DAS DIFERENTES
FAMÍLIAS DE RECEPTORES
Até agora consideramos a forma como os fármacos
interagem com os seus receptores com base na
quantificação de suas ações pela análise da curva dose x
resposta. Tão importante quanto isso é entender como eles
alteram molecularmente as células ou os tecidos com os
quais interagem.
A maior parte da sinalização transmembrana é realizada por
apenas alguns mecanismos moleculares e cada um se
adaptou à transdução de muitos e diferentes sinais ao longo
da evolução.
As famílias de receptores são caracterizadas por
componentes presentes na superfície celular, no interior da
célula, enzimas, moléculas transportadoras e outros
componentes que geram, amplificam ou interrompem a
sinalização pós-receptor.
De modo geral, o termo receptor, para os fármacos, define
qualquer componente que seja alvo deles. No contexto
fisiológico, percebe-se que os receptores têm duas funções:
Ligar o ligante
Propagar sua resposta
Atualmente, os agentes farmacológicos são descritos por
atuar por meio de cinco mecanismos de sinalização
transmembrana diferentes (figura 7), são eles:
Agentes lipossolúveis atuando em receptores
intracelulares.
Agentes atuando em receptores transmembrana com
atividade
enzimática intracelular.
Agentes atuando em receptores transmembrana que
estimulam
a proteína tirosina-cinase.
Agentes atuando em canais iônicos transmembrana
induzindo
a abertura ou o fechamento do canal.
Agentes atuando em receptores transmembrana que
estimulam
a proteína G,
modulando a produção de um segundo mensageiro.
Figura 7 – Os cinco mecanismos de sinalização intracelular
desencadeados por fármacos ao se ligarem aos receptores.
Escolha uma das Etapas a seguir.
1. O fármaco lipossolúvel atravessa a membrana plasmática
e age sobre um receptor intracelular.
2. Ele se liga ao domínio extracelular do receptor
transmembrana acionando uma atividade enzimática.
3. Ele se liga ao domínio extracelular do receptor
transmembrana ligado a uma proteína tirosina-cinase.
4. Ele se liga a um canal iônico, regulando-o.
5. Ele se liga ao receptor transmembrana acoplado a uma
proteína G. (A, C, substratos; B, D, produtos; R,
receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal
iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.).
RECEPTORES INTRACELULARES
Alguns fármacos, por possuírem razoável lipossolubilidade,
conseguem transpor a membrana plasmática fosfolipídica e
atuar em receptores intracelulares. Agentes endógenos com
o mesmo perfil atuam nesses receptores fisiologicamente, é
o caso de corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides
sexuais e hormônio tireoidiano.
Os receptores intracelulares, ao serem ativados por seus
ligantes (fármacos ou agentes endógenos), estimulam a
transcrição de genes por ligação a sequências específicas de
DNA (chamadas de elementos de resposta) próximas ao
gene cuja expressão é regulada.
Exemplo
Agentes atuantes nesse tipo de receptor são os
glicocorticoides.
A ligação do glicocorticoide ao domínio de ligação
desencadeia a liberação de hsp90, que possibilita os domínios
de ligação de DNA ficarem disponíveis, ativando a transcrição
de genes-alvo (mostrado a seguir). A consequência
terapêutica negativa desse mecanismo de ação é que os
efeitos iniciam em horas, que é o tempo necessário para a
síntese das novas proteínas. Assim, fármacos que atuem por
esse mecanismo não são preconizados para efeitos
imediatos. Os efeitos desses agentes também podem
persistir por horas ou dias após a retirada do fármaco. As
proteínas expressas permanecerão atuantes na célula, ainda
que não haja estímulo para expressão e síntese de novas
proteínas.
Figura 8
– Atuação do glicocorticoide em seu receptor intracelular.
Observe que, na ausência do hormônio, o receptor liga-se à
hsp90. A ligação do glicocorticoide libera a hsp90,
possibilitando a ativação do receptor que inicia a transcrição
de genes-alvo.
RECEPTORES TRANSMEMBRANARES QUE REGULAM
ENZIMAS (INCLUSIVE TIROSINAS-CINASE)
Os receptores que atuam por esse mecanismo possuem
um domínio extracelular de ligação dos agentes e um
domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma
proteína tirosina-cinase, uma serina-cinase ou uma
guanililciclase.
No caso dos receptores tirosina-cinase, após a ligação do
agente endógeno (fator de crescimento, por exemplo) ou
do fármaco (insulina biossintética) ao domínio extracelular, há
junção de domínios da tirosina-cinase que se tornam ativos e
fosforilam um ao outro e ainda fosforilam outras proteínas
intracelulares. O receptor ativado catalisa a fosforilação de
resíduos de tirosina em proteínas-alvo de sinalização,
permitindo que um só tipo de receptor ativado module
vários processos bioquímicos (figura 9A).
Há ainda fármacos que inibem esses receptores ou
diminuem a sinalização intracelular. Os inibidores de
receptores tirosinas-cinase podem ser utilizados em
distúrbios neoplásicos, nos quais a sinalização excessiva de
fator do crescimento com frequência está envolvida (por
exemplo, trastuzumabe e cetuximabe).
Os receptores, quando ativados, têm ação curta, pois sofrem
downregulation com facilidade. A ativação costuma induzir a
endocitose dos receptores seguida pela degradação deles.
Se isso ocorrer mais rápido do que a síntese de novos
receptores, o número total deles é reduzido e a resposta da
célula ao agente é diminuída de modo correspondente.
Figura 9 – Receptores de tirosina-cinase (A) e de citocinas
após ativação (B).
Em A, o receptor do fator de crescimento endotelial (EGF),
um receptor de tirosina-cinase. Ele e seus domínios
extracelulares e citoplasmáticos. O EGF, ao se ligar, converte
o receptor ao estado ativo (direita). Os domínios
intracelulares se tornam fosforilados (P) sobre resíduos
específicos de tirosina (Y) e suas ações enzimáticas são
ativadas, catalisando a fosforilação do substrato (S).
Em B, o receptor de citocinas, após ativação. As proteínas
JAK são acionadas, fosforilando transdutores de sinais que
ativam STAT. Os dímeros de STAT viajam para o núcleo,
no qual regulam a transcrição.
Há ainda receptores nessa família que ativam outras enzimas
que não as tirosinas-cinase intrínsecas, é o caso dos
receptores de citocinas, por exemplo.
Esses receptores, quando ligados às citocinas, formam
dímeros permitindo que as Janus-cinase (JAK) se tornem
ativas e fosforilem resíduos de tirosina no receptor.
Esses resíduos fosforilados iniciam uma cascata de sinalização
por ligação a outro grupo de proteínas, as STAT
(transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição).
As STAT ligadas são fosforiladas pelas JAK. Elas dimerizam
(duas STAT juntas) e se dissociam do receptor indo ao
núcleo, regulando a transcrição de genes específicos (como
mostrado em B, anteriormente).
RECEPTORES QUE MODULAM CANAIS IÔNICOS
Os canais iônicos atuam nas células como portões que, de
modo seletivo, permitem a passagem de determinados íons.
Existem os canais controlados por ligantes, que se abrem
quando agonistas se ligam e, por isso, são propriamente
classificados como receptores; e os canais controlados por
voltagem, que são regulados, não por ligação de um
agonista, mas por alterações no potencial transmembrana.
Alguns fármacos podem agir modulando as ações dos canais
iônicos responsáveis por regular o fluxo de íons para dentro
ou fora da célula. Na realidade, esses fármacos ativam ou
bloqueiam esses canais, que fisiologicamente são modulados
por transmissores sinápticos, como os ligantes endógenos
acetilcolina (figura 10A), serotonina, GABA (figura 10B) e
glutamato.
Os receptores em questão enviam seu sinal através da
membrana plasmática, cada receptor, quando ativado,
aumenta a condutância de um íon específico pelo canal
iônico, alterando assim o potencial elétrico por meio da
membrana.
Exemplo
Fármacos que atuam por esse mecanismo são os
benzodiazepínicos sedativos que se ligam a uma região do
complexo receptor-cloreto GABA A (um canal ativado por
ligante) que é diferente do local de ligação de GABA,
facilitando a abertura do canal por meio do neurotransmissor
inibitório GABA (veja a seguir em B).
Figura 10 – Os receptores nicótico de acetilcolina – Ach (A)
e GABA (B).
Em A, o receptor ACh, que possuiu cinco subunidades (duas
α, uma β, uma γ e uma δ) e um canal iônico central
permeável ao Na+. O ACh, ao se ligar no domínio
extracelular, ativa a abertura do canal.
Em B, o receptor para GABA, que é alvo dos fármacos
benzodiazepínicos. Esses fármacos se ligam em um sítio
alostérico (diferente do GABA) e facilitam a abertura do canal
de cloreto (Cl-). A ação dos benzodiazepínicos depende da
presença do ligante endógeno (GABA). De forma geral, o
fármaco atua no receptor potencializando a ação do ligante
endógeno.
RECEPTORES QUE ESTIMULAM A PROTEÍNA G
Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G são
chamados de receptores acoplados à proteína G (GPCR),
receptores “sete-transmembrana” ou receptores “tipo
serpentina”, pois a cadeia de polipeptídeos cruza a
membrana plasmática sete vezes.
Esses receptores atuam alterando as concentrações
intracelulares de segundos mensageiros como
3ʹ,5ʹmonofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íon cálcio, e
fosfoinositídeos (como o inositol trifosfato).
No estado de “repouso” a proteína G permanece como um
trímero αβγ que pode, ou não, estar acoplado ao receptor,
com o GDP ocupando o local na subunidade α.
Quando o GPCR é ativado por um agonista, o domínio
citoplasmático do receptor é modificado gerando interação
entre αβγ e o receptor. Essa interação dissocia o GDP
ligado, que é substituído por GTP.
Isso leva à separação das subunidades α-GTP e βγ, as
formas “ativas” da proteína G que se associam a enzimas e
canais iônicos.
O sistema de sinalização transmembrana inicia-se, portanto,
com a ligação do agente na porção extracelular do receptor,
o qual desencadeia a ativação da proteína G. Ativada, esta
atua sobre seu elemento efetor (uma enzima ou canal
iônico). Esse elemento modifica a concentração do segundo
mensageiro intracelular (veja a seguir).
Figura 11 – A proteína G ativada e o segundo mensageiro
com a concentração intracelular aumentada.
A proteína G possuiu três subunidades (α, β, γ) ancoradas à
membrana. Quando o agonista se liga no receptor, há
acoplamento da subunidade α e, assim, há troca do GDP ligado
pelo GTP intracelular; os complexos α-GTP e βγ se dissociam
do receptor, interagindo com a proteína-alvo.
A resposta, portanto, estará relacionada à proteína G ativada e
ao segundo mensageiro cuja concentração intracelular foi
aumentada. A proteína Gs, por exemplo, estimula a adenililciclase.
Essa enzima efetora converte trifosfato de adenosina (ATP) em
AMPc, que é o segundo mensageiro. Dependendo da célula na
qual o receptor está, esse aumento de AMPc reflete em
diferentes respostas.
O estímulo de receptores β-adrenérgicos por aminas
catecolaminérgicas, por exemplo, leva ao aumento de AMPc.
Este medeia a mobilização de energia armazenada, a quebra de
carboidratos no fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos.
A vasopressina, ao ativar receptores acoplados à Gs, promove a
conservação de água pelo rim. O AMPc também regula a
produção de esteroides suprarrenais e sexuais (em resposta à
corticotrofina), o relaxamento de músculos lisos e o aumento da
força de contração no músculo cardíaco.
O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de
proteínas-cinase dependentes de AMPc. Essas cinases são
compostas de uma porção reguladora (R) que liga AMPc e duas
cadeias catalíticas (C).
Quando o AMPc se liga a R, as cadeias catalíticas são liberadas
para se difundir no citoplasma e no núcleo, onde transferem
fosfato do ATP para substrato específicos, frequentemente
enzimas.
Quando o estímulo no receptor cessa, as ações intracelulares do
AMPc são finalizadas por fosfatases que o degradam (figura 12A).
A proteína Gi, ao contrário da Gs, gera inibição da adenililciclase;
espera-se, portanto, que toda a cascata de sinalização gerada
por essa enzima esteja inibida por ativação de receptores
acoplados a Gi (figura 13).
Uma outra proteína G passível de estar acoplada a
receptores é a proteína Gq. Alguns neurotransmissores e
fármacos desencadeiam essa via. Seguida à estimulação do
receptor, ocorre a estimulação da enzima fosfolipase C
(PLC). Ela cliva um fosfolipídico da membrana plasmática,
bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos
mensageiros, diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5
(IP3).
O diacilglicerol ativa uma proteína-cinase sensível a
fosfolipídeos e cálcio, a proteína-cinase C. IP3 vai ao
citoplasma e estimula a liberação de Ca2+ pelos canais de
cálcio presentes nas estruturas de armazenamento (retículo
sarcoendoplasmático, por exemplo). O aumento de Ca2+
favorece a ligação dele à proteína calmodulina, que regula a
atividade de outras enzimas, inclusive proteínas-cinase
dependentes de cálcio (veja a seguir em B).
Figura 12 – Via do segundo mensageiro AMPc (A); via de
sinalização do segundo mensageiro Ca2+-fosfoinositídeo (B).
Observe, em A, o receptor acoplado a Gs (Rec), ao ser
ativado, ativa a adenililciclase (AC), que produz AMPc. Este ativa
cinases dependentes de AMPc, que possuem subunidades
reguladoras (R) e catalíticas (C). C promove fosforilação do
substrato de proteína (S) das cinases e das fosfatases (P’ase),
que geram a resposta na célula. As fosfodiesterases (PDE)
hidrolisam AMPc, reduzindo sua concentração e interrompendo
o efeito.
Já em B, o receptor é acoplado a Gq (R), que, uma vez
ativado, ativa a fosfolipase C (PLC), que cliva o fosfolipídio de
membrana (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol
(IP3). O DAG ativa a proteína cinase C (PKC), que fosforila seu
substrato (S). O IP3 promove a liberação de Ca2+, que, com a
calmodulina (CaM), ativam a enzima calmodulina cinase (CaM –
E), gerando a resposta na célula.
Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a
rolagem horizontal
Figura 13 – Modulação da enzima-alvo por Gs e Gi.
Observe que, na modulação da enzima-alvo (a adenililciclase,
por exemplo) por Gs e Gi, a heterogeneidade das proteínas G
permite que os diferentes receptores exerçam efeitos opostos
em uma mesma enzima-alvo.
Outro segundo mensageiro importante que pode estar
envolvido na ativação de receptores acoplados à proteína Gt é
o GMPc (monofosfato de guanosina cíclico).
Os receptores acoplados à proteína Gt, quando ativados,
estimulam a guanililciclase ligada à membrana a produzir GMPc.
Este atua estimulando proteínas-cinase dependentes de GMPc.
Uma ação muito evidente da concentração aumentada do
GMPc é a desempenhada no relaxamento do músculo liso
vascular, por meio de um mecanismo mediado por cinases,
resultando em desfosforilação das cadeias leves de miosina.
Todos os mecanismos discutidos, associados à ação das
diferentes famílias de receptores, estão sinteticamente
ilustrados a seguir. Nota-se que os receptores que modulam
canais iônicos também podem ser denominados ionotrópicos,
e os GPCRs, metabotrópicos. Ainda nesse contexto, pelas
diferenças nas etapas da sinalização intracelular, o tempo de
resposta esperado modifica imensamente, desde
milissegundos a horas após a ativação do receptor, como
mostrado a seguir.
Figura 14 – Resumo das principais famílias de receptores,
alvos de ação de fármacos.
Observe que os receptores ionotrópicos exibem um menor
tempo de resposta após o estímulo do receptor, pois de sua
ação derivam principalmente a abertura de canais iônicos. Os
receptores que modulam a expressão gênica exibem o
maior tempo de resposta em função da necessidade da
expressão de genes e da produção de proteínas para que a
ação se torne evidente na célula.
CRITÉRIOS QUE DEFINEM A SEGURANÇA DE UM
FÁRMACO E VARIAÇÕES INDIVIDUAIS
As curvas dose x resposta descritas anteriormente implicam
limitações quanto à tomada de decisão clínica. Como
observado, essas curvas são construídas para prever uma
resposta farmacológica específica em relação ao aumento
de dose (ou concentração) do fármaco. Dessa forma, se a
resposta farmacológica for um evento de dois tipos, fica
impossível contemplar na mesma curva.
Além disso, a relação dose x resposta quantitativa em um só
paciente, mesmo precisamente definida, pode ser limitada
em aplicação a outros pacientes, devido à variabilidade entre
indivíduos quanto à gravidade de doenças e resposta a
fármacos.
Em geral, a dose a ser utilizada de um fármaco é definida
pela magnitude de efeito em um número grande de
pacientes individuais, ou em animais experimentais pela
construção de um gráfico de percentual de resposta
(quantos por cento respondem) versus o log da dose. A
resposta (ou efeito) utilizada para construir o gráfico é
escolhida pela relevância clínica (por exemplo, alívio da dor,
redução da pressão arterial), ou pode ser um evento
específico (morte do animal experimental).
Na curva de dose x efeito baseada no percentual dos que
exibem a resposta é possível observarmos a dose efetiva
mediana (ED50), que é a dose na qual 50% dos indivíduos
exibem o efeito. Em estudos experimentais em animais, é
possível prever a dose necessária para que 50% da amostra
apresentem um efeito tóxico em particular (TD50) ou até
mesmo a dose necessária para gerar letalidade em 50% da
amostra (LD50) (figura 15).
Atenção
É possível utilizar o conceito e a potência já trabalhados
anteriormente também para a análise dessas curvas. Assim,
entre dois fármacos A e B, que apresentem ED50 de 5 mg
e 500 mg, por exemplo, o mais potente será o A, que com
uma dose 100 vezes menor (5mg) gera efeito em 50% dos
indivíduos, algo que o B só consegue em uma dose 100
vezes maior (500mg).
As medidas descritas são importantes para o cálculo dos
parâmetros de segurança dos fármacos. O índice
terapêutico é um desses parâmetros, pois correlaciona a
dose de um fármaco necessária à produção de um efeito
desejado com aquela que produz um efeito indesejado. Em
estudos com animais, o índice terapêutico é definido como a
razão da LD50 e a ED50 (como mostrado a seguir).
Figura 15 – Curvas de frequência de distribuição e curvas de
concentração x efeito e dose x efeito.
Observe em A que a curva ilustra um experimento realizado
com humanos cuja concentração plasmática efetiva foi
determinada individualmente. O número de sujeitos que
respondeu em cada dose foi plotado na curva roxa, dando a
frequência de distribuição. Somados, produzem a curva
vermelha. Observa-se que a concentração plasmática
necessária para gerar efeito em 50% dos indivíduos é de 10
mg/L.
Já em B, a curva dose x resposta ilustra um experimento feito
em animais em que foram injetadas variadas doses do fármaco,
e o percentual de animais que obteve as respostas (hipnose e
morte) nas respectivas doses administradas foi plotado.
Considerando-se a hipnose como o efeito terapêutico, o índice
terapêutico pode ser evidenciado com a razão entre a LD50 e
a ED50.
Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a
rolagem horizontal
Em seres humanos, a precisão do índice terapêutico não é
possível, pois seria necessária a evolução da dose
administrada até que se alcançasse a letalidade em indivíduos
humanos. Em vez disso, ensaios farmacológicos e experiência
clínica revelam uma variação das doses efetivas e das doses
tóxicas. A variação entre a dose tóxica mínima e a dose
terapêutica mínima, evidenciada na verdade pela
concentração plasmática alcançada uma vez administradas as
doses, é chamada de janela terapêutica e tem valor prático
maior na escolha da dose para um paciente.
A janela terapêutica informa a concentração do fármaco
necessária para gerar o efeito com o mínimo de
manifestações tóxicas (como mostrado a seguir). Na prática,
administra-se a dose de um fármaco capaz de gerar
concentração plasmática eficaz, mesmo que venha agregada
de efeitos adversos, desde que o risco-benefício compense.
Exemplo
O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da
doença tratada. Doses de um fármaco que fornecem alívio
para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes
precisam ser muito mais baixas do que as doses que
produzem toxicidade séria. Para tratamento de uma doença
letal como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre
as doses terapêuticas e as tóxicas pode ser menor, uma vez
que o benefício nessa situação compensa o risco.
Figura 16 – A curva ilustra a janela terapêutica de um
fármaco, apontando sua concentração plasmática terapêutica
e a concentração plasmática mínima necessária para gerar
efeitos adversos na população.
Os seres humanos variam bastante sua resposta a um
fármaco. Inclusive, o mesmo indivíduo pode responder de
modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas
durante o curso do tratamento. As respostas incomuns
ou idiossincrásicas podem ser causadas por diferenças
genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos
imunológicos, inclusive, reações alérgicas. Um paciente com
essas características individuais pode ser hiporreativo ou
hiper-reativo a um fármaco que, na maioria dos indivíduos,
manifesta resposta comum.

Outra situação observada é a capacidade de um indivíduo
reduzir a intensidade da resposta a uma dada dose do
fármaco durante o curso da terapia. Essa redução de
resposta ocorre por administração continuada do fármaco,
produzindo um estado de tolerância aos efeitos, que, se
manifestada muito rapidamente após a administração do
fármaco, é denominada taquifilaxia.
Saiba mais
Ao administrar a primeira dose de um fármaco, é preciso
considerar fatores que aumentem a propensão de um
indivíduo apresentar tolerância ou taquifilaxia. Além disso, é
preciso ponderar fatores que influenciem na responsividade,
como idade, sexo, tamanho corporal, estado mórbido, fatores
genéticos e administração simultânea de outros fármacos.
Assista ao vídeo para saber mais sobre a descrição das vias
de sinalização das principais famílias de receptores
farmacológicos.
Tema 4
Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo e Motor
Somático
DEFINIÇÃO
Conceito de sistema nervoso autônomo e motor somático.
Farmacologia do sistema nervoso simpático, parassimpático
e somático. Conhecimento da farmacocinética,
farmacodinâmica, usos clínicos e efeitos adversos de cada
grupo farmacológico.
PROPÓSITO
Compreender as diferenças entre sistema nervoso
autônomo e sistema nervoso motor somático, bem como as
características farmacológicas que afetam o funcionamento e
as respostas mediadas por cada sistema.
APRESENTAÇÃO
Sabe-se que a natureza humana busca desbravar o mundo
através da percepção de gostos, cheiros, sons, luzes e
toques, que correspondem a estímulos que despertam no
ser humano respostas de fuga ou luta para sentimentos
aversivos ou de busca e apreço quando falamos de sentidos
mais tenros.
Nossas decisões dependem de estímulos interpretados pelo
nosso encéfalo através de sinais recebidos de partes mais
extremas de nosso corpo, que acarretam nas mais variadas
respostas no organismo, como salivar ao visualizar um
alimento saboroso ou se deparar com uma experiência que
cause grande medo, desencadeando a resposta de sair
correndo em fuga. Todos esses sentidos são dependentes
de uma conversa entre diferentes regiões do sistema
nervoso, que promovem importantes respostas de nosso
corpo ao longo da vida.
Em torno do século XVII , o sistema nervoso estava
completamente dissecado. Reconheceu-se a existência de
uma região mais central, constituída de encéfalo e medula
espinhal, bem como de uma região periférica constituída por
nervos que estava intimamente ligada às regiões centrais, o
sistema nervoso periférico.
Foi também nesse período que os cientistas demonstraram
que os músculos poderiam ser movimentados após a
estimulação dos nervos através de correntes elétricas e que
o próprio encéfalo também produzia sinais elétricos enviados
para a periferia. Essas descobertas esclareceram que os
nervos eram como fios que conduzem sinais elétricos para o
encéfalo, e vice-versa.
Seguindo as investigações, os cientistas visualizaram que
estimulações do sistema nervoso regulava diretamente o
funcionamento de outros órgãos, como o coração, os
pulmões, intestinos, rins.
Eles perceberam que essa interação entre o sistema
nervoso central e esses reflexos apresentados no sistema
nervoso periférico ocorria de forma autônoma, ou seja, sem
o controle direto das vontades apresentadas pelo indivíduo,
sendo chamado de sistema nervoso autônomo.
Também foi reconhecido que os estímulos elétricos
incidentes nas células musculares esqueléticas promoviam
ações contráteis e mediavam respostas motoras, sendo os
estímulos independentes das vias autonômicas e de controle
através da consciência do indivíduo. Assim, denominaram-
no sistema nervoso motor somático, ou somente sistema
nervoso somático.
Atualmente, há uma série de fármacos com funções
moduladoras das repostas associadas ao sistema nervoso
autônomo e motor somático. A regulação farmacológica
desses sistemas vem apresentando efeitos terapêuticos
importantes na promoção da saúde, no controle de doenças
e na realização de procedimentos médicos. Desta forma,
dedicamos nossa viagem neste tema para conhecer as
particularidades do sistema nervoso autônomo e motor
somático, a ação dos fármacos na modulação das respostas
adrenérgicas e no controle colinérgico autonômico e motor
somático promovido por agentes farmacológicos.
Módulo 1
Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do
sistema nervoso, sistema
nervoso autônomo e motor somático e dos receptores
colinérgicos e adrenérgicos
INTRODUÇÃO
O sistema nervoso de todos os mamíferos apresenta duas
divisões: o sistema nervoso central (SNC) e o sistema
nervoso periférico (SNP). Neste módulo, identificaremos
fatores importantes da excitabilidade de membrana e
transmissão do impulso elétrico, vias de síntese e liberação
de neurotransmissores. Conheceremos importantes
componentes do sistema nervoso periférico, discutiremos as
diferenças entre o sistema nervoso autônomo (SNA) e
sistema nervoso motor somático (SNMS).
A troca de informações entre o SNP e o SNC é regulada de
acordo com as informações captadas e coletadas em
diferentes regiões do corpo. Dividimos os axônios do SNP de
acordo com o envio das informações até ou a partir de um
ponto do corpo:
Axônios aferentes (do latim “que leva”)
Os axônios do SNA ou SNMS que levam as informações
para o SNC são classificados como aferentes.
Axônios eferentes (do latim “que traz”)
Os axônios que trazem a informação do SNC para músculos
e glândulas são denominados eferentes.
A transmissão das informações se dá através de impulsos
elétricos enviados através dos axônios e determinados por
mudanças nos potenciais da membrana plasmática.
EXCITABILIDADE DE MEMBRANA E TRANSMISSÃO DO
IMPULSO ELÉTRICO
Neurônios e células musculares esqueléticas têm
características excitáveis, ou seja, respondem a estímulos
elétricos recebidos através de comunicações celulares
chamadas de sinapses. Por gerarem diferença na
concentração iônica através da bicamada lipídica, as
membranas celulares podem armazenar energia na forma
de gradiente eletroquímico, os quais são importantes para
gerar impulsos elétricos voltados para a comunicação celular.
Anatomia
de um neurônio
As bicamadas lipídicas são altamente impermeáveis para a
maioria das moléculas polares. Para transportar pequenas
moléculas hidrossolúveis para o interior ou o exterior celular
ou para compartimentos intracelulares envoltos por
membrana, as membranas contam com várias proteínas de
transporte, cada qual responsável pela transferência de um
soluto ou uma classe de solutos em particular através da
membrana.
Existem duas classes de proteínas de transporte através da
membrana:
Clique para visualizar as informações.
Carreadoras As proteínas carreadoras ligam solutos (íons)
específicos e os transferem através da bicamada lipídica,
alterando sua conformação e promovendo a permeabilidade
aos íons através da membrana. Algumas proteínas
carreadoras transportam um único soluto a favor do seu
gradiente eletroquímico, enquanto outras atuam como
bombas, carreando os íons contra o gradiente eletroquímico
e utilizando energia pela hidrólise de ATP na promoção do
transporte, como, por exemplo, a bomba de sódio/potássio
ou Na+/K+ ATPase.
Proteína carreadora
Canais A maioria das proteínas de canal na membrana
plasmática de células animais e vegetais, que conectam o
citosol ao exterior celular, possui poros estreitos fortemente
seletivos que podem abrir e fechar. Uma vez que essas
proteínas estão envolvidas de modo específicos com
transporte de íons orgânicos, são chamadas de canais
iônicos. Para a eficiência desse transporte, esses canais
possuem uma vantagem sobre as proteínas carreadoras,
pois a permeabilidade de íons através dos canais é muito
superior em relação aos carreadores, alterando rapidamente
o potencial de membrana celular.
Proteína de canal
Ambas formam caminhos proteicos contínuos na bicamada
lipídica, comunicando o meio extracelular com o citosol.
Enquanto o transporte por proteínas carreadoras pode ser
passivo ou ativo, o transporte por canais é sempre passivo.
O potencial de membrana tem origem quando existe uma
diferença na carga elétrica nos dois lados de uma membrana
devido a uma divergência na distribuição de íons positivos e
negativos em suas duas faces. Essas diferenças podem
ocorrer por um bombeamento eletrogênico ativo e por um
transporte passivo de íons, sendo os últimos de movimentos
de maior contribuição para a manutenção do potencial
elétrico de membrana.
A bomba de sódio/potássio auxilia na manutenção do
equilíbrio osmótico através da membrana celular por baixar a
concentração intracelular de sódio (Na+), enquanto a
manutenção do repouso da membrana se dá pelo
bombeamento de potássio para dentro da célula através da
Na+/K+ ATPase e também pelos canais de vazamento de
potássio (K+), que promovem a permeabilidade dos íons
livremente do citosol para o meio extracelular. Essas
diferenças geradas entre a permeabilidade do Na+, o
vazamento do K+ para o meio extracelular e o seu
bombeamento de volta ao citosol geram uma força elétrica
importante para a determinação do equilíbrio iônico e
geração do potencial de repouso de membrana.
A condição de equilíbrio, na qual não existe fluxo de líquido
de íons através da membrana plasmática, define o potencial
de repouso de membrana.
Atenção
Embora o gradiente de K+ tenha sempre uma influência
principal nesse potencial, os gradientes de outros íons
também têm um papel importante: quanto mais permeável
for a membrana a um íon, maior será a tendência de o
potencial de membrana ser próximo ao valor de equilíbrio de
tal íon. Como consequência, mudanças na permeabilidade de
membrana podem acarretar mudanças em seu potencial.
Apesar dos diferentes sinais transmitidos pelas células
neuronais, a forma do sinal é sempre a mesma, consistindo
em mudanças no potencial elétrico através da membrana
plasmática do neurônio. A comunicação acontece porque
uma alteração elétrica em uma região celular se propaga
para outra região, podendo tornar-se mais forte ou fraca
dependendo da trajetória, amplificação e força do sinal
recebido.
Os neurônios utilizam um mecanismo de sinalização ativa,
que é uma das características mais marcantes da
comunicação celular. Um estímulo elétrico que excede certa
força de limiar desencadeia uma explosão de atividade
elétrica, que é propagada rapidamente ao longo da
membrana plasmática axonal e é mantida por amplificação
automática por todo o caminho.
Essa onda de excitação elétrica é chamada de potencial de
ação ou impulso nervoso, que pode carregar uma
mensagem de uma extremidade a outra do neurônio em
velocidade muito alta.
Desenvolvimento de um potencial de ação em uma célula
nervosa através da ação de um canal de sódio dependente
de voltagem no corpo celular
O potencial de ação é uma consequência direta das
propriedades dos canais iônicos controlados por voltagem.
Ele é desencadeado por uma despolarização da membrana
plasmática em células neuronais e musculoesqueléticas. Um
estímulo que gere suficiente despolarização prontamente
causa a abertura de canais de Na+ controlados por voltagem,
permitindo a entrada de uma quantidade de Na+ a favor do
seu gradiente eletroquímico e alterando bruscamente o
estado de repouso da membrana para a propagação do
potencial de ação ao longo axônio.
Na maioria das células nervosas, os canais de
K+ dependentes de voltagem fornecem um mecanismo
importante no retorno do potencial de membrana para o
repouso após a propagação de um potencial de ação,
preparando-o para o desencadeamento de um possível
segundo estímulo. Esses canais se abrem, de modo que o
influxo de Na+ seja rapidamente superado pelo efluxo de K+,
o qual retorna a membrana, rapidamente, para o seu estado
de equilíbrio.
Nesse processo, é interessante entendermos o papel dos
seguintes canais:
Canais permeáveis seletivos a K+ Apresentam um papel
importante para a determinação do potencial de repouso da
membrana através da membrana plasmática na maioria das
células animais.
Canais iônicos controlados por voltagem São responsáveis
pela geração dos potenciais de ação nas células
eletricamente excitáveis, como os neurônios e as células
musculoesqueléticas.
Canais controlados por transmissores convertem sinais
químicos em sinais elétricos nas sinapses químicas. Os
neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina, abrem
canais iônicos e despolarizam a membrana até um limiar
gerador do potencial de ação.
VIAS DE SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE
NEUROTRANSMISSORES: SISTEMAS COLINÉRGICO E
ADRENÉRGICO
Os sinais neuronais são transmitidos de célula para célula em
sítios especializados de contato conhecidos como sinapses. O
mecanismo normal de transmissão é indireto. As células são
isoladas eletricamente, isto é, a célula pré-sináptica é
separada da célula pós-sináptica por uma fenda sináptica
estreita.
Veja as etapas evolvidas nesse processo:
Clique nas barras para ver as informações.
ETAPA 1
Uma mudança de potencial elétrico na célula pré-sináptica
desencadeia a liberação de pequenas moléculas sinalizadoras,
conhecidas como neurotransmissores, que estão
armazenadas em vesículas sinápticas, envoltas por
membrana e liberadas por exocitose.
ETAPA 2
O neurotransmissor difunde-se rapidamente através da fenda
sináptica e provoca uma mudança elétrica na célula pós-
sináptica por ligação nos canais iônicos controlados por
transmissor. Após a liberação do neurotransmissor, ele é
rapidamente removido, degradado por enzimas específicas
na fenda sináptica, ou é captado novamente pelas
terminações nervosas que o liberaram ou pelas células gliais
presentes na sinapse.
ETAPA 3
A recaptação é mediada por uma variedade de proteínas
carreadoras de neurotransmissores dependentes de Na+,
desencadeando a reciclagem dos neurotransmissores e
permitindo que os neurônios mantenham a taxa de liberação
dessas moléculas.
A remoção rápida dos neurotransmissores da fenda sináptica
garante precisão espacial e temporal de sinalização sináptica.
Esse mecanismo diminui as chances de um transmissor
influenciar as células vizinhas e limpar a fenda sináptica antes
de o próximo pulso de neurotransmissor ser liberado, de tal
forma que o tempo de repetidos eventos de sinalização
possa ser comunicado de maneira precisa entre as células.
Esse tipo de sinapses, envolvendo neurotransmissores, é
chamado de sinapses químicas, que são muito mais versáteis
e adaptáveis, pois utilizam gama de moléculas
neurotransmissoras, vias de síntese e degradação específicas
para cada sistema de transmissores, bem como os
receptores iônicos e não iônicos associados a cada molécula
neurotransmissora.
Sinapse Química
Vamos tratar especificamente do sistema nervoso autônomo
simpático, parassimpático e do sistema nervoso motor
somático. Para tal, há duas grandes famílias de
neurotransmissores envolvidos. Quando tratarmos do sistema
nervoso autônomo simpático, conheceremos as vias
adrenérgicas. Ao passo que, no sistema nervoso autônomo
parassimpático e motor somático, veremos as vias
colinérgicas de neurotransmissão.
A farmacologia de cada sistema será tratada mais adiante,
destacando o impacto dos fármacos sobre o sistema
nervoso periférico e suas divisões.
SISTEMA COLINÉRGICO
No sistema colinérgico, a molécula neurotransmissora é a
acetilcolina (Ach), que foi a primeira substância identificada
como neurotransmissor através de suas funções de
diminuição da frequência de batimento cardíaco nas sinapses
neuromusculares entre o nervo vago e as células musculares
cardíacas. Posteriormente, a Ach foi associada às funções
musculoesqueléticos nas sinapses entre o neurônio motor
somático e fibra muscular esquelética e, finalmente, nas
sinapses dos gânglios viscerais, atuando na regulação das vias
autonômicas.
Estrutura química da
acetilcolina
A síntese de Ach se dá através da acetilação da colina com
a acetil co-enzima, através de uma reação catalisada pela
enzima colina acetiltranferase. A colina está presente no
plasma em altas concentrações, sendo captada pelos
neurônios colinérgicos devido à atuação do transportador de
colina de alta afinidade. Após a síntese de Ach no citosol do
terminal pré-sináptico neuronal, a Ach é transportada para o
interior das vesículas pré-sinápticas pela ação do
transportador vesicular de acetilcolina. Uma vez na fenda
sináptica, a Ach pode sofrer a ação da enzima
acetilconesterase e ser hidrolisada em acetato e colina,
fazendo com que as concentrações da Ach sejam reguladas
e diminuídas rapidamente.
Muitas ações pós-sinápticas da Ach são mediadas pelos
receptores nicotínicos de acetilcolina. Esses receptores são
canais iônicos que promovem sinais excitatórios nas células
pós-sinápticas após a ligação de duas moléculas de Ach em
seus sítios de ligação específicos.
A íntima associação entre a ligação da Ach nos sítios
específicos promove a abertura de poros e a permeabilidade
de cátions através desses canais, permitindo a rápida
resposta excitatória característica desses receptores. Tais
receptores são encontrados no SNC, associados a ações
estimulantes relacionadas ao consumo de nicotina e
mimetizados na presença de Ach, mas também são os
receptores da junção neuromuscular responsáveis pelo
potencial excitatório na fibra muscular esquelética na indução
do movimento.
A segunda classe de receptores colinérgicos são
os receptores muscarínicos, membros da classe dos
receptores metabotrópicos e mediadores de respostas no
SNC e SNA.

Estrutura química das
catecolaminas
SISTEMA ADRENÉRGICO – CATECOLAMINAS
Membro da família das aminas biogênicas, os
neurotransmissores adrenérgicos desempenham muitas
funções no SNC, mas também realizam importantes ações
no SNP. As aminas biogênicas que compõem o sistema
adrenérgico são as catecolaminas (dopamina, noradrenalina e
adrenalina). Todas as catecolaminas são sintetizadas a partir
de um aminoácido precursor: tirosina. O primeiro passo na
síntese das catecolaminas é catalisado pela enzima tirosina
hidroxilase, que sintetizará, a partir da tirosina, a
dihidroxifenilalanina (DOPA), molécula precursora da dopamina.
A dopamina é produzida a partir da ação da descarboxilase
sobre a DOPA e conversão na molécula de dopamina. Uma
vez sintetizada, a dopamina é transportada para o interior das
vesículas pré-sinápticas pela ação do transportador vesicular
de monoaminas (VMAT). Já na fenda sináptica, a dopamina
pode ser captada novamente para o interior do neurônio
pré-sináptico pelo transportador de dopamina, sofrendo
novamente a ação do VMAT, ou ser catabolizada pelas
enzimas monoamino oxidase (MAO) e catecol O-
metiltranferase (COMT).
Dopamina
A dopamina age exclusivamente através de receptores
metabotrópicos, ativando ou inibindo a adenilato ciclase. A
ativação desses receptores geralmente contribui para
comportamentos complexos como hiperatividade e
comportamentos estereotipados. Também age na medula,
inibindo regiões responsáveis por zonas de gatilho do vômito,
o que pode ser um alvo terapêutico de antagonistas de
receptores dopaminérgicos para indução de vômito no caso
de pacientes em overdose de drogas.
A noradrenalina e a adrenalina são catecolaminas sintetizadas
a partir da dopamina pela ação da dopamina hidroxilase e da
feniletanolamina N-metiltransferase, respectivamente. São
transportadas para as vesículas pela VMAT e removidas da
fenda sináptica pelo transportador de noradrenalina, podendo
ser metabolizada pela ação da MAO e COMT. A
noradrenalina e a adrenalina agem em receptores
metabotrópicos alfa e beta adrenérgicos, sendo muito
importantes na promoção de funções de diversos órgãos
associados às respostas simpáticas no sistema nervoso
periférico.
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
Todas as partes do sistema nervoso, com exceção do
encéfalo e da medula espinhal, fazem parte do sistema
nervoso periférico (SNP). O SNP pode ser dividido em duas
grandes partes: sistema nervoso autônomo (SNA) e o
sistema nervoso motor somático (SNMS).
Sistema nervoso autônomo
O SNA é composto por uma grande rede de conexão
neuronal distribuída ao longo de nosso organismo. Também
é conhecido como sistema nervoso involuntário, visceral ou
vegetativo, uma vez que as funções viscerais são
normalmente executadas de forma automática, sem controle
voluntário.
Para facilitar o entendimento, veja um exemplo.
Clique no botão para ver as informações.
Como funciona o sistema nervoso autônomo?
Atenção
Apesar de agirem de forma autônoma, o SNA recebe
comandos diretamente do SNC, e suas funções são
orquestradas de acordo com as trocas de informações entre
esses sistemas. Os neurônios que compõem o SNA
possuem uma via diferente por serem bissinápticos, ou seja,
realizam duas sinapses para enviar seus comandos até os
tecidos ou órgãos-alvo.
Alguns corpos celulares dos neurônios autônomos localizam-
se fora do SNC, em grupamentos celulares chamados
de gânglios. Nesses gânglios, encontramos corpos celulares
de neurônios chamados pós-ganglionares. Neurônios pós-
ganglionares são controlados por neurônios pré-ganglionares,
cujos corpos celulares situam-se no SNC, mais precisamente
na medula espinhal ou no tronco encefálico, dependendo da
divisão em simpático ou parassimpático.
As divisões simpática e parassimpática operam em paralelo,
mas utilizam vias distintas, com diferentes estruturas e
sistemas de neurotransmissores. Os axônios pré-ganglionares
do ramo simpático emergem somente da região torácica e
lombar da medula espinhal. Os axônios do ramo
parassimpático, por sua vez, emergem do tronco encefálico
e da porção sacral da medula espinhal. Desta forma, os dois
sistemas se complementam anatomicamente. A figura a
seguir demonstra a organização anatômica das divisões
simpáticas e parassimpáticas.

