Lesão celul
↳
Respostas adaptativas
• hipertrofia (aumento das células) e atividade funcional
• Hiperplasia (aumentando numero de células)
• Atrofia (diminuição do tamanho, e na atividade metabólica
das células)
• Metaplasia (substituição de um tecido para outro)
*quando o estresse é eliminado da célula ela pode se recuperar
ao seu estado original sem ter sofrido consequências
prejudiciais.
Adaptação, lesão reversível e morte celular podem ser os
estágios de um dano progressivo que sucede diferentes tipos de
agressões.
A morte celular, o resultado da lesão celular progressiva, resulta
em isquemia, infecção e substâncias tóxicas.
A morte celular constitui também um processo normal e
essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na
manutenção da homeostase.
DUAS VIAS PRINCIPAIS DE MORTE CELULAR: necrose e
apoptose
A privação de nutrientes induz uma resposta celular adaptativa
chamada autofagia
Distúrbios metabólicos celulares e a agressão crônica
submetralhadora podem estar associados com acúmulos
intracelulares de várias substâncias
O cálcio é frequentemente depositados em sítios de
morte celular, resultando em calcificação patológica.
Processo de envelhecimento é acompanhado por
alterações nas células
três outros processos que afetam as células e
tecidos: acúmulos intracelulares, calcificação
patológica e envelhecimento celular.
Adaptações do crescimento e diferenciação celular
HIPERTROFIA= aumento do tamanho e na atividade
da célula
O tamanho aumentado das células é devido à síntese
e à incorporação de novos componentes estruturais
intracelulares.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é
causada pelo aumento da demanda funcional ou por
estimulação de hormônios e fatores de crescimento.
O estímulo mais comum para a hipertrofia do músculo
é o aumento da carga de trabalho.
hipertrofia uterina é estimulada por hormônios
estrogênicos que agem nos receptores de estrogênio
do músculo liso, resultando em maior síntese de
proteínas no músculo liso e em aumento do tamanho
celular.
Três etapas básicas na patogenia molecular da
hipertrofia cardíaca:
Sensores mecânicos (iniciados por aumento da carga
de trabalho)
Fatores de crescimento
Agentes vasoativos
Sensores mecânicos parecem ser os principais
desencadeadores da hipertrofia fisiológica, e os
agonistas e os fatores de crescimento são mais
importantes nos estados patológicos.
A hipertrofia pode também estar associada com uma troca
de proteínas contráteis do tipo adultas para uma
forma fetal ou neonatal. Por exemplo, durante a hipertrofia
muscular, a isoforma α da cadeia pesada da miosina é
substituída pela isoforma β, a qual promove uma contração
mais lenta e energeticamente mais econômica.

HIPERPLASIA= aumento no numero de células em um órgão
ou tecido em resposta a um estímulo
Somente ocorre em tecidos que contém células capazes de se
dividir
Fisiológica= devido à ação de hormônios ou fatores do
crescimento ocorre em várias circunstâncias: quando há
necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos
hormônios sensíveis; quando há necessidade de aumento
compensatório após lesão ou ressecção
É notável a capacidade de a medula óssea sofrer rápida
hiperplasia em resposta a uma deficiência de células
sanguíneas completamente diferenciadas.
Patológica= é causada pela ação excessiva ou inapropriada de
hormônios ou fatores de crescimento sobre suas células-alvo.
A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia
anormal induzida por hormônio.
no entanto, o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é
perturbado, o que resulta em aumentos absolutos ou relativos na
quantidade de estrogênio, com consequente hiperplasia das
glândulas endometriais
A hiperplasia é uma resposta característica a certas infecções
virais, como os papilomavírus, que causam verrugas cutâneas e
várias lesões de mucosa compostas por massas de epitélio
hiperplásico. Aqui, os vírus produzem fatores que interferem com
as proteínas do hospedeiro que regulam a proliferação celular.
MECANISMOS DA HPERPLASIA= é o resultado da proliferação
de células maduras induzida por fatores de crescimento, e em
alguns casos o aumento ocorre pelo surgimento de novas
células a partir de células-tronco teciduais. Por exemplo, após
hepatectomia parcial, são produzidos no fígado fatores de
crescimento que se ligam a receptores nas células
remanescentes e ativam vias de sinalização que estimulam a
proliferação celular.