Organização anatômica das divisões simpáticas e
parassimpáticas do SNA
Diferenças nas aferências pré-ganglionares de ambas divisões
e a utilização de acetilcolina como neurotransmissor. A
inervação pós-ganglionar parassimpática de órgãos viscerais
também utiliza a acetilcolina, mas a inervação pós-ganglionar
simpática usa a noradrenalina. A glândula adrenal recebe
inervação pré-ganglionar simpática e, quando ativada, secreta
adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea. Observe o
padrão de inervação da divisão simpática: os órgãos-alvo na
cavidade torácica são conectados por neurônios pós-
ganglionares originários da cadeia simpática e os órgãos-alvo
da cavidade abdominal são contactados por neurônios pós-
ganglionares originários dos gânglios colaterais (BEAR, 2008,
p. 493).
Os neurônios pré-ganglionares simpáticos enviam seus
axônios através das raízes ventrais para realizarem sinapses
com neurônios ganglionares da cadeia simpática, localizada
próxima à coluna vertebral ou em gânglios dentro da
cavidade abdominal. Os neurônios pré-ganglionares da divisão
parassimpática encontram-se em núcleos do tronco
encefálico, e seus axônios passam por nervos cranianos. Na
porção sacral da medula espinhal, encontramos outros
núcleos de neurônios parassimpáticos. Os axônios pré-
ganglionares parassimpáticos possuem axônios longos, em
comparação aos simpáticos, uma vez que os gânglios
encontram-se próximos aos órgãos-alvo, como demonstrado
na imagem.
Atenção
Normalmente, o SNA simpático e parassimpático apresenta
influências fisiológicas opostas umas das outras. Enquanto a
divisão simpática apresenta-se mais ativa em situações de
estresse reais ou imaginários (como ser chamado pelo
professor para ir à frente da turma enquanto checava as
redes sociais), sua resposta é sempre semelhante à reação
de luta ou de fuga.
Em uma situação como a apresentada no exemplo do aluno
que vimos anteriormente, as duas divisões respondem de
formas distintas:
Divisão simpática
Mobiliza frequentemente o organismo em situações de
emergência a curto prazo, mesmo que essas alterações
possam acarretar problemas a longo prazo.
Divisão parassimpática
Age de forma oposta ao mediado pela simpática. O SNA
parassimpático aumenta respostas digestórias, crescimento,
resposta imunitária e estocagem de energia
(reestabelecendo as alterações mediadas pelo estresse
causado pelo convite do professor). Essa divisão trabalha
calmamente, promovendo o bem-estar fisiológico a longo
prazo.
As duas divisões não conseguem ser mobilizadas
concomitantemente, pois normalmente têm efeitos opostos.
O SNA simpático e parassimpático inervam basicamente três
tipos de tecidos corpóreos: músculo liso, músculo estriado
cardíaco e glândulas. O balanço entre as divisões simpáticas e
parassimpáticas controla função de diversos órgãos, como
demonstrado na imagem.
Veja alguns exemplos da dualidade da ação desses sistemas:
Região do marca-passo cardíaco
Divisão simpática
Aumenta a frequência e força de batimento cardíaco.
Divisão parassimpática
Reduz a frequência cardíaca.
Músculos lisos do sistema gastrintestinal
Divisão simpática
Causaria o relaxamento da musculatura e redução da
motilidade intestinal.
Divisão parassimpática
Estimularia a musculatura e motilidade intestinal.
Sistema reprodutor masculino
Divisão simpática
Responsável pelas respostas ejaculatórias.
Divisão parassimpática
Responsável pela ereção peniana.
O balanço entre as divisões é um processo de difícil
orquestração pelo SNA. Ansiedades e preocupações têm
grande participação das vias simpáticas, tendendo inibir a
ereção e induzir a ejaculação precoce, sendo muito comuns
em homens estressados ou com distúrbios de
comportamento sexual.
Podemos perceber que as ações do SNA ocorrem
tipicamente em múltiplos órgãos e são bem distribuídas pelo
organismo e relativamente lentas. De modo distinto, o
sistema nervoso motor somático, cujos neurônios motores
alfa podem rapidamente ativar músculos esqueléticos com
alta precisão espacial, promove contração muscular e efeitos
motores.
Sistema nervoso motor somático (SNMS)
O sistema motor somático consiste na comunicação entre
os músculos e os neurônios que os comandam. Os músculos
corporais podem ser divididos em três tipos:
Clique nas barras para ver as informações.
LISOS
Revestem o tubo digestivo e as artérias, onde vimos
anteriormente que podem regular o peristaltismo e a
pressão arterial. É inervado e influenciado pela ação do SNA.
ESTRIADO CARDÍACO
É o músculo do coração com contração rítmica, mesmo
sem inervações, pela presença do sistema de marca-passo.
É inervado e influenciado pela ação do SNA.
MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉTICO
Corresponde à maior parte do tecido muscular corpóreo.
Esses músculos promovem movimentação esquelética,
ocular, controla a respiração e as expressões faciais. Dentro
de cada músculo esquelético, há centenas de fibras
musculares – as células do músculo esquelético –, e cada
fibra é inervada por uma ramificação proveniente do SNC.
Essas células são provenientes do corno ventral da medula
espinhal e denominadas neurônios motores inferiores. A
parte dos músculos e as fibras nervosas que os controlam
formam o sistema motor somático, regulando o controle
voluntário responsável por gerar o comportamento. Os
axônios dos neurônios motores inferiores se agrupam e
formam as raízes ventrais, as quais juntam-se com as raízes
dorsais e formam os nervos espinhais. Importantes para a
promoção da força de contração muscular, os neurônios
motores alfa e as fibras musculares formam a unidade
motora, responsável pelas respostas individuais dos
grupamentos musculares.
É extremamente importante haver regulação da intensidade
de força utilizada na contração muscular. Imagine-se
quebrando um ovo: caso você exerça grande força,
quebrará a casca do ovo de forma bruta e espalhará gema
e clara por todos os lados, além de desperdiçar energia
metabólica na realização de uma atividade simples. Se for
uma força muito pequena, a casca de ovo se tornará muito
rígida para um estímulo abaixo do necessário, e a casca não
se quebrará.
Na grande maioria das atividades diárias, utilizamos
contrações musculares fracas. Reservamos grandes forças
de contração para atividades pontuais, como corridas,
levantamento de peso ou outros estímulos muito intensos.
O controle das atividades musculares deve-se a disparos
oriundos do SNC destinados ao SNP para controle de
eventos de contração muscular. Os neurônios motores
comunicam-se com as fibras musculares através da liberação
do neurotransmissor acetilcolina na junção neuromuscular,
sinapse entre o neurônio motor e a fibra muscular, causando
como respostas a contração muscular esquelética.
Módulo 2
Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas
muscarínicos naturais
e sintéticos e bloqueadores neuromusculares, seus efeitos
farmacológicos
e sua utilização terapêutica
INTRODUÇÃO
As drogas ativadoras e inibidoras dos receptores colinérgicos
são aquelas que atuam no SNA parassimpático. Existem dois
tipos de receptores colinérgicos (receptores de acetilcolina),
os muscarínicos e os nicotínicos. Dentro desses dois tipos, há
os subtipos, sendo que, nas ações no SNA, os muscarínicos
se subdividem em M1, M2 e M3, e os nicotínicos dividem-se
em receptores nicotínicos de placa motora e nicotínicos
ganglionares.
Clique nas palavras em destaque.
Receptores colinérgicos
Muscarínicos Nicotínicos
M1 M2 M3 Receptoresnicotínicos de Nicotínicosganglionares
placamotora
Os receptores colinérgicos medeiam importantes efeitos que
podem ser modulados pela ação de agentes farmacológicos.
AGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos podem
ser divididos em dois grupos:
Clique nas barras para ver as informações.
ÉSTERES DE COLINA, ACH E VÁRIOS ÉSTERES
SINTÉTICOS
De várias centenas de derivados sintéticos de colina
investigados, apenas a metacolina, carbacol e betanecol
tiveram aplicações clínicas. Metacolina é um éster de colina
sintético que difere de Ach principalmente em sua maior
duração e seletividade de ação. Sua seletividade se reflete
em predominância de respostas muscarínicas, com maior
manifestação no sistema cardiovascular, sobre pequenas
ações nicotínicas.
Carbacol e seu análogo betanecol são quase completamente
resistentes à hidrólise por colinesterases. Suas meia-vidas são
suficientemente longas para que se sejam distribuídas para
áreas de baixo fluxo sanguíneo. O carbacol tem atividade
nicotínica particularmente em gânglios autônomos. Betanecol
tem principalmente ações muscarínicas, com efeitos
proeminentes sobre a motilidade do TGI e bexiga urinária.
ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS DE OCORRÊNCIA
NATURAL E SEUS CONGÊNERES SINTÉTICOS
Os principais agonistas alcaloides naturais (particularmente
pilocarpina, muscarina e arecolina), muscarina, pilocarina e
arecolina, têm os mesmos sítios de ação que os ésteres da
colina. A muscarina atua em receptores muscarínicos, e a
classificação desses receptores deriva das ações deste
alcaloide.
A pilocarina tem uma ação muscarínica sobre as glândulas
sudoríparas. Arecolina também age em receptores
nicotínicos. Embora esses alcaloides de ocorrência natural
sejam de grande valor, o uso clínico presente é restrito em
grande parte ao emprego da pilocarpina como agente
miótico (que faz a contração da pupila).
Usos terapêuticos
Agonistas muscarínicos são atualmente usados no
tratamento de distúrbios da bexiga urinária, xerostomia e no
diagnóstico de hiperatividade brônquica. Também são
utilizados na oftalmologia como agentes mióticos e para o
tratamento de glaucoma.
Há um crescente interesse no papel dos receptores
muscarínicos na cognição. A utilidade potencial dos
receptores M1 no tratamento do prejuízo cognitivo associado
à doença de Alzheimer tem sido considerada há muito
tempo. Outros subtipos receptores, incluindo M2 e M5,
também parecem estar envolvidos na regulação da função
cognitiva, pelo menos em modelos animais.
Fármacos agonistas do receptor muscarínico
Embora raramente administrada sistemicamente, a Ach é
usada topicamente para a indução de miose (contração da
pupila) durante a cirurgia oftalmológica; é incutida no olho
como uma solução oftálmica de 1%.
Miose
Veja como os fármacos agonistas do receptor muscarínico
reagem no organismo:
Clique para visualizar as informações.
Metacolina É administrada por inalação para o diagnóstico de
hiperatividade das vias aéreas brônquicas em pacientes que
não têm asma clinicamente aparente. Enquanto agonistas
muscarínicos podem causar broncoconstrição e aumento de
secreções traqueobrônquicas em todos os indivíduos,
pacientes asmáticos respondem com intensa restrição
brônquica e redução da capacidade vital.
Betanecol Inicialmente, afeta os tratos urinário e
gastrointestinais. No trato urinário, o betanecol tem utilidade
no tratamento da retenção urinária e esvaziamento
inadequado da bexiga, quando a obstrução orgânica está
ausente, como na retenção urinária pós-operatória,
neuropatia autônoma diabética e em certos casos de bexiga
hipotônica crônica, miogênica ou neurogênica; assim, o
cateterismo pode ser evitado. No TGI, o betanecol estimula a
peristalse (movimentos naturais do intestino) e aumenta a
motilidade e o repouso no esôfago inferior.
Carbachol É usado topicamente na Oftalmologia para o
tratamento de glaucoma e a indução de miose durante a
cirurgia; é incutido no olho através de colírios.
Cloridrato de pilocarpina É usado para o tratamento da
xerostomia, que segue procedimentos de radiação da
cabeça e pescoço, ou que está associada à síndrome de
Sjögren, uma doença autoimune que ocorre principalmente
em mulheres nas quais secreções, particularmente salivares
e lacrimais, são comprometidas. É também usada em
Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e como agente
miótico.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR
MUSCARÍNICO
Os antagonistas do receptor muscarínico incluem:
1. Os alcaloides naturais, atropina e escopolamina;
2. Derivados semissintéticos desses alcaloides;
3. Derivados sintéticos, alguns dos quais mostram
seleção para subtipos de receptores muscarínicos.
Antagonistas muscarínicos impedem os efeitos da Ach,
bloqueando sua ligação a receptores muscarínicos em
células eficazes em junções neuroefetoras parassimpáticas
(e simpáticas) e em gânglios periféricos no SNC.
Em geral, antagonistas muscarínicos causam pouco bloqueio
de receptores nicotínicos. No entanto, os antagonistas
quaternários de amônio geralmente exibem maior grau de
atividade de bloqueio nicotínico e são mais propensos a
interferir com a transmissão ganglionar ou neuromuscular.
A maioria dos antagonistas muscarínicos clinicamente
disponíveis são não seletivos, e suas ações diferem pouco
das da atropina, o protótipo do grupo. Nenhum antagonista
seletivo é completamente seletivo (ou seja, pode ser usado
para definir um subtipo de receptor único em relação a
todos os outros subtipos receptores). De fato, a eficácia
clínica de alguns agentes pode surgir de um equilíbrio de
ações antagônicas em dois ou mais subtipos receptores.
Estrutura química
da Atropina
Efeitos farmacológicos de antagonistas muscarínicos
Os efeitos de outros antagonistas muscarínicos serão
mencionados somente quando diferirem significantemente da
atropina. Os principais efeitos farmacológicos do aumento das
doses de atropina oferecem um guia geral para os
problemas associados à administração desta classe de
agentes.
Coração humano
O principal efeito da atropina no coração é alterar a taxa de
batimento cardíaco. Embora a resposta dominante seja a
taquicardia, a frequência cardíaca muitas vezes diminui
transitoriamente com doses clínicas médias. A lentidão é
modesta (4-8 batidas por minuto) e, geralmente, está
ausente após rápida injeção intravenosa. Não há alterações
na pressão arterial ou no débito cardíaca. Este efeito
inesperado foi atribuído aos receptores muscarínicos pré-
sinápticos M1 em terminais nervosos pós-ganglionares
parassimpáticos no nó sinoatrial, que normalmente inibem a
liberação de Ach.
A atropina frequentemente produz arritmias cardíacas, mas
sem sintomas cardiovasculares.
Em doses clínicas, a atropina neutraliza completamente a
vasodilatação periférica e a queda acentuada da pressão
arterial causada por ésteres de colina. Em contraste, quando
administrada sozinha, seu efeito sobre os vasos sanguíneos e
a pressão arterial não é marcante. Esse resultado é
esperado porque a maioria dos leitos vasculares não tem
inervação colinérgica significativa. Em doses tóxicas e
ocasionalmente terapêuticas, a atropina pode dilatar vasos
sanguíneos cutâneos, especialmente aqueles na área de
“blush” (rubor de atropina). Esta pode ser uma reação
compensatória, permitindo a produção de calor para
compensar o aumento da temperatura induzida pela
atropina, que pode acompanhar a inibição da sudorese.
Atenção
Embora a atropina possa causar alguma broncodilatação e
diminuição da secreção traqueobrônquica em indivíduos
normais, bloqueando o tônus parassimpático (vagal) para os
pulmões, seus efeitos sobre o sistema respiratório é mais
significativo em pacientes com doenças respiratórias.
A atropina pode inibir a broncoconstrição causada pela
histamina, bradicinina e os eicosanoides, o que
presumivelmente reflete na atividade parassimpático reflexo
(vagal) na broncoconstrição provocada por esses agentes. A
capacidade de bloquear os efeitos broncoconstritivos
indiretos desses mediadores forma a base para o uso de
antagonistas de receptores muscarínicos, juntamente aos
agonistas do receptor β adrenérgico no tratamento da asma.
Os antagonistas muscarínicos também têm um papel
importante no tratamento da doença pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC).
Antagonistas do receptor muscarínico bloqueiam as
respostas colinérgicas do músculo esfíncter pupilar da íris e
da curvatura da lente controladora do músculo ciliar (bloco
de reflexo de acomodação com foco resultante à visão
próxima). Assim, dilatam a pupila (midríase) e paralisam a
acomodação visual (cicloplegia). A ampla dilatação pupilar
resulta em fotofobia; a lente é fixa para visão distante,
objetos próximos são borrados, e objetos podem parecer
menores do que são. A constrição normal do reflexo pupilar
à luz ou à convergência dos olhos é abolida. Esses efeitos
podem ocorrer após a administração local ou sistêmica dos
alcaloides.
Comparação
entre miose e midríase
O conhecimento das ações dos agonistas dos receptores
muscarínicos no estômago e intestino levou ao uso desses
fármacos como agentes antiespasmódicos para distúrbios de
gastrointestinais e no tratamento da doença da úlcera
péptica. Embora a atropina possa completamente abolir os
efeitos da Ach (e outras drogas parassimpatomiméticas) na
motilidade e secreção gastrointestinais, inibe
incompletamente as respostas gastrointestinais à estimulação
vagal.
Atenção
A secreção salivar é particularmente sensível à inibição por
antagonistas receptores muscarínicos, que pode abolir
completamente a secreção abundante de saliva. A boca fica
seca, e pode ficar difícil engolir e falar. Em contraste, a fase
intestinal da secreção gástrica é apenas parcialmente inibida.
Os nervos parassimpáticos aumentam o tônus e a motilidade
e relaxam os esfíncteres, favorecendo a passagem do
conteúdo ao longo gastrointestinal. Tanto em indivíduos
normais quanto em pacientes com doença gastrointestinal,
os antagonistas muscarínicos produzem efeitos inibitórios
prolongados sobre a atividade motora do estômago,
duodeno, jejuno, íleo e cólon, caracterizados por uma
redução no tônus e na amplitude e frequência de
contrações peristálticas.
Os efeitos podem variar entre os medicamentos:
Clique para visualizar as informações.
Atropina A atropina tem efeitos mínimos no SNC em doses
terapêuticas, embora possa ocorrer leve estimulação dos
centros medulares parassimpáticos. Com doses tóxicas de
atropina, a excitação central se torna mais proeminente,
levando à inquietação, irritabilidade, desorientação, às
alucinações ou ao delírio. Com doses ainda maiores, a
estimulação é seguida pela depressão, levando ao colapso
circulatório e à insuficiência respiratória após um período de
paralisia e coma.
Escopolamina Ao contrário da atropina, a escopolamina tem
efeitos centrais proeminentes em baixas doses terapêuticas.
Especificamente, a escopolamina em doses terapêuticas
normalmente causa depressão do SNC, manifestada como
sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos, com uma
redução no sono de movimento rápido dos olhos (REM).
A atropina é, portanto, preferida à escopolamina para muitos
propósitos. A base dessa diferença é provavelmente a maior
permeação de escopolamina através da barreira
hematoencefálica.
Ipratrópio e Tiotrópio
Os compostos quaternários de amônio ipratrópio e tiotrópio
são usados exclusivamente para seus efeitos no trato
respiratório. Quando inalados, sua ação é voltada para a boca
e as vias aéreas. Boca seca é o único efeito colateral
frequentemente relatado.
Acredita-se que o grau de broncodilatação alcançado por
esses agentes reflita o nível de tônus parassimpático basal,
complementado pela ativação reflexa das vias colinérgicas
provocadas por diversos estímulos. Uma propriedade
terapeuticamente importante de ipratrópio e tiotrópio é seu
efeito inibitório mínimo na liberação mucociliária em relação
à atropina. Assim, a escolha desses agentes para uso em
pacientes com doença das vias aéreas minimiza o aumento
da acumulação de secreções mais baixas das vias aéreas
encontradas com atropina.
Usos terapêuticos de antagonistas de receptores
muscarínicos
Antagonistas do receptor muscarínico têm sido usados no
tratamento de grande variedade de condições clínicas,
predominantemente para inibir efeitos de atividade
parassimpático no trato respiratório, trato urinário, trato
gastrointestinal, olho e coração. A maior limitação no uso de
drogas não seletivas é muitas vezes a não obtenção de
respostas terapêuticas desejadas sem efeitos colaterais
concomitantes.
Embora estes últimos não sejam graves, podem ser
suficientemente perturbadores para diminuir a adesão dos
pacientes, particularmente durante a administração de longo
prazo. Esses agentes são frequentemente usados com
agonistas de receptores adrenérgicos inalados, embora haja
pouca evidência de verdadeiro sinergismo.
ANTICOLINÉRGICOS
A função da acetilcolinesterase (AChE) no terminal sináptico
colinérgico (Ach) nas junções das várias terminações
nervosas colinérgicas com seus órgãos-alvo ou sítios pós-
sinápticos foi descrita quando abordamos o sistema nervoso
periférico.
Drogas que inibem AChE são chamadas de
agentes anticolinesterásicos. Eles fazem com que a Ach se
acumule nas proximidades dos terminais do nervo colinérgico
e, portanto, são potencialmente capazes de produzir efeitos
equivalentes à estimulação excessiva de receptores
colinérgicos em todo o sistema nervoso central e periférico.
Em geral, os compostos que contêm um grupo quaternário
de amônio não penetram facilmente nas membranas
celulares; portanto, os agentes anti-ChE desta categoria são
mal absorvidos pelo TGI ou através da pele e são excluídos
do SNC pela barreira hematoencefálica. Por outro lado, tais
fármacos atuam preferencialmente nas junções
neuromusculares do músculo esquelético, exercendo sua
ação tanto como agentes anti-ChE como agonistas diretos.
Os locais de ação dos agentes anti-ChE de importância
terapêutica são:
Olhos
Intestino
Junção neuromuscular do músculo esquelético
Quando aplicados localmente à conjuntiva, os agentes anti-
ChE causam hiperemia conjuntiva e constrição do músculo
esfíncter pupilar ao redor da margem pupilar da íris (miose)
e do músculo ciliar. Miose é aparente em poucos minutos e
pode durar várias horas por dia. A pressão intraocular,
quando elevada, usualmente cai como resultado da facilitação
da saída do humor aquoso.
Em humanos, a neostigmina aumenta as contrações
gástricas e a secreção do ácido gástrico. Após a vagotomia
bilateral, os efeitos da neostigmina na motilidade gástrica são
muito reduzidos. A porção inferior do esôfago é estimulada
pela neostigmina.

Estrutura
química de Neostigmina
A maioria dos efeitos de potentes drogas anti-ChE no
músculo esquelético pode ser explicada adequadamente com
base em sua inibição de AChE em junções neuromusculares.
No entanto, há boa evidência para uma ação direta da
neostigmina e outros agentes quaternários no
musculoesquelético.
Toxicologia
Os aspectos toxicológicos dos agentes anti-ChE são de
grande importância na prática médica. Além dos casos de
intoxicação acidental do uso de compostos
organofosforados, como inseticidas agrícolas, esses agentes
têm sido usados com frequência para fins homicidas e
suicidas. Organofosfatos representam até 80% das
internações relacionadas a pesticidas.
Organização Mundial da Saúde classifica a toxicidade dos
pesticidas como um problema global generalizado associado
a mais de 200 mil mortes por ano. A exposição ocupacional
ocorre mais comumente pelas vias dérmicas e pulmonares,
enquanto a ingestão oral é mais comum em casos de
intoxicação não ocupacional.
Os efeitos da intoxicação aguda por agentes anti-ChE
manifestam-se por sinais e sintomas muscarínicos e
nicotínicos, e, com exceção de compostos de solubilidade
lipídica extremamente baixa, por sinais referenciados ao CNS.
Os efeitos sistêmicos aparecem em poucos minutos após a
inalação de vapores ou aerossóis. O início dos sintomas é
adiado após a absorção percutânea.
Atenção
A atropina efetivamente antagoniza as ações dos receptores
muscarínicos, incluindo aumento da secreção
traqueobrônquica e salivar, bradicardia nas ações centrais. O
efeito da atropina no comprometimento neuromuscular
periférico pode ser revertido por pralidoxima, um reativador
de colinterase, sendo essas duas drogas as mais utilizadas no
combate das intoxicações por organofosforados.
FÁRMACOS QUE AGEM NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E
GÂNGLIOS AUTONÔMICOS
O receptor nicotínico de acetilcolina medeia a
neurotransmissão pós-sináptica na junção neuromuscular e
nos gânglios autônomos periféricos; no SNC, controla em
grande parte da liberação de neurotransmissores de locais
pré-sinápticos.
O receptor é chamado de receptor nicotínico de
acetilcolina porque tanto a nicotina quanto o
neurotransmissor Ach podem estimular este receptor.
Existem subtipos distintos de receptores nicotínicos na
junção neuromuscular e nos gânglios sinápticos, e vários
agentes farmacológicos discriminam entre estes subtipos de
receptores.
Receptores nicotínicos de acetilcolina
A ligação de Ach no receptor nicotínico de Ach inicia sinais
despolarizantes, que se direcionam ao potencial da placa
motora (EPM) na muscular esquelética ou um potencial
excitatório pós-sináptico (EPSP) nos gânglios periféricos.
Trata-se dos locais clássicos da ação dos curares e da
nicotina e definiram o conceito de receptor nicotínico de
Ach há mais de um século e fizeram deste o receptor
farmacológico prototípico dos efeitos da Ach nesses locais.
Aproveitando-se de estruturas especializadas que evoluíram
para mediar a neurotransmissão colinérgica e de toxinas
naturais que bloqueiam a atividade motora, receptores
nicotínicos periféricos e, em seguida, centrais foram isolados,
caracterizados, e representam marcos no desenvolvimento
da farmacologia molecular.
Agentes de bloqueio neuromuscular
O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a
ferramenta que Claude Bernard usou em meados do século
XIX para demonstrar um local de ação medicamentosa na
junção neuromuscular. Os agentes de bloqueio
neuromuscular modernos geralmente caem em duas classes,
despolarizantes e competitivos/não despolarizantes.
Atualmente, apenas um único agente despolarizante,
succinilcolina, está em uso clínico geral, enquanto múltiplos
agentes competitivos ou não despolarizadores estão
disponíveis, mas sem grande utilização clínica.
Vejamos as propriedades farmacológicas desses agentes:
Clique nas barras para ver as informações.
AGENTE DESPOLARIZANTE
Os agentes despolarizadores, como a succinilcolina, agem por
um mecanismo diferente. Sua ação inicial é despolarizar a
membrana, abrindo canais iônicos da mesma forma que a
Ach. No entanto, eles persistem por efeitos mais duradouros
na junção neuromuscular, principalmente por causa de sua
resistência ao AChE. Essa despolarização inicial é seguida
pelo bloqueio da transmissão neuromuscular e da paralisia
flácida; isto posto, essa sequência é influenciada por alguns
fatores, como os agentes anestésicos usados
simultaneamente aos bloqueadores musculares.
A succinilcolina em doses que produzem relaxamento
neuromuscular raramente causam efeitos atribuíveis ao
bloqueio ganglionar. No entanto, os efeitos cardiovasculares,
às vezes, são observados, provavelmente devido à
estimulação sucessiva de gânglios vagais e gânglios
simpáticos.
AGENTES COMPETITIVOS
A tubocurarina e outros agentes de bloqueio neuromuscular
são desprovidos de efeitos centrais após doses clínicas
comuns devido à sua incapacidade de penetrar a barreira
hematoencefálica.
Agentes de bloqueio neuromuscular mostram potências
variáveis na produção de bloqueio ganglionar. Assim como
na placa motora, o bloqueio ganglionar por tubocurarina e
outras drogas estabilizadoras é invertido ou antagonizado por
agentes anti-ChE.
Nas doses de tubocurarina utilizadas clinicamente, o bloqueio
parcial provavelmente é produzido tanto em gânglios
autônomos quanto na medula adrenal, o que resulta em uma
queda na pressão arterial e taquicardia. O pancurônio mostra
menos bloqueio ganglionar em doses clínicas
comuns. Atracurium, vecurônio, doxacurium, pipecuronium, mi
vacurium e rocurônita são ainda mais seletivos. O pancurôrio
tem uma ação vagolítica, presumivelmente pelo bloqueio de
receptores muscarínicos, o que leva à taquicardia.
O principal uso clínico dos agentes de bloqueio
neuromuscular é como adjuvante na anestesia cirúrgica para
obter relaxamento do músculo esquelético, particularmente
da parede abdominal, para facilitar manipulações operatórias.
Como o relaxamento muscular não depende da
profundidade da anestesia geral, basta um nível muito mais
leve de anestesia para que o procedimento seja realizado.
Assim, o risco de depressão respiratória e cardiovascular é
minimizado, e a recuperação pós-anestésica é reduzida.
Atenção
Esses agentes de bloqueio neuromuscular não podem ser
usados para substituir a profundidade inadequada da
anestesia. Caso contrário, pode ocorrer um risco de
respostas reflexas a estímulos dolorosos e recordação
consciente do procedimento cirúrgico.
O relaxamento muscular também é de valor em diversos
procedimentos ortopédicos, como a correção de
desalinhamentos e a realização do alinhamento das fraturas.
Agentes de bloqueio neuromuscular de curta duração são
usados frequentemente para facilitar a intubação
endotraqueal e têm sido usados para facilitar a laringoscopia,
broncoscopia e endoscopia em combinação com um agente
anestésico geral. Pacientes sob efeito da tubocurarina
necessitam de assistência respiratória em decorrência do
relaxamento dos músculos intercostais e diafragma.
Módulo 3
INTRODUÇÃO
Veremos, em nosso último módulo, que catecolaminas e
drogas simpatomiméticas são classificadas como
simpatomiméticos de ação direta, indireta ou de ação mista.
As drogas simpaticomiméticas de ação direta agem em um
ou mais dos receptores adrenérgicos. Drogas de ação
indireta aumentam a disponibilidade de noradrenalina ou
adrenalina para estimular os receptores adrenérgicos.
Ampola de adrenalina
SIMPATOMIMÉTICOS ENDÓGENOS
Adrenalina
A ação vascular principal da adrenalina é exercida sobre as
artérias menores e esfíncteres capilares, embora veias e
grandes artérias também respondam à droga. A adrenalina
injetada diminui significativamente o fluxo sanguíneo cutâneo,
a constrição de vasos pré-capilares e as vênulas pequenas.
Adrenalina é um poderoso estimulante cardíaco; atua
diretamente nos receptores β1 predominantes do miocárdio
e das células do marca-passo e dos tecidos condutores.
O interesse recente se concentrou no papel dos receptores
β1 e β2 no coração humano, especialmente na insuficiência
cardíaca. A frequência cardíaca aumenta, e o ritmo muitas
vezes é alterado.
As respostas diretas à adrenalina incluem aumento da força
de contração, aumento da excitabilidade e aceleração da
taxa de batimentos cardíacos.
Os efeitos sobre o músculo liso vascular são de grande
importância fisiológica, enquanto aqueles no músculo liso do
trato gastrointestinal são relativamente menores. O músculo
liso do TGI é, em geral, relaxado pela adrenalina. Este efeito
é devido à ativação de receptores α e β. No tônus intestinal,
a frequência e amplitude das contrações espontâneas são
reduzidos. O estômago geralmente é relaxado, e os
esfíncteres pilóricos e ileocecal são contraídos.
A adrenalina tem uma poderosa ação broncodilatadora, mais
evidente quando o músculo brônquico está contraído em
decorrência da asma brônquica, por exemplo. Em tais
situações, a adrenalina tem um efeito terapêutico marcante,
como um antagonista fisiológico a substâncias que causam
broncoconstrição.
Atenção
Devido à incapacidade deste composto bastante polar de
entrar no CNS, a adrenalina em doses terapêuticas
convencionais não é um poderoso estimulante. Embora a
droga possa causar inquietação, apreensão, dor de cabeça e
tremores em muitas pessoas, esses efeitos em parte podem
ser secundários aos efeitos da adrenalina no sistema
cardiovascular, musculoesquelético, ou seja, podem ser o
resultado de manifestações somáticas de ansiedade.
Toxicidade, efeitos adversos e contraindicações
A adrenalina pode causar reações perturbadoras, como
inquietação, dor de cabeça latejante, tremores e palpitações.
Reações mais graves incluem hemorragia cerebral e arritmias
cardíacas.
Angina pode ser induzida por adrenalina em pacientes com
doença arterial coronariana. O uso de adrenalina geralmente
é contraindicado em pacientes que estão recebendo
antagonistas não seletivos do receptor β, uma vez que suas
ações não colocadas em receptor vascular α1 podem levar à
hipertensão grave e hemorragia cerebral.
A dopamina é o precursor metabólico imediato da
noradrenalina e da adrenalina; é um neurotransmissor central
particularmente importante na regulação do movimento e
possui importantes propriedades farmacológicas intrínsecas.
Na periferia, é sintetizada em células epiteliais do túbulo
proximal, onde exerce efeitos diuréticos e natriuréticos locais.
A dopamina é um dos substratos da MAO e COMT e,
portanto, é ineficiente quando administrada oralmente.

Usos terapêuticos
Um grande uso é fornecer alívio rápido e emergencial de
reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, para drogas
e outros alérgenos. A adrenalina também é usada para
prolongar a ação dos anestésicos locais, diminuindo o fluxo
sanguíneo local. Seus efeitos cardíacos podem ser de uso na
restauração do ritmo cardíaco em pacientes com parada
cardíaca devido a diversas origens.
Noradrenalina
A noradrenalina é um grande mediador químico liberado por
neurônios pós-sinápticos. Difere apenas da adrenalina pela
ausência da substituição de metila no grupo amino. A
noradrenalina constitui 10-20% do teor de catecolaminas da
adrenal humana e até 97% em alguns feocromocitomas
(tumores de adrenal).
Usos terapêuticos
A dopamina é usada no tratamento de insuficiência cardíaca
congestiva grave, particularmente em pacientes com oligúria
de baixa ou normal resistência vascular periférica. A droga
também pode melhorar parâmetros fisiológicos no
tratamento de choque cardiogênico e séptico. Embora a
dopamina possa melhorar agudamente a função cardíaca e
renal em pacientes gravemente doentes com doença
cardíaca crônica ou insuficiência renal, há relativamente
pouca evidência de apoio a longo prazo no resultado clínico.
AGONISTAS DOS RECEPTORES � ADRENÉRGICOS
Agonistas dos receptores β adrenérgicos têm sido utilizados
em muitos cenários clínicos, mas agora desempenham um
papel importante apenas no tratamento da broncoconstrição
em pacientes com asma (obstrução reversível das vias
aéreas) ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Os β agonistas podem ser usados para estimular a taxa e a
força da contração cardíaca. O efeito cronotrópico é útil no
tratamento emergencial de arritmias, bradicardias ou bloqueio
cardíaco, enquanto o efeito ionotrópico é usado quando é
desejável aumentar a contratilidade do miocárdio.
Isoproterenol
Isoproterenol é um potente agonista não seletivo de
receptores β com baixa afinidade para α receptores.

Estrutura
química da noradrenalina

Usos terapêuticos
A pressões sistólicas, diastólicas e, geralmente, a pressão de
pulso é aumentada com o uso de noradrenalina. A ativação
do reflexo vagal compensatório retarda o coração, Estrutura química do isoproterenol
superando uma ação direta de aceleração cardíaca, e o
volume de pós-carga é aumentado. A resistência vascular
periférica aumenta na maioria dos leitos vasculares, e o fluxo
sanguíneo renal é reduzido. Noradrenalina promove a
constrição dos vasos mesentéricos e reduz o fluxo
sanguíneo esplâncnico e hepático. O fluxo coronário
geralmente é aumentado, devido à dilatação coronariana
indiretamente induzida, e a pressão arterial acaba sendo
elevada.
Ao contrário da adrenalina, pequenas doses de noradrenalina
não causam vasodilatação ou hipotensão, uma vez que os
vasos sanguíneos do músculo esquelético contraiam em vez
de dilatar-se. A noradrenalina é usada como vasoconstritor
para aumentar ou apoiar a pressão arterial sob certas
condições de cuidados intensificados. Ações Farmacológicas
Dopamina A infusão intravenosa de isoproterenol reduz a resistência
vascular periférica, principalmente no músculo esquelético,
mas também em leitos vasculares renais e mesentéricos. A
pressão diastólica cai. A pressão arterial sistólica pode
permanecer inalterada ou subir, embora a pressão arterial
média tipicamente caia. A produção cardíaca é aumentada
devido aos efeitos positivos inotrópicos e cronotrópicos da
droga em face da diminuição da resistência vascular AGONISTAS �1 SELETIVOS DE RECEPTORES
periférica. Os efeitos cardíacos do isoproterenol podem levar ADRENÉRGICOS
a palpitações, taquicardia sinusal e arritmias mais graves. Os principais efeitos clínicos de uma série de drogas
Isoproterenol relaxa quase todas as variedades de músculo simpatomiméticas ocorrem devido à ativação de receptores
liso quando o tônus está alto, mas esta ação é mais α adrenérgicos no músculo liso vascular. Como resultado, a
pronunciada em músculo brônquico e gastrointestinal. Previne resistência vascular é aumentada, e a pressão arterial é
ou alivia a broncoconstrição. mantida ou elevada. Embora a utilidade clínica dessas drogas
Dobutamina seja limitada, elas podem ser úteis no tratamento de alguns
A dobutamina se assemelha estruturalmente à dopamina, pacientes com hipotensão, incluindo hipotensão ortostática,
mas possui um substitutivo aromático volumoso no grupo ou choque. A fenilefrina e a metoxamina são vasoconstritores
amino. Os efeitos farmacológicos da dobutamina são de ação direta e são ativadores seletivos de receptores α1.
decorrentes de interações diretas com receptores α e β; Fenilefrina é um agonista α1-seletivo; ativa os receptores β
suas ações não parecem resultar da liberação de apenas em concentrações elevadas. Os efeitos
noradrenalina de terminações nervosas simpáticas, nem são farmacológicos da fenilefrina são semelhantes aos da
exercidas por receptores dopaminérgicos. metoxamina. A droga causa vasoconstrição arterial marcada
durante a infusão intravenosa. A fenilefrina também é usada
Usos terapêuticos como descongestionante nasal e como agente midriático em
A dobutamina é indicada para o tratamento a curto prazo da várias formulações nasais e oftálmicas.
descompensação cardíaca, que pode ocorrer após cirurgia
cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca
AGONISTAS SELETIVOS �2 DE RECEPTORES
congestiva ou infarto agudo do miocárdio. A dobutamina
ADRENÉRGICOS
aumenta a produção cardíaca e o volume de ejeção em tais
Agonistas adrenérgicos α2-seletivos são usados
pacientes, geralmente sem aumento acentuado na
principalmente para o tratamento da hipertensão sistêmica.
frequência cardíaca. Alterações na pressão arterial ou
Sua eficácia como agentes anti-hipertensivos é um tanto
resistência periférica usualmente são menores, embora
surpreendente, uma vez que muitos vasos sanguíneos
alguns pacientes possam ter acentuado aumento na pressão
contêm receptores adrenérgicos α2-sinápticos, que
arterial ou na frequência cardíaca.
promovem a vasoconstrição. De fato, a clonidina, o
AGONISTAS �2 - SELETIVO DE RECEPTORES
prototípico agonista α2, foi inicialmente desenvolvida como
ADRENÉRGICOS
um vasoconstritor descongestionante nasal. Sua capacidade
Alguns dos principais efeitos adversos dos agonistas β no
de diminuir a pressão arterial resulta da ativação de
tratamento de asma ou DPOC são causados pela
receptores α2 nos centros de controle cardiovascular do
estimulação de receptores β1 no coração. Assim, foram
SNC; tal ativação suprime o fluxo de atividade do sistema
desenvolvidas drogas com afinidade preferencial para
nervoso simpático do cérebro.
receptores β2 em comparação com os receptores β1. No
O principal uso terapêutico da clonidina está no tratamento
entanto, essa seletividade é relativa, não absoluta, e se perde
da hipertensão arterial. A estimulação de receptores α2 no
em altas concentrações dessas drogas. Além disso, até 40%
TGI pode aumentar a absorção de cloreto de sódio e fluidos,
dos receptores β no coração humano são receptores β2,
além de inibir a secreção de bicarbonato.
que podem causar estimulação cardíaca.
Uma segunda estratégia que aumentou a utilidade de vários
agonistas β2-seletivos no tratamento da asma e DPOC tem
sido a modificação estrutural que resulta em menores taxas
de metabolismo e maior biodisponibilidade oral (em
comparação com catecolaminas).
O metaproterenol é um exemplo de agonistas β2-seletivos.
É um fármaco resistente à COMT, e 40% é absorvido em
forma ativa após administração oral. Metaproterenol é Estrutura química da
considerado um fármaco β2-seletivo, embora clonidina
provavelmente seja menos seletivo que o albuterol ou Saiba mais
terbutalina e, portanto, é mais propenso a causar Clonidina também é útil no tratamento e na preparação de
estimulação cardíaca; como observado anteriormente, até sujeitos viciados para retirada de narcóticos, álcool e tabaco.
40% dos receptores β no coração humano são do subtipo Essa droga pode ajudar a amenizar parte da atividade
β2; assim, mesmo β-agentes seletivos têm o potencial de nervosa simpática adversa associada à retirada desses
causar estimulação cardíaca. agentes, bem como diminuir o desejo pela droga. Os
Outros fármacos que compõem essa classe são: benefícios a longo prazo da clonidina nesses ambientes e em
distúrbios neuropsiquiátricos continuam a ser determinados.
OUTROS AGONISTAS SIMPATOMIMÉTICOS
Anfetaminas
As anfetaminas têm poderosas ações estimulantes do SNC,
além das ações periféricas α e β comuns a drogas
simpatomiméticas de ação indireta. Ao contrário da
adrenalina, é eficaz após a administração oral, e seus efeitos
duram várias horas.
No sistema cardiovascular, as anfetaminas administradas
oralmente aumentam a pressão arterial sistólica e diastólica. A
frequência cardíaca, muitas vezes, é reflexivamente lenta, e,
com grandes doses, podem ocorrer arritmias cardíacas.
Estrutura química da anfetamina
As anfetaminas são uma das mais potentes aminas
simpatomiméticas em estimulantes do SNC. Estimulam o
centro respiratório medular, diminuem o grau de depressão
central causada por várias drogas e produzem outros sinais
de estimulação do SNC. Acredita-se que esses efeitos sejam
decorrentes da estimulação cortical e, possivelmente, da
estimulação do sistema ativador reticular.
Toxicidade e efeitos adversos
Os efeitos tóxicos agudos da anfetamina geralmente são
extensões de suas ações terapêuticas, e, como regra,
resultam da superdosagem.
Os efeitos do SNC geralmente incluem inquietação, tontura,
tremor, reflexos hiperativos, tensão, irritabilidade, fraqueza,
insônia, febre e, às vezes, euforia. Confusão, agressividade,
mudanças na libido, ansiedade, delírio, alucinações paranoicas,
estados de pânico e tendências suicidas ou homicidas
ocorrem, especialmente, em doentes mentais.
No entanto, esses efeitos psicóticos podem ser provocados
em qualquer indivíduo se quantidades suficientes de
anfetamina forem ingeridas por um período prolongado.
Fadiga e depressão geralmente ocorrem após a estimulação
central. Efeitos cardiovasculares são comuns e incluem dor
de cabeça, frieza, palidez ou rubor, palpitação, arritmias
cardíacas, dor anginal, hipertensão ou hipotensão e colapso
circulatório.
Atenção
Os sintomas gastrointestinais incluem: boca seca, gosto
metálico, anorexia, náusea, vômito, diarreia e cólicas
abdominais. Envenenamento fatal geralmente termina em
convulsões e coma, e hemorragias cerebrais são os
principais achados patológicos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Muitos tipos de drogas interferem na função do sistema
nervoso simpático e, portanto, têm efeitos profundos na
fisiologia de órgãos simpaticamente inervados. Várias dessas
drogas são importantes na medicina clínica, particularmente
para o tratamento de doenças cardiovasculares.
Antagonistas seletivos de β1 bloqueiam a maioria das ações
da adrenalina e noradrenalina no coração, enquanto têm
menos efeito sobre receptores β2 no músculo liso
brônquico e nenhum efeito sobre as respostas mediadas por
receptores α1 ou α2. O conhecimento detalhado do sistema
nervoso autônomo e os locais de ação das drogas que
atuam nos receptores adrenérgicos é essencial para a
compreensão das propriedades farmacológicas e dos usos
terapêuticos dessa importante classe de fármacos.
Antagonistas dos receptores α adrenérgicos
Os receptores α adrenérgicos medeiam ações importantes
de catecolaminas endógenas. As respostas de relevância
clínica incluem a contração no músculo arterial, venoso e
visceral liso. Os receptores α2 estão envolvidos no aumento
do tônus vagal, facilitando a agregação plaquetária, inibindo a
liberação de noradrenalina e Ach das terminações nervosas,
e regulando efeitos metabólicos. Estes efeitos incluem a
supressão da secreção de insulina e a inibição da lipólise.
Os antagonistas dos receptores α têm um amplo espectro
de especificidades farmacológicas e são quimicamente
heterogêneos. Algumas dessas drogas têm afinidades
diferentes para receptores α1 e α2. Por exemplo:
Usos terapêuticos
A prazosina tem sido usada com sucesso no tratamento da
hipertensão essencial. O interesse considerável também se
concentrou na tendência desse fármaco de melhorar em
vez de piorar os perfis lipídicos e o metabolismo de glicose-
insulina em pacientes com hipertensão que estão em risco
de doença aterosclerótica.
Na insuficiência cardíaca congestiva, os antagonistas de
receptores α têm sido usados como outras drogas
vasodilatadoras. Os efeitos a curto prazo da prazosina para
esses pacientes são decorrentes da dilatação das artérias e
veias, resultando em uma redução da pré-carga e pós-carga
cardíaca e redução do congestionamento pulmonar. Tem
pronunciada ação na reversão dos sinais adrenérgicos
vasculares em pacientes com quadro de sobredosagem de
anfetaminas e cocaína.
A hiperplasia prostática benigna produz obstrução uretral
sintomática, que leva a fluxo fraco, frequência urinária e
nocturia. Esses sintomas são devido a uma combinação de
pressão mecânica na uretra em razão do aumento da
massa muscular lisa e do receptor α1, mediando um
crescimento no tônus muscular liso na próstata e bexiga,
sendo esses sintomas e sinais revertidos e controlados pelo
uso da prazosina.
Antagonistas seletivos-α2 dos receptores adrenérgicos
Os receptores α2 têm um papel importante na regulação
da atividade do sistema nervoso simpático, tanto periférica
quanto centralmente. Como mencionado, a ativação dos
receptores α2 pré-sinápticos inibem a liberação de
noradrenalina e outros transmissores periféricos de
terminações nervosas simpáticos.
O bloqueio dos receptores α2 com antagonistas seletivos,
como a ioimbina, podem aumentar o fluxo simpático e
potencializar a liberação de noradrenalina a partir de
terminações nervosas, levando à ativação de receptores α1
e β1 no coração e na vasculatura periférica, com
consequente aumento da pressão arterial.
Usos terapêuticos
A fenoxibenzamina é utilizada no tratamento do
feocromocitoma. Feocromocitomas são tumores da medula
adrenal, onde o resultado habitual é a hipertensão, que pode
ser episódica e grave. A grande maioria dos
feocromocitomas são tratados cirurgicamente; no entanto,
fenoxibenzamina é usado com frequência na preparação do
paciente para a cirurgia. A droga controla episódios de
hipertensão grave e minimiza outros efeitos adversos das
catecolaminas, como contração do volume plasmático e
lesão do miocárdio.
Antagonistas dos receptores β adrenégicos
Antagonistas competitivos de receptores β adrenérgicos, ou
β bloqueadores, têm recebido enorme atenção clínica
devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão arterial,
doença isquêmica do coração, insuficiência cardíaca
congestiva e certas arritmias.
De forma geral, o propranolol é um antagonista não seletivo
competitivo dos receptores β adrenérgicos e continua
sendo o protótipo com o qual outros antagonistas β são
comparados.
Estrutura química do propranolol
Antagonistas β podem ser diferenciados pelas seguintes
propriedades:
1. Afinidade relativa para receptores β1 e β2;
2. Atividade simpática intrínseca;
3. Bloqueio dos receptores β;
4. Diferenças na solubilidade lipídica;
5. Capacidade de induzir vasodilatação;
6. Parâmetros farmacocinéticos.
Algumas dessas características distintas têm significância
clínica e ajudam a orientar a escolha adequada de um
antagonista do receptor β para um paciente individual.
O propranolol tem afinidade igual para receptores β1 e β2
adrenérgicos; assim, é um antagonista não seletivo β
adrenérgico. Agentes como metoprolol, atenolol, acebutolol,
bisoprolol e esmolol têm alguma afinidade maior para β1 do
que para receptores β2; estes são exemplos de
antagonistas β1-seletivos, embora a seletividade não seja
absoluta. O propranolol é um antagonista puro, e não tem
capacidade de ativar receptores β.
Vários bloqueadores β (por exemplo, pindolol e acebutolol)
ativam receptores β parcialmente na ausência de
catecolaminas; no entanto, as atividades intrínsecas dessas
drogas são menores do que a de um agonista completo,
como o isoproterenol. Dizem que esses agonistas parciais
têm uma atividade intrínseca.
A atividade simpática substancial seria contraproducente à
resposta desejada por um antagonista β; no entanto, uma
ligeira atividade residual pode, por exemplo, prevenir
bradicardia profunda ou inotrópica negativa em um coração
em repouso. A vantagem clínica potencial desta propriedade,
no entanto, não é clara e pode ser desvantajosa no
contexto de prevenção secundária do infarto do miocárdio.
Além disso, outros antagonistas do receptor β têm a
propriedade do agonismo (agonista) inverso. Estas drogas
podem diminuir a atividade basal do receptor β, deslocando
o equilíbrio de receptores espontaneamente ativos para o
estado inativo.
Vários antagonistas do receptor β também têm atividade
anestésica local ou estabilizadora de membrana, semelhante
à lidocaína, que é independente do bloqueio β. Tais drogas
incluem:
Os seguintes medicamentos têm leves efeitos estabilizadores
de membrana:
Embora a maioria dos receptores β antagonistas não
bloqueiem receptores α adrenérgicos, são exemplos de
agentes que bloqueiam receptores α1 e β adrenérgicos:
Além do carvedilol, labetalol e bucindolol, muitos outros
antagonistas do receptor β têm propriedades vasodilatadoras.
Estes
incluem celiprolol, nebivolol, nipradilol, carteolol, betaxolol, bopin
dolol e bevantolol.
Usos terapêuticos
Os principais efeitos terapêuticos dos antagonistas do
receptor β estão no sistema cardiovascular. É importante
distinguir esses efeitos em indivíduos normais daqueles em
indivíduos com doença cardiovascular, como hipertensão ou
isquemia miocárdica. Como as catecolaminas têm ações
cronotrópicas positivas e inotrópicas, os antagonistas do
receptor β retardam a frequência cardíaca e diminuem a
contratilidade do miocárdio.
Quando a estimulação tônica dos receptores β é baixa, este
efeito é mediado modestamente. No entanto, quando o
sistema nervoso simpático é ativado, como durante o
exercício ou estresse, os antagonistas do receptor β
atenuam o aumento esperado na frequência cardíaca.
A administração de curto prazo dos antagonistas β, como
propranolol, diminui o problema cardíaco. A resistência
periférica aumenta proporcionalmente para manter a
pressão arterial como resultado do bloqueio de receptores
vasculares β2 e reflexos compensatórios, como o aumento
da atividade do sistema nervoso simpático, levando à
ativação de receptores α vasculares. No entanto, com o uso
a longo prazo de antagonistas β, a resistência periférica total
retorna aos valores iniciais ou diminui em pacientes com
hipertensão. Com antagonistas β, que também são
antagonistas do receptor α1, a produção cardíaca é mantida
com maior queda na resistência periférica. São exemplos:
Antagonistas β não seletivos, tais como propranolol, agem na
musculatura lisa dos brônquios. Isso geralmente tem pouco
efeito sobre a função pulmonar em indivíduos normais. No
entanto, em pacientes com DPOC, esse bloqueio pode levar
à broncoconstrição e risco de morte.
Embora antagonistas β1-seletivos ou antagonistas com
atividade simpatomimética intrínseca sejam menos propensas
do que propranolol para aumentar a resistência das vias
aéreas em pacientes com asma, essas drogas devem ser
usadas apenas com grande cautela.
Tema 5
Fármacos Que Atuam no Sistema Cardiovascular
DEFINIÇÃO
A fisiopatologia da insuficiência cardíaca. Conceito de trabalho
cardíaco. Classificação clínica da insuficiência cardíaca.
Mecanismos compensatórios da insuficiência cardíaca.
Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca. A
importância clínica dos fármacos anti-hipertensivos. Fármacos
que interferem na coagulação sanguínea, na função das
plaquetas e fibrinólise.
PROPÓSITO
Compreender o conceito da fisiopatologia da insuficiência
cardíaca, da hipertensão arterial e do sistema de coagulação
e os mecanismos de ação dos fármacos empregados para o
seu tratamento é fundamental para se obter um resultado
terapêutico desejado.
INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) é uma patologia de prognóstico
grave, que afeta no mundo mais de 23 milhões de pessoas.
A mortalidade após 5 anos do diagnóstico aproxima-se de
50%. O Brasil apresenta uma das mais elevadas taxas no
mundo ocidental. Por trás da IC, estão entidades comuns na
população, como: hipertensão arterial, diabetes, doenças
ateroscleróticas e disfunções valvares e infecções. A
persistência de doenças negligenciadas está entre causas
frequentes da IC. Esta síndrome não tem cura, mas pode ter
diagnóstico precoce e levar a mudança de hábitos
alimentares e de atividade física.
A IC é uma síndrome clínica complexa, na qual o coração é
incapaz de bombear sangue, de forma a atender às
necessidades metabólicas tissulares, ou pode fazê-lo somente
com elevadas pressões de enchimento. Esta síndrome pode
ser causada por alterações na estrutura ou na função
cardíaca e tem como características sinais e sintomas típicos,
que resultam da redução no débito cardíaco (DC) e/ou das
elevadas pressões de enchimento no repouso ou no esforço.
O termo insuficiência cardíaca crônica reflete a natureza
progressiva e persistente da doença, enquanto o
termo insuficiência cardíaca aguda fica reservado para
alterações rápidas ou graduais de sinais e sintomas,
resultando em necessidade de terapia urgente.
O paciente com insuficiência cardíaca crônica em geral
permanece assintomático durante muitos anos devido aos
mecanismos adaptativos que vamos descrever a seguir,
mantendo o DC normal ou próximo do normal, pelo menos
no estado de repouso. Porém, após algum período (que é
imprevisível), surgem os primeiros sintomas. Os sintomas
podem ser consequência do baixo débito ou da síndrome
congestiva.
O tratamento da IC requer a avaliação médica periódica,
modificação de esquemas de múltiplos fármacos e controle
de imprudências alimentares e da adesão do paciente aos
medicamentos prescritos.
Módulo 1
Descrever a importância clínica dos principais fármacos
utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
O coração é um órgão muscular, encarregado de bombear
o sangue. A mecânica cardíaca é dependente da função dos
ventrículos e em menor grau, dos átrios. Toda bomba
hidráulica precisa se encher de líquido para depois ejetá-lo,
gerando assim um fluxo. Assim, é o coração (Figura 1).
Denominamos diástole, a fase de enchimento ventricular; e
sístole, a fase de ejeção ventricular. Logo, uma boa função
cardíaca exige que tanto a sístole quanto a diástole estejam
normais. Podemos, então, dividir a bomba cardíaca em
função sistólica e função diastólica.
Figura 1: Caminho do fluxo de sangue através do coração.
Clique nas barras para ver as informações.
FUNÇÃO SISTÓLICA
A função sistólica é a capacidade que o ventrículo possui de
ejetar o sangue nas grandes artérias. Pode ser estimada
calculando-se a fração de ejeção (FE), definida como
percentual do volume diastólico final (VDF) que é ejetado, ou
seja:
FE=DS (débito sistólico) / VDFx100
FUNÇÃO DIASTÓLICA
A função diastólica é a capacidade que o ventrículo possui de
se encher com o sangue que chega das veias, sem
aumentar muito a pressão no interior da cavidade ventricular.
Como a medida da pressão de enchimento requer métodos
invasivos, na prática ambulatorial, podemos aferir a função
diastólica de forma indireta pelo eletrocardiograma, ao medir
a velocidade do fluxo que passa pela válvula mitral.
Atenção
É implícito na definição de IC o conceito de que a ela possa
ser causada por anormalidade na função sistólica, produzindo
redução do volume sistólico (IC sistólica) ou anormalidade na
função diastólica, levando ao defeito no enchimento
ventricular (IC diastólica), que também determina sintomas
típicos de IC. No entanto, é importante salientar que, em
muitos pacientes, coexistem as disfunções sistólica e a
diastólica. Assim, convencionou-se definir os pacientes com IC
de acordo com a FE do ventrículo esquerdo.
Para compreender a IC e as abordagens terapêuticas, vamos
conhecer os determinantes do empenho cardíaco e as
condições fisiopatológicas que afetam esses parâmetros.
Os fatores que determinam o desempenho cardíaco, que se
traduz pelo DC(DC), são: a pré-carga, a pós-carga, a
contratilidade cardíaca e a frequência cardíaca.
Clique nas barras para ver as informações.
PRÉ-CARGA
A pré-carga representa o grau de enchimento do ventrículo
esquerdo (VE) durante a diástole que irá determinar o
volume sistólico ejetado. No coração normal, a relação entre
a pré-carga e o volume sistólico é a Lei de Frank-Starling,
que define que “quanto maior o volume diastólico final, maior
será o débito sistólico e a fração de ejeção”. Em resumo,
podemos entender que o volume diastólico aumentando,
aumenta o comprimento da fibra miocárdica. No coração
com IC, a pré-carga em geral está aumentada em razão do
aumento no volume sanguíneo e no retorno venoso.
PÓS-CARGA
A pós-carga representa a impedância à ejeção ventricular
esquerda. Em outras palavras, para ejetar sangue do
ventrículo, o coração deve gerar força para deslocar o
sangue para a aorta, empurrando-o ainda mais adiante. A
carga combinada do sangue no ventrículo e da resistência
durante a contração ventricular é chamada de pós-carga. À
medida que ela aumenta, o volume sistólico do ventrículo cai.
Esta resistência contra qual o coração deve bombear o
sangue se dá pela impedância aórtica e pela resistência
vascular sistêmica (RVS). Na IC, com o ventrículo em falência,
à medida que o DC diminui, há o aumento reflexo na RVS,
principalmente, pela ativação do sistema nervoso simpático e
do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
CONTRABILIDADE
A contratilidade: A capacidade de contração da fibra cardíaca
ou inotropismo é modulada pelo sistema adrenérgico através
da ação da noradrenalina e adrenalina principalmente sobre
os receptores β1 cardíacos. Na IC, o baixo débito estimula os
barorreceptores arteriais, ativando o sistema nervoso
simpático que, agindo sobre esses receptores, promove o
aumento da contratilidade dos miócitos que ainda não foram
lesados gravemente. Esses podem compensar na fase inicial
da doença a perda de outros miócitos, mantendo assim o
débito sistólico.
FREQUÊNCIA CARDÍACA
A frequência cardíaca FC: Se tivermos em mente que o DC
é o produto da FC pelo volume sistólico, podemos concluir
que na IC, se o volume sistólico for reduzido, a FC poderá
aumentar para compensar e manter o débito constante.
Nesse caso, o sistema adrenérgico se encarrega de
aumentar o cronotropismo cardíaco (aumento da FC), agindo
sobre os receptores β1 e α1 no nodo sinusal. Este é o
primeiro mecanismo compensatório que entra em ação
quando o coração precisa compensar a redução do DC.
Esses eventos estão resumidos e evidenciados na Figura 2.
Figura 2:
Influência da frequência cardíaca, da pré-carga e da pós-
carga no agravamento da insuficiência cardíaca.
TIPOS DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Agora que já entendemos quais são os fatores que
determinam o bom funcionamento cardíaco e as condições
que o afetam, podemos conhecer quais os tipos de
insuficiência cardíaca que acometem os pacientes:
Clique nas barras para ver as informações.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA SISTÓLICA
A insuficiência cardíaca sistólica constitui 50-60% dos casos
de insuficiência cardíaca e o problema central está na perda
da capacidade contrátil do miocárdio. Na maioria das vezes, a
disfunção sistólica provoca a dilatação ventricular, conhecida
por cardiopatia dilatada e tem como marco laboratorial a
redução significativa da FE ≤ 45%.
Existem 2 consequências fisiopatológicas: baixo
DC e aumento do volume de enchimento ventricular e,
portanto, da pressão de enchimento ventricular que aumenta
a pressão aos átrios e congestão venosa pulmonar. Esta
disfunção é típica na IC aguda, em especial, aquela
decorrente do infarto agudo do miocárdio (IAM) e na fase
dilatada da cardiopatia hipertensiva.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTÓLICA
A Insuficiência cardíaca diastólica constitui 40-50% casos de
insuficiência cardíaca. Nesse caso, a contração miocárdica
está normal com FE > 45%, mas existe uma restrição
patológica ao enchimento diastólico, causando aumento da
pressão venocapilar. Nessa situação, o relaxamento
ventricular está prejudicado (“ventrículo duro”). Esse evento
tem como consequência o extravasamento de líquido para
dentro do tecido pulmonar e alvéolos, comprometendo a
troca gasosa.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC)
A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) refere-se a
importante e conceitual consequência fisiopatológica e clínica
da insuficiência cardíaca: o fenômeno da congestão
venocapilar. É claro que, se o coração não bombeia o
sangue adequadamente, uma parte dele fica estagnada no
leito venoso-capilar. O consequente aumento da pressão
venocapilar provoca distensão venosa e extravasamento de
líquido para o interstício determinando um acúmulo de fluido
(edema). A congestão explica boa parte dos sinais e
sintomas decorrentes da IC.
Figura 3: Insuficiência cardíaca sistólica e diastólica.
Mecanismos compensatórios na insuficiência cardíaca
Relembrando
Já vimos anteriormente que o aumento da frequência
cardíaca é o primeiro mecanismo compensatório ativado na
tentativa de restabelecer o débito na IC. Quando a
capacidade do miocárdio em manter o DC normal falha,
mecanismos compensatórios são ativados para preservar a
função circulatória.
O mecanismo de Frank Starling significa que, quanto maior o
comprimento da fibra muscular quando ela começa a
contrair, maior a força de contração. A lei de Frank-Starling
do coração diz que um aumento no volume diastólico final
(VDF) resulta em um maior volume sistólico, aumenta em
resposta ao aumento da pré-carga.
Quando esse mecanismo não consegue compensar esse
estresse hemodinâmico, então, sistemas de sinalização dão
início a alterações estruturais em nível celular, um processo
conhecido como remodelamento do miocárdio.
A progressão da doença miocárdica leva ao seguinte
paradoxo: os mesmos mediadores neuro-humorais que,
inicialmente, mantém o paciente compensado (sistema
renina-angiotensina-aldosterona; sistema adrenérgico) passam
a exercer um efeito deletério na função miocárdica. Este é o
fenômeno do remodelamento cardíaco.
Vejamos abaixo os três tipos de remodelamento cardíaco:
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A HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA
A hipertrofia ventricular esquerda é definida como o
aumento da massa de miocárdio ventricular. Este é o
principal mecanismo compensatório inicial nos casos de
sobrecarga de pressão ou volume ventricular.
• Na sobrecarga de pressão (hipertensão arterial ou
estenose aórtica), ocorre uma hipertrofia concêntrica, isto é,
aumento da espessura da parede ventricular sem aumentar
a cavidade.
• Na sobrecarga de volume, ocorre uma hipertrofia
excêntrica isto é aumento da cavidade acompanhando o
aumento da espessura da parede ventricular.
A hipertrofia, além de aumentar o número de sarcômeros e,
portanto, a capacidade contrátil total, também reduz a
tensão da parede ventricular, melhorando a performance
cardíaca.
Quando o processo inicial é a perda de miócitos, a hipertrofia
compensatória pode ocorrer nos miócitos remanescentes,
estes ficam maiores e mais espessos contendo o maior
número de fibrilas. A angiotensina I é um dos principais
agentes indutores de hipertrofia ventricular na insuficiência
cardíaca.
No entanto, embora possa parecer um fenômeno eficaz
para compensar a redução do DC, a hipertrofia ventricular
esquerda traz sérios problemas arritmogênicos e piora da
função diastólica, além de ser um fator de risco
independente para eventos cardiovasculares.
ATIVAÇÃO NEURO-HUMORAL
Com a incapacidade do coração de produzir um DC
adequado, a pressão arterial diminui. Esta alteração
hemodinâmica ativa o reflexo barorrecepto, estimulando a
liberação de catecolaminas que produzem taquicardia via
ativação de receptores β1 e vaso constrição via ativação de
receptores α1 periféricos (essa ativação causa um efeito
miocardiotóxico, em que o miócito evolui para a apoptose).
Isto causa o aumento da pós-carga que já descrevemos
anteriormente. A pós-carga aumentada cria maior pressão
contra a qual o coração deve contrair-se, portanto aumenta
a necessidade de O2 pelo miocárdio. Ao longo dos anos, o
coração doente tem a infrarregulação desses receptores.
Se entendermos que o sistema cardiovascular tem como
principal objetivo garantir a perfusão sanguínea para todos
os tecidos e que na IC o débito cardíaco está
comprometido, será fácil imaginar que todos os mecanismos
existentes para aumentar a volemia e a pressão arterial são
ativados nessa doença.
ESTIMULAÇÃO ADRENÉRGICA
A estimulação adrenérgica dos receptores β1 nas células
justaglomerulares renais promove a liberação de renina, que
também é estimulada pela redução da perfusão renal
decorrente da redução do DC. A renina liberada cliva o
angiotensinogênio circulante em angiotensina I que é
convertida pela enzima conversora de angiotensina (ECA)
à angiotensina I (AngII). Este hormônio ativo tem ação
vasoconstritora, ação hipertrófica sobre vasos e
cardiomiócitos, e estimula as glândulas suprarrenais a
liberarem aldosterona. Nesse momento, temos um
mecanismo extremamente potente de vasoconstrição
arterial e retenção hídrica com aumento do volume
intravascular.
Tomados em conjunto todos esses eventos pré-carga e
pós-carga aumentadas, taquicardia e ativação dos
mecanismos neuro-humorais ajudam a manter o DC e a
perfusão tecidual. No entanto, a longo prazo, aumentam a
demanda de O2 que, no coração comprometido, agrava a IC.
Logo, o objetivo central do tratamento farmacológico da IC
consiste em modular a ação desses fatores neuro-humorais,
aumentando a sobrevida dos pacientes com IC, como vemos
na Figura 4.

Figura 5: Locais de ação dos diuréticos no sistema renal.

Clique nas barras para ver as informações.
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça são os agentes diuréticos mais utilizados
como a furosemida e bumetanida. O mecanismo de ação
desses fármacos consiste na inibição do cotransportador de
Na+-K+-2Cl- (NKCC2) no ramo ascendente da alça de Henle
nos néfrons, resultando em aumento da excreção de sódio,
potássio e água. Os efeitos desse fármaco são a redução da
volemia e, portanto, o retorno venoso, reduzindo a distensão
venosa e a formação de edema em membros inferiores.

Figura 4:
Modulação farmacológica dos efeitos neuro-humorais da
insuficiência cardíaca.

IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS NO

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

A otimização da terapêutica do paciente com IC exige uma

especial atenção em relação aos fatores de
descompensação da IC. Podemos citar o abuso do sal na
dieta, hipertensão arterial não controlada, uso de drogas
retentoras de sódio como corticoides, IAM ou isquemia e a
má aderência ao tratamento. Embora alguns deles sejam de
fácil diagnóstico, outros podem passar despercebidos, mas o
fator descompensador mais comum é a má aderência à
terapêutica. A estratégia terapêutica baseia-se em três metas
hemodinâmicas: redução da pré-carga, redução da pós-
carga e aumento da contratilidade cardíaca.
Drogas que agem reduzindo a pré-carga
Neste tópico, abordaremos os diuréticos e os
venodilatadores
Diuréticos
Os diuréticos têm sido há muito tempo a base do
tratamento farmacológico de pacientes com suficiência
ventricular esquerda e continuam integrando o tratamento
de pacientes com os sintomas congestivos. Apesar da
eficácia, não há evidência de benefício sobre a mortalidade
no tratamento com diuréticos de alça ou tiazídicos.
Figura 6:
Mecanismo de ação dos diuréticos de alça.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida, clortalidona
e indapamida também são utilizados para tratamento dos
sintomas congestivos, particularmente, em pacientes
hipertensos e com disfunção sistólica do VE. No entanto,
como são menos potentes que os diuréticos de alça, com
frequência, essas duas classes de fármacos são
coadministradas a pacientes com IC, nos quais os diuréticos
de alça não produzem a diurese esperada. O mecanismo de
ação desses fármacos consiste na inibição do
cotransportador de Na+-Cl- (NCC) no túbulo contorcido distal
nos néfrons.

Figura 7:
Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os diuréticos poupadores de potássio compõem o
tratamento com outros diuréticos que causam a perda de
sódio e, consequentemente, a perda secundária de potássio.
A hipopotassemia pode e deve ser tratada com reposição de
potássio ou diuréticos poupadores de potássio, como a
espironolactona ou a eplerenona. Essas drogas são
antagonistas dos receptores de aldosterona, reduzindo a
troca de sódio-potássio no túbulo distal e ducto coletor do
néfron. Com frequência, essas drogas são administradas com
inibidores da ECA (veremos adiante) e bloqueadores do
receptor de Angiotensina I .
Figura 8: Mecanismo de ação dos diuréticos poupadores de
potássio.
Espironolactona e eplerenona devem ser consideradas em
todos os pacientes com IC moderada ou grave, pois
parecem reduzir a morbidade e mortalidade dos pacientes.
O uso dos diuréticos está indicado sempre que houver
síndrome congestiva, ou seja, quando há excesso de volume
para o trabalho cardíaco. Com o seu uso, a volemia deve ser
reduzida para níveis normais. Para isso, não se deve fazer
doses excessivas de diurético, de modo a baixar muito a
volemia, pois, nesse caso, o DC se reduzirá
significativamente, levando a uma síndrome de baixo débito.
Atenção
• Alguns efeitos adversos gerais dos diuréticos: hipovolemia,
insuficiência renal, hipopotassemia.
• Efeitos adversos dos tiazídicos: hiponatremia, hipercalcemia.
• Efeitos adversos diuréticos de alça: ototoxicidade,
hipocalcemia, hipercalciúria.
Por isso, a monitorização dos eletrólitos se faz obrigatória na
terapia diurética.
Venodilatadores
Os representantes desses fármacos são a nitroglicerina,
mononitrato de isossorbida ou dinitrato de isossorbida.
O emprego de nitratos fundamenta-se em seu mecanismo
de ação de doadores de óxido nítrico e relaxamento do
músculo liso vascular. O seu efeito venodilatador, diminuindo
o retorno venoso ao coração e o volume diastólico final do
ventrículo esquerdo reduz o consumo de oxigênio pelo
miocárdio. Adicionalmente, observam-se efeitos de
vasodilatação de artérias coronárias, normais ou
ateroscleróticas, aumento da circulação colateral coronariana
e inibição da agregação plaquetária.
Podem ser usados por via oral, sublingual, intravenosa e
transdérmica. As vias sublingual e intravenosa são as mais
utilizadas para o tratamento dos casos agudos pela facilidade
de seu ajuste.
Atenção
É comum o aparecimento de tolerância aos efeitos
hemodinâmicos do medicamento após 24h de uso. O
fenômeno de tolerância tem sido atribuído à depleção dos
radicais sulfidrila existentes na parede arterial. Esses radicais
são responsáveis pela conversão dos nitratos orgânicos em
óxido nítrico.
A taquicardia reflexa, cefaleia, tonteira e lúpus podem
ocorrer especialmente nas doses mais altas, o dinitrato de
isossorbida.
Figura 9:
Estrutura química da issorbida: 2,5-dinitrato de 1,4:3,6-
dianidro-D-glucitol (dinitrato).
Drogas que agem reduzindo a pós-carga
Na sequência, veremos as principais classes de drogas que
atuam na redução da pós-carga:
Clique nas barras para ver as informações.
VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA
A hidralazina é um vasodilatador que tem como mecanismo
de ação a dilatação arteriolar direta. Ao dilatar as arteríolas,
reduz a RVS sistêmica e, portanto, a pós-carga. A associação
hidralazina + dinitrato de isossorbida tem um importante
efeito venodilatador reduzindo também a pré-carga,
facilitando o trabalho ventricular. Tipicamente, dessa
associação é reservada para pacientes que não podem
tolerar os inibidores da ECA.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
(IECA)
Os iECA como o captopril e o enalapril entre outros inibem meio de mecanismos distintos e apresentam toxicidade
irreversivelmente a enzima conversora da angiotensina. Ao distinta e não se superpõem. Portanto, a administração
inibirem a formação da AngII, essas drogas possuem 3 concomitante é recomendada em pacientes com IC. É
propriedades importantes na IC: recomendado o tratamento com uma dose inicial mínima,
1) Vasodilatação arteriolar, reduzindo a pós-carga. sendo aumentada gradativamente, a cada semana, até a
2) Venodilatação, reduzindo a pré-carga. dose plena.
3) Redução dos efeitos deletérios da AngII sobre o miocárdio Existem diferenças entre essas drogas quanto à seletividade
e sobre os vasos. pelos receptores β1 ou β2 adrenérgicos. Drogas seletivas para
A administração de iECA reverte a vasoconstrição e a os receptores β1 como o atenolol, metoprolol, bisoprolol
retenção de volume que caracterizam a ativação do sistema apresentam vantagens para o tratamento dos pacientes
renina-angiotensina-aldosterona. A redução da pós-carga asmáticos. Os betabloqueadores β1 -seletivos bloqueiam
diminui a impedância à ejeção ventricular esquerda e, apenas os receptores β1 adrenérgicos, presentes em maior
portanto, aumenta o volume sistólico ventricular esquerdo. A parte no coração, no sistema nervoso e nos rins e, portanto,
redução de AngII circulante, diminui a produção de sem os efeitos de bloqueio dos receptores β2 periféricos
aldosterona e, portanto, induz menor retenção de volume. presentes nos pulmões, causando contração da musculatura
Além disso, os iECA aumentam os níveis de bradicinina, lisa brônquica e agravando o quadro de asma do paciente.
substância vasodilatadora endógena, que aumentam a
capacitância venosa e contribuem para a redução da pré-
carga.
Os iECA apresentam impacto significativo na sobrevida de
pacientes com IC. O principal efeito adverso dos iECA é a
tosse seca, presente em 5% dos casos. Esse efeito é
dependente do aumento da bradicinina. A hipercalemia pode
ocorrer, especialmente, quando essas drogas estão
associadas a diuréticos poupadores de potássio.
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES AT1 DA ANGII
Essas drogas, representadas pela losartana, candesartana,
valsartana, entre outras, agem inibindo a ação da AngII sobre
Tabela 1: Diferenças das drogas betabloqueadoras, quanto à
os receptores AT1. Esses estão presentes na musculatura lisa
seletividade pelos receptores beta-adrenérgicos.
vascular, na suprarrenal, no miocárdio e no sistema nervoso
AGENTES INOTRÓPICOS: GLICOSÍDEOS CARDÍACOS OU
central.
DIGITÁLICOS
Os bloqueadores dos receptores AT1 produzem efeitos
Os digitálicos ou glicosídeos cardíacos são substâncias que
hemodinâmicos benéficos semelhantes aos iECA. Estudos
derivam de plantas da família da dedaleira (Digitalis sp.). Classe
clínicos recentes demonstraram o benefício dos
de fármacos como a digoxina tem efeito inotrópico positivo,
bloqueadores de AT1 sobre a mortalidade em pacientes com
ou seja, aumenta a força de contração do coração
IC sistólica grave (FE < 40%) incapazes de tomar iECA. Em
insuficiente. Este efeito se dá pela inibição da Na+-
paciente já em uso de iECA, o acréscimo de bloqueadores
K+ ATPase do sarcolema dos miócitos cardíacos. Quando
de AT1 diminui a quantidade de internações por IC, porém
essa Na+- K+ ATPase é inibida, o Na+ começa a se acumular,
não reduz a mortalidade.
aumentando o seu efluxo por um trocador Na+/Ca+, em
A principal vantagem sobre os iECA é a ausência da tosse
troca da entrada de Ca2+ citossólico, principal determinante
como efeito adverso, uma vez que este efeito é
do inotropismo cardíaco. O cálcio é armazenado no retículo
dependente da elevação da bradicinina pelos iECA.
sarcoplasmático do cardiomiócito, aumentando a sua
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES Β-ADRENÉRGICOS
disponibilidade para a contração na sístole, garantindo maior
Durante muitos anos β-bloqueadores como o propranolol
força contrátil.
eram drogas não indicadas para pacientes com insuficiência
Além da ação inotrópica positiva, os digitálicos também
cardíaca sistólica, devido ao seu reconhecido efeito inotrópico
apresentam duas ações importantes: a redução do tônus
negativo. Embora possa parecer paradoxal, observou-se que
simpático, levando à vasodilatação arterial e ao aumento da
esses fármacos aumentam a sobrevida de pacientes com IC.
atividade do sistema parassimpático, com ação colinérgica
A ação das catecolaminas sobre os receptores β-
caracterizada pelo aumento do tônus vagal, redução do
adrenérgicos exerce um efeito compensatório na IC,
automatismo do nódulo sinusal e diminuição da velocidade de
aumentando a contratilidade dos miócitos viáveis e
condução do nódulo AV. Logo, esse fármaco também reduz
acelerando a frequência cardíaca. Seus benefícios foram
a pré- e a pós-carga. Esses feitos justificam o uso dos
atribuídos à inibição da liberação de renina, atenuação da
digitálicos nas taquiarritmias supraventriculares, pois reduzem
ação e dos efeitos citotóxicos das catecolaminas circulantes,
a resposta ventricular na fibrilação atrial.
reduzindo o consumo de O2 pelo miocárdio e, de um modo
Embora pacientes com IC, frequentemente, tenham alívio
geral, a prevenção da isquemia do miocárdio.
dos sintomas congestivos durante o tratamento com
Logo, essas drogas podem atenuar os efeitos adversos dos
glicosídeos cardíacos, estes fármacos não demonstraram
reguladores neuro-humorais em pacientes com IC. Além
diminuir a mortalidade. Portanto, são drogas de segunda linha
disso, os antagonistas β1 e os inibidores da ECA atuam por
na IC sistólica, importantes para garantir alívio dos sintomas
de alguns pacientes, e mantê-los no estado compensado.
Apesar dos benefícios limitados, o digitálico ainda é bastante
empregado e a intoxicação é comum. Alterações visuais ou
distúrbios gastrointestinais característicos de intoxicação
podem ser tratados com a redução da dose do fármaco. Em
caso de intoxicação grave, o tratamento pode ser feito com
a administração de anticorpos para digitálicos.
AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
A dobutamina é uma amina simpaticomimética parenteral
geralmente utilizada no tratamento dá IC sistólica
descompensada, com congestão pulmonar acompanhada de
redução do DC anterógrado. Esta droga é um congênere
sintético da epinefrina que estimula os receptores β1 e em
menor grau os β2. A estimulação dos receptores
β1 predomina, com taxas de infusão terapêuticas ocasionando
aumento da contratilidade dos miócitos cardíacos. A ação nos
Tabela 2: Diferentes classes farmacológicas utilizadas no
receptores β2 vasculares provoca vasodilatação arterial e
tratamento da Insuficiência cardíaca.
redução da pós-carga. Ambos efeitos, de aumento da
Esquemas múltiplos na terapia da IC
contratilidade e diminuição da pós-carga, produzem melhora
Os fármacos que vimos neste módulo mostram algumas
no desempenho cardíaco global. A dobutamina é usada em
abordagens para a farmacoterapia da IC. Alguns agentes
situações agudas na UTI com início imediato e curta duração.
como os iECA e antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
A dopamina é um precursor imediato da norepinefrina de
demonstraram um benefício significativo sobre mortalidade e
ocorrência natural. O seu mecanismo de ação é complexo e
são considerados como a base da terapia da IC.
tem efeitos dependentes da dose. Ou seja, quando
Outros fármacos como a digoxina e diuréticos têm sido a
administrada por infusão venosa em doses baixas, ocorre
base do tratamento para o alívio sintomático apesar da
ativação direta dos receptores D2 no músculo liso vascular,
ausência de benefício da mortalidade. O uso de terapia de
levando à vasodilatação relativamente seletiva das artérias
combinação deve ser conduzido com cautela em pacientes
esplâncnica e renal. Quando em doses intermediárias, já
com IC, a fim de evitar efeitos adversos como hipotensão,
ocorre ativação dos receptores β1 adrenérgicos cardíacos,
arritmias, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal.
levando ao aumento da contratilidade cardíaca. Em doses
Todavia, esses pacientes, normalmente, necessitam de
elevadas, ocorre ativação dos receptores α- adrenérgicos
esquemas com múltiplos fármacos para otimizar seu estado
levando à vasoconstrição arterial e venosa periférica que
funcional.
podem ser eficazes na IC aguda quando se necessita
Veja na Figura 10 o exemplo do manejo da IC com
aumentar a pressão arterial.
diferentes tratamentos farmacológicos, tendo como base a
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Lei de Frank-Starling.
Essa classe de fármacos como a milrinona inibe a
degradação de AMPc nos miócitos cardíacos, portanto
aumenta a concentração e Ca+ intracelular e
consequentemente a contratilidade (inotropismo). São
considerados agentes inodilatadores, pois provocam ao
mesmo tempo inotropismo, dilatação em vasos de
resistência, como as arteríolas, e em vasos de capacitância,
como as veias. Logo, entendemos que essas drogas causam
a redução de pós e de pré-carga, respectivamente.
Todos os agentes farmacológicos utilizados na insuficiência
cardíaca estão citados na tabela abaixo.

Figura 10: Respostas hemodinâmicas às intervenções

farmacológicas na IC:
I) agentes inotrópicos positivos;
V) Vasodilatadores;
D) Diuréticos;
I+V) Inodilatadores ou inotrópicos + vasodilatadores.
Módulo 2
Entender a aplicabilidade clínica dos fármacos anti-
hipertensivos, diuréticos
e antitrombóticos
Por trás da insuficiência cardíaca que vimos no módulo
anterior, está uma doença extremamente comum na
população, a hipertensão arterial sistêmica (HAS). A
hipertensão arterial é uma doença multifatorial, constituindo
um importante fator de risco para eventos cardiovasculares
adversos, como acidente vascular encefálico, doença arterial
coronariana, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca
e doença renal crônica.
Ao tratar um paciente hipertenso, deve-se ter sempre em
mente o objetivo primordial, que não é simplesmente baixar
os níveis pressóricos, mas, sim, reduzir os riscos de
morbidade e mortalidade cardiovascular no paciente.
A hipertensão é definida por uma elevação sustentada da
pressão arterial de 140/90 mmHg ou mais, critério que
caracteriza um grupo de pacientes cujo risco de doença
cardiovascular é alta. No entanto, existe uma classificação do
estadiamento da hipertensão de acordo com os valores
pressóricos.
Em 95% dos casos, a HAS é de causa desconhecida e
chamada de hipertensão primária ou hipertensão essencial.
Os outros 5% constituem um grupo de hipertensos, cuja
causa da hipertensão arterial é conhecida e então chamada
de hipertensão secundária.
As causas mais comuns de hipertensão secundária são a
doença parenquimatosa renal, a estenose de artéria renal e
o uso de anticoncepcionais orais. Outras causas menos
comuns são: coartação da aorta, Síndrome de Cushing,
feocromocitoma, hiperaldosteronismo primário,
hipertireoidismo e uso de drogas estimulantes.
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS ANTI-
HIPERTENSIVOS
A primeira recomendação para um paciente hipertenso é a
mudança de hábitos de vida e alteração na dieta. Essas
mudanças incluem: restrição de sódio, correção da
obesidade, exercícios físicos regulares, parar de fumar e
reduzir o consumo de bebidas alcoólicas, cafeína ou uso de
drogas estimulantes. Essas medidas podem ser o único
tratamento requisitado para pacientes com hipertensão leve
e com baixo risco cardiovascular e devem ser sempre
associadas, mesmo se o paciente fizer uso de terapia
medicamentosa com anti-hipertensivos.
Sabemos que a Pressão Arterial é dada pela fórmula:
PA = DC X RVS
Em que o DC é composto pela FC e volume sistólico (VS).
A pressão arterial é determinada pelo produto da frequência
cardíaca, volume sistólico e RVS. A FC é determinada,
principalmente, pela atividade simpática proveniente da
atividade do sistema nervoso central, o VS depende das
condições de carga (pré e pós-carga) e da contratilidade. A
RVS reflete o estado contrátil dos vasos da circulação
sistêmica. Outro componente importante deste sistema é a
função renal, que controla os níveis de Na+ e água no
sangue e, portanto, o volume intravascular.
A abordagem farmacológica adequada exige a compreensão
dos mecanismos de regulação normal da pressão arterial.
MECANISMOS DE REGULAÇÃO NORMAL DA PRESSÃO
ARTERIAL
Sistemas envolvidos no controle da PA que são alvos para o
tratamento da hipertensão arterial são: sistema barorreflexo
e sistema renina-angiotensina-aldosterona.
O sistema barorreflexo representa a regulação da pressão
arterial através de ajustes rápidos, como a transição de
postura em decúbito para a ereta, como quando mudamos
da posição deitada para a posição de pé.
Os barorreceptores aórticos e carotídeos são
constantemente ativados pelo estiramento das paredes
arteriais em resposta à pressão interna vascular, a pressão
arterial. Com o aumento a pressão arterial a cada batimento,
as terminações nervosas aórticas e carotídeas se projetam
através dos nervos vago e glossofaríngeo, respectivamente,
e convergem para a região do núcleo do trato solitário
(NTS) no sistema nervoso central (SNC). A partir do NTS, os
neurônios ativam a via parassimpática e inibem a via
simpática para retornar os níveis normais de pressão arterial.
Na via parassimpática, há o aumento da atividade vagal e
queda da FC. Na via simpática, os neurônios do RVLM
projetam-se para os neurônios pré-ganglionares do sistema
nervoso simpático, localizados na coluna intermediolateral da
medula espinhal que reduz a atividade simpática central e a
contrátil dos vasos e ventrículo esquerdo (Figura 11).
11: Representação esquemática do sistema barorreflexo.
Quando há uma queda da pressão arterial e, portanto,
diminuição da ativação dos barorreceptores, ocorre um
aumento da atividade simpática com aumento da RVS (pela
constrição arteriolar) e aumento do DC, restaurando assim a
pressão arterial. Ao mesmo tempo, ocorre inibição da
atividade parassimpática, com redução do reflexo vagal no
coração e aumento da FC.
O sistema de controle dos barorreceptores tem,
provavelmente, pouca ou nenhuma importância na
regulação a longo prazo da pressão arterial por uma razão
muito simples: os próprios barorreceptores reajustam-se em
1 a 2 dias, a qualquer nível de pressão a que sejam expostos.
No entanto, no paciente hipertenso, esse mecanismo parece
estar comprometido, há a disfunção dos barorreceptores,
atenuação da sensibilidade barorreflexa e hiperatividade
simpática.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona representa o
controle da pressão arterial a longo prazo.
Esse controle se dá, principalmente, pela função renal. A
renina é uma enzima liberada pelo aparelho justaglomerular
das arteríolas aferentes renais em resposta a diversos
estímulos, entre eles a redução da pressão arterial e da
atividade simpática. Sua função é converter o
angiotensinogênio em AngI no plasma. Esta, por sua vez,
será convertida em AngII pela ECA presente no plasma e
em vários tecidos, incluindo os pulmões, a parede vascular e
sistema nervoso central. A AngII tem uma série de efeitos
como estímulo da produção de aldosterona pelo córtex da
glândula suprarrenal, aumentando da retenção de sódio e
água, vasoconstrição arterial e venosa, aumentando a RVS,
além de efeito trófico sobre os cardiomiócitos e músculo liso Figura 13: Ilustração da estenose das artérias renais.
vascular, contribuindo para o remodelamento ventricular e Anormalidades na função renal, como doença
vascular (Figura 12). parenquimatosa renal e estenose das artérias renais (Figura
13) por exemplo, também contribuem para o
desenvolvimento da hipertensão arterial, onde a retenção
excessiva de sódio e água pelos rins é responsável pelo
aumento do volume intravascular. Além disso, a vasopressina,
um neuropeptídio produzido pelas neuro-hipófise, com ação
antidiurética, parece ter seus níveis aumentados nos
pacientes hipertensos, contribuindo para o aumento da
pressão arterial.
Para o tratamento da hipertensão arterial, faz-se necessário
que os medicamentos exerçam seus efeitos sobre a
pressão arterial por meio do DC e/ou da RVS.
Atualmente, existe um arsenal de fármacos que tem como
estratégia farmacológica:
Figura 12: Sistema renina-angiotensina-aldosterona. a) Redução do volume intravascular (Diuréticos).
No paciente hipertenso, esse sistema também está b) Infrarregulação do tônus simpático (antagonistas β,
desregulado, onde tanto a função vascular quanto a renal antagonistas α1, simpaticolíticos centrais).
estão comprometidas. Os vasos estão mais responsivos à c) Modulação do tônus do músculo liso vascular
estimulação simpática, a fatores reguladores do tônus (bloqueadores dos canais de Ca+2 e inibidores do sistema
vascular. Isso pode ser mediado, em parte, pela disfunção neuro-humoral (inibidores da renina, inibidores da ECA,
endotelial, onde há um desequilíbrio entre os fatores antagonistas de AT1) (Tabela 3).
vasodilatadores e vasoconstritores endoteliais, como óxido DIURÉTICOS SIMPATICOLÍTICOS VASODILATADORES BLOQUEADORES
nítrico e endotelina, respectivamente, contribuindo então DO SISTEMA
RENINA-
para o aumento da RVS e a elevação da pressão arterial. ANGIOTENSINA

Diuréticos Bloqueadores de Bloqueadores dos Inibidores da ECA

tiazídicos efluxo simpático do canais de cálcio
SNC

Diuréticos Bloqueadores Minoxidil Antagonistas AT1

de alça ganglionares
Diuréticos Antagonistas das Hidralazina
poupadores terminações
de K+ nervosas
adrenérgicas pós-
ganglionres