ATROFIA= definida como a redução do tamanho de um órgão ou
tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de
células.
ATROFIA FISIOLÓGICA= é comum durante o desenvolvimento
normal. Algumas estruturas embrionárias, como a notocorda e o
ducto tireoglosso, sofrem atrofia durante o desenvolvimento
fetal. A diminuição do tamanho do útero, que ocorre logo após o
parto, é uma outra forma de atrofia fisiológica.
ATROFIA PATOLÓGICA= tem várias causas, e pode
ser local ou generalizada. As causas comuns de
atrofia são:
• Redução da carga de trabalho (atrofia de
desuso).
• Perda da inervação (atrofia por denervação).
• Diminuição do suprimento sanguíneo.
• Nutricao inadequada
• Perda de estipulação endócrinas
• compressão tecidual
No músculo atrófico, as células contêm menos
mitocôndrias e miofilamentos e uma menor
quantidade de retículo endoplasmático rugoso (RER)
No início do processo, as células e tecidos atróficos
têm sua função diminuída, mas a morte celular é
mínima. Entretanto, a atrofia causada por redução
gradual do suprimento sanguíneo pode progredir até
o ponto no qual as células são irreversivelmente
lesadas e morrem, frequentemente por apoptose.
Amorte celular por apoptose também contribui para a
atrofia dos órgãos endócrinos após privação hormonal.
MECANISMOS DA ATROFIA= resulta da diminuição
da síntese proteica e do aumento da degradação
das proteínas nas células. Asíntese de proteínas
diminui em função da atividade metabólica reduzida.
A degradação das proteínas celulares ocorre
principalmente pela via ubiquitina-proteossomo.
Adeficiência de nutrientes e o desuso podem ativar
ligases de ubiquitina, que ligam o pequeno peptídio
ubiquitina a proteínas celulares, e marcam essas
proteínas para degradação nos proteossomos.
A autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no
qual as células privadas de alimento digerem seus
próprios componentes na tentativa de reduzir a
demanda nutricional igualando-a ao fornecimento.
Alguns dos restos celulares dentro dos vacúolos
autofágicos podem resistir à digestão e persistir no
citoplasma como corpos residuais
METAPLASIA= alteração reversível na qual um tipo
celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é
substituído por outro tipo celular. Ela, muitas vezes,
representa uma resposta adaptativa em que um tipo
de célula sensível a um determinado estímulo nocivo
é substituído por outro tipo de célula que é mais
capaz de suportar o ambiente adverso.
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para escamosa,
como ocorre no trato respiratório em resposta à irritação crônica.
No fumante habitual de cigarros, as células epiteliais normais,
colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios, são, com
frequência, substituídas por células epiteliais escamosas
estratificadas.
as influências que predispõem à metaplasia, se persistentes,
podem iniciar a transformação maligna no epitélio
metaplásico
metaplasia do tipo escamoso para colunar também pode ocorrer,
como no esôfago de Barrett, no qual o epitélio escamoso do
esôfago é substituído por células colunares tipo intestinais, sob a
influência do refluxo do ácido gástrico. Cânceres podem surgir
nessas áreas e são tipicamente glandulares (adenocarcinomas)
A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de cartilagem,
osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que
normalmente não contêm esses elementos. Por exemplo, a
formação de osso no músculo, designada miosite ossificante,
ocorre, ocasionalmente, após uma hemorragia intramuscular.
MECANISMOS DA. METAPLASIA= ela é o resultado de uma
reprogramação de células-tronco que sabidamente existem
nos tecidos normais ou de células mesenquimais
indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma
alteração metaplásica, essas células precursoras diferenciam-
se ao longo de um novo caminho. A diferenciação de células-
tronco para uma linhagem particular é provocada por sinais
gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes
da matriz extracelular presentes no ambiente celular. Esses
estímulos externos promovem a expressão de genes que
dirigem as células para uma via de diferenciação específica.