Antagonistas α1- Nitroprussiato de

adrenérgicos sódio
Antagonistas β1-
adrenérgicos
 Antagonistas α-
adrenérgicos/β-
adrenérgicos mistos
Tabela 3: Principais classes de anti-hipertensivos. Fonte:
Golan, 2016.
FÁRMACOS QUE AGEM NA REDUÇÃO DO VOLUME
INTRAVASCULAR: DIURÉTICOS
O mecanismo de ação anti-hipertensivo principal dos
diuréticos é reduzir em torno de 10% a volemia, de modo a
estabelecer um novo estado de equilíbrio entre gestão de
sal e água (ver também no módulo anterior).
Escolha uma das Etapas a seguir.
Diuréticos tiazídicos Os tiazídicos exercem o efeito diurético
através da inibição da reabsorção de NaCl no túbulo
contorcido distal, responsável pela reabsorção de 5 a 8% do
NaCl filtrado.
Diuréticos de alça Os diuréticos de alça inibem a reabsorção
de NaCl na porção ascendente espessa da alça de Henle,
responsável por 35 a 40% da reabsorção do NaCl filtrado,
daí a sua maior potência diurética, mas não anti-hipertensiva.
Diuréticos poupadores de potássio Os Diuréticos poupadores
de potássio inibem, direta ou indiretamente, a reabsorção de
sódio no túbulo coletor, reduzindo o principal estímulo para a
secreção de K+ e H+, conforme citado no módulo anterior
na Figura 8.
Figura 8: Mecanismo de ação dos diuréticos
poupadores de potássio.
Os tiazídicos como a hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona
e indapamina são os diuréticos mais indicados para o
tratamento crônico da hipertensão arterial, pois reduzem a
cota certa de volemia para um adequado controle pressórico.
É considerado o anti-hipertensivo de escolha em
praticamente todos os tipos de hipertenso, tanto para
monoterapia quanto para os estágios iniciais, e como terapia
combinada em fases mais avançadas de hipertensão.
São agentes especialmente úteis no tratamento da
hipertensão crônica, apresentam alta disponibilidade oral e
ação de longa duração. Esses fármacos diminuem o volume
intravascular, que tem por efeito reduzir a pressão arterial ao
reduzir o DC, entretanto, sabe-se que a diminuição do DC
estimula o sistema renina-angiotensina, levando à retenção
de volume.
Comentário
Isso parece paradoxal?
Hoje em dia, existe a hipótese de que esses agentes
exercem efeito vasodilatador que complementa a depleção
de volume, acarretando redução sustentada da pressão
arterial. Essa hipótese é sustentada pela observação de que
os efeitos anti-hipertensivos dos tiazídicos são
frequentemente obtidos em doses mais baixas do que as
necessárias para produzir efeito diurético máximo, sendo
assim são drogas que causam a redução do DC e da RVS.
Todos os tiazídicos são bem absorvidos por via oral, mas
apresentam algumas diferenças no seu metabolismo. A
clorotiazida não é muito lipossolúvel e necessita de doses
mais altas, e a única tiazida disponível para administração
parenteral. A hidroclorotiazida é mais potente que as demais.
A clortalidona apresenta absorção mais lenta e ação mais
prolongada. Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema
secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal, e
completem com a secreção de ácido úrico para esse
sistema. Logo, o uso de tiazídicos pode reduzir a secreção
de ácido úrico e elevar seus níveis séricos.
Efeitos adversos e contraindicações:
Clique nas barras para ver as informações.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os principais efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos são
doses dependentes, ocorrendo de forma mais comum com
doses elevadas. São categorizados nos “famosos 4 HIPO e 3
HIPER” como na tabela 4. De todos esses efeitos, a
hipocalemia é o mais comum, ocorrendo em 5 a 10% dos
casos, especialmente, com a clortalidona. A hipocalemia pode
desencadear taquicardia atriais ou ventriculares e
a hipomagnesemia pode contribuir para este evento. Apesar
dos possíveis efeitos metabólicos deletérios, os tiazídicos são
drogas bastante seguras em diabéticos e dislipidêmicos. As
contraindicações dos tiazídicos são em pacientes
com hiperuricemia com histórico de gota, com nefrolitíase
por hipercalciúria idiopática (esse efeito pode beneficiar
pacientes com osteoporose, reduzindo a chance de fraturas).
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça, como a furosemida, bumetanina, não
são indicados para tratamento de hipertensão arterial crônica,
exceto em três situações: na crise hipertensiva, por agirem
mais rápido, já que são muito potentes e têm meia vida
curta; na insuficiência cardíaca descompensada (como vimos
no módulo anterior); na insuficiência renal com creatinina
maior que 2,5 mL/dL, quando os tiazídicos não têm efeito.
Os efeitos adversos desses diuréticos são semelhantes aos
citados pelos tiazídicos, exceto o efeito sobre o cálcio, além
de aumentar os riscos de trombose, já que a furosemida
causa depleção grave de fluidos, conforme citado no módulo
anterior (Figura 7).
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os diuréticos poupadores de potássio, como a
espironolactona e a amilorida, são fármacos que, no
tratamento da hipertensão, têm como principal função a
prevenção ou reversão da hipocalemia e a hipomagnesemia.
Normalmente, são combinados com tiazídicos,
principalmente, com a hidroclorotiazida. A espironolactona em
altas doses é a droga de escolha no hiperaldosteronismo
primário, conforme citado no módulo anterior (Figura 8).
FÁRMACOS QUE MODULAM A REGULAÇÃO DO TÔNUS
SIMPÁTICO: BETABLOQUEADORES, ANTAGONISTAS α1-
ADRENÉRGICOS, SIMPATICOLÍTICOS CENTRAIS
Betabloqueadores
Os betabloqueadores, como o propranolol, metoprolol,
atenolol, nebivolol, exercem seu efeito anti-hipertensivo
basicamente pela redução do DC, consequente à inibição do
inotropismo e do cronotropismo cardíacos, como já
estudamos no módulo 1.
Essas drogas atuam como antagonistas das catecolaminas
endógenas (adrenalina e noradrenalina) nos receptores beta-
adrenérgicos e sua ação é proporcional aos níveis de
catecolaminas circulantes e à atividade do sistema nervoso
simpático. Além disso, o antagonismo beta-adrenérgico reduz
a produção renal de renina e, consequentemente, os níveis
de angiotensina e aldosterona. Logo, na hipertensão, os
betabloqueadores têm efeitos protetores cardíacos, por
reduzirem o consumo de oxigênio pelo miocárdio, além de
efeito antiarrítmico, prevenindo a morte súbita pós IAM.
Ainda, no uso prolongado, o tratamento com
betabloqueadores parece diminuir o tônus vasomotor, com
consequente, redução da RVS.
Veja abaixo algumas das características dos
betabloqueadores:
Clique nas barras para ver as informações.
SELETIVIDADE
Esses fármacos podem apresentar seletividade pelos
receptores beta-adrenérgicos: a seletividade pelos
receptores β1 cardíacos garantem o efeito anti-hipertensivo,
enquanto os não seletivos agem nos receptores β2 dos
brônquios, vasos periféricos e hepatócitos, podendo causar,
respectivamente, os seguintes efeitos
adversos: broncoespasmo, claudicação intermitente e
tendência à hipoglicemia. Em doses altas, os
betabloqueadores seletivos perdem a seletividade.
LIPOSSOLUBILIDADE
Os betabloqueadores também podem apresentar diferenças
quanto à lipossolubilidade. Aqueles que são mais lipossolúveis
apresentam maior metabolismo hepático, tendo meia vida
mais curta, além de passarem a barreira hematoencefálica,
levando a efeitos adversos no SNC, como: insônia, pesadelos
e depressão.
ATIVIDADE SIMPATICOMIMÉTICA INTRÍNSECA (ASI)
Alguns os betabloqueadores possuem atividade
simpaticomimética intrínseca (ASI), agindo como agonistas
parciais das catecolaminas nos receptores beta-adrenérgicos.
Este efeito, por um lado, tem o menor efeito adverso
cardíaco e, por outro, sua ação anti-hipertensiva depende da
hiperatividade adrenérgica basal.
Atenção
Os betabloqueadores são mais eficazes em hipertensos
jovens e brancos, principalmente, aqueles com síndrome
hipercinética, taquiarritmia e aumento do DC, porém
possuem baixa resposta em negros.
As principais indicações dos betabloqueadores são: pós IAM,
doença coronariana sintomática (angina), insuficiência cardíaca
sistólica, diabetes tipo 2, enxaqueca, tremor essencial,
hipertiroidismo e taquiarritmias (Figura 14).
Figura 14: Tipos de betabloqueadores.
Efeitos adversos e contraindicações:
Clique nas barras para ver as informações.
BETABLOQUEADORES
O principal efeito adverso dos betabloqueadores é o
broncoespasmo, mas a bradicardia, bloqueio atrioventricular,
redução da capacidade física e impotência também devem
ser considerados. As contraindicações clássicas são para
pacientes com claudicação intermitente, insuficiência cardíaca
sistólica descompensada, glaucoma e resistência à insulina.
Um cuidado que se deve alertar ao paciente após longo
período de tratamento com betabloqueadores é de não
interromper o tratamento de forma abrupta, pois pode
ocorrer aumento rebote da pressão arterial, pelo fenômeno
de suprarregulação dos receptores.
Antagonistas α1-adrenérgicos
Os antagonistas α1-adrenérgicos como a prasozina, terazosina
e doxazosina são exemplos de fármacos anti-hipertensivos,
que agem bloqueando seletivamente os receptores
antagonistas α1-adrenérgicos sem afetar os receptores
antagonistas α2-adrenérgicos (pois o bloqueio destes
receptores causaria aumento da disponibilidade da
noradrenalina no SNC e aumento da hiperatividade
adrenérgica).
O bloqueio dos receptores α1 pós-sinápticos inibe o tônus da
musculatura arterial e venosa, que está constantemente
ativado pelas catecolaminas circulantes. A consequência disso
é a redução da RVS pela vasodilatação arterial e do retorno
venoso pela venodilatação.
Essa classe de fármacos não é recomendada como
monoterapia para pacientes hipertensos e, normalmente, são
utilizados em associação a diuréticos betabloqueadores ou
outros agentes anti-hipertensivos. Os α1-bloqueadores são
reservados apenas para pacientes com sintomas
de hiperplasia prostática benigna comum em idosos. No
entanto, os α1-bloqueadores têm efeito benéfico no perfil
lipídico, reduzindo o LDL-colesterol e os triglicerídeos,
provavelmente, por meio da ativação da lipoproteína lipase e
da lecitina-colesterol-acetiltransferase (LCAT), assim como,
pela inibição da oxidação da LDL. Esses efeitos podem
contribuir para a redução do risco cardiovascular.
Efeitos adversos:
Clique nas barras para ver as informações.
ANTAGONISTAS α1-ADRENÉRGICOS
A hipotensão postural é o efeito mais comum,
principalmente, com o prazosin, devido ao seu efeito mais
rápido e em pacientes hipovolêmicos, ou em associação
com diuréticos. Outro efeito adverso descrito é incontinência
urinária em mulheres.
Simpaticolíticos de ação central
Os simpaticolíticos de ação central como a α-metildopa,
clonidina e guanabenzo reduzem a pressão arterial por
ativarem os receptores α2 -adrenérgicos centrais e
imidazolínicos (rilmenidina e moxonidina) centrais, reduzindo a
atividade simpática eferente do SNC, tendo como
consequência a redução da RVS e do DC.
Esses fármacos foram muito utilizados no passado, mas
deram lugar a novas drogas e uso de múltiplos agentes que
possibilitam o uso de doses submáximas, com poucos efeitos
adversos. Outros fármacos simpaticolíticos, como a reserpina,
induzem a depleção de noradrenalina, causando queda
importante da pressão arterial já foram também utilizados no
passado, mas por seus efeitos adversos significativos, como:
depressão grave, hipotensão postural e disfunção sexual,
foram descontinuados. Contudo, a rilmenidina e a moxonidina,
apesar de pouco prescritas atualmente, apresentam fraco
efeito α2 -adrenérgico e são mais bem toleradas com efeitos
anti-hipertensivos comparáveis as outras classes
medicamentosas. A α-metildopa é a droga de escolha na
pré-eclâmpsia, por ter efeito vasodilatador preferencial na
placenta e ter eficácia e segurança.
Efeitos adversos:
Clique nas barras para ver as informações. Os bloqueadores de canais de cálcio vasosseletivos reduzem
SIMPATICOLÍTICOS DE AÇÃO CENTRAL a pressão arterial pela vasodilatação periférica e redução da
Os adversos mais comuns são boca seca, sedação e RVS. Já as drogas cardiosseletivas causam redução do DC,
hipotensão postural, fazendo com que essas drogas não juntamente com a vasodilatação periférica. Um efeito renal
sejam de primeira escolha para o tratamento da hipertensão também está presente, já que a vasodilatação das arteríolas
arterial. A suspensão dessas drogas deve ser feita de aferentes renais melhora o fluxo renal e a filtração
maneira gradual, para evitar efeito rebote e aumento rápido glomerular. Outro efeito benéfico é a vasodilatação
da pressão arterial. coronariana, conferindo propriedade antianginosa para esse
fármaco.
Atenção
FÁRMACOS QUE AGEM NA MODULAÇÃO DO TÔNUS DO Os bloqueadores de canais de cálcio têm ótima ação anti-
MÚSCULO LISO VASCULAR: BLOQUEADORES DOS hipertensiva na população da raça negra e sua eficácia é
CANAIS DE Ca2+ E INIBIDORES DO SISTEMA RENINA- superior aos betabloqueadores e aos iECA.
ANGIOTENSINA Os adversos e contraindicações:
Bloqueadores dos canais de Ca2+ Clique nas barras para ver as informações.
Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são classificados em dois DIIDROPIRIDINAS
grupos de acordo com sua estrutura química: i) diidropiridinas As diidropiridinas possuem curta (nifedipina) ou longa ação
e ii) não diidropiridinas (benzotiazepinas e fenilalquilaminas). (amlodipina). A nifedipina tem a desvantagem de provocar
Todos bloqueiam os canais de cálcio tipo L da membrana rápida vasodilatação arterial, desencadeando taquicardia
celular, reduzindo o influxo de cálcio. reflexa. A formulação prolongada da nifedipina (retard) pode
As diidropiridinas como a nifedipina (Figura 15) e a amlodipina ser útil para prevenir tal efeito adverso. São contraindicadas
(Figura 16) apresentam seletividade para receptores da na angina, no IAM e no acidente vascular encefálico.
musculatura lisa vascular, principalmente, em artérias e NÃO DIIDROPIRIDINAS
arteríolas e são vasosseletivas. As não diidropiridinas, como o A nifedipina tem a desvantagem de provocar rápida
diltiazem e a verapamil possuem seletividade pelos vasodilatação arterial, desencadeando taquicardia reflexa. A
receptores presentes nos cardiomiócitos, são formulação prolongada da nifedipina (retard) pode ser útil
cardiosseletivos. Reduzem o inotropismo, o cronotropismo e para prevenir tal efeito adverso. São contraindicadas na
a condução atrioventricular, pela inibição dos canais de cálcio angina, no IAM e no acidente vascular encefático.
dos miócitos, das células do nodo sinusal e do nódulo Inibidores do sistema renina-angiotensina
atrioventricular, respectivamente. A ação anti-hipertensiva dos inibidores da enzima conversora
de angiotensina (iECA) como o captopril e enalapril é
consequência do seu efeito vasodilatador arterial, reduzindo a
RVS e venodilatador, reduzindo o retorno venoso e o DC.
Este efeito se dá pela redução significativa dos níveis de
AngII do plasma e seus efeitos sobre a parede vascular. Com
menos concentração de AngII, menos formação de
aldosterona, justificando seu efeito diurético leve. A resposta
adrenérgica reflexa à vasodilatação é inibida, não acarretando
a taquicardia reflexa.
Uma das principais vantagens do uso de iECA é a prevenção
dos efeitos tróficos da AngII sobre o remodelamento
cardíaco e vascular, melhorando ainda a função endotelial.
Além disso, o iECA tem efeito nefroprotetor, pela redução
da hiperfiltração glomerular devido à vasodilatação
preferencial das arteríolas eferentes renais (Figura 13).
As principais indicações dos iECA é o paciente hipertenso
que apresenta insuficiência cardíaca sistólica, IAM, FE < 40%
e nefropata.
Efeitos adversos e contraindicações:
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IECA
Os principais efeitos adversos são hipotensão de primeira
dose (pacientes hipovolêmicos), tosse seca, hipercalemia. O
captopril pode levar ao agioedema, anaflaxia, rash cutâneo.
Os iECA são contraindicados são hipercalemia, estenosa da
artéria renal, broncoespasmo e gravidez.
Antagonistas dos receptores AT1 da Ang I
Os antagonistas dos receptores AT1 da Ang I como
a losartana, candesartana, valsartana e olmesartana são
agentes anti-hipertensivos orais que antagonizam os efeitos
da AngII sobre os receptores AT1 presentes na musculatura
vascular periférica, causando vasodilatação arterial e venosa,
semelhante aos efeitos dos iECA. A vantagem dessas drogas
é que não aumentam os níveis de bradicinina, responsáveis
pelos efeitos de tosse seca e broncoespasmo. Além de
reduzir a pressão arterial, esses fármacos podem reduzir a
proliferação da camada intima vascular. São semelhantes aos
iECA, mas podem substitui-los quando o paciente não tolera
a tosse induzida por tais medicamentos (Figura 13).
Os efeitos adversos e contraindicações:
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES AT1 DA ANG I
São os mesmos dos iECA, exceto a tosse seca e
broncoespasmo.
O inibidor direto da renina, como o alisquireno, é um fármaco
anti-hipertensivo, mas que não foi estudado o suficiente para
ser prescrito em monoterapia para a hipertensão. Evidências
de associação com iECA ou antagonista dos receptores
AT1 mostraram que o bloqueio completo do SRA traz mais
prejuízo do que benefícios ao paciente. Tendo em vista a
eficácia e segurança ainda indefinida, a relevância deste
medicamento ainda é incerta.
FISIOLOGIA DA VASOPRESSINA: AGONISTA E
ANTAGONISTAS DA VASOPRESSINA
A vasopressina (arginina, vasopressina) é o hormônio
antidiurético (ADH) liberado pela neuro-hipófise em resposta
à tonicidade crescente do plasma ou a queda de pressão
arterial. Esse hormônio tem importante função sobre
controle a longo prazo da pressão arterial, já que é
responsável pela reabsorção de água nos rins, além de ter
efeito vasoconstritor. Patologias como a insuficiência cardíaca
aguda e hiponatremia, frequentemente, estão associadas a
concentrações elevadas de vasopressina. Por outro lado, a
deficiência desse hormônio causa o diabetes insípido.
A vasopressina age sobre os receptores V1 acoplados à
proteína G, presentes nas células do musculo liso vascular,
causando vasoconstrição por meio de ativação da fosfolipase
C. Os receptores V2 estão presentes nas células tubulares
renais e reduzem a diurese por aumento da reabsorção de
água nos túbulos coletores.
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DESMOPRESSINA
Agonistas dos receptores da vasopressina, como a
desmopressina, são seletivos para os receptores V2, são
indicados para o tratamento do diabetes insipido hipofisário,
enurese noturna primária pediátrica, hemofilia A e doença de
Willebrand. São administradas por via oral, intravenosa,
subcutânea ou intranasal.
Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais, cefaleia,
hiponatremia e reações alérgicas.
CONIVAPTANA E TOLVAPTANA
Antagonistas dos receptores da vasopressina, como a
conivaptana e tolvaptana agem nos receptores V1 e V2,
causam redução da excreção renal de água em condições
associadas a um aumento da vasopressina. São indicados
para tratamento intravenoso da hiponatremia em pacientes
hospitalizados. Os efeitos adversos são as reações no local da
injeção.
FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA E DA TROMBOSE
Função das plaquetas, coagulação sanguínea e fibrinólise
Para uma boa nutrição tecidual e fluxo sanguíneo vascular
adequado, existe um sistema bem regulado de hemostasia
para manter o sangue fluido e livre de coágulos nos vasos.
Por outro lado, esse mesmo sistema está pronto para
formar um tampão, caso algum vaso seja lesionado. Quando
ocorre uma ativação inapropriada desse sistema, temos um
estado patológico chamado de trombose. O coágulo
patológico é denominado trombo. Três fatores principais
predispõem à formação de um trombo — lesão endotelial,
fluxo sanguíneo anormal e hipercoagulabilidade. Esses três
fatores, que se influenciam mutuamente, são conhecidos, em
seu conjunto, como tríade de Virchow.
A hemostasia é definida como mecanismo que garante o
equilíbrio entre a trombose e a hemorragia, que dependente
das atividades realizadas em entidades como o endotélio
vascular, as plaquetas do sistema de coagulação e da
fibrinólise, que vamos discutir a seguir.
Primeiro, vamos entender a fisiologia da hemostasia e quais
os fatores determinantes para esse processo que ocorre
em três estágios quase simultâneos: vasoconstrição,
hemostasia primária, hemostasia secundária e resolução ou
fibrinólise.
a. Vasoconstrição
Quando o vaso é lesado ocorre em primeiro lugar a
vasoconstrição localizada, em resposta a um mecanismo
neurogênico e à secreção de mediadores vasoconstritores
derivados do endotélio vascular lesado, como a endotelina.
Essa fase é transitória e para que não haja o sangramento, a
fase seguinte é então ativada.
b. Hemostasia primária: papel das plaquetas
Após a vasoconstrição, inicia-se a formação de um tampão
plaquetário. Existem três entidades envolvidas nesse
processo: o endotélio vascular, o subendotélio vascular e as
plaquetas. As plaquetas são fragmentos de megacariócitos
que surgem por brotamento na medula óssea e têm um
papel central na hemostasia primária.
O endotélio vascular em estado normal tem a tendência de
repulsar as plaquetas, através de liberação de oxido nítrico,
prostaglandinas e pela carga elétrica que ele apresenta. No
entanto, quando há lesão vascular, há o desnudamento do
endotélio e exposição da camada subendotelial que
proporciona um substrato rico em fibras de colágeno para a
adesão plaquetária.
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ADESÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas possuem em suas membranas a glicoproteína
GPIb, que se liga ao fator von Willebrand (FvW), uma
proteína multimérica que é secretada, tanto pelas plaquetas
ativadas quanto pelo endotélio lesionado, que medeia a
adesão das plaquetas ao colágeno subendotelial exposto
(Figura 17).
Figura 17: Adesão e agregação plaquetária.
ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas, quando ativadas, secretam grânulos alfa e
grânulos densos. Esses últimos possuem ADP, Ca+ e TXA2,
que são potentes ativadores de outras plaquetas adjacentes
que, quando ativadas, apresentam mudança conformacional e
são recrutadas ao local de adesão. O ADP é, particularmente,
importante, pois confere viscosidade às plaquetas, para que
elas possam aderir umas às outras. Além disso, o ADP ativa a
fosfolipase A2 que cliva fosfolipídios de membrana liberando
ácido araquidônico que será convertido em TXA2 pela
enzima cicloxiogenase plaquetária.
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
Existe outra glicoproteína, a GPIIb/IIIa que se localiza no
interior da plaqueta, mas que é exposta à membrana celular
quando esta é ativada. Ela tem um importante papel nesse
processo, pois é esta que possibilita a agregação de
plaquetas com outras plaquetas, através da de ligações
cruzadas com fibrinogênio (Figura 18).
Figura 18: Adesão e agregação plaquetária.
c. Hemostasia secundária: cascata de coagulação
A hemostasia secundária, também chamada de cascata de
coagulação, é uma sequência de eventos enzimáticos que
tem como resultado, a formação de um coágulo de fibrina
estável no local da lesão vascular.
Após a agregação plaquetária que vimos acima, existem dois
caminhos para ocorrer a formação da malha de fibrina: as
vias intrínseca e extrínseca. Essas vias convergem no ponto
de ativação do fator X (Figura 7).
Escolha uma das Etapas a seguir.
Via extrínseca A via extrínseca inicia-se com a ativação do
fator VII pelo fator tecidual III, que é liberado pelo endotélio e
camadas musculares do vaso, quando há lesão vascular.
Juntos, o fator VII e o fator I I ativam o fator X. Esse fator,
por sua vez, ativa o fator V, conferindo atividade
protrombinase, clivando proteoliticamente a protrombina
em trombina (fator I a). A trombina atua fortemente nessa
cascata de coagulação, através da conversão do fibrinogênio
em fibrina; ativa fator XIII que forma ligações cruzadas entre
as fibrinas; amplifica a cascata por catalisar outros fatores
pro-coagulantes e ativa plaquetas provocando a liberação de
seus grânulos.
Via intrínseca A via intrínseca é ativada pelo contato do
sangue com o colágeno subendotelial da parede endotelial
vascular traumatizada. Logo, inicia-se a ativação do fator XII,
que ativa na sequência o fatore XI, que ativa o fator IX, que,
na presença do Ca+ e do fator plaquetário I I, leva à
finalização desta via, mediante a ativação do fator VIII,
formando o fator X.
O fator X ativado é comum às duas vias e se liga ao fator V,
juntamente, com o cálcio, formando a protrombinase, que
transforma, finalmente, a protrombina em trombina. Esta que
já foi descrita anteriormente, é fundamental para a ativação
dos fatores V, VII, VIII, XI, além de ser responsável pela
formação do fibrinogênio em fibrina polimerizada,
responsável por terminar a malha de coagulação.
Essas vias têm cinéticas distintas. Alguns fatores da via
extrínseca, que é mais rápida, auxiliam na formação da via
intrínseca, como o fator X que induz à amplificação do fator
IX da via intrínseca, além da trombina da que induz a
ativação dos fatores V. VIII, X, XI da via intrínseca (Figura 19).
Figura 19: Vias da coagulação.
Atenção
A importância da vitamina K e do Cálcio
É importante ressaltar que a cascata de coagulação
necessita de vitamina K, que é fundamental para a formação
e ativação dos fatores de coagulação dependentes dessa.
Como são o fator IX, fator VII, fator X e fator I , os quais
estão nas três vias da coagulação. O cálcio é fundamental
para a formação de todos os complexos.
Podemos ressaltar alguns pontos importantes:
i) Na cascata de coagulação, todos os fatores são produzidos
de forma inativa e ativados de acordo com a necessidade de
formação de coágulos. Ou seja, não há necessidade de
haver esses eventos indiscriminadamente, pois haveria
coagulação intravascular disseminada.
ii) Os complexos de ativação formados precisam se ancorar
na membrana celular, e essa ligação se dá por meio da
ligação com a fosfatidilserina, considerado um fator pro-
coagulante na cascata de coagulação.
d. Fibrinólise ou hemostasia terciária
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido
vascular já estiver regenerado, a fibrinólise encarrega-se de
normalizar a homeostase, degradando enzimaticamente a
fibrina, eliminando o coágulo formado na hemostasia
secundária, com a formação dos produtos de degradação da
fibrina.
A fibrinólise acontece em três etapas: primeiro, ocorre a
formação dos ativadores do plasminogênio, em seguida, a
transformação do plasminogênio em plasmina e, por fim, a
lise da fibrina pela ação da plasmina, com a formação dos
produtos de degradação da fibrina. Esses são pequenos
fragmentos liberados do coágulo e que são eliminados por
macrófagos.
Na fibrinólise, também ocorre a reparação do vaso
sanguíneo. É importante lembrar que esta etapa se ativa
simultaneamente com a hemostasia secundária, mantendo
um equilíbrio entre a coagulação e a degradação do coágulo.
Já que a plasmina vai atuar localmente, degradando a malha
de fibrina.
e. Fatores anticoagulantes
Para que não haja coagulação exacerbada, em situação
normal, mecanismos anticoagulantes estão continuamente
ativados. Vamos compreender esses mecanismos, pois
diversos fármacos utilizam dessas vias para ter o seu efeito
farmacológico.
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PROSTACICLINA (PGI2)
Produzida pelo endotélio vascular intacto, se liga a receptores
de prostaciclinas e aumenta a ativação da proteína Gs, que
aumenta os níveis de AMPc que inibe a ativação plaquetária
e a liberação do conteúdo dos seus grânulos.
ANTITROMBINA I I
Esta molécula tem como função formar um complexo com
a heparina liberada pelas células endoteliais intactas e sofrer
uma mudança conformacional que lhe confere capacidade
de ligação com fatores de coagulação, formando o
complexo heparina-antitrombina I I + fator de coagulação.
Dessa forma, a Antitrombina I I retira de circulação alguns
fatores de coagulação, impedindo que a coagulação
aconteça. A heparina livre é inativa, ela precisa estar
formando este complexo para ser ativada.
PROTEÍNA C
Outro fator anticoagulante que se liga em seu receptor
específico e, em seguida, recruta importantes fatores de
coagulação, como os fatores V e fator VIII, impedindo a
coagulação.
INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL (TFPI)
Esta molécula tem como função inibir a formação do
complexo formado pelo fator VII ativado + fator tecidual,
essencial na via extrínseca a ativar o fator X.
ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL
Tem efeito anticoagulante em ativar o plasminogênio que
será convertido em plasmina, que, por sua vez, degrada os
polímeros de fibrina, desfazendo a malha de fibrina formada
durante a coagulação. Esse processo se for exacerbado,
pode acontecer hemorragia. Esse complexo também é
inibido pelo inativador de plasminogênio.
Agentes farmacológicos utilizados na terapia antitrombótica
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido
vascular já estiver regenerado, a fibrinólise encarrega-se de
normalizar a homeostase, degradando enDiversas doenças
cardiovasculares, como infarto do miocárdio, trombose
venosa profunda e acidente vascular encefálico, podem ser
causadas ou acompanhadas de processos trombóticos, logo
existem agentes farmacológicos que podem ser utilizados
para impedir ou reverter esse quadro.
Os antiagregantes e anticoagulantes são fármacos que agem
na prevenção da formação de trombos, e os fibrinolíticos
são usados como tratamento de intervenção em trombos já
formados - essas classes de fármacos iremos estudar aqui
(Figura 7).
Antiagregantes plaquetários: São fármacos que impedem a
adesão e ativação de plaquetas (Figura 20).
Figura 20: Farmacologia dos antiplaquetários.
Clique nas barras para ver as informações.
A. INIBIDORES DA COX
Esses fármacos inibem a cicloxiogenase (COX), enzima que
converte o ácido araquidônico em prostaglandina H2 e,
posteriormente, em TXA2. Este mediador é essencial para a
ativação plaquetária, evento fundamental para a agregação
das plaquetas. O TXA2 liberado pelas plaquetas ativadas age
em um receptor acoplado à proteína Gq nas membranas
das plaquetas, essa proteína Gq, ativa a fosfolipase C (PLC),
enzima que age sobre alguns fosfolipídios de membrana que
tem como efeito final a ativação da PLA2 e da GPIIb-II a que
é fundamental para o evento de agregação plaquetária que
foi citado anteriormente. A COX-1 é a isoforma predominante
das plaquetas, enquanto as células endoteliais parecem
expressar tanto a COX-1 quanto a COX-2 em condições
fisiológicas.
Os fármacos dessa classe são todos os anti-inflamatórios não
estereoidais (AINES) e o representante desta classe é
o ácido acetilsalicílico (AAS), a aspirina. Esta droga difere dos
demais AINES, pois inibe de forma irreversível a COX
plaquetária. O efeito do AAS é duradouro, já que as
plaquetas carecem da capacidade de sintetizar novas
moléculas de enzima.
Como o AAS age tanto na COX-1 quanto na COX-2, de
modo não seletivo, essa droga atua como agente não
plaquetário efetivo. Por outro lado, os inibidores seletivos da
COX-2 não podem ser usados como agentes
antiplaquetários.
O AAS em baixas doses é utilizado para a profilaxia e
manejo de doença coronariana aguda, acidente vascular
encefálico e infarto agudo do miocárdio.
Efeitos adversos:
O tratamento a longo prazo com AAS pode levar a
distúrbios gástricos pela eliminação da citoproteção na
mucosa gástrica, que seria conferida por eicosanoides
(prostaglandinas) produzidos pela COX-1. São eles: dispepsia,
lesão e ulceração da mucosa gástrica.
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B. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
São fármacos que impedem a degradação do AMPc através
da inibição da enzima que o degrada, a fosfodiesterase.
Logo, ocorre o aumento das concentrações de AMPc
dentro da plaqueta que reduz a ativação plaquetária. O
dipiridamol exerce esses efeitos, porém tem efeito fraco
quando administrado sozinho. Por isso, usa-se dipiridamol
associado com varfarina, a fim de reduzir a formação de
trombos em próteses valvares cardíacas, enquanto a
associação do dipiridamol com ácido acetilsalicílico é indicada
para reduzir a probabilidade de trombose em pacientes.
Efeitos adversos
Esses agentes podem induzir angina em pacientes com
doença arterial coronariana, pois causam vasodilatação e,
apesar de parecer paradoxal, causam um fenômeno
chamado de sequestro coronariano, fazendo com que haja
um desvio do fluxo para as artérias coronárias.
C. INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR ADP
Fármacos como o clopidogrel apresentam dois mecanismos
de ação: inibição de forma irreversível da ligação do
receptor do ADP, impedindo uma das vias responsáveis pela
ativação plaquetária; a inibição do fibrinogênio ao complexo
GP I b/IIIa. A ticlopidina apresenta os mesmos mecanismos
que o clopidogrel, além de interferir com a ligação do FvW
ao receptor membranar GPIb. Esses fármacos não
interferem na via da cicloxiogenase, no entanto apresentam
efeitos irreversíveis e sinérgicos com AAS, ou com
antagonistas do receptor GPIIb/IIIa. São drogas bem
absorvidas por via oral, mas o efeito inibitório sobre as
plaquetas só é observado ao final de 4 dias, pois esse é o
tempo que leva para toda a cascata de coagulação ser
inibida. Ou se usa uma dose de ataque, para obter um efeito
rápido. São indicadas na prevenção secundária de acidentes
vasculares encefálicos trombóticos em pacientes intolerantes
ao AAS ou em associação com o AAS para prevenir
trombose do stent coronariano.
Efeitos adversos
As principais limitações são o efeito antiplaquetário
irreversível e a variabilidade desse efeito entre os indivíduos.
D. ANTAGONISTAS DO GPIIB/IIIA
Essa classe de antiplaquetários inibe a ligação das plaquetas
umas com as outras pelo receptor GPIIb/IIIa através da ponte
formada pelo fibrinogênio (como descrito acima). Existem
estratégias farmacológicas para inibir esse receptor. Uma
delas é o uso de anticorpo monoclonal humano dirigidos ao
receptor, como o abciximab. Causa a inibição de 50% dos
receptores e causam inibição significativa da coagulação.
Efeitos adversos
Hemorragia, trombocitopenia indução de imunogenicidade.
A tirobifana, é indicada em pacientes de alto risco e no pré-
operatório a angioplastia. Uma segunda estratégia é o uso de
um análogo de tirosina não peptídico, usado por via oral e
que antagoniza reversivelmente a ligação do fibrinogênio ao
receptor plaquetário GPIIb/IIIa e foi aprovada para pacientes
com síndromes coronarianas agudas e na angina estável.
Anticoagulantes: São fármacos que impedem a formação de
trombina e a da fibrina. Assim como os antiplaquetários, são
utilizados tanto para prevenção quanto para o tratamento de
doenças trombóticas.
Vamos conhecer os principais representantes desta classe.
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A. VARFARINA
SÉ um anticoagulante oral, um composto derivado da 4-
hidroxicumarina que tem como mecanismos de ação o
antagonismo da vitamina K. Esta vitamina é de extrema
importância para a formação de fatores de coagulação
sanguínea, como o fator I , VII, IX e X, além de cofatores,
como a proteína C e S. A vitamina K é determinante para
que ocorra a carboxilação de resíduos de glutamato nos
fatores de coagulação descritos acima. Sendo assim, a
varfarina causa a formação de moléculas incompletas e
biologicamente inativas na cascata de coagulação.
Este fármaco é indicado para profilaxia e tratamento da
embolia pulmonar, trombose venosa profunda, cardiopatia
valvar e no uso de próteses valvares. É administrado por via
oral na forma sódica, com meia vida plasmática longa de 36
horas com lenta metabolização e eliminação. Seu efeito
depende do tempo de protrombina do paciente.
Efeitos adversos
Hemorragia, hepatite, síndrome de embolização do colesterol
e reação de hipersensibilidade. O antídoto para a hemorragia
é a administração de vitamina K.
B. HEPARINA NÃO FRACIONADA E BAIXO PESO
MOLECULAR
A heparina é uma anticoagulante parenteral, uma mistura
heterogênea de mucopolissacarídeos sulfatados
(glicosaminoglicano) encontrados na superfície das células
endoteliais. Possui a função de impedir constantemente a
coagulação intravascular, impedindo a formação da cascata
de coagulação. A heparina interage com a antitrombina,
inibindo o fator X e a trombina (Figura 21).
Figura 21: Mecanismos de ação das heparinas não fracionadas
(A) e de baixo peso molecular (B).
A heparina não fracionada (heparina integral) é preparada a
partir do pulmão bovino e da mucosa intestinal suína,
apresenta alto peso molecular de 5 a 30KDa. Já a heparina
de baixo peso molecular (BPM) é preparada por
cromatografia, a partir da heparina não fracionada e seu
peso molecular pode variar de 1 a 5KDa, são exemplos os
fármacos enoxaparina, dalteparina.
A diferença do mecanismo de ação entre a heparina não
fracionada e a heparina de baixo peso molecular se dá pela
ligação à trombina e ao fator X, onde a heparina não
fracionada tem tamanho suficiente para se ligar a esses dos
fatores ao mesmo tempo inativando a trombina e o fator X.
Já a heparina de baixo peso molecular, só interage é capaz
de interagir e inativar o fator X (Figura 22).
Figura 22: Efeitos da heparina não fracionada e a heparina
de baixo peso molecular sobre a trombina e o fator X.
São fármacos que apresentam algumas diferenças na sua
farmacocinética, na reposta coagulante e na forma de
administração.
As heparinas são indicadas para o tratamento de trombose
aguda e na prevenção de trombose venosa profunda,
embolia pulmonar e trombose de válvulas cardíacas.
Efeitos adversos: Trombocitopenia induzida por heparina pela
formação de anticorpos contra heparina, causando
extravasamento vascular e acúmulo de sangue no tecido
subendotelial.
Agentes fibrinolíticos: São fármacos que estimulam a
formação de plasmina e, portanto, a fibrinólise para dissolver
um trombo plaquetário. São fármacos que promovem uma
fluidificação do sangue e utilizados no tratamento da
trombose venosa profunda, embolia pulmonar e na oclusão
vascular periférica aguda. São contraindicados na pericardite
aguda, hemorragia interna, acidente vascular cerebral
recente, feridas profundas, câncer em metástase.
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A. ESTREPTOQUINASE
É uma proteína derivada de estreptococos β-hemolíticos
como um componente do mecanismo de destruição tecidual
desses microrganismos. Esse fármaco deve ser utilizado por
via IV. Liga-se ao plasminogênio, formando um complexo 1:1
não covalente e estável com o plasminogênio, facilitando a
conversão do plasminogênio a plasmina. Esta última, por sua
vez degrada os polímeros de fibrina, desfazendo a malha de
fibrina formada durante a coagulação.
Efeitos adversos
Muito antigênica, por ser derivada dos estreptococos. O uso
prévio é uma contraindicação, pois pode causar anafilaxia.
B. ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL
RECOMBINANTE (RT-PA)
A alteplase, tenecteplase e reteplase são fármacos
produzidos pela tecnologia do DNA recombinante. Estas
moléculas causam fibrinólise dependente da presença de
fibrina, se ligando apenas no local de um trombo. Possui
atividade enzimática semelhante à molécula endógena o
ativador de plasminogênio, que tem por efeito final a
degradação da fibrina. Acredita-se que essas drogas
apresentem menos riscos de hemorragia.
Tema 6
Fármacos que atuam no metabolismo osteoarticular
INTRODUÇÃO
O metabolismo osteoarticular compreende uma complexa
regulação de diversos componentes em nosso organismo.
Alterações em sinalizações e respostas celulares neste
metabolismo podem promover inúmeros processos
patológicos, que resultam em dores articulares, limitações no
funcionamento das articulações, diminuição da massa óssea,
fratura óssea e, frequentemente, muita dor.
Dentre as indicações clínicas mais frequentes que
abordaremos neste material, que envolvem o metabolismo
osteoarticular, estão a osteoporose e a artrite reumatoide. No
entanto, ao longo dos módulos, falaremos de indicações
menos frequentes. Condições que estão associadas ao
processo inflamatório, alterações no remodelamento ósseo e
perda da massa óssea. Neste material, entenderemos quais
respostas celulares podem estar alteradas, ou até mesmo
acentuadas, e, assim, compreender em que situações os
diferentes fármacos são utilizados.
O processo inflamatório, que tem por finalidade eliminar o
estímulo lesivo celular, pode não ser resolvido e continuar a
ocorrer de forma contínua, o que acontece frequentemente
entre as doenças artríticas, caracterizadas por serem os
distúrbios inflamatórios crônicos mais comuns nos países
desenvolvidos. Os fármacos anti-inflamatórios são importantes
na modulação ou redução deste processo.
Abordaremos também as alterações fisiológicas mais
frequentes relacionadas ao metabolismo ósseo. Dentre elas, a
osteoporose, caracterizada por uma redução na densidade
óssea, que leva ao aumento da fragilidade do osso e à maior
incidência de fraturas. Neste cenário, surge a terapia
farmacológica, que atua diretamente no metabolismo ósseo
para prevenir e frear essa perda da matriz óssea.
MÓDULO 1
Identificar a resposta inflamatória e a farmacologia dos anti-
inflamatórios
não esteroidais utilizados para os distúrbios articulares
INFLAMAÇÃO
A inflamação é uma importante reação relacionada a
inúmeras alterações no metabolismo osteoarticular.
Entretanto, antes de estudarmos o mecanismo de ação dos
principais fármacos anti-inflamatórios, precisamos
compreender como ocorre essa resposta inflamatória.
Você já ouviu falar dos cinco sinais cardinais da inflamação?
Esses sinais são resultantes da resposta inflamatória, que se
inicia após o estímulo lesivo celular. Para entendermos este
processo, abordaremos agora as alterações celulares e
moleculares que ocorrem durante a inflamação.
Inicialmente, os vasos lesionados promovem a liberação de
diversas substâncias e proteínas plasmáticas, que induzem
um aumento da vasodilatação e da permeabilidade vascular.
Logo, este maior fluxo sanguíneo resulta em aumento da
temperatura (calor) e vermelhidão local (rubor), além de
permitir o extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos
para o tecido lesionado, resultando em um
intumescimento (edema).
A imagem a seguir apresenta os cinco sinais cardinais da
inflamação:
Sinais cardinais
da reação inflamatória.
A definição destes sinais cardinais ocorreu na Antiguidade,
por médicos gregos, e baseou-se apenas em observações
de processos inflamatórios agudos em órgãos como pele,
cavidade bucal e garganta. Desde então, estes sinais foram
caracterizados como efeitos do processo inflamatório.
Associado a este extravasamento, ocorre também a atração
de leucócitos, que são responsáveis por induzir a liberação
de mediadores solúveis, como citocinas pró-inflamatórias,
histamina, prostaglandinas e leucotrienos. Na prática, ao
examinarmos um paciente com um processo inflamatório
ativo em sua articulação, conseguimos identificar todos esses
sinais discutidos acima. As articulações ficam edemaciadas,
quentes e vermelhas.
Além destes sinais, a liberação de algumas prostaglandinas é
responsável pelo aumento da sensibilidade das terminações
nervosas que percebem a dor (nociceptores), denominado
de hiperalgesia. Por fim, como resultado de todos estes sinais,
o paciente com inflamação em seu joelho, por exemplo,
tem dificuldade de realizar suas atividades diárias
normalmente e, muitas vezes, possui algum tipo de limitação
para andar, o que caracteriza a perda de função do membro.
Já entendemos que a resposta inflamatória é desencadeada
por um estímulo lesivo. Para que ela ocorra, faz-se
necessária a liberação de mediadores solúveis, também
denominados de eicosanoides.
Porém, como eles são produzidos e liberados? O que
acontece ao inibirmos a produção destes mediadores?
O principal precursor dos eicosanoides é o ácido
araquidônico (AA), liberado a partir da hidrólise dos
fosfolipídeos teciduais pela ação da enzima fosfolipase A2,
que é ativada após a lesão celular.
O AA liberado pode ser metabolizado a partir de duas vias
principais:
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Via da lipoxigenase
Responsável por dar origem aos leucotrienos, que possuem
ação de quimioatração de leucócitos e aumentam a
permeabilidade vascular.
Via das enzimas ciclo-oxigenases (COX)
Produz diversas prostaglandinas. Nas células endoteliais, há a
produção da prostaciclina (PGI2), capaz de promover a
vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Nas plaquetas,
há a produção de tromboxano (TxA2), que promove a
vasoconstrição e a agregação plaquetária. Em leucócitos e
células imunes, há a produção de Prostaglandina D2 (PGD2)
e Prostaglandina E2 (PGE2), que promovem vasodilatação,
permeabilidade vascular, hiperalgesia e febre (elas elevam o
ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da
temperatura).
A imagem a seguir apresenta esse processo de liberação e
metabolismo do ácido araquidônico (AA).
Vias de liberação e metabolismo do ácido araquidônico (AA)
e síntese dos eicosanoides.
Existem duas isoformas da enzima COX:
Clique para visualizar as informações.
COX-1
Expressa na maioria das células e dos tecidos, é
caracterizada como constitutiva, ou seja, a sua expressão
não é induzida pela resposta inflamatória. A COX-1 é muito
importante, pois as prostaglandinas produzidas por ela
contribuem com diversas funções fisiológicas, como a
citoproteção gástrica, autorregulação do fluxo sanguíneo
renal e no início do parto. Por outro lado, por possuírem
importantes contribuições homeostáticas, de “manutenção”, a
inibição de COX-1 geralmente está associada a inúmeros
efeitos deletérios ao organismo, como lesões às mucosas
gastrointestinais, náuseas, vômitos, distúrbio da função renal,
alterações hemodinâmicas e distúrbios da função uterina.
COX-2
São induzidas pelo processo inflamatório, por meio das
citocinas pró-inflamatórias, pelo estresse de cisalhamento e
pelos promotores de tumor. Logo, as prostaglandinas
produzidas pela COX-2 têm sua expressão aumentada em
decorrência do processo inflamatório.
Em algumas condições patológicas, como na artrite
reumatoide, uma doença autoimune, as células do sistema
imune, que deveriam atacar somente bactérias e elementos
externos, atacam o próprio corpo, invadindo as articulações.
Este estímulo lesivo libera mediadores solúveis de forma
permanente. Assim, a lesão não consegue ser resolvida.
Neste contexto, os fármacos anti-inflamatórios são
importantes para frear este processo crônico. Portanto, após
definirmos os principais protagonistas do processo
inflamatório, é possível entender como e por que utilizamos
os medicamentos anti-inflamatórios, que podem ser
classificados em esteroidais e não esteroidais.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINE)
Inicialmente, começaremos a discutir sobre os anti-
inflamatórios não esteroidais (AINEs), que são importantes
medicamentos devido à grande utilização clínica e aos seus
efeitos analgésicos, antitérmicos e anti-inflamatórios.
Atualmente, existem mais de 50 AINEs diferentes disponíveis
no mercado mundial, que compartilham do mesmo
mecanismo de ação.
A partir do entendimento da resposta inflamatória,
conseguimos compreender o mecanismo de ação dos
AINEs. A maioria deles são inibidores competitivos das
enzimas COX, competindo estruturalmente com o AA, e,
portanto, interrompem a formação das prostaglandinas.
Assim, os AINEs reduzem o edema, a vasodilatação, a
quimiotaxia de leucócitos, a febre e a dor. Porém, apesar de
reduzirem a resposta inflamatória, os AINEs não apresentam
efetividade sobre a doença crônica de base, como, por
exemplo, liberação de enzimas lisossômicas, que contribuem
para o dano tecidual presente na artrite reumatoide.
Atenção
É importante salientarmos que a maioria dos AINEs inibe de
forma não seletiva a COX-1 e a COX-2. Este conceito é
importante, pois os AINEs que inibem preferencialmente a
COX-2 apresentam maior potencial anti-inflamatório do que a
inibição da COX-1, enquanto os principais efeitos indesejáveis
estão relacionados à inibição da COX-1. Quando os AINEs não
seletivos são utilizados em doenças articulares, em altas
doses e de uso contínuo, há aumento destes efeitos
adversos – sobretudo os que afetam o trato gastrointestinal.
De acordo com esses conceitos, para facilitar o
entendimento, começaremos agora a estudar as principais
propriedades farmacológicas dos AINEs. Eles possuem
diversas particularidades que abordaremos ao longo deste
módulo, como a estrutura química, seletividade para as
isoformas da COX, as indicações clínicas, os efeitos colaterais
e as contraindicações.
Classificação dos AINEs com base na sua semelhança
química e seletividade das isoformas da COX.
De forma geral, a maioria dos AINEs é bem absorvida por via
oral, com boa disponibilidade. Ligam-se extensamente às
proteínas plasmáticas e distribuem-se amplamente por todo
o corpo, inclusive nas articulações, proporcionando maior
efeito local anti-inflamatório. Sofrem biotransformação
hepática e possuem excreção renal. Por este motivo, muitas
vezes, são contraindicados em pacientes que possuem
insuficiência hepática e renal. A maioria dos fármacos são
biotransformados por enzimas do complexo do citocromo
P450, e, portanto, é importante orientar o paciente no
sentido de evitar a automedicação durante a terapia com os
AINEs, devido à possiblidade de interações medicamentosas.
PRINCIPAIS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
Ácido acetilsalicílico (AAS)
O AAS foi o primeiro AINE sintetizado, derivado dos
salicilatos, e é um dos AINEs mais consumidos em todo o
mundo. Seu mecanismo de ação é uma exceção dentro dos
AINEs, pois atua como inibidor irreversível da COX-1, além de
inibir de forma reversível a COX-2.
O AAS é administrado por via oral, absorvido rapidamente e
sofre rápida hidrólise, produzindo salicilato. Apresenta um
tempo de meia-vida (T1/2) de 15 minutos, mas um tempo de
ação entre 6 e 12 horas. Possui ampla distribuição e
encontra-se em 80-90% na sua forma ligada à proteína
plasmática. É capaz de atravessar a barreira
hematoencefálica, placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva,
fezes, leite e suor.
Quando utilizado em baixas dosagem, o AAS inibe
preferencialmente a COX-1 plaquetária (ligação irreversível),
reduzindo a formação de TxA2, e, consequentemente a
agregação plaquetária. O uso crônico deste fármaco
assegura essa inibição durante toda a vida útil das plaquetas
(10 dias); por serem anucleadas, não são capazes de produzir
novas enzimas COX. Este efeito antiplaquetário, apesar de
ser minimamente encontrado em todos os AINEs não
seletivos, não é clinicamente detectado de forma tão intensa
como acontece com o AAS.
Para obtenção do efeito anti-inflamatório, faz-se necessária
uma dose muito alta, o que, na prática clínica, não acontece
com frequência devido à presença de muitos efeitos
colaterais e a disponibilidade de outros AINEs com maior
potência anti-inflamatória no mercado.
As principais indicações clínicas de baixa dose do AAS são
voltadas ao seu efeito antiagregante para pacientes com
risco de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular
encefálico (AVE), cardiopatas, angina instável e trombose.
Além disso, possui indicação antipirética e analgésica no
tratamento de dores leves a moderadas (cefaleia,
dismenorreia, mialgias, artralgias, pós-parto, cirurgias
odontológicas e procedimentos ortopédicos).
Entretanto, mesmo com a utilização destes fármacos em
doses baixas, pode estar associada à irritação na mucosa
gástrica e até mesmo ao sangramento. Por isso, o AAS é
contraindicado em pacientes com úlcera péptica, gastrite ou
com sangramento gastrointestinal. Os pacientes também
podem desenvolver hemorragias devido aos seus efeitos
antiplaquetários. Desta forma, o AAS também é
contraindicado para pacientes que já utilizam outra terapia
anticoagulante ou que possuem alterações na coagulação.
Neste sentido, por que o AAS é contraindicado em
pacientes com dengue?
Como o AAS reduz a formação de Tromboxina A2 (TxA2)
plaquetário e a agregação plaquetária, considerando que o
paciente já se encontra em um quadro
de trombocitopenia (dengue), o risco deste paciente
apresentar quadro hemorrágico pode aumentar
consideravelmente.
Também se recomenda a interrupção do tratamento com
AAS antes de procedimentos cirúrgicos (risco de
hemorragias) e durante a gravidez (promovem a inibição do
trabalho de parto).
EFEITOS ADVERSOS
Alguns indivíduos podem apresentar efeitos pulmonares,
como o broncoespasmo, efeito relacionado ao aumento da
síntese dos leucotrienos (promovem a broncoconstrição). O
uso do AAS também pode promover alterações renais e
hepáticas por onde são metabolizados e eliminados. Outro
efeito adverso raro, mas grave, é denominado síndrome de
Reye, em que foi encontrada uma associação entre o uso de
AAS em indivíduos diagnosticados com Influenza e o
aumento do risco de encefalite associado ao quadro de
degeneração gordurosa hepática. Este mecanismo ainda
permanece desconhecido.
Atenção
Uma importante interação medicamentosa acontece com a
administração do AAS e da varfarina. O AAS pode promover
o aumento do efeito da varfarina por induzir o seu
deslocamento das proteínas plasmáticas, além de alterar os
mecanismos hemostáticos sobre as plaquetas.
Diclofenaco
Embora seja classificado como inibidor não seletivo, o
diclofenaco apresenta maior seletividade à COX-2 em
relação à COX-1. Dessa forma, apresenta uma potente ação
anti-inflamatória, associada aos efeitos antipiréticos e
analgésicos.
Pode ser administrado pela via oral, retal, solução oftálmica
ou em adesivo tópico. É rapidamente absorvido após
administrado oralmente e encontra-se 99% ligado a
proteínas plasmáticas. Possui T1/2 curto de aproximadamente
1-2 horas. Sofre intenso efeito de primeira passagem e possui
50% de biodisponibilidade. São metabolizados principalmente
pelo fígado e excretados via renal (65%) e biliar (35%).
Embora possua um T1/2 plasmática curto, ele se acumula no
líquido sinovial, aumentando seu efeito terapêutico. Por isso,
muitas vezes, são indicados para o tratamento em longo
prazo da artrite reumatoide, osteoartrite e a espondilite
anquilosante. Em decorrência de seus efeitos analgésicos, são
indicados para a dismenorreia primária e enxaqueca.
EFEITOS ADVERSOS
Da mesma forma que a maioria dos AINEs, os principais
efeitos adversos do diclofenaco são relacionados ao trato
gastrointestinal (TGI), como sangramentos e ulcerações, além
da hepatotoxicidade, com o aumento das transaminases. Para
diminuir estes efeitos, atualmente tem-se realizado a sua
associação com o misoprostol (derivado sintético da
prostaglandina PGE1) para proteção do TGI. O misoprostol
reduz a secreção de ácido gástrico e estimula a produção
de muco e bicarbonato. O diclofenaco não é recomendado
para crianças, gestantes e lactantes.
Indometacina
Apresenta potência anti-inflamatória de 10 a 40 vezes maior
que o AAS, embora seja um inibidor não seletivo da COX.
São administrados por via oral, possuem um T1/2 de
aproximadamente 2 horas e se ligam a 99% das proteínas
plasmáticas. É metabolizado no fígado. Possui indicação clínica
para o tratamento da artrite reumatoide, artrite gotosa
aguda, osteoartrite e espondilite moderada, além de poder
ser utilizado para acelerar o fechamento do canal arterial.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos colaterais mais comuns da indometacina também
estão relacionados ao TGI, como pancreatite, dor epigástrica,
anorexia, dispepsia, náusea, úlcera péptica, sangramento
gastrointestinal, e estão relacionados aos pacientes que
utilizam este fármaco (de 35 a 50%). Outros efeitos
colaterais são decorrentes ao efeito do fármaco no SNC,
como cefaleia, tonturas, confusão mental. Por isso, não são
indicados para idosos, pacientes com epilepsia, transtornos
psiquiátricos ou doença de Parkinson. Outros efeitos
colaterais mais raros também podem ocorrer, como a
neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica, erupções
cutâneas, prurido, urticária e crises agudas de asma. Devem
ser utilizados somente depois que outros anti-inflamatórios
menos tóxicos forem ineficazes.
Ibuprofeno
O ibuprofeno, derivado do ácido propiônico, compartilha
diversas características com os outros derivados, como o
naproxeno e o cetoprofeno. É inibidor não seletivo da COX,
mas apresenta redução das funções leucocitárias em doses
mais altas e, consequentemente, possui potente efeito anti-
inflamatório.
São administrados via oral, possuem um T1/2 de
aproximadamente 2 horas (naproxeno possui T1/2 mais longo,
entre 9 e 25 horas). Após a sua absorção, o ibuprofeno é
distribuído lentamente nos espaços sinoviais e, mesmo
quando há a queda na concentração plasmática do fármaco,
o efeito antiartrítico se mantém. O ibuprofeno é
metabolizado no fígado e eliminado na urina.
Estes fármacos possuem indicação clínica para o tratamento
da artrite reumatoide, artrite juvenil, osteoartrite, tendinite,
dor de dente e dismenorreia primária.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos estão relacionados ao TGI,
mas também podem apresentar trombocitopenia,
agranulocitose, erupções cutâneas, cefaleia, tonturas e
prolongamento do tempo de sangramento. São
contraindicados em pacientes com hipersensibilidade cruzada,
doenças gastrointestinais e insuficiência hepática e renal.
Ácido mefenâmico e meclofenamato
O ácido mefenâmico e meclofenamato são derivados dos
fenamatos. Eles são inibidores não seletivos da COX, com
eficácia semelhante ao AAS. São indicados para o
tratamento de curta duração da dor em tecidos moles, além
dos casos de artrite reumatoide, osteoartrite e dismenorreia.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais frequentes são a elevação das
transaminases hepáticas e as alterações no TGI (diarreia e
desconforto gástrico). A anemia hemolítica autoimune pode
acontecer, mas não é frequente. São contraindicados para
crianças, grávidas e pacientes com patologias no TGI e renal.
Acetaminofeno ou paracetamol
O acetaminofeno também atua como inibidor não seletivo da
COX, embora possua maior afinidade pela COX presente no
SNC. Desta forma, é capaz de promover os efeitos
analgésicos e antipiréticos, mas não é capaz de se ligar às
COX periféricas e promover os efeitos anti-inflamatórios.
Assim, o acetaminofeno é classificado dentro dos AINEs, mas
não possui ação anti-inflamatória.
É rapidamente absorvido por via oral, mas, em comparação
aos outros AINEs, possui ligação fraca às proteínas
plasmáticas (20-50%). É indicado para o alívio da febre e dor
de intensidade leve a moderada (dores dentárias, mialgia e
cefaleias). É menos eficiente nas dores inflamatórias e
viscerais.
EFEITOS ADVERSOS
Não possui efeitos adversos intensos em doses terapêuticas.
Entretanto, a sua metabolização em altas doses está
relacionada com a geração de um metabólito tóxico (NAPQI),
que necessariamente deve ser conjugado e excretado no
rim. Caso contrário, pode culminar em quadros de
hepatotoxicidade e necrose hepática. É contraindicado em
pacientes com insuficiência hepática e renal. O paracetamol é
um dos principais causadores de intoxicação medicamentosa,
principalmente em crianças. Entretanto, em casos de
intoxicação, podemos utilizar a N-Acetilcisteína e a vitamina K
para diminuir a absorção e reverter o risco de sangramento
destes pacientes.
Dipirona
Derivada dos pirazolônicos, possui efeito analgésico e
antipirético, mas sem efeito anti-inflamatório nas doses usuais
pela mesma diferença de afinidade pela COX descrita para o
paracetamol. Possuem inúmeras formas de administração,
dentre elas, comprimido, supositório e injetável. É
metabolizada no fígado e excretada no rim. Dentre as
inúmeras indicações, é recomendada para o tratamento da
febre, enxaqueca e dismenorreia.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos também são relacionados ao
TGI, mas apresentam uma reação adversa muito rara,
porém muito grave, que promove a depressão da medula
óssea, acompanhada de agranulocitose, púrpura,
trombocitopenia, anemia aplástica; por isso, a sua utilização é
abolida em diversos países. Assim, não são indicadas aos
indivíduos com alterações no TGI e com discrasias
sanguíneas.
Piroxicam
Derivado dos oxicam, compartilha características com o
meloxicam. É potente inibidor não seletivo da COX em
comparação aos outros AINEs. Embora o meloxicam iniba
preferencialmente a COX-2 em comparação a COX-1, não é
considerado inibidor seletivo. Em altas concentrações, o
piroxicam também inibe a ativação de neutrófilos
independentemente de COX, diminui a produção de radicais
de oxigênio, inibe a função dos linfócitos e a colagenase na
cartilagem, característica de quadros de artrite.
Esse medicamento é absorvido por via oral, metabolizado no
fígado e eliminado no rim. Por apresentar um T1/2 mais longo
e demorar alguns dias para alcançar o estado de equilíbrio
dinâmico, não é indicado para o controle da dor e febre
aguda, mas é muito recomendado para o tratamento crônico
de artrite reumatoide e osteoartrite.
EFEITOS ADVERSOS
Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam efeitos
adversos, como alterações no TGI, cefaleia, zumbidos,
edema, prurido, erupções cutâneas, aumento das
transaminases, anemias, dentre outros. O piroxicam é
contraindicado para lactantes.
Nimesulida
A nimesulida é um importante inibidor não seletivo, mas
preferencial da COX-2, e, desse modo, apresenta potente
efeito anti-inflamatório, associado aos efeitos analgésicos e
antipirético. Possui um T1/2 de aproximadamente 6 horas, é
metabolizada no fígado e excretada principalmente na urina.
É indicada para o tratamento de estados febris, nos
processos inflamatórios e dolorosos das vias aéreas
superiores, cefaleia, mialgias, reações pós-imunização e dor
pós-operatória. Seu uso na Europa é limitado a, no máximo,
15 dias, devido ao risco de hepatotoxicidade.
Celecoxibe
Os inibidores seletivos da COX-2, também denominados de
coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de inibir a síntese
das prostaglandinas pela COX-2 induzida em locais de
inflamação (produzindo potente efeito anti-inflamatório), sem
afetar a ação da COX-1 de “manutenção”. O desenvolvimento
de fármacos mais seletivos só foi possível devido a pequenas
diferenças na estrutura da enzima da COX.
A seletividade dos coxibes proporcionou uma redução dos
casos de sangramentos gástricos. No entanto,
surpreendentemente, surgiram diversas evidências entre o
uso dessa classe de fármacos e o aumento de eventos
cardiovasculares, como IAM e o AVE – complicações
relacionadas à inibição da produção das prostaglandinas
cardioprotetoras derivadas da COX-2 e acúmulo de
TxA2 derivados da COX-1 plaquetária.
Dentre os fármacos sintetizados e liberados no Brasil, o
celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2 maior (entre 10 e
20 vezes) quando comparado a COX-1. Administrado por via
oral, é bem absorvido e encontra-se ligado 97% a proteínas
plasmáticas e possui um T1/2 de aproximadamente 11 horas. É
metabolizado no fígado e, em casos de disfunção hepática,
este T1/2 pode aumentar. Podem apresentar interações
medicamentosas, pois sofre biotransformação pelas enzimas
do citocromo P450 (CYP2C9). Diversos medicamentos
podem aumentar seus níveis séricos.
Atualmente, está aprovado no Brasil para o tratamento de
artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia primária e para
dores de intensidade de leve a moderada. No tratamento da
dor, a eficácia do celecoxibe é similar à dos AINEs.
 Estrutura química do
celecoxibe. Artrite reumatoide
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos da utilização do celecoxibe são
os eventos cardiovasculares, hipertensão, alterações
gastrointestinais e renais. Também foi observado que o uso
crônico deste medicamento reduz a densidade óssea e
retarda a cicatrização e a consolidação óssea. Ele é
contraindicado em pacientes com alto risco cardiológico.

Atenção
Após pontuarmos as principais propriedades farmacológicas
dos AINEs, podemos observar que existem inúmeros AINEs
com diferentes características. Portanto, não existe um AINE
que seja o melhor para todos os pacientes e para
determinada condição clínica exclusiva. Entretanto, pode
Trânsplante de órgãos
haver um ou dois AINEs mais apropriados para determinado
indivíduo, e este deve ser escolhido baseado em suas
condições clínicas.
ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, o Professor Pedro Azevedo apresenta um
estudo de caso sobre o uso de anti-inflamatórios não
esteroidais em distúrbios articulares.
MÓDULO 2

Identificar as propriedades farmacológicas dos

Asma
glicocorticoides, anti-histamínicos e fármacos antirreumáticos,
No entanto, antes de detalharmos o seu mecanismo de
os mecanismos de ação, as principais indicações clínicas, os
ação, precisamos entender a regulação de sua síntese e
efeitos colaterais e as contraindicações
liberação na corrente sanguínea.
GLICOCORTICOIDES
Além dos glicocorticoides, o córtex da supra renal também
Os glicocorticoides possuem potente efeito anti-inflamatório,
produz os mineralocorticoides e os androgênios. Dentre os
mas também imunossupressor. Diferentemente dos AINEs,
glicocorticoides, o cortisol ou hidrocortisona é o mais
são hormônios esteroides produzidos no córtex da medula
importante, pois é essencial para a vida e capaz de regular
suprarrenal, e seus análogos sintéticos estão entre os
grande variedade de funções cardiovasculares, metabólicas,
fármacos prescritos com maior frequência. A utilização dos
imunológicas e homeostáticas. A síntese do cortisol é
glicocorticoides contém importantes implicações para
coordenada a partir da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-
diversas condições clínicas, como:
suprarrenal (HHA), que funciona em resposta a ritmos
circadianos centrais, além de poder ser ativado em resposta
a estresse físico, emocional, lesões, dor, frio e hipoglicemia.
A regulação do eixo segue as seguintes etapas:
Clique nas informações a seguir.
Primeira etapa
Segunda etapa
Terceira etapa
Como este eixo é regulado pelo ritmo circadiano, a terapia
com os glicocorticoides deve mimetizar o ciclo fisiológico.
Pela manhã, temos um pico do ACTH e, em resposta a este
aumento, ocorre maior liberação de cortisol. Desta forma,
sugere-se fracionar a medicação em uma dose maior pela
manhã e o restante ao longo do dia.
Conforme já exposto, este eixo HHA é extremamente
importante para a produção do cortisol. Entretanto, por meio
da regulação por retroalimentação negativa, muitas vezes,
esse eixo é suprimido devido à presença constante e em
altas doses de glicocorticoide, comum em terapias
farmacológicas crônicas, e, consequentemente, promove a
supressão da liberação de CRH e ACTH. Essa supressão do
eixo HHA está associada à atrofia do suprarrenal e à
ausência de todas as substâncias produzidas por ela.
Uma vez liberado, o cortisol é capaz de induzir inúmeros
efeitos metabólicos e anti-inflamatórios. Porém, como ele é
capaz de promover estes efeitos?
A indução destes efeitos ocorre através da alteração da
expressão de RNAm de diversos genes e proteínas. Essa
alteração ocorre devido à interação do complexo esteroide
(cortisol) e o seu receptor intracelular, em regiões
especificas do DNA (elementos de resposta aos
glicocorticoides), que culmina em alterações da transcrição
gênica.
Os efeitos metabólicos estão associados a alterações
principalmente no fígado, no músculo e no tecido adiposo. Síndrome de Cushing. Síndrome provocada pela exposição
EFEITOS ADVERSOS excessiva a glicocorticoides. Os efeitos menos frequentes
Muitos pacientes que fazem uso crônico de glicocorticoides estão descritos entre parênteses.
apresentam elevação dos níveis plasmáticos de glicose Os efeitos metabólicos, especificamente em um momento
(aumento da gliconeogênese), resistência à insulina, que pode de estresse, são benéficos. No entanto, como a terapia com
resultar em diabetes melito. Os pacientes também podem os glicocorticoides mimetiza e os induz cronicamente, muitas
apresentar inibição da absorção de cálcio mediada pela vezes os principais efeitos adversos encontrados durante a
vitamina D e redução direta da função dos osteoblastos, utilização destes medicamentos estão relacionados com a
mecanismos que contribuem para a perda óssea. intensificação destas alterações metabólicas.
Frequentemente, a terapia prolongada com os Além destes efeitos metabólicos, conforme citado acima, o
glicocorticoides leva ao desenvolvimento de osteoporose e à cortisol também apresenta múltiplas ações anti-inflamatórias,
diminuição da velocidade de crescimento linear do osso em que são amplamente implicadas na clínica.
crianças, que pode culminar no retardo do crescimento. O cortisol promove a redução da expressão de diversas
Os glicocorticoides também podem induzir atrofia das fibras citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α), reduz a
musculares, resultado do catabolismo de proteínas e produção e ativação de células T, a liberação de histamina,
fraqueza dos músculos. Também induzem à lipólise e dos mediadores da inflamação, como o fator nuclear κB
determinam redistribuição característica da gordura, com (NF-κB), e suprime a ativação dos leucócitos circulantes.
perda periférica das reservas de tecido adiposo e obesidade Porém, de forma contrária, promove o aumento de IL-10
central, com a deposição excessiva de gordura na nuca (giba (citocina anti-inflamatória) e Anexina-1, que é fundamental pela
de búfalo) e na face (fácies de lua cheia). Essas inibição da fosfolipase A2.
características são observadas em pacientes que
apresentam a síndrome de Cushing, em que existe
produção em excesso dos glicocorticoides.

A imagem a seguir apresenta os efeitos provocados pela

síndrome de Cushing.

No módulo 1, falamos sobre a fosfolipase A2. Ela é

responsável pela liberação do AA e, consequentemente,
pela produção das prostaglandinas induzidas durante a
resposta inflamatória. Portanto, de forma diferente dos AINEs,
os glicocorticoides também bloqueiam a indução da resposta
inflamatória.
Baseado na importância dos efeitos que discutimos até
agora, a terapia farmacológica com os glicocorticoides está
indicada para duas finalidades principais. Os glicocorticoides
exógenos podem ser utilizados em doses fisiológicas, como
terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal
(Ex.: doença de Addison). Esta terapia de reposição deve ser
feita com muita cautela, para não haver super
disponibilização do cortisol, indução à síndrome de Cushing e
supressão do eixo HHA. Além desta indicação clínica, com
maior frequência, os glicocorticoides podem ser
administrados em doses farmacológicas para suprimir a
inflamação e as respostas imunes associadas a certos
distúrbios, como a artrite reumatoide.
Atenção
A terapia farmacológica com os glicocorticoides também não
corrige a etiologia da doença subjacente, assim como os
AINEs. Eles apenas limitam os efeitos da inflamação. Por esse
motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides
frequentemente resulta no reaparecimento dos sintomas
inflamatórios, a menos que o distúrbio tenha sofrido remissão
espontânea ou tenha sido tratado por outros fármacos que
discutir adiante.
Existem inúmeros análogos de glicocorticoides desenvolvidos
a partir de alterações na estrutura química do cortisol.
Estrutura química de análogos dos glicocorticoides. Os
diferentes análogos foram sintetizados a partir de alterações
na estrutura química comum do cortisol, destacadas em azul.
Essas modificações são responsáveis pelas diferentes
potências anti-inflamatórias encontradas. Além disso, algumas
destas alterações podem aumentar a afinidade ao receptor
mineralocorticoide, que promove a síntese da aldosterona e
a regulação hidroeletrolítica (induz ao aumento da retenção
de sódio, à hipopotassemia, expansão do volume e
hipertensão).
O efeito terapêutico ideal de um glicocorticoide é a máxima
atividade anti-inflamatória e mínima atividade
mineralocorticoide. Porém, muitas vezes, é difícil separar
estes efeitos, e muitos indivíduos, durante a terapia com os
glicocorticoides, apresentam retenção de líquido e edema
característicos.
Ao compararmos a potência anti-inflamatória entre os
diferentes análogos, a prednisolona e a metilprednisolona são
até cinco vezes mais potentes em relação ao cortisol,
embora ambas possuam menor potência mineralocorticoide.
A dexametasona apresenta potência anti-inflamatória 30
vezes superior ao cortisol, mas praticamente nenhuma
atividade mineralocorticoide. Por outro lado, a fludrocortisona
possui intensa potência mineralocorticoide (125 vezes maior)
e potência anti-inflamatória dez vezes maior em comparação
ao cortisol. As diferentes potências anti-inflamatórias e
mineralocorticoides (atividade retentora de sal) estão
descritas na figura a seguir.
Relação entre a duração da ação, potência anti-inflamatória e
atividade retentora de sal dos glicocorticoides naturais e
sintéticos mais utilizados. As atividades são todas relativas ao
cortisol (hidrocortisona), que é considerado como 1.
Os glicocorticoides ainda podem ser classificados de acordo
com o tempo de ação, que pode ser curto, intermediário ou
longo. Os agentes de ação curta apresentam T1/2 tecidual de
menos de 12h, enquanto os de ação longa possuem T1/2 de
mais de 48h. Em geral, os glicocorticoides com maior
potência anti-inflamatória apresentam maior duração de ação.
Diferentes métodos de administração possibilitam o
direcionamento mais seletivo dos glicocorticoides para
determinado tecido, podendo ser inalados, aplicados
topicamente, administrados por via oral, parenteral e
intramuscular. Pensando na terapia específica para o
tratamento de inflamações na articulação, uma das opções é
administrar os glicocorticoides localmente (intra-articular),
atingindo concentrações muitas vezes mais altas que a
concentração plasmática normal, minimizando os efeitos
adversos sistêmicos.
Os glicocorticoides sofrem biotransformação hepática e renal.
Neste contexto, a cortisona e a prednisona são pró-
fármacos inativos, que precisam ser convertidos pelo fígado
ao fármaco ativo. Por isso, devem ser evitados em pacientes
com insuficiência hepática e, por serem metabolizados pelas
enzimas do citocromo P450, também podem promover
interações farmacológicas.
Dentre as principais indicações clínicas para redução da
inflamação, encontram-se a utilização para:
Doenças pulmonares
Asma brônquica
Doenças vasculares e do colágeno
Artrite reumatoide, lúpus eritematoso
Processos alérgicos
Dermatite de contato, rinite alérgica
Doenças hematológicas
Leucemias, anemias
Doenças gastrointestinais
Doença inflamatória do intestino – doença de Crohn
Doenças infecciosas
Sepse
Doenças neurológicas
Redução do edema cerebral
Transplante de órgãos
Diminui a resposta imune e previne a rejeição
Processos inflamatórios osteoarticulares
Artrites e bursites
A hidrocortisona é o fármaco de escolha na terapia de
reposição. A prednisolona é o fármaco de escolha para
efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores sistêmicos. Em
comparação, a betametasona e a dexametasona também
possuem estes mesmos efeitos anti-inflamatórios e
imunossupressores, mas são usadas especialmente em
situações em que a retenção hídrica precisa ser evitada.
A terapia crônica com os glicocorticoides deve ser
constantemente monitorada por causa da possibilidade da
supressão do eixo HHA e a não produção fisiológica do
cortisol. Assim, a interrupção abrupta da terapia crônica com
glicocorticoides está associada à redução drástica do cortisol
no organismo, resultando em uma “crise adrenal aguda”,
associada a diversos efeitos colaterais, como hipotensão,
choque, desidratação, taquicardia, náusea, vômito, anorexia,
fraqueza e confusão mental.
Atenção
A interrupção do tratamento crônico associada à supressão
do eixo HHA pode promover agravamento da doença
inflamatória em curso devido à desinibição do sistema imune.
Portanto, é inquestionável o fato de que o tratamento
crônico com os glicocorticoides deve ser reduzido
progressivamente, possibilitando a recuperação gradual da
função normal do eixo HHA. Podem ser necessários muitos
meses para o retorno da função normal após a suspensão
dos fármacos.
Para o uso sistêmico agudo (duração inferior a sete dias),
qualquer representante pode ser administrado, pois não se
observam efeitos indesejáveis ou a supressão do eixo HHA.
A partir de sete dias, dependendo da dose utilizada, já existe
a possibilidade da supressão do eixo HHA. Quando se faz
necessário o prolongamento da terapia com glicocorticoides,
a utilização em dias alternados pode reduzir a supressão do
eixo HHA ou o surgimento dos efeitos adversos.
EFEITOS ADVERSOS
Como pontuado ao longo deste tópico, os efeitos adversos
dos glicocorticoides frequentemente ocorrem com doses
elevadas ou durante a terapia prolongada. Efeitos que estão
associados principalmente às alterações do metabolismo. A
terapia com os glicocorticoides é contraindicada em inúmeras
situações, como em pacientes com úlcera péptica,
tuberculose, doença cardíaca, diabetes, osteoporose,
glaucoma e durante a gravidez.
Você lembra dos cinco cardinais da inflamação apresentados
no módulo 1? E como eles são gerados?
A histamina, encontrada em muitos tecidos e liberada pelos
mastócitos, também é um importante mediador destes
processos inflamatórios e alérgicos, associados às
prostaglandinas. Ela promove o aumento do fluxo sanguíneo,
da permeabilidade vascular e a formação de edema. O
conhecimento dessas diversas ações da histamina levou ao
desenvolvimento de vários fármacos largamente utilizados,
que regulam estes efeitos, denominados anti-histamínicos.
ANTI-HISTAMÍNICOS
Os fármacos denominados anti-histamínicos são antagonistas
específicos ao receptor de histamina (H1) e divididos em duas
categorias:
Primeira geração
Difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e prometazina.
Segunda geração
Loratadina, cetirizina, fexofenadina, levocetirizina e
desloratadina.
São bem absorvidos pelo trato gastrintestinal após
administração oral e alcançam concentrações plasmáticas
máximas entre duas e três horas. Também podem
ser administrados topicamente. Sofrem metabolização
hepática e devem ter suas doses ajustadas para pacientes
com insuficiência hepática. Como são inibidores das enzimas
hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos também
podem afetar o metabolismo de outros fármacos que
utilizam o mesmo sistema. São eliminados na urina.
Os anti-histamínicos de primeira geração atravessam a
barreira hematoencefálica, onde bloqueiam as ações dos
neurônios histaminérgicos no SNC. Enquanto os de segunda
geração não a atravessam. Além disso, os de primeira
geração são menos seletivos, e, além de se ligarem ao
receptor H1, ligam-se aos receptores colinérgicos, α-
adrenérgicos e serotoninérgicos. Essas diferenças refletem
os principais efeitos adversos gerados por eles.
EFEITOS ADVERSOS
Depressão do SNC (sonolência), cardiotoxicidade, visão
embaçada, constipação e, principalmente, boca seca.
Também foram desenvolvidos fármacos antagonistas
competitivos e agonistas inversos contra os receptores H2,
H3 e H4, como a cimetidina e a ranitidina. Ambos são
antagonistas dos receptores H2 seletivos e inibem a
secreção de ácido gástrico induzida por histamina, indicadas
para tratar o refluxo e a úlcera péptica. Os efeitos adversos
destes fármacos são insignificantes.
Embora a liberação de histamina seja evidentemente capaz
de produzir muitos dos sinais e sintomas inflamatórios, os
antagonistas da histamina não têm muita utilidade clínica
sobre a resposta inflamatória em si, pois outros mediadores,
como as prostaglandinas, são mais importantes. Ainda assim,
os anti-histamínicos possuem indicação clínica para tratar
condições como alergia, prurido, náuseas, vômitos, cinetose
e insônia. Preparações tópicas podem ser utilizadas para
picadas de insetos.
Portanto, ainda que os anti-histamínicos possuam inúmeras
aplicações clínicas, não existem indicações da sua utilização
para o tratamento das inflamações osteoarticulares.
Entretanto, atualmente, o receptor H4 constitui um alvo
molecular de estudos para o desenvolvimento de novos
fármacos, com o objetivo de bloquear respostas inflamatórias
induzidas pelos mastócitos e eosinófilos, e, assim, novos
fármacos no futuro poderão ser utilizados no tratamento da
artrite reumatoide e outras patologias.
Até aqui, estudamos os principais fármacos utilizados para o
controle da resposta inflamatória que possuem indicação
para o tratamento das patologias articulares. Entretanto, tanto
os AINEs quanto os glicocorticoides não corrigem a etiologia
da doença, como a artrite reumatoide. Desta forma,
iniciaremos agora a descrição dos fármacos que podem ser
utilizados para esta indicação.
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
As alterações articulares são, muitas vezes, causadas por
uma reação autoimune, que envolvem inflamação, além da
proliferação do líquido sinovial e erosão da cartilagem e do
osso. Desta forma, alguns fármacos atuam regulando estes
processos.
Os fármacos mais frequentemente utilizados para reduzir a
progressão da doença de base são denominados
antirreumáticos modificadores da doença (ARMD) e os
imunossupressores. Os AINEs e os glicocorticoides utilizados
para artrite reumatoide possuem efeito mínimo ou ausente
relacionado à progressão da deformidade articular, mas, se
necessário, são associados aos ARMD para aliviar os sintomas.
Mas será que todos os ARMD atuam com um único
mecanismo de ação?
Não! Os ARMD compreendem um grupo heterogêneo de
fármacos, com estrutura química não relacionada e
diferentes mecanismos de ação.
Estão incluídos nesta categoria, além de vários fármacos
imunossupressores, os seguintes medicamentos:
Objeto com interação.
METOTREXATO
O metotrexato é antagonista do ácido fólico (inibe a
produção de citocinas), possui atividade citotóxica,
imunossupressora e potente efeito antirreumático.
Atualmente, tornou-se a base do tratamento de pacientes
com artrite reumatoide. Foi observado que ele retarda o
aparecimento de novas erosões nas articulações envolvidas.
Em comparação a outros ARMD, possui um início de ação
mais rápido (3 a 6 semanas). Em muitos casos, ele é utilizado
em associação com diferentes ARMD e moduladores de
citocinas. Sua administração ocorre uma vez por semana,
em baixa dosagem, minimizando os efeitos adversos. Dentre
eles, os mais comuns estão a ulceração das mucosas e
náusea. Se usado cronicamente, podem ocorrer discrasias
sanguíneas e cirrose hepática, e, por isso, o tratamento deve
ser monitorado atentamente.
SULFASSALAZINA
A sulfassalazina produz remissão na artrite reumatoide ativa.
Ela também é usada para doença inflamatória intestinal
crônica. Pode atuar removendo metabólitos tóxicos do
oxigênio produzidos por neutrófilos, mas o seu mecanismo
de ação no tratamento da artrite reumatoide permanece
desconhecido. Embora seja administrada por via oral, possui
reduzida biodisponibilidade. O início de sua atividade pode
demorar de 1 a 3 meses. Distúrbios gastrointestinais, mal-estar
e cefaleia são os efeitos adversos mais comuns, mas
também podem ocorrer reações cutâneas, leucopenia e
depressão da medula óssea, fazendo-se necessário a
monitorização hematológica durante a terapia. Podem ser
utilizados comprimidos revestidos gastrorresistentes para
reduzir estes efeitos.
PENICILAMINA
Acredita-se que sua ação em modificar a doença reumática
está associada à redução da síntese da citocina IL-1 e à
inibição da síntese do colágeno. No entanto, este mecanismo
ainda não está estabelecido. Após administrada por via oral,
somente 50% da dose é absorvida e alcança concentrações
plasmáticas máximas em 1-2 horas. É preferencialmente
eliminada na urina. A ocorrência de efeitos adversos é
frequente, muitas vezes determinando a suspensão do
tratamento. Dentre eles, rashes e estomatites são os mais
comuns, mas podem apresentar anorexia, febre, náuseas,
vômitos e proteinúria. O monitoramento hematológico
também é necessário no início da terapia. São
contraindicados em pacientes com leucopenia ou anemia
falciforme.
HIDROXICLOROQUINA E CLOROQUINA
São fármacos utilizados na prevenção e no tratamento da
malária. Eles são indicados para patologias articulares. No
entanto, o mecanismo de ação para esta indicação
permanece desconhecido. Na artrite reumatoide, são
utilizados somente quando outros tratamentos citados
anteriormente tenham falhado. Os efeitos antirreumáticos
são tardios (6 semanas a 6 meses após o início do
tratamento), e somente metade dos pacientes respondem
ao tratamento. Podem apresentar efeitos adversos, como
náusea, vômito, tonturas, turvação da visão e sintomas de
urticária.
Além dos ARMD, são comumente utilizados para as
patologias articulares os fármacos imunossupressores, que,
em sua grande maioria, atuam durante a fase de indução da
resposta imunológica. Eles inibem a produção ou ação da IL-
2, que reduz a indução e proliferação de linfócitos T
(Ciclosporina, Tacrolimo), inibem a expressão de genes de
citocinas, a síntese de purinas ou pirimidinas (Azatioprina) e
a Leflunomida, que possui efeito inibitório específico sobre os
linfócitos T ativados.
CICLOSPORINA E TACROLIMO
A ciclosporina pode ser administrada por via oral ou
intravenosa, apresenta T1/2 plasmático de aproximadamente
24 horas, é metabolizada no fígado, e seus metabólitos são
eliminados na bile. Ocorre intensa distribuição no tecido
linfomieloide e em tecido adiposo, onde se concentram por
algum tempo após realizada a suspensão do tratamento.
Apresentam a nefrotoxicidade como efeito adverso comum.
O tacrolimo compreende as mesmas características
farmacocinéticas da ciclosporina, mas seus efeitos adversos
são mais pronunciados, como nefrotoxicidade e
neurotoxicidade.
AZATIOPRINA E LEFLUNOMIDA
A azatioprina é amplamente utilizada para imunossupressão,
particularmente na artrite reumatoide. O principal efeito
indesejável é a depressão da medula óssea, além de
náuseas, vômitos, erupções cutâneas e a hepatotoxicidade.
A leflunomida promove inibição dos linfócitos. É ativa por via
oral e bem absorvida pelo trato gastrointestinal. Apresenta
T1/2 plasmática prolongada, e o metabólito ativo sofre
circulação entero-hepática. Possui aprovação para o
tratamento da artrite reumatoide, mas faz-se necessária a
monitorização do paciente durante o tratamento. Os
principais efeitos adversos incluem cefaleia, náusea, diarreia,
alopecia e elevação das enzimas hepáticas. Por isso, não é
recomendada a pacientes com insuficiência hepática.
Atenção
Geralmente, os ARMD são denominados como fármacos de
segunda linha, pois são indicados apenas quando outras
terapias, como os AINEs, falham. Entretanto, na clínica, a
terapia com os ARMD é iniciada imediatamente ou até três
meses após o diagnóstico, embora os efeitos clínicos iniciais
sejam mais lentos. O tratamento deve ser ajustado
individualmente para cada paciente, considerando os efeitos
adversos potencialmente graves. A maioria desses fármacos
é contraindicado para gestantes.
Por fim, podemos utilizar nas patologias articulares, como a
artrite reumatoide, os moduladores de citocinas
(adalimumabe, etanercepte, infliximabe) que possuem como
alvo o TNF-α, além do rituximabe e o abatacepte, que têm
como alvo receptores nos leucócitos, interferindo na
sinalização destas células. TNF-α é uma citocina pró-
inflamatória essencial durante a patogênese da artrite
reumatoide. Quando secretado no líquido sinovial, estimula a
síntese de colagenase, causando a degradação da cartilagem,
além de promover o estímulo da reabsorção óssea (que
será discutida no módulo 3). Em casos de doença reumática
e outros tipos de artrite, como espondilite anquilosante e
artrite juvenil, estes fármacos podem ser utilizados em
associação ao metotrexato.
Estes fármacos representam os últimos avanços no
tratamento da inflamação crônica grave. De forma geral, são
denominados biofármacos, ou seja, são anticorpos ou
proteínas que foram sintetizados através da engenharia
recombinante. Atualmente, uma das principais limitações em
relação a sua utilização é o seu elevado custo, e, muitas
vezes, só são utilizados por aqueles pacientes que não
responderam adequadamente a nenhuma das terapias
discutidas anteriormente.
Nenhum destes fármacos pode ser administrado por via oral,
e, portanto, a administração geralmente é realizada
subcutânea ou por infusão intravenosa. Dependendo dos
fármacos, podem ser administrados a cada duas semanas ou
mensalmente. A resposta clínica geralmente é observada
duas semanas depois do início do tratamento, mas alguns
pacientes podem não responder a esta terapia em razão de
mecanismos ainda desconhecidos.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos estão relacionados à
precipitação de uma doença latente, como a tuberculose, ou
ao surgimento de infecções oportunistas
USO CLÍNICO DOS FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
Um homem de 48 anos procura atendimento médico com
queixas de rigidez bilateral matinal nos punhos e nos joelhos,
além de dor nessas articulações em razão de exercício físico.
Na avaliação física, observa-se discreta tumefação das
articulações. O resto do exame é inespecífico. Os achados
laboratoriais também são negativos, exceto pela presença de
anemia discreta, elevação da velocidade de
hemossedimentação e fator reumatoide positivo. Com o
diagnóstico de artrite reumatoide, o paciente começa um
esquema de naproxeno, em uma dose de 220mg, duas
vezes ao dia. Depois de uma semana, aumenta-se a dose
para 440mg duas vezes ao dia. Os sintomas diminuem com
essa dose, porém o paciente queixa-se de pirose (dor
epigástrica) significativa, que não é controlada com antiácidos.
O medicamento é, então, substituído por celecoxibe, em
uma dose de 200mg, duas vezes ao dia. Com esse
esquema, ocorre resolução dos sintomas articulares e da
pirose. Dois anos depois, o paciente retorna com aumento
dos sintomas articulares. Nesse momento, as mãos, os
punhos, os cotovelos, os pés e os joelhos estão acometidos
e inchados, quentes e dolorosos à palpação.
Módulo 3
Reconhecer os principais componentes reguladores do
metabolismo e do remodelamento ósseo e as propriedades
farmacológicas dos fármacos utilizados para as diferentes
doenças ósseas, os mecanismos de ação, as principais
indicações clínicas, os efeitos colaterais e as contraindicações.
Agora que já conhecemos a terapia farmacológica das
alterações articulares, descreveremos os principais
mecanismos celulares, moleculares e hormonais responsáveis
pela manutenção do metabolismo ósseo e da homeostasia
mineral. Em seguida, revisaremos as alterações ósseas mais
frequentes e, posteriormente, poderemos descrever as
terapias farmacológicas disponíveis voltadas para estas
alterações.
METABOLISMO E REMODELAMENTO ÓSSEO
Todos sabemos que os ossos participam de diversas
funções, além do suporte estrutural e da proteção aos
órgãos internos, incluindo hematopoese e armazenamento
de minerais, desempenhando um papel crítico na
homeostasia mineral. Em primeiro lugar, precisamos entender
que os ossos possuem estrutura dinâmica, ou seja, sofrem
contínuo remodelamento durante toda a vida, devido à
constante substituição do osso.
No entanto, o que seria esse remodelamento? É um fino
equilíbrio entre a reabsorção de determinadas partes ósseas
e a formação de outras. O seu propósito é remover e
substituir os ossos danificados, mantendo a homeostasia do
cálcio, que discutiremos adiante.
O esqueleto humano possui um componente orgânico
presente em células especializadas responsáveis pelo
remodelamento ósseo (osteoblastos, osteoclastos e
osteócitos) ilustradas na Figura 7, além de uma matriz
orgânica, denominada osteoide. Há também um componente
inorgânico constituído basicamente pelo sal de fosfato de
cálcio, a hidroxiapatita, e por outros íons, incluindo Na +, K+,
Mg2+ e F-.
Remodelamento ósseo.
O processo de remodelagem óssea consiste em um
equilíbrio entre a atividade catabólica dos osteoclastos e a
atividade anabólica dos osteoblastos. São encontrados em
todas as superfícies ósseas, incluindo o endósteo, que
reveste o osso cortical, bem como nas várias superfícies do
osso trabecular, onde o remodelamento ósseo é mais
intenso.
O ciclo de remodelagem tem início com o recrutamento e a
diferenciação dos osteoclastos maduros, induzidos por
citocinas e hormônios. Os osteoclastos maduros aderem a
uma região do osso trabecular e promovem a secreção de
íons hidrogênio e de enzimas proteolíticas, principalmente a
catepsina K, responsáveis pela dissolução da hidroxiapatita,
reabsorção de cálcio e a desmineralização da matriz óssea.
Além disso, esse processo gradualmente libera citocinas,
como o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e
o fator transformador de crescimento-β (TGF-β). As
citocinas liberadas são responsáveis pela ativação e pelo
acúmulo local dos osteoblastos, em substituição aos
osteoclastos.
Os osteoblastos, então, começam a sintetizar e secretar o
osteoide, além dos fatores IGF-1 e o TGF-β. Enquanto o
osteoide é secretado, há a liberação da fosfatase alcalina, que
hidrolisa ésteres de fosfato, incluindo o pirofosfato, o qual
aumenta a concentração local de fosfato inorgânico. De
forma conjunta, essas ações promovem a cristalização de
sais de fosfato de cálcio e a mineralização da matriz óssea,
essenciais para a resistência do osso. Ao mesmo tempo em
que os osteoblastos continuam a depositar matriz óssea,
alguns acabam envoltos e “presos” por ela e passam a ser
chamados de osteócitos. Os osteócitos possuem papel
importante no equilíbrio do remodelamento, secretando
esclerostina, que reduz a formação óssea.
É importante salientarmos que a ativação dos osteoclastos é
dependente da ativação do ligante RANKL ao seu receptor
RANK. De forma antagônica, os osteoblastos liberam a
osteoprotegerina (OPG) – molécula idêntica ao RANK, que
inibe esta ligação e a ativação dos osteoclastos. Atualmente,
existem fármacos específicos que atuam nessa interação
essencial para o equilíbrio no remodelamento ósseo.
Formação de osteoclastos.
A conversão dos precursores dos osteoclastos aos
osteoclastos maduros é dependente da ligação do ligante
RANKL (produzido pelos osteoblastos) ao seu receptor
RANK presente em sua superfície. Após a ativação dos
osteoclastos, há a indução da reabsorção da matriz óssea. A
OPG, que também é produzida pelos osteoblastos, ligam-se
ao RANKL, reduzindo a sua interação com o RANK e
inibindo, assim, a diferenciação dos osteoclastos.
O remodelamento ósseo consiste em um equilíbrio dinâmico
entre a atividade catabólica dos osteoclastos (reabsorção
óssea) e a atividade anabólica dos osteoblastos (produção da
matriz óssea), como vimos na figura Remodelamento ósseo.
A perda óssea é caracterizada quando a reabsorção excede
a formação óssea.
A regulação do remodelamento ósseo ocorre somente
através destes dois componentes celulares?
Não! Nos últimos anos, foi observado o envolvimento de
várias citocinas, dos minerais ósseos e das ações de várias
substâncias, como o paratormônio (PTH), a vitamina D e o
fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23) durante
todo este processo. Estes hormônios interagem para regular
o equilíbrio dos minerais ósseos por meio de seus efeitos
sobre o rim, intestino e o osso. Ao longo deste módulo,
abordaremos essas regulações.
Como já descrevemos inicialmente, dentre os minerais
ósseos, a reciclagem do cálcio e do fosfato é a mais
importante para a função celular geral.
O cálcio, além de desempenhar importante papel no
remodelamento ósseo, é um mineral essencial para inúmeras
funções biológicas, incluindo a liberação de
neurotransmissores, contração muscular, sinalização
intracelular e na coagulação sanguínea. Aproximadamente
99% do cálcio presente no nosso corpo está integrado aos
nossos ossos e dentes. Portanto, a sua liberação para a
corrente sanguínea precisa ser controlada com grande
precisão, e qualquer mudança em sua disponibilização pode
ser deletéria ao organismo. O cálcio é absorvido no intestino
e eliminado pela urina. A eficiência da absorção intestinal é
inversamente relacionada à concentração plasmática. Se o
organismo apresentar altos teores de cálcio, há redução da
sua absorção; porém, se houver baixos níveis, há aumento
compensatório da sua absorção. Relação inversa que
também ocorre com a sua eliminação renal.
Como ocorre essa regulação?
Ela é dependente da vitamina D no intestino e do PTH nos
rins. O cálcio também pode ser reabsorvido pelo osso
através da ação da vitamina D. Abordaremos com mais
detalhes como ocorrem essas e outras regulações ao longo
deste módulo.
Os íons fosfatos também desempenham ações críticas no
metabolismo relacionadas a diversas atividades celulares e
enzimáticas. Em nosso organismo, mais de 80% são
encontrados nos ossos. Sua absorção é regulada pela
vitamina D, e a sua deposição no osso, em associação com
o cálcio, é regulada pelo PTH e pela vitamina D no intestino.
O PTH e o FGF23 também são capazes de regular a sua
eliminação renal. Detalharemos esta regulação a seguir. A
concentração plasmática de fosfato deve ser monitorada,
pois ela também altera os níveis plasmáticos de cálcio, e,
assim, pode desencadear inúmeras alterações na
homeostasia.
Conforme acabamos de descrever, a vitamina D é um
importante componente envolvido na manutenção do
metabolismo ósseo, pois é capaz de regular a concentração
plasmática de cálcio e fosfato. Porém, qual seria o seu
mecanismo de ação?
Antes de entendermos como ela induz seus efeitos,
precisamos identificar as suas principais propriedades.
A vitamina D consiste em um grupo de moléculas que são
convertidas em metabólitos biologicamente ativos, que
funcionam como hormônios e são capazes de regular
diferentes atividades celulares. Em humanos, encontramos
duas fontes de vitamina D:
Ergocalciferol ou vitamina D2
Derivado do ergosterol na plantas e nos fungos.
Colecalciferol ou vitamina D3
Gerado na pele a partir da absorção de fóton de um luz
ultravioleta (UVB) pelo 7-desidrocolesterol.
Você sabia
As vitaminas D2 e D3 são comumente adicionadas a
produtos derivados do leite e outros alimentos, como
suplementos dietéticos, além dos fármacos em doses muito
mais altas. O termo vitamina D refere-se a ambas as formas,
pois apresentam atividade biológica semelhantes.
A metabolização ocorre a partir da hidroxilação no fígado,
onde a vitamina D é transformada em calcifediol, que é
convertido nos rins em metabólito ativo denominado calcitriol.
Essa conversão é regulada pelo PTH, FGF23, e influenciada
pela concentração de cálcio no plasma. Ou seja, uma
redução do nível sérico de cálcio promove a síntese e
liberação do PTH e o aumento da síntese de calcitriol
(metabólito ativo da vitamina D). Entretanto, através de um
mecanismo de feedback negativo, em elevados níveis
séricos de calcitriol, há inibição da síntese de PTH, e,
consequentemente, redução da síntese de calcitriol.
Em relação ao mecanismo de ação do calcitriol, o que ele
promove?
Quando o organismo se encontra com redução da
concentração de cálcio ou fosfato no plasma, o cCalcitriol
atua na tentativa de reverter este desbalanço. Sua síntese é
induzida, e ele promove o aumento de absorção de cálcio e
fosfato no intestino, mobilizando o cálcio a partir do osso e
diminuindo a eliminação renal de cálcio. No osso, o calcitriol
promove a maturação e a estimulação dos osteoclastos,
resultando em aumento da reabsorção óssea e na
mobilização de cálcio. Trata-se de ações que culminam na
elevação da concentração de cálcio plasmático.
No entanto, o efeito do calcitriol é complexo e não está
limitado à mobilização de cálcio e ao aumento da reabsorção
óssea. Afinal, em casos onde há deficiência de vitamina D e
mineralização óssea alterada, a suplementação de vitamina D
é capaz de restaurar a formação óssea. Ou seja, por algum
mecanismo, os osteoblastos podem estar sendo ativados. A
hipótese é que a vitamina D possa estimular a síntese de
osteocalcina, proteína secretada por osteoblastos, importante
na mineralização da matriz óssea.