A relação direta entre a desregulação de um fator de
transcrição e a metaplasia é vista em caso de deficiência ou
excesso de vitamina A (ácido retinoico), que podem, ambos,
causar metaplasia. O ácido retinoico regula a transcrição do
gene diretamente através de receptores retinoides nucleares.
LESÃO CELULAR= ocorre quando as células são
estimuladas tão intensamente que não são mais
capazes de se adaptar ou quando são expostas a
agentes naturalmente nocivos ou são prejudicadas
devido a anormalidades intrínsecas.
LESÃO CELULAR REVERSÍVEL= Nos estágios iniciais
ou nas formas leves de lesão, as alterações
morfológicas e funcionais são reversíveis, se o
estímulo nocivo for removido.
Redução da fosforilação oxidativa
Depleção do armazenamento de energia na forma de
ATP
Tumefação celular
MORTE CELULAR= Com a persistência do dano, a
lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula
não pode se recuperar e morre. Historicamente, dois
tipos principais de morte celular, necrose e apoptose
Necrose X Apoplose
-
.
I
• Célula incha, núcleo não sofre alteração
significativa;
• Organelas são danificadas, em especial
mitocôndrias;
• Ocorre autólize
• Ruptura libera proteases e outras substâncias
tóxicas
• Reação inflamatória
• A atividade e secreção dos glóbulos brancos (em
especial macrófagos e neutrófilos) ao
fagocitarem células necrosadas podem danificar
células vizinhas
• As células encolhem e se condensam;
• Destaca-se das células vizinhas
• Não ocorre autólise;
• Necessita de ATP
• Não libera quimiotoxinas;
• Forma bolhas na superfície (zeiose);
• O citoesqueleto colapsa, o envelope
nuclear se desfaz;
• Cromatina nuclear se condensa e
fragmenta;
• Modificações bioquímicas;
• Formação de corpos apoptóticos,
 Causas de lesão celular NECROSE= é o resultado da desnaturação de
proteínas intracelulares e da digestão enzimática da
Lipoesia I
isquemia célula lesada letalmente. As células necróticas são
deficiência de oxigênio redução do fluxo sanguíneo incapazes de manter a integridade da membrana e
que causa lesão celular (isquemia), a oxigenação seus conteúdos sempre são liberados no meio
por reduzir a respiração inadequada do sangue devido externo.
oxidativa aeróbica. à insuficiência 1 Necrose coagulativa: É o tipo mais comum
↑ cardiorrespiratória, e a
redução da capacidade de
• privação de oxigênio - transporte de oxigênio do
de necrose. Nesse processo, ocorre a desnaturação
das proteínas intracelulares, resultando na formação
de uma massa rígida. A estrutura geral da célula é
• Agentes físicos frio or calor
sangue preservada por algum tempo. A necrose coagulativa
• Agentes químicos e drogas
sical
é frequentemente causada por isquemia, ou seja,
e
~
e
• Agentes infecciosos
ver
• Reações imunológicas antiga
• Defeitos genéticos cromossomo rectra
falta de suprimento sanguíneo adequado para a área
afetada.
2 Necrose liquefativa: Nesse tipo de necrose, a
• Desequilíbrios nutricionais accuo de colesterol degradação enzimática das células mortas resulta na
formação de uma massa líquida. Esse processo é
comumente observado em infecções bacterianas e é
característico de tecidos ricos em enzimas
hidrolíticas, como o cérebro.
3 Necrose caseosa: É caracterizada pela
formação de uma massa friável e amarelada, com
aparência de queijo cottage. Esse tipo de necrose é
geralmente observado em infecções granulomatosas,
como a tuberculose.
4 Necrose gordurosa: Acontece principalmente
em células adiposas (células de gordura). Pode ser
causada por lesões traumáticas, como fraturas
ósseas, que liberam enzimas lipolíticas, levando à
degradação dos triglicerídeos e à formação de
ácidos graxos livres.
5 Necrose fibrinoide: É um tipo de necrose
associado a distúrbios vasculares. Ocorre quando há
deposição de proteínas fibrinosas (fibrina) nos vasos
sanguíneos, causando danos às paredes dos vasos.
6 Necrose gangrenosa: É uma forma de
LESÃO REVERSÍVEL= tumefação celular surge quando as necrose que afeta uma grande área de tecido e
células se tornam incapazes de manter a homeostase geralmente é causada por uma combinação de
hidroeletrolítica e é resultante da falência das bombas de íons isquemia e infecção. É frequentemente observada
dependentes de energia na membrana plasmática. A em casos de obstrução arterial periférica e diabetes
degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias não controlada.
formas de lesão metabólica ou tóxica. Ela é manifestada pelo 7 Necrose por apoptose retardada: A apoptose
surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. é um tipo de morte celular programada. No entanto,
quando ocorrem problemas nesse processo, a célula
pode morrer de maneira semelhante à necrose. Esse
tipo de morte celular é denominado "necrose por
apoptose retardada" ou "necroptose".
A redução dos níveis de ATP é a causa
fundamental da morte celular por necrose.
Mecanismos de Lesão Celular
Depleção de ATP: falência das funções dependentes de energia
→ lesão reversível → necrose
Danos mitocondriais: depleção de ATP → falência das funções
celulares dependentes de energia → consequentemente,
necrose; sob certas condições, a saída de proteínas mitocondriais
causa apoptose
Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam os
componentes celulares e também podem desencadear apoptose
Acúmulo de espécies reativas de oxigênio: modificação covalente
de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos celulares
Aumento da permeabilidade das membranas celulares: afeta a
membrana plasmática, as membranas lisossômicas e as
membranas mitocondriais; tipicamente resulta em necrose
Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas:
desencadeia apoptose
Lesão Isquêmica e Tóxica
Isquemia leve: Fosforilação oxidativa reduzida → geração de
ATP reduzida → falência da bomba de Na → influxo de
sódio e água → tumefação celular e das organelas
(reversível).
Isquemia intensa/prolongada: tumefação intensa da
mitocôndria, influxo de cálcio para dentro da mitocôndria e
para dentro da celula com rompimento dos lisossomos e da
membrana plasmática. Morte por necrose e apoptose devido à
liberação de citocromo c pela mitocôndria.
As lesões de reperfusão se seguem ao restabelecimento do
fluxo sanguíneo dentro da área isquêmica, e são causadas por
estresse oxidativo devido à liberação de radicais livres por
leucócitos e células endoteliais. O sangue traz cálcio que
sobrecarrega as células reversivelmente lesadas com lesão
mitocondrial consequente. O influxo de leucócitos gera radicais
livres e citocinas. Há ativação local do complemento por
anticorpos IgM depositados nos tecidos isquêmicos.
Os produtos químicos podem causar danos diretamente ou por
conversão em metabólitos tóxicos. Os órgãos afetados são
principalmente aqueles que estão envolvidos na absorção ou
excreção de produtos químicos ou outros, tais como o fígado,
onde os produtos químicos são convertidos em metabólitos
tóxicos. A lesão direta a organelas críticas, tais como as
mitocôndrias, ou a lesão indireta por radicais livres gerados a
partir de produtos químicos/tóxicos está envolvida.
Apoptose
Mecanismo regulado de morte celular que serve para
eliminar células indesejáveis e irreparavelmente
danificadas, com a menor reação possível do
hospedeiro
Caracterizada pela degradação enzimática de proteínas
e do DNA, iniciada por caspases; e pelo
reconhecimento e remoção de células mortas por
fagócitos
Iniciada por duas vias principais:
A via mitocondrial (intrínseca) é desencadeada pela
perda de sinais de sobrevivência, danos no DNA, e
acúmulo de proteínas malformadas (estresse do RE);
associada com a liberação de proteínas pró-apoptóticas
da membrana mitocondrial para o citoplasma, onde
ativam as caspases; inibida por membros
antiapoptóticos da família BCL2, que são induzidos por
sinais de sobrevivência, incluindo os fatores de
crescimento
A via de receptor de morte (extrínseca) é responsável
pela eliminação de linfócitos autorreativos e lesão por
linfócitos T citotóxicos; é iniciada por ativação de
receptores de morte (membros da família de
receptores de TNF) por ligantes sobre as células
adjacentes
Necroptose e Piroptose
A necroptose se assemelha morfologicamente à
necrose e, patogeneticamente, à apoptose como
uma forma de morte celular programada.