Estrutura química do
calcitriol.
A partir de agora, começaremos a integrar os mecanismos
de ação dos hormônios já descritos, como o calcitriol, com
os outros reguladores do metabolismo ósseo.
A síntese e liberação do calcitriol elevam a concentração de
cálcio plasmático, que inibe diretamente a síntese e liberação
do paratormônio (PTH), hormônio que é regulado
diretamente em resposta aos níveis plasmáticos de cálcio.
O PTH é um importante regulador fisiológico da homeostasia
do cálcio, sintetizado pelas glândulas paratireoides, que
possuem sensores de cálcio em sua superfície capazes de
controlar sua concentração. Portanto, quando o cálcio
plasmático está reduzido, há o estímulo da secreção de
PTH. Em alguns casos, foi observado que a hipocalcemia
induz hipertrofia e hiperplasia das paratireoides, devido à
intensa produção de PTH.
Quando o PTH é liberado, quais são os seus mecanismos de
ação?
Em baixas concentrações de cálcio, o PTH liberado estimula
a reabsorção óssea e renal de cálcio, além de promover a
conversão enzimática renal da vitamina D, que culmina com
a síntese do calcitriol, e, indiretamente, aumenta a absorção
intestinal de cálcio. Assim, podemos observar que o PTH e o
calcitriol atuam de forma integrada, promovendo os ajustes
necessários de acordo com a concentração plasmática de
cálcio. Porém, de forma contrária ao calcitriol, o PTH
promove a diminuição da reabsorção de fosfato, reduzindo a
sua concentração plasmática. Os efeitos finais do PTH e do
calcitriol estão ilustrados a seguir.
Regulação dos minerais cálcio e fosfato através do
paratormônio (PTH), calcitriol (vitamina D) e FGF23.
A redução da concentração plasmática de cálcio constitui o
principal estímulo para a secreção de paratormônio (PTH)
pelas glândulas paratireoides (seta verde). No rim, o PTH
aumenta a reabsorção de cálcio, mas diminui a de fosfato.
Além disso, o PTH induz à conversão de calcitriol, que,
então, estimula a absorção intestinal de cálcio e fosfato, além
de induzir a liberação de FGF23. No osso, o PTH aumenta a
atividade osteoclástica, ampliando a reabsorção óssea, que
culmina no aumento de cálcio e fosfato no plasma. Observe
que o efeito do PTH sobre o intestino é indireto, por meio
da síntese renal aumentada de calcitriol. Em uma alça de
retroalimentação negativa, o aumento da concentração
plasmática de cálcio inibe a secreção subsequente de PTH
pelas paratireoides, bem como promove redução de
calcitriol. O FGF23 liberado pelo osso diminui a reabsorção
de fosfato, inibe a síntese de calcitriol e a liberação de PTH
pelas glândulas paratireoides.
Atenção
Curiosamente, embora a secreção patológica excessiva do
PTH (hiperparatireoidismo) seja capaz de induzir a atividade
osteoclástica com maior reabsorção óssea, foi observado
que uma injeção diária de PTH (administração terapêutica
em baixa dosagem intermitente) é capaz de estimular a
atividade dos osteoblastos e acelerar a formação óssea –
efeito que pode estar relacionado à inibição da secreção de
esclerostina pelos osteócitos, molécula que bloqueia a
proliferação dos osteoblastos (promove um efeito anti-
apoptótico), e, assim, os osteoblastos podem atuar
promovendo a formação óssea.
Outro importante hormônio para a homeostasia do cálcio é
a calcitonina, cujas ações são opostas ao PTH. Ela é
produzida e liberada pela glândula tireoide. Sua principal ação
é sobre o osso. Ela se liga a um receptor específico nos
osteoclastos, inibindo-os e reduzindo a reabsorção óssea e
os níveis plasmáticos de cálcio (efeito hipocalcêmico). Nos
rins, ela reduz a reabsorção de cálcio e do fosfato. Sua
secreção é determinada principalmente pela concentração
de cálcio no plasma. Observa-se aumento de calcitonina
durante a fase de crescimento, na gravidez e na lactação,
quando os níveis de cálcio estão aumentados. Embora a
calcitonina endógena tenha menos importância, a calcitonina
exógena mostra-se útil no tratamento de emergência de
certas formas de hipercalcemia, conforme discutiremos
adiante neste mesmo módulo.
Ao analisarmos de forma integrada essas regulações,
podemos observar que:
À medida em que ocorre o aumento das concentrações
séricas de cálcio, há diminuição da secreção de PTH e
aumento de calcitonina.

À medida em que ocorre redução das concetrações séricas
de cálcio, a elevação de PTH e diminuição de calcitonina.
O fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF23) que
citamos neste módulo é expresso em muitas células,
inclusive nos osteócitos e nos osteoblastos. O FGF23 é
secretado pelo osso em resposta a um aumento sérico de
fosfato. Neste sentido, este fator possui importante papel na
redução da concentração plasmática de fosfato, através da
diminuição de sua reabsorção nos rins. Ele também é capaz
de inibir a produção de calcitriol e de PTH, resultando em
baixos níveis circulantes de cálcio. Sua interação com o
calcitriol e o PTH está ilustrada na figura Regulação dos
minerais cálcio e fosfato através do paratormônio (PTH),
calcitriol (vitamina D) e FGF23.
Os estrógenos produzidos e liberados na corrente sanguínea
também possuem papel importante na manutenção da
integridade óssea, principalmente nas mulheres. Durante a
vida reprodutiva, enquanto são produzidos, eles inibem as
citocinas que recrutam os osteoclastos, inibem a produção
de RANKL, opõem-se à reabsorção óssea e à ação de
mobilização de cálcio pelo PTH. Os estrógenos também
estão relacionados ao aumento da proliferação e à redução
da apoptose de osteoblastos, à produção de TGF-β e de
proteínas morfogênicas ósseas. Em conjunto, a redução
desses estrógenos pode induzir a reabsorção óssea e
promover o aumento de alterações ósseas e da
osteoporose.
Atenção
Embora concentrações fisiológicas de glicocorticoides sejam
necessárias para a diferenciação dos osteoblastos,
concentrações excessivas, presentes durante terapias
prolongadas de glicocorticoides, são capazes de inibir a
formação óssea, ao promoverem a apoptose e a inibição da
diferenciação dos osteoblastos. Em altas doses, também são
capazes de estimular a ação dos osteoclastos. Além disso, os
glicocorticoides podem diminuir a absorção intestinal de
cálcio e sua reabsorção renal. Conforme discutido no módulo
2, o seu uso crônico constitui causa comum de perda óssea
e osteoporose.
O hormônio tireoidiano (tiroxina) em excesso estimula ação
dos osteoclastos e aumenta a reabsorção óssea, reduzindo a
densidade óssea e liberando o cálcio. A tireotoxicose,
incluindo hipertireoidismo, ocorre em associação à
osteoporose, devido à perda óssea.
Diversos desses hormônios discutidos até aqui, como o PTH
e a vitamina D, já foram descritos como essenciais durante o
processo de regulação da homeostasia óssea. Entretanto,
muitas vezes, o impacto fisiológico dessa regulação é de
menor importância, como a calcitonina. Quando estão
presentes em quantidades farmacológicas, vários desses
hormônios têm ações passíveis de exploração terapêutica,
que serão abordados ainda neste módulo. Antes disso,
precisamos entender quais são as doenças ósseas mais
frequentes em que estes fármacos serão utilizados.
DOENÇAS ÓSSEAS
Considerando essa complexa regulação do metabolismo
ósseo que discutimos anteriormente, qualquer desbalanço ou
alteração pode ser responsável por promover distúrbios nos
ossos, necessitando, assim, de terapias farmacológicas
específicas.
Objeto com interação.
OSTEOPOROSE
Dentre esses distúrbios, a osteoporose é o mais comum,
caracterizada pela diminuição da massa óssea e do conteúdo
mineral com perda da arquitetura interna do osso, de modo
que a reabsorção exceda a formação óssea. Na
osteoporose, os ossos tornam-se frágeis, e os pacientes têm
maior risco de fraturas após mínimos traumas.
As causas mais frequentes da osteoporose são a deficiência
de estrógeno na pós-menopausa e a deterioração da
homeostasia óssea relacionada à idade, presente em ambos
os sexos. A osteoporose também pode ocorrer
secundariamente a diversas condições, como artrite
reumatoide, hiperparatireoidismo, glicocorticoides em altas
doses, heparina, tabagismo, uso excessivo de álcool, má
absorção intestinal, cirrose e anormalidades da medula óssea.
OSTEOMALÁCIA E RAQUITISMO
Outras doenças ósseas que necessitam de terapia
farmacológica incluem a osteomalacia e o raquitismo (forma
juvenil da osteomalacia), atribuídos à deficiência de vitamina
D, mineralização insuficiente da matriz óssea, que resulta no
amolecimento dos ossos.
DOENÇA DE PAGET
A doença de Paget apresenta distorção dos processos de
reabsorção e remodelamento ósseo, que resulta na
formação de um osso desorganizado, aumentado ou
deformado, mas diferente da osteoporose, limita-se a um ou
poucos ossos.
OUTRAS CONDIÇÕES METABÓLICAS QUE CAUSAM
ALTERAÇÕES ÓSSEAS
Na doença renal crônica, o comprometimento da função
renal promove inúmeros efeitos, como a redução da síntese
de calcitriol e redução da concentração de cálcio, excreção
diminuída de fosfato, indução da secreção de PTH (comum
no hiperparatireoidismo) e a indução da reabsorção óssea.
Outras alterações que podem culminar na hipercalcemia
também são prejudiciais; são frequentes em pacientes com
neoplasia maligna sistêmica ou metástases ósseas. O
hipoparatireoidismo também constitui uma patologia
frequentemente encontrada após a retirada cirúrgica da
tireoide.
Neste contexto, fármacos que possam ser utilizados na
prevenção e no tratamento dessas alterações são
extremamente importantes, pois, em muitos casos, estes
pacientes, a longo prazo, podem sentir dor óssea e ter
ossos deformados ou fraturados. A partir de agora,
discutiremos as propriedades farmacológicas dos fármacos
disponíveis para o tratamento das principais doenças ósseas
apresentadas.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DE
DOENÇAS ÓSSEAS
Nos últimos anos, ocorreram avanços significativos no
tratamento das doenças ósseas. A maioria das intervenções
farmacológicas estão direcionadas para a fisiologia do
remodelamento ósseo e pode ser dividida em duas
categorias principais:
Objeto com interação.
FÁRMACOS ANTIRREABSORTIVOS
São fármacos que reduzem a perda óssea, como
bisfosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos do receptor
de estrógeno (SERMs), antagonistas do RANKL.
FÁRMACO ANABÓLICO
É o fármaco que aumenta a formação óssea: teripatida.
Para pacientes que já apresentam elevada perda de massa
óssea ou já sofreram fraturas por fragilidade osteoporótica,
os agentes antirreabsortivos não constituem a terapia ideal.
Aumento da densidade mineral óssea observada durante o
Essa situação levou ao desenvolvimento de agentes
tratamento com o alendronato.
anabólicos ósseos, ou seja, fármacos que realmente
Os bisfosfonatos ingeridos oralmente possuem baixa
aumentam a massa óssea e a resistência do osso, e não
biodisponibilidade e são pouco absorvidos. Sua absorção é
apenas impedem a sua perda. Entretanto, como os
prejudicada por alimentos e outros medicamentos. Orienta-se
processos de reabsorção e formação óssea são
o paciente a ingerir os bisfosfonatos com o estômago vazio,
estreitamente integrados, a redução em um deles
de preferência pela manhã, após o jejum noturno. O
geralmente leva à redução do outro por meio de
paciente também não deve ingerir nenhum alimento durante
mecanismos ainda desconhecidos.
os 60 minutos posteriores à administração do medicamento.
Além desses fármacos, a suplementação de cálcio e vitamina
D também desempenha importante papel no tratamento das
doenças ósseas.
Analisaremos agora os principais fármacos antirreabsortivos,
suas indicações clínicas, os efeitos adversos e suas
contraindicações. A abordagem dos medicamentos será
realizada de forma individual e pontual para facilitar o
entendimento, mas, muitas vezes, eles podem ser utilizados
em associação, o que, quando pertinente, destacaremos ao Após a absorção e distribuição do fármaco,
longo do texto. aproximadamente 50% de uma dose acumula-se
Bisfosfonatos rapidamente em locais de mineralização óssea, onde podem
Dentre os fármacos antirreabsortivos, os fármacos permanecer por meses ou anos, até que o osso seja
bisfosfonatos atualmente constituem a classe mais utilizada. reabsorvido e todo o medicamento seja liberado. Entretanto,
São análogos estáveis do pirofosfato, os quais são a interrupção do tratamento resulta na perda gradual dos
incorporados no osso durante a remodelagem óssea. Os efeitos. O fármaco livre é eliminado na forma inalterada pelos
bisfosfonatos formam complexos com o cálcio da matriz rins, e, portanto, são contraindicados em casos de
óssea e são liberados lentamente conforme o osso é insuficiência renal grave.
reabsorvido pelos osteoclastos. Após serem liberados, Suas principais indicações clínicas (tratamento de primeira
expõem os osteoclastos a elevadas concentrações tóxicas escolha) incluem o tratamento da osteoporose e a doença de
do fármaco. Paget. Entretanto, cada bisfosfonato possui outras indicações
Quais os efeitos gerados por esta exposição? clínicas específicas, discutidas a seguir.
Os bisfosfonatos são capazes de se incorporar aos análogos Objeto com interação.
do ATP e promover a apoptose dos osteoclastos, ALENDRONATO
principalmente o etidronato (raramente utilizado). Já os O alendronato por via oral é o bisfosfonato de escolha para a
compostos de segunda geração, que, hoje em dia, são profilaxia e o tratamento da osteoporose, administrado
frequentemente utilizados por serem mais potentes, diariamente ou semanalmente, associados ao cálcio e à
denominados aminobifosfonatos (aldendronato, risedronato, vitamina D.
ibandronato, pamidronato e ácido zoledrônico), atuam por RISEDRONATO
meio da inibição do ancoramento das proteínas de superfície É uma alternativa para a prevenção e o tratamento da
à membrana dos osteoclastos, que são necessárias para a osteoporose pós-menopausa.
ligação ao osso. Ambos os mecanismos resultam na ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
diminuição da reabsorção óssea e em um aumento da Também é uma opção terapêutica para tratar a
densidade mineral óssea, conforme observado na figura a osteoporose; pode ser administrado anualmente por infusão
seguir. intravenosa, mas possui elevado custo.
CLODRONATO, IBANDRONATO E ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
Podem ser utilizados em pacientes com câncer de mama
metastático e para reduzir a lesão do mieloma múltiplo, além
de tratar a dor óssea e a hipercalcemia em alguns pacientes.
PAMIDRONATO
Pode ser utilizado por infusão intravenosa na doença de
Paget e na hipercalcemia associada a neoplasias malignas.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem alterações
gastrointestinais, úlcera péptica e esofagite local e, por esse
motivo, os pacientes são aconselhados a degluti-los com pelo
menos 250ml de água e a permanecer na posição
ortostática (em pé) durante os primeiros 60 minutos após a
administração. São contraindicados para pacientes com
esvaziamento esofágico tardio ou com alterações no trato
gastrointestinal. Ocasionalmente, pode ocorrer dor nos ossos
e diarreia. Embora ocorra raramente, a administração
intravenosa de zoledronato pode causar osteonecrose na
mandíbula, insuficiência renal aguda ou hepatite.
Para os pacientes que não toleram os efeitos
gastrointestinais adversos ou a administração oral, podemos
utilizar os bisfosfonatos por via intravenosa (ácido
zoledrônico), até mesmo para reduzir a frequência de
administração e aumentar a adesão ao tratamento.
Calcitonina
Nós já vimos que a calcitonina inibe a ação dos osteoclastos
e, consequentemente, reduz a reabsorção óssea,
produzindo efeitos hipocalcêmico e hipofosfatêmico.
A principal preparação disponível para uso clínico é
a calcitonina sintética de salmão, que apresenta uma T1/2 mais
longa e maior afinidade pelo receptor de calcitonina humano.
Ela é capaz de reduzir a reabsorção óssea, mas é menos
eficaz do que os bisfosfonatos. A administração do
medicamente varia de acordo com o tratamento.
Injeção subcutânea ou intramuscular
Para doença de Paget e hipercalcemia.
Intranasal
Para a osteoporose pós-menopausa.
Apresenta T1/2 plasmático de 4-12 minutos, mas sua ação se
mantém por várias horas. O processo de depuração ocorre
principalmente nos rins.
É indicada para o tratamento de doenças caracterizadas por
atividade osteoclástica elevada (hipercalcemia), associada à
neoplasia, doença de Paget, osteoporose pós-menopausa e
induzida por glicocorticoides. Além de ser útil para o alívio da
dor associada à fratura osteoporótica e para a redução de
complicações neurológicas.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem náusea e vômito.
Podem ocorrer rubor facial, sensação de formigamento nas
mãos e gosto desagradável na boca. Efeitos adversos da
administração nasal incluem rinite e outros sintomas nasais.
Uma importante desvantagem da administração prolongada
de calcitonina é a taquifilaxia, que pode resultar na
dessensibilização do receptor. Seu uso pode aumentar o
risco de malignidades; desta forma, deve ser reservado
somente aos pacientes que forem intolerantes a outras
terapias mais seguras.
Estrógenos e compostos relacionados (raloxifeno)
Conforme já discutimos neste módulo, os estrógenos
possuem importante papel na indução da formação óssea. O
declínio dos níveis de estrógeno está relacionado
principalmente à osteoporose pós-menopausa. Dessa forma,
houve, por muito tempo, a indicação da terapia de reposição
hormonal (TRH). Porém, como as TRHs possuem ações em
inúmeros sistemas e são responsáveis por muitos efeitos
adversos, dentre eles o aumento da incidência de câncer de
mama, AVE e tromboembolismo venoso, não são mais
recomendadas como tratamento preventivo da osteoporose,
sendo descontinuada.
No sentido de mimetizar os efeitos destes estrógenos na
remodelagem óssea, foram desenvolvidos fármacos não
hormonais, denominados moduladores seletivos de
receptores de estrógenos (SERM). Dentre eles, o mais
importante é o raloxifeno, que possui efeitos semelhantes
aos do estrogênio nos ossos (estimula os osteoblastos e
inibe os osteoclastos), porém tem efeito antagonista no
endométrio e na mama. Portanto, ele aumenta a densidade
óssea, sem aumentar o risco dos efeitos adversos induzidos
pela TRH.
Estrutura química do 17β-estradiol e do raloxifeno.
O raloxifeno possui semelhança conformacional ao 17β-
estradiol, hormônio esteroide, é bem absorvido no trato
gastrointestinal e sofre intenso metabolismo de primeira
passagem pelo fígado, resultando em apenas 2% de
biodisponibilidade. O raloxifeno é amplamente distribuído nos
tecidos, apresenta T1/2 de 32 horas e é eliminado
principalmente nas fezes. Seu uso foi aprovado para o
tratamento de osteoporose, especialmente como alternativa
para mulheres na pós-menopausa, que não conseguem
tolerar os bisfosfonatos (fármacos de primeira escolha).
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos colaterais incluem ondas de calor, câimbras nas
pernas e edema periférico. De forma semelhante ao
estrógeno, o raloxifeno aumenta o risco de
tromboembolismo e, assim, é contraindicado para adultos
com histórico de tromboembolismo. Além disso, diminui
ligeiramente os níveis de colesterol das lipoproteínas de baixa
densidade (LDL), porém não aumenta nem reduz a
incidência de doença cardíaca em mulheres na pós-
menopausa.
Antagonistas do RANKL
Inicialmente, precisamos relembrar que a ativação inicial dos
osteoclastos é dependente da ligação do RANKL ao seu
receptor RANK. O fármaco denosumabe é um anticorpo
monoclonal inibidor do RANKL, portanto é capaz de inibir a
formação e função dos osteoclastos e interromper a perda
óssea.
O denosumabe é administrado por injeção subcutânea a
cada seis meses e possui indicação clínica para a redução de
fraturas em mulheres com osteoporose pós-menopausa e
reabsorção óssea excessiva. Ele reduz fraturas vertebrais em
homens com hipogonadismo consequente do tratamento
para câncer de próstata e diminui a reabsorção óssea em
pacientes com artrite reumatoide.
EFEITOS ADVERSOS
Sua utilização foi associada ao aumento do risco de
infecções, reações dermatológicas, hipocalcemia,
osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas. Por isso, só é
indicada para pacientes que não toleram ou não respondem
a outros tratamentos.
Ranelato de estrôncio
O ranelato de estrôncio atua inibindo a reabsorção óssea e
estimulando a formação óssea, mas o seu mecanismo de
ação ainda permanece desconhecido. Ele parece bloquear a
diferenciação dos osteoclastos, induzindo-os a apoptose. É
absorvido pelo intestino e, após ser distribuído, o estrôncio é
incorporado pela hidroxiapatita, permanecendo nos ossos por
muitos anos. Eventualmente, podem ser trocados pelo cálcio
nos ossos. É eliminado pelos rins. Eficaz na prevenção de
fraturas em mulheres idosas, foi aprovado como alternativa
aos bisfosfonatos para prevenção de fraturas osteoporóticas.
O fármaco é bem tolerado; relata-se baixa incidência de
náusea e diarreia. Alguns autores consideram o estrôncio
como fármaco de primeira escolha para o tratamento da
osteoporose devido à sua melhor relação risco/benefício.
Analisaremos agora o principal fármaco com efeito anabólico,
que promove o aumento da formação óssea.
Estrutura química do
ranelato de estrôncio.
Teriparatida
Como já abordado neste módulo, concentrações plasmáticas
constantemente elevadas de PTH (hiperparatireoidismo)
induzem a desmineralização óssea e a osteopenia. Por outro
lado, a exposição intermitente (baixas doses) das células
ósseas ao PTH promove o aumento da formação óssea,
efeito que é induzido pelos derivados do PTH.
Atualmente, o principal composto em uso é a teriparatida,
um fragmento peptídico recombinante do PTH. Ela possui
biodisponibilidade próxima de zero quando administrada por
via oral e, desta forma, é administrada diariamente de forma
subcutânea, mantendo a exposição intermitente da droga. A
concentração plasmática de cálcio alcança um valor máximo
em 6 horas após a administração. Outras formas de
administração (p. ex., transcutânea) estão em fase avançada
de desenvolvimento clínico. Sofre um processo de
depuração no fígado, seguida de excreção renal.
A teriparatida promove o aumento da massa óssea, através
do aumento do número e ativação de osteoblastos e
redução da apoptose dos osteoblastos. Possui indicação
clínica para ser utilizada no tratamento de pacientes
portadores de osteoporose e em pacientes com alto risco
de fraturas. Sua eficácia na prevenção de fraturas é
comparável à dos bisfosfonatos.
EFEITOS ADVERSOS
Possui boa tolerância e reduzidos efeitos adversos graves.
Dentre os mais comuns, estão náusea, vertigem, cefaleia,
artralgia, hipercalcemia, hipotensão e câimbras nas pernas.
Devido a uma possível associação entre o uso da teriparatida
e o desenvolvimento de osteossarcoma, o seu uso deve ser
limitado a, no máximo, dois anos de tratamento. Orienta-se
administrar bisfosfonatos ao final da terapia para prevenir a
perda óssea devido à retirada da teriparatida.
Até este momento, descrevemos os fármacos
antirreabsortivos e anabólicos, entretanto existem outras
terapias voltadas principalmente para a homeostasia dos
minerais ósseos. Porém, muitas vezes, de forma indireta,
estes fármacos também atuam sobre o remodelamento
ósseo. Iniciaremos agora a descrição dos principais exemplos
desta classe.
Preparações de vitamina D
A principal preparação de vitamina D utilizada clinicamente é
o ergocalciferol. Outras preparações incluem
o alfacalcidol, colecalciferol e o calcitriol. Todos podem ser
administrados oralmente e são bem absorvidos no intestino.
As preparações de vitamina D são lipossolúveis, e os sais
biliares são necessários para a sua absorção. Também estão
disponíveis formas injetáveis para a administração. Após
ministração oral, apresentam um T1/2 plasmático de 20 a 30
horas, e são amplamente distribuídas no tecido adiposo
(encontrada na gordura por muito meses). A principal via de
eliminação da vitamina D é pelas fezes.
Conforme abordado neste módulo, a vitamina D promove o
aumento de absorção de cálcio e fosfato no intestino,
mobiliza o cálcio a partir do osso e diminui a eliminação renal
de cálcio, além de diminuir a síntese do PTH. Foi observado
que a suplementação de vitamina D aumenta a densidade
óssea mineral e diminui a incidência de fraturas ósseas.
As preparações de vitamina D são indicadas clinicamente
para o tratamento de estados de deficiência dietética, na
prevenção de raquitismo, osteomalacia, deficiência causada
pela má absorção e doenças hepáticas. A associação de
vitamina D e suplementos dietéticos de cálcio é
frequentemente utilizada para prevenção e tratamento da
osteoporose, principalmente em indivíduos idosos.
Além disso, é indicada para o tratamento da hipocalcemia,
causada pelo hipoparatireoidismo, e de doença renal crônica.
No caso de hipoparatireoidismo agudo, é necessário o uso
de cálcio intravenoso e preparações de vitamina D injetável,
além de associar um diurético tiazídico. Também foram
aprovados para tratamento do hiperparatireoidismo
secundário, com a supressão da secreção de PTH pelas
células das glândulas paratireoides.
EFEITOS ADVERSOS
Como a vitamina D aumenta tanto o cálcio quanto o fosfato
do plasma, é preciso monitorar cuidadosamente os níveis
plasmáticos desses minerais durante o tratamento. Portanto,
a ingestão excessiva de vitamina D pode desenvolver
hipercalemia e, se ela persistir, os sais de cálcio podem ser
depositados nos rins, promovendo calculose renal e
insuficiência renal. O paricalcitol, análogo da vitamina D, possui
menor potencial para causar hipercalcemia.
Sais de cálcio
Não podemos esquecer que, além de inúmeras funções
fisiológicas reguladas pelo cálcio, eles são essenciais durante
a mineralização da matriz óssea. Neste sentido, umas das
principais indicações clínicas dos sais de cálcio inclui a
reposição oral de cálcio durante a deficiência na dieta
(estado de hipocalcemia), incluindo o uso do gluconato de
cálcio e do lactato de cálcio. Além disso, podem ser utilizados
em associação com os bisfosfonatos, a vitamina D ou
calcitonina para prevenção e tratamento da osteoporose,
hipoparatireoidismo, raquitismo dependente de vitamina D ou
má absorção. O gluconato de cálcio também pode ser
utilizado em injeção intravenosa no tratamento de
emergência da hipocalemia.
Frequentemente, é prescrito o carbonato de cálcio, que
deve ser administrado oralmente com as refeições para
facilitar a sua dissolução e absorção. Também é indicado
para os sintomas hipocalcêmico mais leves em combinação
com a vitamina D. Além disso, por se ligar ao fosfato da dieta
no intestino e controlar os seus níveis plasmáticos, ele
também é utilizado para tratar hiperfosfatemia.
EFEITOS ADVERSOS
Dentre os principais efeitos colaterais, encontram-se as
alterações gastrointestinais, mas, de forma geral, são bem
tolerados.
Compostos calcimiméticos
Estes compostos simulam o efeito de estímulo do cálcio
sobre o receptor de cálcio presente nas glândulas
paratireoides, responsáveis por regular a secreção de PTH.
Ou seja, seu efeito é diminuir a secreção do PTH e reduzir a
concentração de cálcio sérico.
O composto cinacalcete foi o primeiro calcimimético
aprovado. Ele é atualmente utilizado como terapia alternativa
à cirurgia no tratamento do hiperparatireoidismo em
situações de hipercalcemia e em pacientes com insuficiência
renal. Inesperadamente, por motivos ainda não esclarecidos,
o cinacalcete não altera a perda óssea durante a terapia.
Os efeitos máximos sobre o nível sérico de PTH são
observados de 2 a 4 horas após a administração oral.
Apresenta intensa metabolização hepática pelas enzimas do
citocromo P450 (atenção para as interações
medicamentosas), e seus metabólitos são eliminados na urina.
Possui um T1/2 de eliminação de 30 a 40 horas.
Você sabia
Atualmente, estão sendo desenvolvidos outros fármacos
antagonistas ao mesmo receptor sensível de cálcio da
paratireoide para o tratamento da osteoporose.
EFEITOS ADVERSOS
A hipocalcemia e as náuseas são os principais efeitos
colaterais. As concentrações de cálcio, fosfato e PTH devem
ser monitoradas durante o tratamento.
Fosfato inorgânico
O fosfato inorgânico é administrado como terapia para a
hipofosfatemia causada por perda renal de fosfato, má
absorção intestinal, remodelamento ósseo rápido, sepse e
outros distúrbios. As preparações de uso comum consistem
em fosfato de potássio e fosfato de sódio. Se a
hipofosfatemia for grave, pode-se administrar o fosfato por
via intravenosa, com monitoramento do nível sanguíneo de
cálcio.

EFEITOS ADVERSOS
A superdosagem de fosfato oral provoca diarreia, enquanto
a superdosagem do fosfato intravenoso pode causar
hipocalcemia.
Sevelamer
Este fármaco é uma resina trocadora de íons catiônicos não
absorvível e liga-se ao fosfato intestinal, diminuindo, assim, a
absorção do fosfato dietético. Liga-se também aos ácidos
biliares, levando à interrupção da circulação entero-hepática
e redução da absorção de colesterol. Sua principal utilização
clínica é para o tratamento da hiperfosfatemia em pacientes
com doença renal crônica submetidos a hemodiálise. Ele é
capaz de diminuir a incidência de episódios de hipercalcemia,
que pode resultar em calcificação. Não possui efeito
consistente e clinicamente significativo sobre o PTH.
EFEITOS ADVERSOS
As principais reações adversas encontradas são vômito,
náusea, dispepsia, diarreia e acidose metabólica.
NOVAS TERAPIAS EM POTENCIAL
Diversos estudos têm ampliado o conhecimento sobre os
mecanismos moleculares e celulares do processo de
remodelamento ósseo. A partir deste conhecimento e com
o desenvolvimento de novas tecnologias, atualmente, têm
surgido novos medicamentos que podem ser incorporados à
clínica em breve. Dentre eles, há os inibidores de catepsina K
(odanacatibe), da esclerostina e da OPG recombinante para o
tratamento da doença de Paget.
Tema 7
Fármacos Que Modificam a Função Gastrointestinal e
Metabólica
Modulo 1
FÁRMACOS QUE MODULAM A SECREÇÃO ÁCIDA
ESTOMACAL
Pensando no estômago, nós nos lembramos da fisiologia
básica que nos orienta sobre a acidez local, necessária para
o processo de digestão. Em condições fisiológicas normais, o
ácido gástrico e a pepsina produzidos não estão relacionados
à produção de danos ou sintomas de doenças pépticas
ácidas, devido aos mecanismos naturais de defesa.
Entretanto, em condições patológicas, a mucosa gástrica
pode perder sua capacidade de se defender frente tamanha
acidez e iniciar processo inflamatório, que nós conhecemos
como gastrite e úlceras.
Neste cenário de agressão à mucosa gástrica, faz-se
necessário o tratamento com fármacos que levem à
diminuição da acidez e fortaleçam as defesas desta mucosa
tão importante para o funcionamento pleno do organismo
humano.
Para entender melhor como esses fármacos atuam,
precisamos retornar brevemente ao mecanismo fisiológico
que leva à produção de secreção gástrica ácida.
AFINAL, O QUE É SECREÇÃO ÁCIDA?
A secreção ácida é um processo complexo que envolve a
liberação neuronal de acetilcolina, a liberação parácrina de
histamina e endócrina de gastrina, que, em conjunto, regulam
a secreção de prótons (íons H+) pelas células parietais no
estômago. A concentração de H+ é responsável pela
regulação do pH, sendo uma solução dita ácida aquela que
possui alta concentração deste íon em dispersão.
QUAIS SÃO OS BENEFÍCIOS DA SECREÇÃO ÁCIDA NO
ESTÔMAGO?
É importante para a digestão de macromoléculas, como as
proteínas, além de auxiliar na absorção de ferro, cálcio e
vitamina B12. Além dessa questão, podemos destacar
também suas ações protetivas contra microrganismos
advindos da alimentação, que, por ora, possam tentar
colonizar nosso tubo gastrointestinal, como a conhecida
bactéria Helicobacter pylori, bastante associada a problemas
gástricos.
O QUE PODE SER CAUSADO POR DESCOMPENSAÇÕES
NOS NÍVEIS DE ACIDEZ?
De forma geral, descompensações nos níveis de acidez
podem causar ulcerações quando exacerbadas, ou até
mesmo impactar na absorção de nutrientes e reduzir
defesas, quando diminuídas.
Agora, veremos como acontece o processo de regulação
fisiológica e farmacológica da secreção gástrica.
Como observaremos na imagem mais adiante, a célula
parietal apresenta três receptores estimuladores em sua
membrana basolateral:
Receptores muscarínicos do tipo M3
Histamínicos H2
Receptores de gastrina (do tipo colecistocinina B ou 2 –
CCK2)
Os receptores muscarínicos, quando estimulados pela
acetilcolina, levam ao aumento de cálcio intracelular,
semelhante aos receptores de gastrina, os quais levam ao
mesmo evento intracelular. Quanto à origem dos estímulos, a
acetilcolina vem do estímulo das fibras dos nervos
parassimpáticos, e a gastrina é produzida pelas células G,
presentes na mucosa antral gástrica e, em pequena
proporção, na mucosa do duodeno.
Devemos destacar também a ação da gastrina sobre as
células enterocromoafins (ECL), célula produtora de
histamina, que modula, de forma parácrina, os receptores H2
na célula parietal, levando ao aumento do AMP cíclico
(cAMP) intracelular. A ação em conjuntos destes receptores,
via os eventos intracelulares mencionados, resulta em
estímulo à bomba de próton potássio ATPase
(H+/K+/ATPase) , levando à liberação de prótons (H+) no
lúmen estomacal, que promove a acidificação da secreção
gástrica.
Esse processo está ilustrado a seguir:
Regulação fisiológica e farmacológica da secreção
gástrica. Fonte: GOODMAN & GILMAN, 2012.
O conhecimento da fisiologia envolvida na secreção gástrica
ácida, com a elucidação dos receptores e seus ligantes
estimulantes, são a base das abordagens farmacológicas que
temos disponíveis no momento para o tratamento de
distúrbios relacionados à acidez em excesso. Os fármacos
utilizados pertencem a classes diferentes de acordo os
receptores ou com a via fisiológica que inibem, como
os antagonistas H2 (receptores de histamina), os inibidores de
bomba de próton potássio ATPase (H+/K+/ATPase) , os
fármacos antiácidos e os protetores de mucosa. Veremos à
frente seus principais representantes e suas características
farmacológicas.
No entanto, antes de entrarmos na farmacodinâmica dos
fármacos utilizados na diminuição da secreção ácida,
precisamos dar destaque ao intenso trabalho do estômago e
do esôfago para se proteger dessa acidez. Sabemos quão
importante ela é para os processos fisiológicos, mas
precisamos nos atentar para o fato de que possui potencial
para lesar os epitélios destes órgãos. O esôfago, via seu
esfíncter esofágico inferior, evita o refluxo do conteúdo
ácido estomacal. Já o estômago se protege do seu próprio
conteúdo ácido via produção de uma camada de muco, que
mantida próximo das células epiteliais gástricas, secretam
bicarbonato, para proteger este grupo de células. Além disso,
o muco se torna importante barreira contra a difusão de
íons e demais lesões do epitélio gástrico.
Esse cenário nos leva à compreensão da importância de
utilização de fármacos protetores da mucosa gástrica, que
também serão discutidos.
FÁRMACOS INIBIDORES DE BOMBAS DE PRÓTON
Os inibidores de bomba de próton são atualmente os
fármacos mais importantes e utilizados como supressores
(diminuidores) da secreção ácida gástrica, sendo o
omeprazol pioneiro nesta classe. São outros inibidores de
bombas de próton:
Esomeprazol
Lansoprazol
Dexlansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
As modificações estruturais apresentadas por esses
fármacos são importantes e garantem modificações da
farmacocinética, com pequenas diferenças no tempo de
meia-vida, que promove melhores condições posológicas
para os pacientes que os utilizem. Os principais parâmetros
farmacocinéticos estão descritos na tabela a seguir:
Objeto com interação.
Parâmetros farmacocinéticos
Fármaco Biodisponibilidade Meia- Tempo para
oral (%) vida (h) pico
plasmático (h)
Omeprazol 30 – 40 0,5 - 1 0,5 – 3,5
Esomeprazol 64 – 90 1 – 1,5 1,5
Lansoprazol 80 – 85 1,6 1,7
Dexlansoprazol - 1–2 1–2
Pantoprazol 77 1 – 1,9 2–3
Rebeprazol 52 1–2 2–5
Fonte: Traduzido de STRAND et al. (2017)
Esses medicamentos são pró-fármacos, que, após absorção
sistêmica, devem chegar intactos às células parietais, onde se
difundem e são ativados por secreção ácida nas membranas
dos canalículos secretores. Essa ativação promove
modificação no fármaco que impede sua saída do local de
ação. O fármaco ativo se liga covalentemente à bomba de
H+/K+/ATPase, inativando-a de forma irreversível. Porém, o
estômago renova a secreção ácida produzindo novas
moléculas de bomba H+/K+/ATPase, que serão inseridas na
membrana luminal para reestabelecer esse processo
fisiológico, levando de 24 a 48 horas para reversão.
Independentemente do curto tempo de meia-vida, esses
medicamentos apresentam seus efeitos terapêuticos em
razão da irreversibilidade de ligação com seu alvo.
SE OS FÁRMACOS CHEGAREM AO ESTÔMAGO, APÓS
UTILIZAÇÃO POR VIA ORAL E ENCONTRAREM AMBIENTE
ÁCIDO SEM A DEVIDA PROTEÇÃO PELOS EXCIPIENTES
DA FORMULAÇÃO, TERÍAMOS O EFEITO
FARMACOLÓGICO ESPERADO?
Não. Eles precisam estar vinculados a formulações
gastrorresistentes, a fim de que driblem a acidez estomacal e
ganhem o intestino para que sejam absorvidos, como, por
exemplo, as cápsulas gelatinosas de revestimento entérico
(para omeprazol, esomeprazol e lansoprazol), comprimidos
de revestimento entérico (omeprazol, pantoprazol e
rabeprazol) e a combinação de omeprazol com bicarbonato,
em cápsulas ou suspensões.
Quanto à alimentação, o raciocínio é o mesmo. Sabemos
que a ingestão de alimentos estimula fisiologicamente a
secreção gástrica para recebê-los e iniciar o processo
digestivo. Por esta razão, é necessário um intervalo de pelo
menos 30 minutos entre a utilização dos medicamentos e a
alimentação, para que não haja exacerbação da acidez
estomacal, capaz de comprometer o tratamento e reduzir a
biodisponibilidade oral dos fármacos.
 Esses medicamentos estão disponíveis em formulações orais
e parenterais, que reduzem em aproximadamente 70% a
secreção de ácido gástrico durante 24 horas.
Semelhante aos inibidores de bombas de próton discutidos
anteriormente, os antagonistas H2 também são absorvidos
rapidamente após administração oral, atingindo máximas
Atenção
concentrações plasmáticas entre 1-3 horas. Como principais
Para os pacientes que necessitam de ação imediata,
diferenças, esses fármacos podem ter:
encontram-se disponíveis para administração intravenosa os
fármacos omeprazol, esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol.
Esses fármacos sofrem rápida absorção no intestino após
uso oral, ligam-se a proteínas e são metabolizados no fígado
por enzimas do Citocromo P450. Por serem
biotransformados dessa forma, uma gama de interações
medicamentosas pode ser observada, resultando em
alterações na farmacocinética de outros fármacos que
competem por essa forma de metabolização.
Fica também ressaltada a importância especial aos pacientes Absorção beneficiada pela presença de alimentos.
que apresentam doença hepática, com recomendação de
redução de doses. Além das questões de biotransformação,
outro grupo de interações medicamentosas que pode ser
observado são aqueles oriundos do efeito terapêutico. Após
redução da acidez do conteúdo gástrico, outros fármacos e
substâncias podem ter sua absorção debilitadas, como o
cetoconazol (antifúngico), a ampicilina (antibiótico), alguns sais
de ferro e a vitamina B12.
Absorção diminuída em virtude do uso de antiácidos locais.
Os fármacos antagonistas H2 ainda apresentam diferença na
metabolização, onde ocorre pouca ligação com as proteínas,
com pequena biotransformação hepática, e isso não culmina
na necessidade de ajuste em vigência de doença hepática
prévia. Além disso, poucas interações medicamentosas são
esperadas com o uso dos antagonistas H2, sendo os poucos
relatos associados ao uso da cimetidina e ranitidina.
Neste aspecto, a nizatidina e famotidina são consideradas
mais seguras. Por se tratar de um fármaco de eliminação na
O uso clínico dos inibidores das bombas de próton mais
urina, paciente nefropatas demandam reduções de doses
importantes objetivam promover benefícios no tratamento
desses antagonistas.
de gastrites, úlceras gástricas e duodenais, doença do refluxo
Esses fármacos são utilizados no tratamento de ulcerações
gastroesofágico, azias, doença de Zollinger-Ellison (distúrbio
gástricas e duodenais, doença do refluxo gastroesofágico e
hipersecretor patológico).
para evitar a ocorrência de úlceras relacionadas ao estresse.
EFEITOS ADVERSOS
EFEITOS ADVERSOS
Dentre os principais efeitos adversos desta classe, podemos
Trata-se de fármacos com poucos efeitos adversos e bem
destacar náusea, dor abdominal, aumento do risco de
tolerados pelos usuários. Dentre os relatos mais comuns,
fraturas ósseas e a hipergastrinemia (secreção aumentada
estão diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga e dor muscular e
de gastrina para tentar compensar a redução da secreção
constipação.
ácida estomacal) e aumento da possibilidade de
desenvolvimento de tumores gástricos.
Saiba mais
Uma questão especial, que demanda atenção dos
FÁRMACOS ANTAGONISTAS H2
prescritores e demais profissionais é a utilização destes
Outra classe importante de fármacos que modulam a acidez
medicamentos por grávidas e lactentes. Estes fármacos são
estomacal são os antagonistas seletivos dos receptores de
capazes de ultrapassar a barreira placentária e ser
histamina H2, que atuam competindo de forma reversível
excretados pelo leite materno, entretanto até o momento
com a histamina pela ligação em seu receptor na membrana
não foi relatado pela literatura científica teratogenicidade para
basolateral das células parietais. Dentre os fármacos
esta classe. Um fato interessante sobre estes fármacos é a
representantes deste grupo, estão:
inibição predominantemente da secreção ácida basal, mais
Ranitidina
bem evidenciada durante a noite. Por esta razão, para
Cimetidina
úlceras duodenais o tratamento indicado consiste em
Famotidina
administração noturna de antagonistas H2 como principal
Nizatidina
abordagem farmacoterapêutica.
Com a diminuição da acidez gástrica, é possível ser
evidenciada também com esta classe de fármacos a
hipergastrinemia, que estimula as células enterocromoafins a
liberarem histamina, o agonista natural dos receptores H2.
Com isso, ajustes de dose podem ser necessários para
compensar possíveis falhas terapêuticas. Também é preciso
atenção ao descontinuar o tratamento, pela possibilidade
de efeito rebote.
Hipergastrinemia:
distúrbio endócrino caracterizado por níveis aumentados do
hormônio gastrina, fazendo com que o estômago produza
ácido gástrico em excesso.
FÁRMACOS PROTETORES DE MUCOSAS
Visto que a produção de acidez, em determinadas ocasiões,
é prejudicial às mucosas gástricas e esofagianas, alguns
fármacos podem ser utilizados para aumentar os
mecanismos fisiológicos de proteção da mucosa ou agir
como barreira física sobre a superfície lesionada pelo
excesso de acidez.
A mucosa gástrica sintetiza as prostaglandinas E2 (PGE2) e a
prostaciclina (PGI2) que atuam nos receptores EP3 das
células parietais, reduzindo a concentração de cAMP
intracelular, que levaria ao aumento da secreção ácida,
realizando, dessa forma, um efeito protetor frente à acidez.
Objeto com interação.
Estrutura molecular da prostaglandinas E2 (PGE2)
Estrutura molecular da prostaciclina (PGI2)
Atenção
Fármacos como os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
diminuem a síntese de prostaglandinas pela inibição das
enzimas ciclo-oxigenases, trazendo como efeito adverso o
aumento da acidez estomacal, que pode levar ao
desenvolvimento de quadros ulcerosos.
Misoprostol
O fármaco misoprostol é um análogo sintético da
prostaglandina E1, que, quando administrado por via oral, é
capaz de atuar tanto em células parietais quanto nas células
enterocromoafins, inibindo a secreção basal ácida, bem
como estimulando a circulação sanguínea local, aumentando
a secreção de muco e bicarbonato. Após absorção oral, o
fármaco é transformado em seu metabólito ativo nas células
parietais.
Seu uso no tratamento de úlceras gástricas tem sido
descontinuado ao longo dos anos em razão da sua
toxicidade. O misoprostol está associado a quadros diarreicos
e dores abdominais em 30% dos pacientes, além de ser
contraindicado para indivíduos com doenças inflamatórias
intestinais e, principalmente, para gestantes, em razão de seu
estímulo a contratilidade da musculatura uterina. Atualmente,
existem disponíveis protocolos de utilização do medicamento
na indução de partos, sobretudo com administração de
preparações para uso intravaginal.
Misoprostol
Sucralfato
Em lesões causadas pela acidez, algumas proteínas da
mucosa gástrica são hidrolisadas por estímulo da pepsina,
ocasionando erosão e ulcerações dessa mucosa. O sucralfato,
outro fármaco de enorme importância clínica, é capaz de
atuar como protetor gástrico neste aspecto. Seu efeito
gastroprotetor é extenso e envolve, em primeiro plano, a
formação de um polímero complexo com o muco
produzido pelas células em um ambiente ácido, o que
dificulta a sua degradação e impede a dispersão dos íons
H+ nesse novo fluido. Em segundo plano, estimula a
produção de muco, bicarbonato e prostaglandinas
estomacais, além de inibir a ação da pepsina.
Para ser utilizado, é preciso que o paciente o faça uma hora
antes da alimentação, a fim de que o ambiente ácido seja
propício para sua interação e polimerização, como o muco.
Quanto aos efeitos adversos, o perfil de segurança do
fármaco é favorável, representando apenas risco de
constipação intestinal e diminuição da absorção de outros
fármacos, o que pode ser atenuado com a ingestão do
sucralfato cerca de duas horas após a administração dessa
medicação.
Além de sua utilização frente à desregulação da secreção
ácida estomacal, esse fármaco também é utilizado por
pacientes com síndromes de esofagite ou gastrite biliar, por
também se conjugar a ácidos biliares.
FÁRMACOS ANTIÁCIDOS
Você deve conhecer uma gama de produtos
comercializados como antiácidos, o que sugere,
anteriormente ao estudo da farmacologia, que o controle da
acidez estomacal é fundamental para combate ao
desconforto gástrico.
O uso de antiácidos é a forma mais simples de tratamento
da secreção ácida excessiva. Entretanto, podemos dizer que
é a maneira menos eficiente de tratar úlceras gástricas,
tendo maior utilização no tratamento das duodenais.
A maioria dos antiácidos disponíveis corresponde aos sais de
magnésio e alumínio.
Hidróxido de magnésio
Reage com a acidez estomacal, formando cloreto de
magnésio no estômago.
Hidróxido de alumínio
Reage formando cloreto de alumínio.
Estes sais exercem seu efeito gastroprotetor ao elevar o pH
estomacal e adsorver a pepsina, resultando em breve
atenuação do desconforto causado pela acidez do conteúdo
gástrico.
Hidrotalcita
Preparações como a hidrotalcita, contêm misturas de sais de
alumínio e magnésio, e tendem a manter capacidade de
neutralização mais prolongada e efetiva, além de atenuar a
possiblidade de efeitos adversos individuais, uma vez que a
utilização medicamentosa de alumínio tende a propiciar
constipação e o uso de magnésio pode causar diarreia.
Bicarbonato de sódio e carbonato de cálcio
Outros sais que podem ser utilizados são o bicarbonato de
sódio e o carbonato de cálcio, que auxiliam na neutralização
do pH gástrico, embora estejam associados a quadros de
eructações, náusea, desconforto abdominal e flatulências,
mediante formação de CO2 (gás carbônico) no estômago e
nos intestinos.
Para paciente com insuficiência renal, é necessário
acompanhamento minucioso do uso desses medicamentos,
em razão da possibilidade de acúmulo prejudicial de alumínio
e magnésio, que pode propiciar alguns agravos clínicos,
como osteoporose, encefalopatia e miopatia. Com relação ao
cálcio, aquele absorvido por via oral após o uso de
bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio, pode causar
hipercalcemia transitória, condição problemática em
pacientes renais crônicos, pela possibilidade de precipitação
de sais de cálcio nos rins, podendo levar à insuficiência renal.
Em geral, os antiácidos devem ser administrados em forma
de suspensão ou em outra forma farmacêutica capaz de
acelerar a sua ação neutralizante, como em comprimidos
mastigáveis, por exemplo.
ESTUDO DE CASO
Veja o estudo de caso envolvendo os fármacos abordados
neste módulo.
Modulo 2
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Esta classe de fármacos é fundamental no manejo de
náuseas e vômitos que possam acometer diferentes tipos de
pacientes e condições, como aqueles que passam por
tratamento quimioterápico e apresentam náuseas e vômitos
como efeito adverso, ou aqueles com algum tipo de
distúrbio fisiológico capaz de induzir essa sintomatologia tão
desagradável. Entretanto, é preciso sinalizar que o vômito é a
ejeção abrupta do conteúdo estomacal, que pode
exercer efeito protetivo ao auxiliar na eliminação de toxinas e
impedir sua ingestão subsequente. Porém, antes de
apresentarmos os fármacos, é preciso conhecer o
mecanismo fisiológico que leva a esses processos.
Você já sentiu aquele popular “frio na barriga” durante um
movimento brusco ou susto?
Lembra-se de já ter apresentado náusea após alimentação
em excesso ou depois de comer algum alimento de
procedência duvidosa?
Todos esses quadros podem ter sido traduzidos em náusea
ou levado ao ápice da sensação de desconforto, o vômito.
Fisiologicamente, podemos explicar náusea e vômito a partir
de duas estruturas distintas:
Via estimulação do centro emético ou centro do vômito
O centro do vômito (localizado no sistema nervoso central) é
a região que, quando estimulada, leva ao processo emético,
via resposta eferente aos órgãos da periferia do organismo
– os do sistema gastrointestinal. Trata-se de uma estrutura
localizada na medula que recebe comunicação de outras
estruturas próximas, como a zona de gatilho
quimiorreceptora (ZGQ), região que recebe estímulos do
sistema vestibular e dos nervos aferentes vagais, aqueles que
transmitem os sinais vindos do intestino para o tronco
cerebral.
Pensemos agora na forma aferente, ou seja, o envio de
respostas do sistema gastrointestinal para o sistema nervoso
central – muitas condições podem levar à resposta emética.
As alterações do trânsito intestinal, a plenitude gástrica, as
perdas de motilidade, os estímulos do álcool e alguns
fármacos (os quimioterápicos, por exemplo) são capazes de
estimular o centro emético, desencadeando o vômito.
Via sistema vestibular
O sistema vestibular é um sistema complexo localizado no
ouvido interno, onde temos o labirinto, canais semicirculares
permeados pela endolinfa. Este sistema faz comunicação
com o cerebelo, órgão do SNC que garante o equilíbrio.
Processos inflamatórios ou outras alterações neste sistema
estimulam o cerebelo a enviar sinal ao centro emético, que,
em linhas gerais, pode estimular o processo de vômito.
Doenças neste sistema, como a labirintite, além de
dificuldades motoras relacionadas ao equilíbrio, podem gerar
náusea e vômito. O mesmo quadro podemos esperar de
movimentos bruscos ou movimentos suaves repetitivos,
como uma montanha-russa ou um passeio de barco,
respectivamente. Muitos indivíduos traduzem essas
alterações do sistema vestibular em estímulos eméticos.
Chamamos esse processo de distúrbios vestibulares de
cinetose, e os fármacos relacionados ao controle desta
sintomatologia são os pró-cinéticos.
Precisamos destacar que estímulos visuais, dores, odores
repulsivos e fatores emocionais também são capazes de
estimular o centro emético, o que explica muitas situações
cotidianas que levam os indivíduos ao vômito, sem que haja
relação com os órgãos da periferia.
Os fármacos em especial, após serem absorvidos na
corrente sanguínea, são capazes de ser detectados na ZGQ,
uma vez que essa região da barreira hematoencefálica
apresenta certa facilidade de permeabilidade. Tal evento
fisiológico explica o fato de a ZGQ ser o local de ação dos
fármacos que induzem o vômito, mas também ser o local de
ação da maioria dos fármacos antieméticos.
Para compreensão do quadro geral, observe a imagem a
seguir.
Legenda: Regulação fisiológica do vômito. Fonte: RANG;
DALE; RITTER 2016.
Esse processo de comunicação com o centro do vômito se
dá via neurotransmissores, como a acetilcolina, histamina,
serotonina, dopamina, substância P, além das encefalinas e
dos endocanabinoides. Neste contexto, o uso de fármacos A bromoprida e domperidona são destaques como pró-
antagonistas dos receptores desses neurotransmissores cinético, pelo fato de atuarem como antagonistas de
constitui a atividade antiemética esperada para os fármacos receptores D2, com menores efeitos sobre o SNC. Já outro
que veremos a seguir. pró-cinético conhecido, a metoclopramida, atua na ZGQ e
Antagonistas dos receptores H1 sobre a motilidade do esôfago, estômago e intestino, sendo
Os fármacos antagonistas dos receptores H1 exercem seu inclusive utilizada no tratamento de algumas doenças, como
efeito através da competição de ligação pela histamina. o refluxo. Em razão de seus efeitos a nível de SNC, são
Fazem parte dessa classe os fármacos: esperados para este fármaco consequências adversas, como
Ciclizina distúrbios do movimento, cansaço e síndrome extrapiramidal.
Hidroxizina Objeto com interação.
Prometazina
Difenidramina
Cinarizina
São eficazes no controle de náuseas e vômitos de
diferentes origens, incluindo quadros de cinetose e náuseas
da gravidez e do viajante.
EFEITOS ADVERSOS
Em geral, são fármacos bem tolerados, mas seu uso está
associado a efeitos sedativos, como sonolência, e deve ser
monitorado a fim de evitar complicações.
Antagonistas dos receptores muscarínicos Molécula da bromoprida
Nesta classe terapêutica, destacamos o uso
da escopolamina (ou hioscina), fármaco utilizado
principalmente em quadros de cinetose, mas com pouca
atividade frente ao uso de substâncias irritantes ao sistema
gastrointestinal, como os quimioterápicos, por exemplo.
EFEITOS ADVERSOS
Dentre os efeitos adversos mais comuns, destacam-se
aqueles sabidamente oriundos do bloqueio colinérgico, como
boca seca, visão embaçada, constipação, entre outros.