A necroptose é desencadeada pela ligação de
TNFR1 e proteínas de vírus RNA e DNA.
A necroptose é independente da caspase, mas
dependente de sinalização pelo complexo RIP1
e RIP3.
A sinalização de RIP1-RIP3 reduz a geração
mitocondrial de ATP, causa a produção de ERO
e aumenta a permeabilidade de membranas
lisossômicas, causando tumefação celular e
danos à membrana, como ocorre na necrose.
A liberação de conteúdo celular evoca uma
reação inflamatória como na necrose.
A piroptose ocorre em células infectadas por
micróbios. Ela envolve a ativação de caspase-1,
que cliva a forma precursora da IL-1 para gerar
a IL-1 biologicamente ativa. Acaspase-1,
juntamente com a intimamente relacionada
caspase-11, também causa a morte da célula
infectada.
Autofagia Envelhecimento Celular
A autofagia envolve o sequestro de organelas celulares em O envelhecimento celular resulta de uma
vacúolos autofágicos citoplasmáticos (autofagossomos) que se combinação de danos celulares cumulativos (p. ex.,
fundem com os lisossomos e digerem o material incluso. pelos radicais livres), da capacidade reduzida de se
Aautofagia é uma resposta adaptativa que é reforçada dividir (senescência replicativa), da redução da
durante a privação de nutrientes, permitindo que a célula se capacidade de reparar o DNA danificado e da
canibalize para sobreviver. homeostase defeituosa das proteína
A formação do autofagossomo é regulada por mais de uma Acúmulo de danos ao DNA: Mecanismos de reparo
dúzia de proteínas que atuam de forma coordenada e do DNAdefeituoso; inversamente, a restrição calórica
sequencial. ativa o reparo do DNA e é conhecida por prolongar
A desregulação da autofagia ocorre em muitos estados de o tempo de vida em modelos experimentais
doença, incluindo cânceres, doenças inflamatórias intestinais e Senescência replicativa: Capacidade reduzida das
distúrbios neurodegenerativos. A autofagia desempenha um células para se dividir devido ao encurtamento
papel na defesa do hospedeiro contra certos microrganismos. progressivo das extremidades cromossômicas
(telômeros)
Depósitos Intracelulares Anormais e Calcificações Homeostase defeituosa das proteína. Resultante da
Depósitos anormais de materiais nas células e tecidos são o função deficiente das chaperonas e dos
resultado da entrada excessiva, ou do transporte ou proteossomos. Sistema de detecção de nutrientes:
catabolismo defeituosos. Arestrição calórica aumenta a longevidade. Os
Acúmulo de lipídios mecanismos envolvem a redução na sinalização de
Esteatose (degeneração gordurosa): Acúmulo de triglicerídeos IGF-1 e o aumento das sirtuínas.
livres nas células, resultantes da ingestão excessiva ou
transporte deficiente (muitas vezes por causa de defeitos na
síntese de proteínas de transporte); manifestação de lesão
celular reversível
Acúmulo de colesterol: Resultado do catabolismo defeituoso ou
da entrada excessiva; em macrófagos e células do músculo liso
nas paredes dos vasos na aterosclerose
Acúmulo de proteínas: Proteínas reabsorvidas nos túbulos
renais; imunoglobulinas em plasmócitos Acúmulo de glicogênio:
Em macrófagos de pacientes com defeitos de enzimas
lisossômicas que degradam
glicogênio (doenças de depósito do glicogênio)
Acúmulo de pigmentos: Pigmentos tipicamente
indigeríveis, como carbono, lipofuscina (produto da
decomposição da peroxidação lipídica), ou ferro
(geralmente devido a sobrecarga, como na
hemossiderose) Calcificações patológicas
Calcificação distrófica: Deposição de cálcio em locais de
lesão celular e necrose
Calcificação metastática: Deposição de cálcio em tecidos
normais, causada por hipercalcemia (geralmente em
consequência do excesso de paratormônio