Antagonistas dos receptores D2

Grande parte da utilização de antagonistas de receptores de
dopamina se dá pela gastroparesia, ou seja, a redução
acentuada da motilidade gastrointestinal, por redução da
sinalização colinérgica. Essa redução colinérgica se dá por um
freio efetuado por neurônios dopaminérgicos, que
apresentam receptores D2 responsivos à dopamina.
Em quadros de gastroparesia, os enterócitos liberam
dopamina em excesso, que é inibitória para as fibras
colinérgicas, diminuindo o tônus colinérgico. Este sinal é
enviado ao centro do vômito, que acentua a possibilidade de
ocorrência de náusea e o vômito. Os fármacos utilizados
como antagonistas dopaminérgicos, sem que haja intento
antipsicótico, não atuam diretamente no centro do vômito,
sendo o seu efeito antiemético esperado com o
reestabelecimento da motilidade, sendo assim chamados de
pró-cinéticos.
Saiba mais
Fármacos antipsicóticos como os fenotiazínicos
(clorpromazina, perfenazina, proclorperazina) já tiveram seus
efeitos antieméticos descritos, mas também apresentam
efeito de bloqueio sobre os receptores de histamina e
muscarínicos. Como efeitos adversos principais, apresentam
sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais, além de
distonias (ao afetarem contrações musculares) e discinesias
(distúrbios da atividade motora). Outros fármacos
antipsicóticos, como
o haloperidol, droperidol e levomepromazina, também já
foram utilizados para esta finalidade.
Molécula da domperidona
Molécula da metoclopramida.
Antagonistas dos receptores 5-HT3
A serotonina, nosso famoso neurotransmissor relacionado às
emoções e à felicidade, é também um neurotransmissor
liberado pelas células enterocromoafins (ECL) do intestino
delgado, em resposta às substâncias potencialmente tóxicas,
como os quimioterápicos e algumas toxinas, por exemplo. Os
seus receptores do tipo 5-HT3 estão localizados tanto na
periferia do organismo (nos nervos aferentes vagais) quanto
no SNC (na zona de gatilho quimiorreceptora e no núcleo do
trato solitário), onde se encontram em concentrações mais
altas. Essa classe terapêutica compreende os fármacos:
Ondansetrona
Granisetrona
Tropisetrona
Dolasetrona
Palonosetrona
Esses fármacos são bem absorvidos pelo tubo
gastrointestinal (TGI), e seus efeitos persistem, mesmo após
desaparecimento da circulação, o que sugere intensa
interação com seus receptores.
São fármacos eficazes no tratamento de náuseas e vômitos
induzidos por quimioterapia (NVIQ) e náuseas secundárias à
irradiação do abdome superior, bem como nas náuseas
gestacionais e pós-operatórias. Sua utilização no tratamento
de náuseas tardias está relacionada aos diferentes
parâmetros farmacocinéticos, como demonstrado na tabela a
seguir.
Objeto com interação. Aspectos
Fármaco Via de Meia-vida (h) Aprovação fisiopatológicos das náuseas e vômitos induzidos pela
administração para uso quimioterapia. Fonte: NAVARI; SCHWARTZBERG (2018)
Dolasetrona VO 7,3 1997 Muitas substâncias tóxicas, principalmente os fármacos
Granisetrona IV 9 1993 quimioterápicos utilizados no tratamento contra o câncer,
Granisetrona VO 6,26 2001 estimulam a liberação da substância P. Esses
Granisetrona SC LP 26,15 – 28,8 2016 neuromoduladores neuropeptídios (substância P) são
moléculas liberadas pelos nervos aferentes vagais
Granisetrona TD - 2008 gastrointestinais e pelo próprio centro do vômito, os quais
Ondansetrona IV 3,5 – 3,5 1991 interagem com receptores do tipo NK1, encontrados no
Ondansetrona VO 3,1 – 6,2 1992 centro do vômito e na ZGQ. Quando esses receptores são
Palonosetrona IV 40 2003 ativados por seu ligante endógeno, o processo emético é
Palonosetrona/ VO 90 2017 deflagrado, estimulando o vômito.
Netupitanto Os fármacos pertencentes a essa classe, como
Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a o aprepitanto, fosaprepitanto, netupitanto e rolapitanto, são
rolagem horizontal fármacos utilizados no tratamento de náusea tardia, o que
Legenda: IV (intravenoso), SC LP (subcutâneo de liberação lhes confere superioridade no tratamento de NVIQ quando
prolongada), TD (transdérmico), VO (via oral). Fonte: comparados com os antagonistas dos receptores 5-HT3, que
Traduzido de GILMORE et al. (2018) discutimos anteriormente. Sua utilização no tratamento de
EFEITOS ADVERSOS náuseas tardias se deve ao extenso tempo de meia-vida que
Em geral, poucos efeitos adversos são esperados com a esses fármacos apresentam, com taxa de ocupação dos
utilização desses fármacos, sendo as mais comuns receptores de cerca de 24h. Os dados farmacocinéticos dos
constipações (principal queixa dos usuários), diarreia, cefaleia fármacos dessa classe estão descritos na tabela a seguir.
e tontura. Fármaco Via de Meia- Tempo Aprovação
administração vida (h) para pico para uso
Antagonistas do receptor NK1 plasmático
O tratamento da NVIQ é complexo e de extrema (h)
importância clínica. Os fármacos quimioterápicos, em geral, Aprepitanto VO 9,13 4 2003
irritam as células intestinais e causam intenso quadro Aprepitanto IV 9,13 0,5 2017
emético, o que sugere abordagem farmacológica ampla com Fosaprepitanto IV 9,13 < 0,5 2008
a utilização combinada de fármacos de diferentes classes,
Netupitanto / VO 96 5 2014
como os fármacos apresentados anteriormente, e pelos
Palonosetrona
inibidores de substância P, que veremos a seguir (NAVARI;
AAPRO, 2016). Netupitanto / IV 144 0,5 2018
Palonosetrona
Rolapitanto VO 169 – 3 – 4 2015
183
Rolapitanto IV 169 – 0,5 2017
183
Legenda: IV (intravenoso), VO (via oral). Fonte: Traduzido de
NAVARI; SCHWARTZBERG (2018)
EFEITOS ADVERSOS
Em geral, os antagonistas de receptores NK1 são bem
tolerados e não estão associados a efeitos adversos. Poucos
relatos sugerem fadiga, cefaleia e constipação.
Canabinoides
Receptores canabinoides, do tipo CB1, são encontrados nas
vias eméticas tanto centrais quanto periféricas, sendo
majoritariamente achados nas proximidades do centro do
vômito e na ZGQ. Quando estimulados por canabinoides
endógenos, promovem a supressão do estímulo emético
por suprimir a liberação de serotonina pelas células
enterocromoafins e diminuir a liberação de substância P. O
uso de canabinoides como antieméticos vem demonstrado
benefícios em estudos clínicos com pacientes em
tratamento quimioterápico, entretanto outra indicação do uso
destes fármacos é como estimulante do apetite em
A constipação pode ser definida, em linhas gerais, como a
pacientes com quadros de caquexia ou síndromes do tipo
redução do número de evacuações para menos de três
anorexígeno.
vezes por semana, pela dificuldade em iniciar o processo de
Como antiemético, os canabinoides são efetivos contra
evacuar e a eliminação incompleta das fezes. Neste
náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ),
momento, nosso foco é a abordagem farmacológica dessa
isolados ou em combinação com outros fármacos.
condição, mas é preciso ter em mente que a alimentação e
Destacam-se nesta classe os
a ingestão hídrica também exercem enorme importância.
fármacos dronabinol (canabinoide
Para facilitar a compreensão, dividiremos didaticamente os
natural), levonantradol, nabiximols e derivados de extratos de
fármacos laxativos em grupos, como a seguir:
Cannabis sativa. A nabilona é um derivado sintético que age
Objeto com interação.
de forma semelhante aos demais fármacos.
MODULADORES DA MOTILIDADE INTESTINAL
Trata-se de fármacos altamente lipossolúveis, com extensa
A motilidade do intestino grosso é fundamental para
metabolização e ligação com as proteínas plasmáticas, o que
absorção de água e propulsão do bolo fecal dos segmentos
lhes confere intensa distribuição e duração de efeito
proximais aos segmentos distais. A motilidade reduzida ou a
terapêutico. Seu uso clínico ainda depende de aprovação por
motilidade intensa, mas não propulsora, dificultam a
legislação em virtude de ser derivado de substância
eliminação das fezes. Neste cenário, é necessário a utilização
proscrita, e em razão de seus efeitos adversos. Atualmente,
de fármacos laxantes que promovam a inibição de
esses fármacos são prescritos para pacientes que não
contrações segmentares (não propulsoras) e estimulem as
responderam a nenhuma das opções terapêuticas
contrações propulsoras.
disponíveis para controle de náusea e vômito.
Fármacos pró-cinéticos (discutidos anteriormente) podem ser
O uso desses fármacos pode induzir em alguns pacientes a
utilizados por atuarem justamente na regulação da motilidade
síndrome da hiperêmese canabinoide, após uso diário ou
gastrointestinal, além do misoprostol. Outros fármacos
abusivo, por mecanismos ainda não muito bem esclarecidos.
recém-utilizados são os agonistas seletivos de receptores
Destaca-se também a possibilidade de desordens
serotoninérgicos 5-HT4, como a prucaloprida. Este fármaco,
neuropsiquiátricas, como alucinações, uso abusivo do
medicamento, síndromes de ansiedade, além de sonolência e após se ligar ao seu receptor, induz a motilidade
gastrointestinal, sendo eficaz no tratamento da constipação,
boca seca.
apresentando poucos efeitos adversos, como diarreia e
FÁRMACOS LAXATIVOS cefaleia em número reduzido de pacientes (BLACK; FORD,
2018).
Os fármacos antidiarreicos e os laxativos são classes de
fármacos muito importantes na prevenção de agravos e na AGENTES OSMÓTICOS
restauração da qualidade de vida dos pacientes que, Uma grande estratégia para atenuar processos de
porventura, faça uso deles. É sabido que o constipação é a utilização de laxantes osmóticos, aqueles que
promovem o aumento de líquidos no intestino. Chamamos
perfeito funcionamento do trânsito intestinal, com eliminações
de laxantes salinos aqueles sais que, por osmose, promovem
frequentes e dentro de condições de normalidade, implica
a retenção de água no intestino grosso, e isso estimula a
em acréscimo de qualidade de vida.
peristalse (movimentos naturais do intestino).
A perfeita absorção dos nutrientes e da água ingerida
depende, dentre muitos fatores, do tempo de permanência Como destaques para esse grupo, temos os sais sulfato de
dos alimentos nos intestinos delgado e grosso. Problemas magnésio, hidróxido de alumínio, citrato de magnésio e fosfato
relacionados às alterações do trânsito intestinal podem gerar de sódio. Seu uso farmacológico deve ser controlado, em
carência de nutrientes, desidratação, doenças inflamatórias, razão da possibilidade de efeitos adversos. Destacam-se a
perda da microbiota intestinal, desconforto e dores indução da liberação de mediadores inflamatórios e de
abdominais, flatulências, inflamações, sangramentos, além de náuseas, em razão de baixa palatabilidade. Além disso, a
favorecer o surgimento de tumores. disposição de íons destes sais pode gerar descompensações
renais e da pressão arterial.
Outro grupo de fármacos osmóticos envolve os açúcares e
álcoois indigeríveis. Esses açúcares são hidrolisados no
intestino grosso em ácidos graxos de cadeia curta, que
atraem água por osmose para o lúmen do intestino e
estimulam a motilidade propulsora do cólon. São exemplos
desta classe a lactulose, o sorbitol e manitol.
Neste mesmo racional de tratamento, destaca-se o uso de
soluções eletrolíticas de polietilenoglicol (PEG) de cadeia longa,
como o macrogol, que não são bem absorvidas e ficam
retidas no lúmen intestinal e atuam estimulando a peristalse.
Esses fármacos são, em geral, bem tolerados por serem
pouco absorvidos. Entretanto, o uso em excesso pode gerar
flatulência, diarreia, cólicas abdominais e distúrbios
eletrolíticos.
FÁRMACOS UMECTANTES E EMOLIENTES FECAIS
Fármacos como o docusato sódico ou o docusato cálcico são
surfactantes iônicos e agem de forma semelhante a um
detergente tensoativo, facilitando a mistura de substâncias
aquosas e gordurosas no lúmen do intestino. Essas
substâncias atuam fazendo com que as fezes assumam
forma amolecida, promovendo a evacuação mais facilmente.
Também nesta classe estão os laxativos óleo mineral (mistura
de hidrocarbonetos alifáticos) e óleo de amendoim, que são
indigeríveis e quase não são absorvidos. Apesar de bastante
seguros, seu uso pode levar ao desenvolvimento de reações
inflamatórias por parte das células intestinais (pelo fato de
serem substâncias atípicas), além de distúrbios na absorção
de vitaminas e eletrólitos.
FÁRMACOS LAXANTES ESTIMULANTES OU IRRITANTES
Ainda no estímulo à evacuação, encontramos os fármacos
estimulantes e/ou irritantes, que levam ao aumento da
secreção de eletrólitos e água pela mucosa, além de
aumentarem a peristalse. É sabido que esses fármacos
exercem seus efeitos diretamente nos enterócitos, nos
neurônios intestinais e na musculatura lisa do TGI. Seu
principal representante, o bisacodil, pode ser utilizado por via
oral ou retal, além de outros fármacos derivados
das antraquinonas (sene, cáscara-sagrada, aloé) e o ácido
ricinoleico (óleo de rícino).
Dentre os principais efeitos adversos, destacam-se as cólicas
abdominais e os distúrbios eletrolíticos, além do risco de
lesão das mucosas e respostas inflamatórias sustentadas e
duradouras. Tais fármacos não devem ser utilizados em
quadros de obstrução intestinal, de quaisquer origens, diante
dos riscos de sangramentos ou rompimento de estruturas.
Seu uso exagerado pode causar atonia do cólon e gerar
dependência, o que sugere a necessidade de doses cada
vez maiores para manutenção do efeito esperado.
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
Semelhante ao que estudamos para os fármacos laxativos,
chegamos agora ao estudo dos distúrbios da absorção de
água e de eletrólitos, que podem ocasionar a perda abrupta
desses elementos e estimular a evacuação em excesso, seja
em número de eventos, seja na quantidade deles – o que
conhecemos como diarreia.
Processo diarreico Esse fenômeno é complexo e possui
muitas etiologias, e o entendimento desses processos facilita
o racional de tratamento eficaz. Inicialmente, a sobrecarga
osmótica, tão objetivada pelos fármacos laxativos, pode ser
exagerada e ocasionar a aceleração do trânsito intestinal,
levando à eliminação das fezes antes que estas sejam
moldadas, favorecendo quadros diarreicos. Em geral, esses
quadros são autolimitados e se resolvem sem a necessidade
de intervenção medicamentosa. Entretanto, casos mais
graves requerem atenção em virtude das complicações que
podem ser evidenciadas, como risco de desidratação e
desnutrição, o que pode acelerar processos de caquexia,
especialmente importante em pacientes idosos e pediátricos.
Uma ação importante não farmacológica no controle dos
processos diarreicos é a reidratação oral.
Já o tratamento farmacológico deve ser indicado aos
pacientes que apresentam quadros mais intensos,
persistentes e não autolimitados. Seu principal objetivo é
promover alívio sintomático nos quadros de diarreia aguda,
principalmente por diminuição da motilidade intestinal. Vale
ressaltar que é muito importante avaliar criticamente a
utilização de um fármaco antidiarreico, sobretudo quando a
diarreia é originada de um processo infeccioso. Neste caso, o
estímulo à evacuação é importante na eliminação de
possíveis microrganismos potencialmente patogênicos.
Veja algumas estratégias para controle da diarreia:
Coloides ou polímeros hidrofílicos
Uma estratégia eficiente é o uso de coloides ou polímeros
hidrofílicos, como a carboximetilcelulose. Esta substância
absorve água e aumenta o volume, a viscosidade e
consistência do bolo fecal, diminuindo a fluidez das fezes.
Fármacos que se ligam a ácidos biliares e a toxinas
bacterianas
O excesso de sais biliares no intestino grosso e a presença
de toxinas podem elevar a osmolaridade no lúmen,
favorecendo quadros diarreicos. Seu uso deve ser utilizado
com critério, em razão da possibilidade de redução da
eliminação de patógenos, caso haja infecção.
Ex.: colestiramina, colestipol e o colesevalam
Fármacos opioides
Quando o tratamento da diarreia requer abordagem mais
incisiva, são utilizados fármacos opioides, que atuam por
diferentes mecanismos através dos receptores opioides do
tipo µ (relacionados à motilidade intestinal e absorção) e
receptores δ (secreção intestinal e absorção).
Estes receptores estão localizados nos nervos entéricos, nas
células epiteliais e nos músculos, favorecendo sua utilização
como antidiarreicos. São representantes desta classe os
fármacos que atuam principalmente nos receptores opioides
µ: difenoxilato e difenoxina – derivados da petidina – e
a loperamida, principal fármaco utilizado desta classe, que,
além de excelente antidiarreico, oferece pouca ação no SNC.
A loperamida age aumentando o tempo de trânsito ao longo
de todo o TGI, além de aumentar o tônus do esfíncter anal,
o que facilita o controle sobre a evacuação. Outros opioides
também podem ser utilizados, como a codeína e os
compostos que possam conter opioides, como o elixir
paregórico.
As encefalinas são opioides endógenos que atuam como
neurotransmissores entéricos; suas ações envolvem a
inibição da secreção intestinal sem alterações da motilidade.
O uso do racecadotrila, fármaco inibidor da encefalinase
(enzima que degrada esses neurotransmissores), reforça o
efeito das encefalinas endógenas e reduz a secreção
intestinal em excesso, exercendo, assim, efeito antidiarreico.
Modulo 3
FÁRMACOS QUE ALTERAM A ATIVIDADE METABÓLICA
Antes de entrarmos no mundo dos fármacos utilizados para
redução da glicemia, precisamos resumir um fenômeno
fisiológico supercomplexo, que é a homeostase da glicose.
Trata-se de um processo altamente estruturado que
necessita do envolvimento de diferentes órgãos e de suas
comunicações. Temos aqui um enorme destaque
da insulina (hormônio produzido nas células β-pancreáticas),
que tem a sua secreção milimetricamente organizada para
promover o balanço de glicose no organismo, seja após as
refeições, seja nos períodos de jejum prolongado.
Vale ressaltar que o organismo em jejum é capaz de adquirir
glicose por outras vias, como a glicogenólise, a β-oxidação
de ácidos graxos e a gliconeogênese, com destaque para o
metabolismo hepático, estimulado por outro hormônio, o
glucagon, que tende a manter os níveis de glicose no
sangue nos períodos de jejum. Observe esse processo
fisiológico, a seguir.
Estado de jejum
Nos seres humanos sadios, o nível plasmático de glicose é
mantido em uma faixa de 4,4-5 mM, enquanto os ácidos
graxos são mantidos em níveis próximos de 400 µM. Na
ausência de absorção de nutrientes pelo trato GI, a glicose é
suprida principalmente pelo fígado, e os ácidos graxos, pelo
tecido adiposo. Durante o jejum, os níveis plasmáticos de
insulina estão baixos, enquanto os de glucagon estão
elevados, contribuindo para o aumento de glicogenólise e da
gliconeogênese hepáticas; a insulina em baixos níveis
também libera os adipócitos de sua inibição, permitindo um
aumento da lipogênese. A maioria dos tecidos oxida,
principalmente, ácidos graxos durante o jejum, preservando
a glicose para uso pelo SNC (GOODMAN & GILMAN, 2012).
Regulação da glicemia via insulina - Estado de jejum. Fonte:
GOODMAN & GILMAN, 2012.
Regulação da glicemia via insulina - Estado prandial. Fonte:
GOODMAN & GILMAN, 2012.
Estado prandial
Durante a alimentação, a absorção de nutrientes produz
uma elevação da glicose plasmática, resultando na liberação
intestinal de incretinas e em estímulos neurais que
promovem a secreção de insulina. Sob o controle da insulina,
o fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo captam
ativamente a glicose. Tanto a produção de glicose hepática
quanto a lipólise são inibidas, e a oxidação corporal total da
glicose. O encéfalo detecta as concentrações plasmáticas de
glicose e fornece impulsos aferentes reguladores que
contribuem para a homeostasia energética. A espessura das
setas reflete a intensidade relativa de ação, enquanto as
linhas tracejadas indicam pouca ou nenhuma atividade
(GOODMAN & GILMAN, 2012).
Você sabia
Muitas vezes, nós nos alimentamos e ingerimos uma
quantidade de carboidratos muito maior que a necessária
para o nosso balanço energético. Este processo é um
desafio para o organismo regular a homeostase de glicose,
uma vez que parte dessa glicose deve ser consumida dentro
das células (via glicólise), parte deve ser biotransformada em
glicogênio e outra parte, eliminada. Quem promove a
regulação desse processo é a insulina, hormônio que tem
sua secreção estimulada pela ingestão de alimentos,
absorção de nutrientes e aumento da glicemia. O aumento
exagerado da glicemia, processo que chamamos de diabetes,
está associado às anormalidades na secreção deste
hormônio.
A célula β-pancreática é estimulada a disponibilizar insulina
durante todo o processo de digestão, até que a glicemia seja
normalizada. Existem também estímulos neurais que
promovem a liberação de insulina, além da liberação de
peptídeos insulinotrópicos por células intestinais mediante a
chegada do alimento. Esses peptídeos, que podem ser
chamados de amplificadores da secreção de insulina
ou incretinas (guarde este nome!), são secretados em
quantidades variadas de acordo com a porção de alimento
ingerida e enviam respostas à célula β-pancreática, para
estimular a produção de insulina. Aqui, está o principal desafio
da insulinoterapia: fazer o papel da insulina natural,
mimetizando o complexo fenômeno natural.
Veja a figura a seguir para melhor compreensão desses
processos.
Regulação da glicemia via insulina - Estado prandial. Fonte:
GOODMAN & GILMAN, 2012.
A célula β do pâncreas no estado de repouso (nível de
glicemia em jejum) encontra-se hiperpolarizada. A glicose,
que entra por intermédio dos transportadores GLUT
(principalmente o GLUT1 nos seres humanos e o GLUT2 em
roedores), é metabolizada e eleva o nível de ATP, que inibe
a entrada do K+ através do canal de KATP. A condutância
diminuída do K+ resulta em despolarização, levando à
exocitose da insulina armazenada dependente de Ca2+. O
canal de KATP, que na realidade é um hetero-octâmero
composto das subunidades SUR1 e Kir 6.2, constitui o local de
ação de várias classes de fármacos:
● O ATP liga-se ao Kir 6.2 e o inibe;
● A sulfonilureias e meglitinidas ligam-se ao SUR1 e o inibem.
Por conseguinte, todos os três agentes promovem a
secreção de insulina. O diazóxido ao ADP-Mg2+ (baixo nível
de ATP) ligam-se ao SUR1 e o ativam, inibindo
consequentemente a secreção de insulina. As incretinas
intensificam a secreção de insulina (GOODMAN & GILMAN,
2012).
O que é insulina? Para entendermos a insulinoterapia,
precisamos compreender brevemente o hormônio natural. A
insulina é produzida e liberada pelas ilhotas pancreáticas, que
representam cerca de 2% do pâncreas. Essas ilhotas
possuem função endócrina, sendo responsáveis pela
liberação de diferentes hormônios, como glucagon (células
α), insulina (células β), somatostatina (células δ) e a grelina
(células ε). A insulina que será exocitada pelas células β-
pancreáticas passa por uma série de modificações no seu
local de produção e, ao ser liberada, possui curto tempo de
meia-vida, de 5-6 minutos. Como já mencionamos, esse
processo de liberação é um evento fisiológico coordenado
por nutrientes (destaque para a glicose), hormônios
gastrointestinais e pancreáticos e neurotransmissores. A
glicose é o principal secretagogo (aquele que estimula a
liberação) de insulina. Mais à frente, discutiremos sobre
fármacos secretagogos, ou seja, aqueles que estimulam a
secreção de insulina para controlar a glicemia.
De forma bem resumida e simplória, altas concentrações de
insulina reduzem a glicemia, ao inibir a produção de glicose
pelo fígado, a degradação de gorduras e a degradação de
músculos, que levaria à oferta de glicose. Além disso, o
hormônio estimula a captação da glicose ingerida, através
dos músculos e do tecido adiposo, via expressão de
receptores próprios (GLUT).
Então, depois de toda explicação fisiológica, chamamos de
diabetes o quadro clínico onde há hiperglicemia associada à
deficiência de insulina. Essa deficiência pode ser:
Diabetes tipo 1
Ausência de produção
Diabetes gestacional
Glicose elevada no sangue durante a gravidez
Diabetes tipo 2
Ação equivocada (diminuída) do hormônio
O diagnóstico da diabetes depende de exames clínicos e
laboratoriais (glicemia de jejum, hemoglobina glicada e
glicemia pós-prandial).
É sabido que essa condição pode ter origens genéticas,
hereditárias, relação com hábitos e estilos de vida, doenças
que acometam o pâncreas endócrino (como o câncer),
infecções e até a utilização de fármacos capazes de
aumentar a glicemia. Para os pacientes que apresentam o
diabetes tipo I, o tratamento farmacoterapêutico é baseado
na insulinoterapia (administração de insulina exógena), com a
intenção de mimetizar o processo natural que o organismo
não é capaz de produzir. Já para os pacientes que
apresentam o diabetes tipo I , o racional farmacológico é
auxiliar o controle da glicemia diante da incapacidade do
organismo de liberar insulina corretamente. Vamos começar
nosso estudo farmacológico pela utilização da insulina como
fármaco, a insulinoterapia.
Insulinoterapia
A insulina humana é um hormônio peptídeo formado por
duas cadeias (A e B) interligadas por ligações de sulfeto.
Inicialmente, a insulina exógena era extraída do pâncreas de
porcos e bovinos; portanto, imagine a série de reações
alérgicas que isso causava. Porém, os avanços da biologia
molecular permitiram modificações estruturais, trazendo
ganhos de farmacocinética e muitas melhorias para os
pacientes que não produzem o hormônio e precisam utilizá-
lo.
O principal objetivo das diferentes formulações disponíveis
no mercado farmacêutico é simular a ação do hormônio
humano, após administração por via subcutânea.
É exatamente a via subcutânea que possibilita formulações
de insulina com tempos de ação diferentes, ditando o quanto
da insulina é absorvida e quão rápido esse processo será. As
diferenças de absorção e formulação das variadas
apresentações das insulinas exógenas podem ser vistas a
seguir.

Panorama resumido das insulinas exógenas Fonte: Traduzido
e adaptado de MATHIEU et al. (2017)
A insulina humana é produzida em estruturas complexas
(dímeros, trímeros e tetrâmeros) coordenadas por átomos
de zinco. Entretanto, quando liberadas na corrente sanguínea,
elas adquirem formas monoméricas, sendo capazes de
sinalizar os receptores. O conhecimento da insulina humana
possibilitou o desenho de moléculas novas, com outras
formas de agregação e diferentes perfis de dissociação.
Neste sentido, as insulinas monoméricas agem mais rápido,
comparadas àquelas mais estruturadas, por não necessitarem
se dissociar.
Você sabia
Em geral, as insulinas de ação rápida são eficientes após a
alimentação, mas não conferem ação prolongada. Para
longas ações, a primeira insulina exógena utilizada foi a
insulina NPH, conjugada com a protamina, uma proteína que
a mantém em estrutura hexamérica complexa, tornando ua
absorção e o início de ação mais prolongados.
Veja a seguir, de forma esquemática, os picos de
concentração plasmática e a duração do efeito.
Níveis plasmáticos de diferentes tipos de insulina Fonte:
Traduzido de MATHIEU et al. (2017)
As insulinas de ação rápida atingem seu pico plasmático mais
rapidamente, entretanto seus efeitos são mais curtos. Já as
insulinas de ação mais lenta demoram mais tempo para
atingir seu pico plasmático, ou não o atingem, mantendo seu
tempo de ação mais duradouro. Esse fato explica o racional
de uso das insulinas atualmente, uma combinação entre as
duas modalidades, sendo as insulinas de ação rápida utilizadas
após mensuração da glicemia capilar (verificação doméstica),
com dose proporcional ao resultado do teste.
Atenção
O uso de insulinas exógenas está associado ao risco de
hipoglicemia, lipodistrofia e incômodos relacionados à
administração parenteral, e, por isso, deve ser prescrito de
forma racional por profissional endocrinologista, e o paciente
deve manter acompanhamento com outros profissionais
constantemente.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA HIPERGLICEMIA
Agora que conhecemos as diferentes preparações de
insulina utilizadas de forma endógena, vamos nos aprofundar
sobre a farmacologia dos fármacos euglicemiantes e
dos fármacos secretagogos da insulina. Esses fármacos são
excelentes alternativas farmacológicas no tratamento do
diabetes mellitus tipo I , com ótimos perfis de segurança e
eficácia. Para melhor compreensão, vamos dividir os
fármacos de acordo com suas classes terapêuticas:
SULFONILUREIAS MODULADORES DOS CANAIS DE K/ATP
Estes fármacos hipoglicemiantes têm como principais
representantes a glibenclamida, glipizida e glimepirida e agem
estimulando a liberação de insulina pela sua ligação inibitória
do canal de K/ATP da célula β-pancreática. Como já
discutimos, essa inibição leva à liberação de insulina por esse
tipo celular. Esses fármacos também inibem a eliminação da
insulina pelo fígado, o que a deixa mais disponível para
reduzir a glicemia. São fármacos bem absorvidos pelo tubo
gastrointestinal, embora esse processo possa ser dificultado
pela presença de alimento.
Seus efeitos terapêuticos ficam evidentes entre 12-24h,
fazendo com que sejam utilizados uma vez ao dia. Após
metabolização pelo fígado, são eliminados pela urina.
Assim como outros fármacos utilizados para a mesma
finalidade, eles podem causar hipoglicemia, ganho de peso e,
em menor frequência, náuseas, vômitos, icterícia, anemias e
reações de hipersensibilidade. Seu uso não é indicado no
tratamento de diabetes tipo I, na gravidez e lactação, e deve
ser monitorado em pacientes com doença renal crônica e
com algum grau de insuficiência hepática.
NÃO SULFONILUREIAS MODULADORES DOS CANAIS DE
K/ATP
Aqui, vamos falar dos fármacos repaglinida, nateglinida,
fármacos pertencentes à classe da meglitinida. Assim como
as sulfonilureias que acabamos de estudar, tais fármacos
exercem os seus efeitos pela inibição dos mesmos canais de
K/ATP, mas a sua farmacocinética (meia-vida de
aproximadamente 1h) faz com que sejam utilizados apenas
antes da alimentação.
São metabolizados pelo fígado e pelos rins e compartilham
com as sulfonilureias a contraindicação de uso pelos
pacientes renais crônicos e doença hepática. Essas duas
classes de medicamentos se ligam a proteínas plasmáticas, o
que sugere um risco aumentado de interações
medicamentosas.
BIGUANIDAS
Chegamos ao fármaco que a grande maioria das pessoas
deve conhecer: a metformina, único fármaco desta classe
utilizado atualmente. Porém, engana-se quem acha que este
fármaco é simples. Inúmeros mecanismos já foram descritos,
e este se enquadra como fármaco euglicemiante ou anti-
hiperglicemiante, já que não tem ação sobre a secreção de
insulina pelas células β-pancreáticas. Seu efeito farmacológico
pode ser resumido em redução da gliconeogênese hepática
e renal, ou seja, formação de novas moléculas de glicose. Tal
processo acontece pelo estímulo à oxidação de ácidos
graxos, captação da glicose e a seu metabolismo não
oxidativo.
A metformina leva ao aumento da captação da glicose pelo
músculo esquelético, principalmente por induzir o aumento
da quantidade de receptores de glicose (do tipo GLUT-4),
diminuindo a oferta deste nutriente na circulação sanguínea.
Quanto ao metabolismo, é também atribuído ao fármaco o
aumento da expressão de enzimas da via glicolítica (faz com
que a glicose seja consumida para obtenção de energia).
Destaca-se também efeito na inibição da secreção do
hormônio glucagon e redução do apetite (fazendo com que
muitos pacientes utilizem esse fármaco para este fim).
Olhando pelo lado molecular, ele interfere na respiração
celular mitocondrial e causa diminuição do ATP intracelular e
aumento de AMP. Esse fenômeno ocasiona o aumento da
atividade da proteína quinase dependente de AMP (AMPK),
enzima responsável por grande parte dos efeitos
farmacológicos desta molécula.
Esse fármaco é eliminado de forma inalterada pela urina, e
não se liga a proteínas plasmáticas. É utilizado como primeira
linha de tratamento do diabetes tipo 2, ou em sua profilaxia
(evitar que ela aconteça). Pode ser utilizado em monoterapia
ou conjugado com outros fármacos (em especial, os
secretagogos). Seus efeitos adversos mais observados
incluem descompensações gastrointestinais, náuseas, cólicas
e perda abrupta do apetite.
TIAZOLIDINEDIONAS OU GLITAZONAS
Vamos falar agora de um grupo de fármacos que são
ligantes do PPAR γ (receptor gama ativado por proliferação
peroxissomal), um tipo de receptor hormonal nuclear
relacionado ao metabolismo de glicose e de lipídios. São
representantes desta classe a rosiglitazona, pioglitazona e
a troglitazona (uso questionável em razão dos efeitos
adversos). Esses receptores estão expressos principalmente
no tecido adiposo, mas também são visualizados no músculo
cardíaco, esquelético e liso, nos macrófagos, nas células do
endotélio vascular e nas células β-pancreáticas.
Quando ativados pelos ligantes endógenos, eles formam
duplas e estimulam a diferenciação do adipócito, a captação
dos ácidos graxos circulantes no tecido adiposo e o aumento
da sensibilidade dos tecidos pela insulina, sendo essa a
principal ação farmacológica esperada para esses fármacos.
Além disso, estimulam a inserção do transportador de glicose
(GLUT-4) no tecido adiposo e no músculo esquelético,
aumentando a captação de glicose, estimulando seu
consumo (via glicolítica) e inibindo a gliconeogênese no
fígado.
Esses fármacos promovem ações semelhantes às da insulina
e são capazes de potencializar a sinalização celular da insulina
nos tecidos-alvo (fígado, tecido adiposo e músculos), sendo
chamados de sensibilizadores. Por esta razão, podem ser
utilizados em quadros de resistência à insulina.
As tiazolidinedionas necessitam da insulina para sua atividade,
sendo utilizada exclusivamente dessa forma no tratamento
de pacientes com diabetes tipo I , geralmente associados a
metformina. Seu uso está relacionado a efeitos adversos, e o
ganho de peso (por estímulo a lipogênese e inibição da
lipólise) é o mais evidente. Além deste, alguns pacientes
cursam com edema de mácula, insuficiência cardíaca e
demais riscos cardiovasculares (mais preocupantes).
AGONISTAS DE RECEPTOR GLP-1
Como mencionamos anteriormente, as incretinas são
peptídeos liberados após as refeições, sendo o GLP-1 seu
principal representante. Esse peptídeo estimula a liberação
de insulina, inibe a liberação de glucagon, retarda o
esvaziamento do conteúdo estomacal e promove a redução
da glicemia. O peptídeo GLP-1 pode ser administrado por via
intravenosa, mas é rapidamente inativado pela enzima DDP-4
(dipeptidil peptidase IV), não sendo eficiente para ser utilizado
como fármaco. Sendo assim, duas estratégias são uteis no
tratamento do diabetes tipo I : o uso de agonistas do
receptor GLP-1 resistentes à inativação e inibidores da DDP-
4, que discutiremos no próximo tópico.
Atualmente, temos disponíveis os
fármacos exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida, lixisenatida.
Todos eles são agonistas dos receptores GLP-1, que
felizmente não são inibidos pela DDP-4, e utilizados por via
subcutânea (já que peptídeos seriam facilmente destruídos
por via oral). Esses fármacos estimulam a síntese e a
liberação (exocitose) da insulina produzida pela célula β-
pancreática após a alimentação. A ativação desses
receptores no sistema nervoso central leva os pacientes a
apresentar náuseas e vômitos, sendo essa a principal queixa,
além dos riscos de hipoglicemia.
INIBIDORES DA ENZIMA DDP-4
A DDP-4 é uma enzima distribuída em todo o organismo,
com múltiplas utilizações, incluindo a inibição do GLP-1. Neste
sentido, o bloqueio dessa enzima aumenta a disponibilidade
do GLP-1 após a alimentação e, com isso, estimula a
liberação de insulina. Destacam-se, nesta classe,
a sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina e vildagliptina,
que inibem de diferentes formas a enzima DDP-4 por cerca
de 12h, elevando consideravelmente a disponibilidade do GLP-
1.
Não estão associadas a esses fármacos as alterações do
apetite e as motilidades gastrointestinal e de peso. São
fármacos facilmente absorvidos por via oral, sendo
metabolizados pelo fígado, aumentando os riscos de
interações medicamentosas. São em geral fármacos bem
tolerados, não associados a efeitos adversos.
INIBIDORES DA Α-GLICOSIDADE
Constitui abordagem interessante na redução da glicemia a
inibição da enzima intestinal α-glicosidase, envolvida no
processo de absorção de monossacarídeos. Representam
essa classe os fármacos acarbose, miglitol e voglibose, que
impedem a absorção intestinal de glicose após a alimentação.
Por esta razão, são utilizados no tratamento do diabetes tipo
I , sem alterar o processo de secreção da insulina.
Seus efeitos adversos mais expressivos são justamente
ocasionados pela presença do açúcar no lúmen intestinal,
como flatulências, desconforto abdominal e diarreia. Alguns
pacientes apresentam reações cutâneas de
hipersensibilidade, além de hipoglicemia, quando o uso está
conjugado com outros fármacos, como a metformina e
alguns fármacos secretagogos da insulina. Vale mencionar
que esses fármacos são contraindicados em pacientes com
insuficiência renal grave.
Sabemos que a hipoglicemia pode se dar tanto pelo
tratamento do diabetes como pela presença de tumor
pancreático com hipersecreção de insulina. Em geral, os
fármacos utilizados no controle da glicemia também
representam risco de hipoglicemia, o que seria o efeito
exagerado deles. Quando relacionada ao tratamento, a
hipoglicemia é mais expressiva nas insulinoterapias. Dentre os
principais sintomas, destacam-se sudorese, fome, parestesias,
palpitações, confusão mental, fraqueza, tontura, visão turva e
perda da consciência, e, em casos mais graves, óbito.
Tema 8
Antibióticos
INTRODUÇÃO
Todos os organismos vivos são suscetíveis a processos
infecciosos causados por vírus, bactérias, fungos,
protozoários e helmintos. No caso dos humanos, o
tratamento de infecções com agentes farmacológicos
específicos teve início com Ehrlich e com o uso de
arsenicais seletivamente tóxicos para o tratamento da sífilis
no princípio do século XX. Esse avanço relacionou-se,
obviamente, à descoberta dos micróbios como causadores
de doença na segunda metade de século XIX por Louis
Pasteur e Robert Koch.
Entretanto, a verdadeira revolução dos antibióticos (também
chamada de “época de ouro” da antibioticoterapia) teve início
com a descoberta da penicilina por Fleming, em 1929, a partir
da cultura de fungos do tipo Penicillium e, posteriormente,
com sua síntese e utilização clínica por Chain e Florey em
1941. Sem dúvida, o desenvolvimento dos agentes
antimicrobianos pode ser considerado um dos avanços mais
importantes na história da medicina.
Hoje em dia, a definição mais aceita de antibiótico é a de
uma “substância produzida por microrganismos ou sintetizada
parcial ou totalmente em laboratório, com a capacidade de,
em baixas doses, inibir a reprodução ou destruir outros
microrganismos (em geral bactérias)”. Muitas vezes, os
antibióticos sintetizados em laboratórios são referidos como
quimioterápicos, apesar de, no uso corriqueiro, o termo
antibiótico ser utilizado tanto para substâncias naturais como
sintéticas.
Existem várias formas de classificar antibióticos. Podemos
classificar essas drogas em função de: sua estrutura química
(por exemplo β-lactâmicos); seu mecanismo de ação (por
exemplo, inibidores de síntese proteica); seu espectro de
atividade (amplo ou baixo espectro); tipo de efeito
(bacteriostático, que inibe a replicação das bactérias, ou
bactericida, que mata as bactérias); fontes de origem (por
exemplo, derivados de fungos).
Nenhuma dessas classificações será obrigatoriamente seguida
neste tema, e utilizaremos diversas delas de acordo com o
uso mais frequente para descrever determinado grupo.
O sucesso dos antibióticos na prática clínica se deve,
basicamente, às diferenças em alvos moleculares e vias
metabólicas bioquímicas entre o hospedeiro (no caso, seres
humanos) e o organismo infectante. Neste tema,
exploraremos os princípios que regem a utilização racional
de antibióticos visando diminuir a velocidade de aparecimento
de resistência a esses agentes e os mecanismos de ação e
aplicações clínicas dos principais membros dessa classe de
fármacos.
Direcionaremos nossas atenções para o caso específico do
tratamento das infecções causadas por bactérias,
microrganismos procariotas (sem núcleo) que são
responsáveis por grande parte das doenças infecciosas que
acometem os seres humanos.
Módulo 1
Reconhecer os princípios básicos do uso de antimicrobianos
e os alvos celulares e moleculares para ação dos
antimicrobianos
O tratamento farmacológico de doenças infecciosas é único.
Na farmacoterapia da maioria das doenças, administramos
medicamentos que têm ação farmacológica em algum
receptor ou proteína no paciente. Ao tratar infecções,
damos antibióticos para que exerçam um efeito
farmacológico desejado no organismo que está causando
infecção no paciente. Com poucas exceções, efeitos diretos
dos antibióticos nos pacientes não são desejados e são
considerados adversos.
USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS E MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA
Embora os antibióticos sejam, sem dúvida, uma das
descobertas mais benéficas da ciência, seu uso traz riscos e,
portanto, precisa ser feito de maneira racional, respeitando
alguns princípios básicos. Os antibióticos podem afetar
adversamente os pacientes, provocando reações alérgicas,
causando toxicidade direta ou alterando a flora bacteriana,
levando a superinfecções com outros organismos.
O uso de antibióticos é a principal força motriz no
desenvolvimento da resistência a esses mesmos antibióticos,
que pode afetar não apenas os pacientes tratados, mas
outros acientes, por meio da transmissão de organismos
resistentes. É importante ter em mente todas essas
potencialidades para consequências adversas ao usar
antibióticos.
O aparecimento de resistência aos antibióticos é, talvez, um
dos problemas que mais assombram infectologistas de todo
o mundo. Hoje, já foram identificadas bactérias que são
resistentes a todos os antibióticos conhecidos, e para as quais
não há tratamento eficaz disponível.
Os múltiplos mecanismos pelos quais a resistência ocorre,
apesar de complexos, podem ser simplificados em quatro
tipos básicos principais:
A. A permeabilidade reduzida da membrana da
bactéria ao antibiótico pode impedir que este
penetre na bactéria, diminuindo a concentração
intracelular do antibiótico. Isso pode ocorrer por
causa de mudanças na composição da parede
celular, perda ou modificações nos canais de porinas
ou formação de biofilme por algumas bactérias.
B. Modificações enzimáticas, como a produção, pela
bactéria, de uma enzima que destrói o antibiótico
antes de chegar ao local de atividade, são um
segundo mecanismo visto (por exemplo, produção
de β-lactamases que destroem os antibióticos β-
lactâmicos).
C. Um terceiro mecanismo consiste em alterações no
alvo molecular, levando a uma eliminação ou
modificação do local de atividade do antibiótico, de
modo que não funcione (por exemplo,
modificações ribossomais que diminuem a eficácia
de alguns antibióticos inibidores da síntese de
proteínas).
Figura 1: Mecanismo de resistência antimicrobiana
D. O efluxo ativo bombeando antibióticos de dentro
para fora da bactéria também pode ocorrer,
diminuindo as concentrações intracelulares da droga.
O exemplo de bombeamento de tetraciclina para
fora da bactéria em patógenos resistentes a esse
antibiótico é bastante conhecido (figura 1).
O primeiro princípio básico para uso de antibióticos é o de
administrar esses medicamentos quando o paciente
realmente apresenta uma infecção (neste momento,
focamos apenas as infecções bacterianas).
Uma porcentagem substancial de todo o uso de antibióticos
é direcionada a pacientes que não são verdadeiramente
infectados, mas em quem os organismos são isolados a partir
de um procedimento de cultura.
O isolamento de Staphylococcus epidermidis de uma única
hemocultura ou de espécies de cândida de uma cultura
urinária em um paciente cateterizado é uma situação
comum na qual o paciente devem ser examinados para
determinar se há realmente uma infecção.
O diagnóstico de certeza de uma infecção deve ser buscado
a todo custo para justificar o uso de antibióticos. Muitas das
vezes, um teste simples ou exame cuidadoso poderia
distinguir um resfriado comum de uma infecção bacteriana,
evitando o uso de antibióticos em milhões de pessoas e,
com isso, diminuindo a incidência de resistência microbiana e
efeitos adversos.
Um segundo princípio básico é a utilização de drogas de
espectro estreito sempre que possível. Agentes de espectro
mais amplo multiplicam o número de bactérias afetadas pela
droga, aumentando as chances de desenvolvimento de
resistência e superinfecção (uma infecção que aparece
durante o tratamento de uma primeira infecção em função
do efeito do antibiótico selecionando uma bactéria resistente).
“Mais amplo” e “mais novo” não são sinônimos de “melhor”.
Por exemplo, a boa e velha penicilina mata organismos
suscetíveis mais rapidamente do que quase qualquer droga
no mercado.
Um outro princípio básico é a utilização de doses adequadas
do antibiótico. As bactérias expostas a baixas concentrações
de antibióticos são mais passíveis de desenvolver resistência
do que aquelas expostas a doses efetivas. Afinal, bactérias
mortas não sofrem mutação ou outros processos que
levem à resistência. Assim, a observação rigorosa da
farmacodinâmica e farmacocinética do antibiótico em uso
leva a uma menor probabilidade de que a resistência se
desenvolva.
Por fim, é importante mencionar que, sempre que
antibióticos são utilizados, devemos buscar a menor duração
possível de tratamento que seja capaz de controlar
definitivamente a infecção. Infelizmente, a duração da terapia
é uma das áreas menos estudadas das doenças infecciosas.
As durações são geralmente de 5, 7, 10 ou 14 dias, mais
alinhadas com nosso sistema decimal e os dias em uma
semana do que com qualquer outra coisa estudada com
precisão.
Figura 2 – Como acontece a resistência a antibióticos
Novos estudos estão mostrando que durações mais curtas
da terapia geralmente são tão eficazes como cursos
prolongados e possivelmente menos propensas a selecionar
resistência. À medida que os estudos progridem e
determinam fatores adicionais que indicam quando as
infecções são suficientemente tratadas, deve ser possível
definir com mais precisão a duração da terapia paciente a
paciente. A figura 2 ilustra como ocorre a resistência
bacteriana à antibióticos.
REGIMES ANTIBIOTICOTERÁPICOS
Existem três categorias principais de regimes
antibioticoterápicos. São elas:
Terapia profilática
O tratamento é dado para prevenir uma infecção que ainda
não se desenvolveu. O uso de terapia profilática deve ser
limitado a pacientes com alto risco de desenvolver infecção,
como aqueles em terapia imunossupressora, aqueles com
câncer ou pacientes que passam por alguns tipos de cirurgia.
A probabilidade de infecção por alguns tipos de organismos
nesses pacientes é alta e as consequências da infecção são
muito graves, assim os benefícios superam os riscos e a
profilaxia com antibióticos é indicada.
A chave para entender a profilaxia com antimicrobianos é
lembrar que os pacientes que a recebem não têm uma
infecção, mas estão em risco de desenvolvê-la. Um exemplo
prático seria a utilização de trimetoprim/sulfametoxazol para
prevenir pneumonia por Pneumocystis jirovecii em pacientes
em uso de ciclosporina e prednisona após transplante
hepático
Terapia empírica
Diferentemente da terapia profilática, a terapia empírica é
administrada a pacientes que têm uma infecção comprovada
ou fortemente suspeitada, mas o organismo responsável
ainda não foi identificado. É o tipo de terapia mais comum no
dia a dia da prática médica.
Após o médico clínico avaliar a probabilidade de uma
infecção baseada em exame físico, resultados laboratoriais e
outros sinais e sintomas, ele geralmente deve coletar
amostras para cultura e coloração Gram. Os resultados para
coloração Gram podem ser obtidos de maneira rápida,
entretanto os resultados da cultura para identificar o
microrganismo e o antibiograma, que testa a suscetibilidade
dele a vários antibióticos, podem demorar vários dias. Dessa
forma, a terapia empírica é geralmente iniciada antes que o
clínico saiba a identidade exata e as susceptibilidades do
organismo causador (por isso é chamada empírica). A terapia
empírica é o nosso melhor palpite sobre qual antimicrobiano
deve ser mais ativo contra a provável causa de infecção. Às
vezes, estamos certos, e, às vezes, estamos errados.
Lembre-se de que a terapia empírica não deve ser
direcionada contra todos os microrganismos na natureza —
apenas àqueles com maior probabilidade de causar a
infecção em questão. Um exemplo comum seria a utilização
de levofloxacina para um paciente com pneumonia
comunitária presumida.
Tratamento definitivo
Depois que os resultados de cultura e antibiograma são
conhecidos, a fase definitiva do tratamento pode começar.
Ao contrário da terapia empírica, com a terapia definitiva
sabemos em qual organismo basear nosso tratamento e qual
medicamento deve funcionar.
Nessa fase, é prudente escolher agentes antimicrobianos que
sejam seguros, eficazes, com espectro estreito e econômico.
Isso ajuda a evitar toxicidade desnecessária, falhas no
tratamento e possível surgimento de resistência
antimicrobiana, além de ajudar a gerenciar custos. Em geral,
depois da troca da terapia empírica para a definitiva, ocorre
uma diminuição da cobertura, porque não precisamos atingir
organismos que não causam infecção no paciente em
questão.
O médico que está tratando um paciente infectado deve
sempre se esforçar para realizar a transição para a terapia
definitiva. Embora pareça óbvio, isso nem sempre ocorre. Se
o paciente melhora com o tratamento empírico, os médicos
muitas vezes ficam relutantes em fazer a transição para uma
terapia de espectro mais estreito. É bem verdade que
muitos médicos, agindo em nível ambulatorial,
frequentemente pulam a etapa de coleta da cultura iniciando
a terapia empírica e aguardando seu desfecho. Isso ocorre
devido a pressões no tempo ou ao custo e ao inconveniente
de se obter culturas em pacientes com infecções de baixa
gravidade. O uso frequente de antibióticos de amplo
espectro empiricamente é um fator importante e, em
grande parte, responsável pela crise de aumento de
resistência aos antimicrobianos. Como exemplo, podemos
citar a transição de piperacilina/tazobactam para ampicilina
em um paciente com infecção de ferida causada
por Enterococcus faecalis, suscetível a ambas as drogas.
ALVOS CELULARES E MOLECULARES PARA AÇÃO DOS
ANTIMICROBIANOS
Praticamente todos os seres vivos apresentam a mesma
estrutura conformacional básica (ácidos nucléicos — DNA e
RNA —, proteínas, glicídios e lipídeos). Para encontrarmos
agentes terapêuticos que afetem os patógenos, mas não as
células humanas, é necessário encontrar diferenças
bioquímicas relevantes entre eles.
Entre essas diferenças, está a parede celular, uma estrutura
rica em peptideogliganos que circunda a membrana
plasmática presente apenas nas bactérias. A síntese do seu
principal componente, o peptideoglicano, é um alvo para
ação de diversos antibióticos da classe dos β-lactâmicos,
como a penicilina, e de glicopeptídeos, como
a vancomicina — muito útil no tratamento de infecções por
MRSA e responsável por levar à liberação de histamina após
infusão rápida, causando a famosa síndrome do homem
vermelho.
Conheça mais alguns pontos entre as diferenças bioquímicas,
a seguir:
1. A membrana plasmática das bactérias é bastante
semelhante à das células humanas, porém pode ser
 mais facilmente alterada em algumas bactérias por INIBEM A INIBEM A INIBEM A
SÍNTESE DE SÍNTESE REPLICAÇÃO
antibióticos, como a polimixina, que agem como PAREDE PROTEICA DO DNA
detergentes destruindo as bactérias. No caso de fungos, CELULAR
a presença de grandes quantidades de ergosterol na Penicilinas Tetraciclinas (30S) Quinolonas (DNA
Cefalosporinas Aminoglicosídeos (30S) girase)
membrana os torna alvos para drogas antifúngicas como Carbopenêmicos Macrolídeos (50S)
a nistatina e anfotericina Monobactâmicos Cloranfenicol (50S)
Vancomicina Clindamicina (505)
2. Algumas reações e vias sintéticas metabólicas são Linezolida (50S)
também alvos diferenciáveis entre bactérias e células BLOQUEIA A INIBEM INIBEM A
humanas. Por exemplo, a via sintética dos folatos é TRANSCRIÇÃO METABOLISMO FUNÇÃO DA
DO RNA DO ÁCIDO MEMBRANA
encontrada em bactérias, mas não nos humanos. Os FÓLICO CELULAR
humanos obtêm o folato, necessário para síntese de Rifampicina (RNA Sulfonamidas Daptomicina
DNA, a partir da dieta, enquanto as bactérias precisam polimerase) Trimetoprima Polimixina
sintetizá-lo de novo.
3. Alguns antibióticos agem exatamente nesse ponto,
Módulo 2
impedindo a síntese do folato por meio da inibição de
algumas enzimas desta via, como a di-
Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação dos
hidropteroatosintetase (exemplo das sulfamidas) e a di-
antibióticos β-lactâmicos, macrolídeos e seus efeitos
hidrofolato redutase (exemplo do trimetoprim). Uma
adversos
outra via sintética frequentemente alvo da ação de
antibióticos, que já foi mencionada anteriormente, é a via
ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS
de síntese do peptideoglicano, alvo dos antibióticos β-
Os antibióticos β-lactâmicos incluem uma grande variedade
lactâmicos.
de medicamentos que, por muitas vezes, causam dúvidas e
4. A síntese proteica é também um alvo comum para
confusão em estudantes e profissionais de saúde de todas as
ação de antibióticos. Podemos citar como exemplos os
áreas. Penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos são todos
aminoglicosídeos (gentamicina), as tetraciclinas e os
β-lactâmicos.
macrolídeos (eritromicina) A diferença estrutural básica
Os monobactâmicos (aztreonam) são estruturalmente
acontece nos ribossomos, estruturas absolutamente
semelhantes (têm o anel β−lactâmico), mas não apresentam
fundamentais para leitura da fita de RNA e síntese das
um dos dois anéis que outros β-lactâmicos têm e
proteínas. Enquanto os ribossomos eucariotas têm duas
apresentam pouca ou nenhuma alergenicidade cruzada
subunidades, uma 60S e a outra 40S, as bactérias
(figura 4).
apresentam ribossomos com subunidades 50S e 30S,
A melhor abordagem para compreender as diferenças é
portanto diferentes.
agrupar os β-lactâmicos em classes e aprender as
5. Alguns antibióticos inibem também a síntese dos ácidos
características de cada uma delas.
nucleicos. É possível interferir com a síntese de ácidos
nucleicos de diversas maneiras, como por meio da
inibição da síntese de nucleotídeos, da inibição das
polimerases de DNA ou RNA, alterando as propriedades
de pareamento das bases ou inibindo a DNA girase ou
topoisomerase. Nesse grupo podemos incluir a
rifamicina, a rifampicina e as fluoroquinolonas (como
norfloxacino e ciprofloxacino).

Observe a figura 3 que ilustra os principais alvos moleculares

dos antibióticos mais utilizados, resumindo o exposto antes.
Uma descrição mais detalhada do mecanismo de ação de
cada uma destas drogas, juntamente com suas aplicações e
efeitos adversos, será fornecida no próximo módulo.
Figura 3 – Principais alvos moleculares dos antibióticos mais
utilizados no tratamento de infecções bacterianas.
Antimicrobianos
Figura 4 – Estrutura química dos β-lactâmicos
Entretanto, para tornar as coisas menos complexas, todos os
β-lactâmicos têm algumas coisas em comum:
1. Todos os β-lactâmicos compartilham um mesmo
mecanismo de ação — a inibição de transpeptidases
(isto é, proteínas de ligação à penicilina — PBP) na
parede celular bacteriana. Assim, administrar dois β-
lactâmicos em combinação para a mesma infecção
geralmente não é útil.
2. Nenhum β-lactâmico tem atividade contra organismos
atípicos, como Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila
pneumoniae. Portanto, em terapia empírica, é preciso
adicionar outro medicamento ao seu regime se você
 estiver preocupado com esses patógenos, como às
vezes acontece nos casos de pneumonia adquirida na
comunidade.
3. Praticamente nenhum β-lactâmico disponível atualmente
tem atividade contra as cepas de Staphylococcus
aureus resistente à meticilina (MRSA). No caso de
suspeita, deve ser adicionado à vancomicina ou linezolida.
Conheça agora os efeitos adversos que todos os β-
lactâmicos tem em comum:
A. Todos os β-lactâmicos podem causar reações de
hipersensibilidade (devido à presença do anel β-
lactâmico), variando de erupções cutâneas a febre e de
nefrite intersticial aguda (NIA) a anafilaxia.
B. Existe alguma sensibilidade cruzada entre as classes, mas
não há como prever exatamente com que frequência
isso ocorrerá.
C. As convulsões ou outras manifestações neurológicas
podem resultar de doses muito altas de qualquer β-
lactâmico, e pode ocorrer acumulação a níveis tóxicos
quando a dose de um β-lactâmico não é ajustada
adequadamente para o paciente com função renal
comprometida, uma vez que esses antibióticos são
excretados principalmente por via urinária.
Agora que conhecemos as semelhanças entre os β-
lactâmicos, vamos passar a estudar cada um dos grupos e
aprender as diferenças entre eles.
PENICILINAS
As penicilinas (figura 5) são uma das maiores e mais antigas
classes de agentes antimicrobianos. Desde o
desenvolvimento das penicilinas naturais, na década de 1930,
novas penicilinas têm sido desenvolvidas para contrapor o
aumento de resistência antimicrobiana.
As penicilinas têm várias coisas em comum: Elas têm meias-
vidas muito curtas (<2 horas) e devem ser administradas
várias vezes por dia. As meias-vidas da maioria delas são
prolongadas na presença de disfunção renal.
Como outros β-lactâmicos, as penicilinas podem causar
reações de hipersensibilidade. No caso de um paciente ter
uma reação de hipersensibilidade mediada por IgE a uma
penicilina, outras penicilinas devem ser evitadas, mesmo que
sejam de diferentes subclasses. Se a reação não for grave,
cefalosporinas ou carbapenêmicos podem ser úteis.
Muitas penicilinas são relativamente pouco absorvidas,
mesmo as disponíveis como formulações orais, o que pode
levar à diarreia quando é necessária terapia oral.
Figura 5: Penicilina-
Estrutura Química
MECANISMO DE AÇÃO
Todas as penicilinas inibem a etapa sintética em que ocorre
a ligação cruzada do peptidoglicano na parede celular,
levando a autólise e morte celular. Tal ação é mediada pela
ligação da droga às transpeptidases ou proteínas ligadoras de
penicilinas (PBP).
Penicilinas naturais
Exemplos: Penicilina G, penicilina V.
Depois que a penicilina foi produzida em quantidades
medicinalmente úteis, teve um grande impacto na sociedade,
particularmente no tratamento de feridas infectadas. A
importância dessa descoberta tornou-se aparente durante a
Segunda Guerra Mundial, quando os Aliados tiveram acesso à
penicilina, que salvou inúmeras vidas, enquanto os
membros do Eixo, não.
Infelizmente, os estafilococos tornaram-se rapidamente
resistentes à penicilina por meio da produção de β-
lactamases ativas contra penicilinas, levando à necessidade de
desenvolvimento de novos antibióticos. O desenvolvimento
de resistência reduziu consideravelmente o espectro de
eficácia das penicilinas naturais nos últimos sessenta anos, de
modo que os estafilococos são quase universalmente
resistente a elas.
ESPECTRO
Boa ação: Treponema pallidum, a maioria dos estreptococos,
incluindo Streptococcus pneumoniae.
Ação moderada: enterococos.
Ação fraca: quase todo o resto (exemplos: Mycoplasma
pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae).
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos. Reações de
hipersensibilidade são sempre uma preocupação. Todos os
β-lactâmicos podem causar reações de hipersensibilidade
(devido à presença do anel β-lactâmico), variando de
erupções cutâneas a febre e de nefrite intersticial aguda
(NIA) a anafilaxia.
PARA QUE SERVEM?
Sífilis, particularmente neurossífilis, gonorreia, difteria, tétano e
leptospirose. A penicilina também é usada em infecções
estreptocócicas, como faringite ou endocardite.
Penicilinas antiestafilocócicas
Exemplos: nafcilina, oxacilina, dicloxacilina, meticilina, cloxacilina.
A estrutura básica da penicilina foi modificada para resistir ao
ataque das β-lactamases, levando às penicilinas
antiestafilocócicas. Essa modificação deu atividade a esses
medicamentos contra estafilococos que produzem
penicilinases, mas não melhoraram os efeitos contra
bactérias gram-negativas.
ESPECTRO
Boa ação: estafilococo sensível à meticilina (MSSA),
estreptococos.
Ação fraca: gram-negativos, enterococos, anaeróbios, MRSA.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos, com uma
incidência possivelmente maior de nefrite intersticial.
PARA QUE SERVEM?
Infecções causadas por MSSA, como endocardite e
infecções de pele e tecidos moles.
Aminopenicilinas
Exemplos: amoxicilina, ampicilina.
As aminopenicilinas são mais solúveis em água e passam
através de canais de porina na parede celular de alguns
organismos gram-negativos. No entanto, são suscetíveis a β-
lactamases, e a resistência se tornou bastante comum. As
aminopenicilinas raramente são ativas contra estafilococos
ou Pseudomonas aeruginosa. De uma maneira geral,
devemos usar ampicilina para terapia IV e amoxicilina para
terapia oral.
ESPECTRO
Boa ação: estreptococos, enterococos.
Ação moderada: gram-negativos entéricos, Haemophilus.
Ação fraca: estafilococos, anaeróbios, Pseudomonas.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos. As aminopenicilinas
têm uma alta incidência de diarreia quando administradas por
via oral.
PARA QUE SERVEM?
Infecções causadas por enterococos (em combinação com
aminoglicosídeos) e estreptococos. A amoxicilina é
frequentemente prescrita para infecções do trato
respiratório superior, incluindo faringite estreptocócica
(garganta inflamada) e otite média (infecção no ouvido).
Penicilinas antipseudomonais
Exemplos: piperacilina, ticarcilina.
Esses agentes são ativos contra P. aeruginosa e outros
bastonetes gram-negativos. No entanto, são tão suscetíveis a
β-lactamases quanto a penicilina e a ampicilina. Eles têm
atividade contra estreptococos e enterococos. Nenhuma
dessas penicilinas antipseudomonais é comumente usada,
exceto em combinação com um inibidor de β-lactamase
(ver um pouco mais adiante).
ESPECTRO
Boa ação: P. aeruginosa, estreptococos, enterococos.
Ação moderada: bastonetes gram-negativos
entéricos, Haemophilus.
Ação fraca: estafilococos, anaeróbios.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
COMBINAÇÕES DE PENICILINA/INIBIDOR DE β-LACTAMASE
Exemplos: ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulanato,
piperacilina/tazobactam.
A β−lactamase é uma enzima capaz de quebrar o anel
β−lactâmico presente em todas as penicilinas e
cefalosporinas e, ao fazê-lo, é capaz de inativar esses
antibióticos. Em poucas palavras, sabemos como fazer uma
penicilina resistente a β−lactamase ou, ainda, como torná-la
mais ativa contra os gram-negativos, mas não as duas coisas.
As drogas inibidoras das β-lactamases imitam a estrutura de
β-lactâmicos, mas têm pouca atividade antimicrobiana por si
só. Elas se ligam as β-lactamases irreversivelmente,
impedindo a destruição do antibiótico. Assim, é importante
entender que a combinação de inibidor de β-lactamase com
β-lactâmico apenas libera o β-lactâmico para matar o
organismo — não melhora a atividade.
Objeto com interação.
MECANISMO DE AÇÃO
Os inibidores de β-lactamase se assemelham estruturalmente
a β-lactâmicos e se ligam às β-lactamases, tornando-as
incapazes de inativar o antibiótico β-lactâmico coadministrado.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, estreptococos, enterococos, muitos
anaeróbios, bastonetes gram-negativos entéricos, P.
aeruginosa (apenas piperacilina/tazobactam).
Ação fraca: MRSA, gram-negativos produzindo β-lactamase
de espectro estendido (ESBL).
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
CEFALOSPORINAS
As cefalosporinas são provavelmente o grupo mais confuso
de antibióticos. As cefalosporinas são agrupadas em
“gerações”, que se baseiam no espectro de ação, com
algumas exceções. Aqui vamos aprender as características
de cada geração e mencionar brevemente as peculiaridades
dos agentes individuais. A figura 6 mostra as gerações de
cefalosporinas e seus espectros antimicrobianos de ação.
Figura 6 – Relação entre espectro de ação e gerações das
cefalosporinas
As cefalosporinas têm vários elementos em comum:
Acredita-se que todas tenham alguma alergenicidade cruzada
com penicilinas, embora existam diferenças entre gerações.
Estimativas sobre a probabilidade de reatividade cruzada
giram entre 5% e 10%, mas números mais baixos são
apontados para representantes de última geração.
As cefalosporinas são geralmente mais resistentes a β-
lactamases do que as penicilinas. β−lactamases que inativam
especificamente cefalosporinas (cefalosporinases) também
existem e estão aumentando em prevalência.
Cefalosporinas de primeira geração:
Exemplos: cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefalotina.
As cefalosporinas de primeira geração são a classe de
antibióticos mais utilizada no hospital, pois são muito
empregadas para prevenir infecções em cirurgia. Seu
espectro de atividade, baixo custo e baixa incidência de
efeitos adversos as tornam ideais para esse fim. Pelas
mesmas razões, são úteis no tratamento de infecções da
pele e tecidos moles. As cefalosporinas de primeira geração
são boas alternativas para penicilinas antiestafilocócicas.
MECANISMO DE AÇÃO
Todas as cefalosporinas inibem a etapa sintética na qual
ocorre a ligação cruzada do peptidoglicano na parede celular,
levando à autólise e à morte celular. Tal ação é mediada pela
ligação da droga às transpeptidases ou proteínas ligadoras de
penicilinas (PBP). Ou seja, o mecanismo é igual aos descritos
para as penicilinas, como vimos anteriormente.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, estreptococos.
Ação moderada: alguns bastonetes gram-negativos entéricos.
Ação fraca: enterococos, anaeróbios, MRSA, Pseudomonas.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
PARA QUE SERVEM?
Infecções da pele e tecidos moles, profilaxia cirúrgica,
infecções estafilocócicas da corrente sanguínea, osteomielite
e endocardite (MSSA).
Cefalosporinas de segunda geração:
Exemplos: cefuroxima, cefoxitina, cefotetan, cefprozil,
cefmetazol, cefonicid, cefamandole, cefaclor.
Em comparação com as cefalosporinas de primeira geração,
as drogas de segunda geração têm melhor atividade gram-
negativa
(exemplos: Escherichia, Helicobcater, Hemophilus, Neisseria, Kl
ebsiella, Enterobacter, Chlamydia, Pseudomonas, Salmonella, Sh
igella) e, um pouco mais fraca, gram-positiva
(Nocardia, Clostridium, Propionibacterium, Actinomyces, Entero
coccus, Cornyebacterium, Listria, Lactobacillus, Gardnerella,
Mycoplasma, Staphylococcus, Streptomyces, Streptococcus).
Elas são mais estáveis contra β-lactamases e são
particularmente ativas contra Haemophilus
influenzae e Neisseria gonorrhoeae.
ESPECTRO
Boa ação: alguns bastonetes gram-negativos
entéricos, Haemophilus, Neisseria.
Ação moderada: estreptococos, estafilococos, anaeróbios
(apenas cefotetan, cefoxitina, cefmetazol).
Ação fraca: enterococos, MRSA, Pseudomonas.
EFEITOS ADVERSOS
Cefamandol, cefmetazol e cefotetan – podem inibir a
produção de vitamina K e prolongar o sangramento.
Também podem causar uma reação do tipo dissulfiram
(desconforto abdominal, rubor, vômitos e cefaleia) quando
coadministrados com etanol.
PARA QUE SERVEM?
Infecções do trato respiratório superior, pneumonia adquirida
na comunidade, gonorreia, profilaxia cirúrgica (cefotetan,
cefoxitina, cefuroxima).
Cefalosporinas de terceira geração:
Exemplos: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefdinir,
cefpodoxime, cefixime, ceftibuten.
As cefalosporinas de terceira geração têm maior atividade
Gram-negativa que medicamentos de primeira e segunda
geração. A maioria delas também tem boa atividade
estreptocócica e apresenta menos efeito contra estafilococo
que as gerações anteriores. Estes são antibióticos de amplo
espectro. Ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima atravessam a
barreira hematoencefálica efetivamente e são úteis para o
tratamento de infecções do SNC.
ESPECTRO
Boa ação: estreptococos (exceto ceftazidima, que é ruim),
bastonetes gram-negativos entéricos, Pseudomonas (apenas
ceftazidima).
Ação Moderada: MSSA (exceto ceftazidima, que é ruim).
Ação fraca: enterococos, Pseudomonas (exceto ceftazidima),
anaeróbios, MRSA.
EFEITOS ADVERSOS
As cefalosporinas de terceira geração são uma das classes
de antibióticos com a mais forte associação com diarreia
associada ao Clostridium difficile. Cefpodoxime pode inibir a
produção de vitamina K.
PARA QUE SERVEM?
Infecções do trato respiratório inferior, pielonefrite, infecções
nosocomiais (ceftazidima), doença de Lyme (ceftriaxona),
meningite, gonorreia, infecções de pele.
Cefalosporinas de quarta geração:
Exemplos: cefepime, cefpiroma.
São as cefalosporinas de espectro mais amplo, com atividade
contra gram-negativos, incluindo Pseudomonas e organismos
gram-positivos. São uma boa escolha empírica para muitas
infecções hospitalares, mas um exagero para a maioria das
infecções, uma vez que, como explicado, devemos buscar o
uso de antibióticos de espectro estreito para infecções
comunitárias e pouco graves para diminuir a probabilidade de
selecionar resistência bacteriana.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, estreptococos, Pseudomonas, gram-
negativos entéricos.
Ação moderada: Acinetobacter.
Ação fraca: enterococos, anaeróbios, MRSA.
EFEITOS ADVERSOS
A cefepime pode ser associada a neurotoxicidade mais do
que outros agentes.
PARA QUE SERVEM?
Neutropenia febril, pneumonia nosocomial, meningite pós-
neurocirurgia, outras infecções hospitalares.
Cefalosporinas anti-MRSA:
Exemplos: cefepime, cefpiroma.
A ceftarolina é uma cefalosporina que tem características
únicas, sendo designada “cefalosporina anti-MRSA". Foi
projetada para se ligar à PBP2a do MRSA, que apresenta
baixa afinidade com outros β-lactâmicos.
MECANISMO DE AÇÃO
Ao contrário de outros β-lactâmicos, a ceftarolina pode se
ligar a PBP2a, um tipo que é expresso pelo MRSA. Essa
característica é responsável por sua atividade anti-MRSA.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, MRSA, estreptococos, bastonetes gram-
negativos entéricos.
Ação moderada: E. Faecalis.
Ação fraca: P. aeruginosa, E. faecium, Acinetobacter,
anaeróbios.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
PARA QUE SERVE?
A ceftarolina é aprovada para tratamento de infecções de
pele complicadas e pneumonia adquirida na comunidade.
MACROLÍDEOS
Exemplos: claritromicina, azitromicina e eritromicina.
Os macrolídeos estão entre os antibióticos mais utilizados no
ambulatório devido a sua ampla cobertura de patógenos
respiratórios. Apesar sua cobertura ser ampla, há aumento
da resistência a esses agentes (especialmente
no Streptococcus Pneumoniae). Embora a eritromicina seja o
representante mais conhecido da classe, hoje em dia é
pouco utilizada por causa de seus efeitos adversos,
interações medicamentosas e doses frequentes. Os
macrolídeos são drogas bacteriostáticas e não são
apropriados para infecções como meningite e endocardite.
MECANISMO DE AÇÃO
Os macrolídeos são inibidores da síntese de proteínas.
Ligam-se à subunidade 50S dos ribossomos bacterianos,
impedindo que os ribossomos deslizem sobre a fita de RNA,
promovendo a leitura dos códons e adicionando um novo
aminoácido à cadeia proteica em formação.
ESPECTRO
Boa ação: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Helicobacter pylori, Mycobacterium avium.
Ação moderada: S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Ação fraca: estafilococos, bastonetes gram-negativos
entéricos, anaeróbios, enterococos.
EFEITOS ADVERSOS
Efeitos adversos no trato gastrointestinal significativos
(náusea, vômito, diarreia). Também foram observados
eventos hepáticos adversos raros, mas graves, com os
macrolídeos. O prolongamento do intervalo QT (no
eletrocardiograma) foi observado com a azitromicina e a
eritromicina. Essa classe de medicamentos (com exceção da
azitromicina) é inibidora potente das enzimas do citocromo
P450, que metabolizam medicamentos.
PARA QUE SERVEM?
Infecções do trato respiratório superior e inferior, clamídia,
infecções por micobactérias e diarreia do viajante
(azitromicina). A claritromicina é um componente-chave no
tratamento da infecção gastrointestinal induzida por H. pylori.
Módulo 3
Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação do
cloranfenicol, das tetraciclinas, dos aminoglicosídeos, das
polimixinas sulfonamidas e do trimetoprim e seus efeitos
adversos.
CLORANFENICOL
O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de
estreptomices encontradas na Venezuela e mostrou ser um
antibiótico potente, inibidor da síntese de proteínas.
Pode ser administrado por via oral ou parenteral. É
bacteriostático para a maioria das bactérias.
1. Mecanismo de ação
O cloranfenicol inibe a síntese de proteínas ligando-se
reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano
e impedindo a formação da ligação peptídica na cadeia de
aminoácidos.
2. Espectro
Boa ação: tem amplo espectro. Haemophilus influenzae,
gram-positivos e gram-negativos.
3. Efeitos adversos
Depressão da medula óssea, gerando pancitopenia grave.
Contudo, esse efeito é raro. Tem que ser utilizado com
muito cuidado em recém-nascidos por que não é bem
excretado e causa síndrome do bebê cinzento (40% de
mortalidade).
4. Para que serve?
Febre tifoide, meningite bacteriana, rickettsiose e brucelose.
TETRACICLINAS
Exemplos: doxiciclina, minociclina e tetraciclina.
Uma vez consideradas antibióticos de amplo espectro, o
avanço da resistência bacteriana reduziu o uso de
tetraciclinas para indicações específicas. A doxiciclina é a
preferida na maioria das situações em relação à tetraciclina e
à minociclina. O uso concomitante de suplementos minerais
(como cálcio e ferro – ou leite) pode interferir na absorção
dessas drogas.
1. Mecanismo de ação
As tetraciclinas se ligam à subunidade 30S do ribossomo
bacteriano, impedindo o encaixe do RNA de transferência
que transporta novos aminoácidos para adição à cadeia
peptídica (figura 7).
 resistência aos medicamentos mais benignos. Também são
excelentes em sinergia com os β-lactâmicos, melhorando a
eficiência do tratamento.
Gentamicina e tobramicina são os medicamentos mais
utilizados. Geralmente a amicacina é reservada a patógenos
resistentes aos dois primeiros, e a estreptomicina tem usos
limitados (enterococos, tuberculose e peste).
1. Mecanismo de ação
Os aminoglicosídeos se ligam ao ribossomo bacteriano (a
subunidade 30S), causando leitura incorreta do código
genético, levando à formação de proteínas incorretas e
também à interrupção na síntese (figura 8).

Figura 7 – Mecanismo de ação das tetraciclinas. As

tetraciclinas ligam-se a subunidade 30S impedindo o encaixe
do RNAt.
2. Espectro
Boa ação: rickettsias, espiroquetas (por exemplo, Borrelia
burgdorferi, Helicobacter pylori), espécies
de Plasmodium (malária).
Ação moderada: estafilococos (incluindo
MRSA), Streptococcus pneumoniae.
Ação fraca: a maioria dos bastonetes gram-negativos,
anaeróbios, enterococos.
3. Efeitos adversos
Gastrointestinal: as tetraciclinas podem causar irritação Figura 8 – Mecanismo de ação dos aminoglicosídeos. Esses
esofágica e os pacientes devem tomar o medicamento com antibióticos se ligam à subunidade 30S e causam um erro na
água. leitura do RNA.
Dermatológico: a fotossensibilidade é frequentemente vista. 2. Espectro
Os pacientes devem evitar de tomar sol ou usar protetor Boa ação: gram-negativos (Escherichia coli, Klebsiella,
solar enquanto estiverem tomando tetraciclinas. Pseudomonas, Acinetobacter, a maioria dos outros).
Sensorial: a minociclina pode causar tonturas e vertigens. Ação moderada: em combinação com um β-lactâmico ou
Desenvolvimento: todas as tetraciclinas podem causar glicopeptídeo: estafilococos (incluindo MRSA), Streptococcus
descoloração dos dentes e são contraindicadas para viridans, enterococos.
mulheres grávidas e crianças menores de oito anos de idade. Ação fraca: anaeróbios, organismos gram-positivos (em
4. Para que serve? monoterapia).
Infecções não complicadas do trato respiratório, sinusite e 3. Efeitos adversos
pneumonia adquirida na comunidade. São drogas de escolha Nefrotoxicidade: insuficiência renal aguda é relacionada à
para muitas doenças transmitidas por carrapatos. Também dose de aminoglicosídeos.
são ativas contra antraz, peste e tularemia. Ototoxicidade: os aminoglicosídeos causam toxicidade coclear
e vestibular relacionada à dose que não é reversível e pode
afetar significativamente a qualidade de vida.
Neurológico: pode ocorrer bloqueio neuromuscular quando
os aminoglicosídeos são administrados a pacientes que
recebem bloqueio neuromuscular.
4. Para que serve?
Em combinação com um agente β-lactâmico, são utilizados
para o tratamento de infecções graves com patógenos
gram-negativos documentados incluindo sepse, osteomielite,
AMINOGLICOSÍDEOS
exacerbações de fibrose cística e pneumonia associada à
Exemplos: gentamicina, tobramicina, amicacina,
ventilação mecânica.
estreptomicina, espectinomicina.
Os aminoglicosídeos têm uma janela terapêutica estreita e a
dosagem inadequada leva ao risco de toxicidade significativa
(principalmente nefro-ototoxicidade) nos pacientes. Por esse
motivo, houve uma redução no uso dessa classe como
terapia primária para a maioria das infecções.
Dito isso, eles apresentam boa atividade contra muitos
patógenos problemáticos
(como Pseudomonas e Acinetobacter) que desenvolveram
POLIMIXINAS
Exemplos: colistina (colistimetato de sódio) e polimixina B.
As polimixinas são uma classe bastante antiga de antibióticos
que quase deixou de ser usada sistemicamente em função
do desenvolvimento dos aminoglicosídeos “mais seguros”.
Infelizmente, a evolução contínua da resistência bacteriana
forçou a comunidade médica a revisitar o uso de colistina e
polimixina B no tratamento de infecções gram-negativas
resistentes, uma vez que são consideradas eficazes no
tratamento de infecções causadas por organismos gram-
negativos altamente resistentes, como Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa, enterobactérias
resistentes a carbapeno, como a Klebsiella pneumoniae.
É importante o monitoramento da função renal em
pacientes que recebem polimixinas.
1. Mecanismo de ação
As polimixinas se ligam à membrana externa das bactérias
gram-negativas, levando à ruptura da estabilidade da
membrana e ao vazamento do conteúdo celular.
2. Espectro
Boa ação: muitos gram-negativos, incluindo A. baumannii, P.
aeruginosa e K. Pneumoniae.
Ação moderada: Stenotrophomonas maltophilia.
Ação fraca: todos os organismos gram-positivos,
anaeróbios, Proteus, Providencia, Burkholderia, Serratia e
cocos gram-negativos.
3. Efeitos adversos
Renal: o efeito adverso mais comum é a nefrotoxicidade
devido à necrose tubular.
Neurológico: neurotoxicidade é menos comum. Pode se
manifestar como tontura, fraqueza, parestesias ou alterações
no estado mental. Também pode ocorrer o bloqueio
neuromuscular, que pode levar a parada respiratória fatal.
4. Para que serve?
As polimixinas são úteis no tratamento de infecções por
gram-negativos multirresistentes incluindo pneumonia, sepse
e infecções urinárias complicadas.
ANTAGONISTAS DO FOLATO
Exemplos: trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona,
pirimetamina, sulfadiazina, sulfadoxina.
A combinação sulfametoxazol/trimetoprim é, na verdade, o
exemplo mais utilizado nessa classe. Tal associação já foi,
uma vez, considerada um medicamento antibacteriano de
amplo espectro.
Durante anos, a associação sulfametoxazol/trimetoprim foi a
terapia de primeira linha para o tratamento de cistite não
complicada aguda em mulheres. Entretanto, esse “status”
caiu, vítima da marcha implacável da resistência a antibióticos.
Apesar disso, ainda é um medicamento de escolha para
várias indicações, uma vez que o perfil de resistência varia
consideravelmente de acordo com a região geográfica. Daí a
importância de sempre obter o antibiograma para confirmar
a terapia empírica com sulfametoxazol/trimetoprim. Os
outros agentes são usados contra infecções
parasitárias/fúngicas.
1. Mecanismo de ação
Esses fármacos inibem etapas da via da biossíntese do folato,
esgotando o conjunto de nucleosídeos e, finalmente, levando
à inibição da síntese de DNA em organismos suscetíveis.
Enquanto o sulfametoxazol inibe a dihidropteroato sintetase,
impedindo a formação do ácido dihidropteróico (primeira
etapa da via sintética do folato), o trimetoprim inibe a
dihidrofolato redutase, impedindo a formação do ácido
tetrahidrofólico (última etapa da via).
2. Espectro
Boa ação: Staphylococcus aureus (incluindo muitas cepas de
MRSA), Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas
maltophilia, Listeria, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma
gondii (pirimetamina e sulfadiazina).
Ação moderada: bastonetes gram-negativos
entéricos, Streptococcus pneumoniae, Salmonella, Shigella,
Nocardia, Streptococcus pyogenes.
Ação fraca: Pseudomonas, enterococos, anaeróbios.
3. Efeitos adversos
Dermatológico: a associação sulfametoxazol/trimetoprim,
frequentemente, causa erupção cutânea, em geral por
causa do componente sulfametoxazol. Embora essas
erupções cutâneas geralmente não sejam graves, as
doenças como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de
Stevens-Johnson também ocorrem.
Hematológico: uma supressão da medula óssea dependente
da dose pode também ocorrer com a associação
sulfametoxazol/trimetoprim.
Renal: pode causar um aumento da creatinina sérica e
hipercalemia.
Alergias: pacientes alérgicos à associação
sulfametoxazol/trimetoprim podem ter reações cruzadas
com outros medicamentos que contenham porções
sulfonamida, como furosemida, sulfadiazina, acetazolamida,
hidroclorotiazida e glipizida.
4. Para que serve?
Tratamento de infecções urinárias inferiores sem
complicações (empiricamente em áreas com baixa
resistência, definitivamente sempre que suscetível),
tratamento da meningite por Listeria, tratamento e profilaxia
para pneumonia por P. Jirovecii em pacientes
imunossuprimidos e tratamento da encefalite por toxoplasma.
A sulfadiazina é usada no tratamento de toxoplasmose.