Processos Patológicos

Gerais

Samara Barroso de Figueiredo

 Introdução à patologia
 PATOLOGIA (pathos – doença): ciência que estuda a doença e seus seguintes aspectos:
1. Causas;
2. Mecanismos;
3. Locais onde ocorrem;
4. Alterações moleculares, morfológicas e funcionais.
• Fornece base para entender:
a. Manifestações clínicas;
b. Diagnóstico;
c. Tratamento;
d. Evolução;
e. Prognóstico.
• É uma parte dentro da Medicina e não é sinônimo de doença.
• Envolve etiologia, patogênese, anatomia patológica e fisiopatologia.
• Medicina estuda a doença sobre todos os seus aspectos (prevenção, cura, minimização).

 ADAPTAÇÃO – capacidade de o indivíduo ser sensível ao ambiente (irritabilidade) e produzir respostas que
permitam adaptá-lo (variações bioquímicas e fisiológicas). É uma propriedade geral dos seres vivos, variável
entre eles e dependente da genética.

 SAÚDE – é o estado de perfeita adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico e social, de modo que
o indivíduo se sinta bem (saúde subjetiva) e não apresente sinais e alterações orgânicas (saúde objetiva).
• Saúde e doença devem ser avaliadas dentro do contexto do indivíduo.
• Sintoma – o que o paciente relata.
• Sinal – o que é detectável.

 DOENÇA – é o estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social. O indivíduo se este mal
(sintoma) e/ou apresenta alterações orgânicas evidenciáveis (sinais).
• Doença tem causa, que age por determinados mecanismos, os quais produzem alterações morfológico-
moleculares, que resultam em alterações funcionais, produzindo manifestações subjetivas (sintomas) e
objetivas (sinais).
• Saúde  Normal – saúde é utilizada em relação ao indivíduo, e normal representa os parâmetros estruturais e
funcionais mais comuns, estabelecidos estatisticamente.

 DIAGNÓSTICO – pode ser:

a. Clínico: histórico, sinais clínicos e exame externo. Sugere os sistemas envolvidos e possíveis diagnósticos
diferenciais.
b. Morfológico: dado por necropsia ou histologia. Determina etiologia e agente etiológico.

 DIVISÕES DA PATOLOGIA – dois ramos:

a. Patologia geral – aspectos comuns as diferentes doenças (causas, patogenética, alterações estruturais e
funcionais).
b. Patologia Especial – estuda as doenças de determinados sistemas ou agrupadas por causas (ex., infecciosas).
• Patologista ou anatomopatologista: profissional especializado em patologia. Estuda as lesões decorrentes das
doenças. No Brasil realiza diagnósticos morfológicos.

 SUBCLASSIFICAÇÃO DA PATOLOGIA
1. Etiologia – estuda as causas da doença;
2. Patogênese (patogenia) – estuda os mecanismos;
3. Fisiopatologia – estuda as alterações funcionais;
 4. Morfopatologia – subdividida em anatomia patológica (estuda as alterações morfológicas,
macroscopicamente) e histopatologia (estuda as características microscópicas das lesões).

 MÉTODOS DE ESTUDO EM PATOLOGIA

• Macro e microscópicos.
• Amostras de exames citológicos ou anatomopatológicas de biópsias, peças cirúrgicas e necropsias.
Exames citológicos – meio de diagnóstico (ex., colpocitopatológico de útero) e detecção de agentes infecciosos e
parasitários. O material pode ser obtido através de:
1. Raspados de pele ou mucosas;
2. Secreções (árvore brônquica, cistos, expressão mamilar e TGI);
3. Líquidos (serosas, urina, líquido amniótico);
4. Punção aspirativa (nódulos da tireoide, mama e linfonodos).
Exames anatomopatológicos – podem ser por biópsias (diagnóstico ou tratamento) ou peças cirúrgicas.
• Biópsias – tipos de biópsia:
1. Incisional: tira-se um pedaço do tumor e do tecido normal para comparação.
2. Excisional ou abalativa: retira todo o tumor e um pouco da área ao redor para comparação.
3. Tipos especiais: endoscopia, curetagem, PAAF (punção aspirativa por agulha fina), punção por trepanação ou
guiadas por aparelhos (US).
• Peças cirúrgicas – podem ser:
1. Simples: apenas órgão afetado.
2. Compostas ou radicais: órgão afetado + linfonodos + músculos.
Necropsias ou autopsias – exame post-mortem dos órgãos para determinar causa da morte, conhecer a lesão e
doenças existentes. Realizada em faculdades de Medicina para pesquisa, ensino-aprendizagem e na necropsia médico-
legal (obrigatória em alguns casos), onde coleta-se sangue e secreções para posterior análise.

 LESÃO ou PROCESSO PATÓLOGICO – conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou

funcionais que surgem nos tecidos após as agressões. É uma sucessão de eventos. As alterações podem ser:
a. Morfológicas: macroscópicas (olho nu) ou microscópicas (MO e ME).
b. Moleculares: detectadas por métodos bioquímicos e de biologia molecular.
c. Funcionais: altera a função da célula, órgão ou sistema.
• Toda lesão inicia a nível molecular e consequentemente altera a morfologia.

 AGENTE AGRESSOR – suas ações ocorrem por dois mecanismos:

1. Ação direta: alterações moleculares que promovem alterações morfológicas.
2. Ação indireta: mecanismos de adaptação que induzem alterações moleculares e morfológicas.
• No tecido há:
a. Células (parenquimatosas e do estroma);
b. Interstício (MEC);
c. Circulação sanguínea e linfática;
d. Inervação.
• Após uma agressão, podem surgir lesões celulares, danos no interstício ou transtornos locais da circulação e
inervação.

 RESPOSTA DO ORGANISMO AS AGRESSÕES

ADAPTAÇÃO
AGRESSÃO DEFESA REVERSÍVEL – RETORNO
LESÃO
IRREVERSÍVEL – MORTE

 CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES

1. Lesões celulares: dois tipos.
 a. Lesões não-letais: células continuam vivas e podem voltar a normalidade se cessada a agressão. As agressões
podem:
• Modificar o metabolismo celular;
• Induzir o acúmulo de substâncias (degenerações);
• Alterar o controle do crescimento e diferenciação celular (hipo e hipertrofia / hipo, hiper, neo, meta e displasia);
• Acumular pigmentos endógenos ou exógenos (pigmentações).
b. Lesões letais: culminam com:
• Necrose (morte celular seguida de autólise).
• Apoptose (morte celular não seguida de autólise).
2. Alterações do interstício: modificações na substância fundamental amorfa, fibras colágenas, elásticas ou
reticulares.
3. Distúrbios circulatórios: aumento (hiperemia), diminuição (oligoemia) ou cessação (isquemia) do fluxo
sanguíneo; coagulação (trombose); formação de êmbolos; hemorragias; edemas.
4. Alterações na inervação
5. Inflamação: modificações na microcirculação, saída de células do leito vascular, lesões celulares e intersticiais
provocadas por células fagocitárias e alterações vasculares.
 Etiopatogênese Geral das Lesões
• As causas das doenças podem ser:
a. Endógenas (próprio organismo) – causadas por agentes físicos, químicos, biológicos ou desvios nutricionais.
b. Exógenas (meio ambiente) – genética, resposta imune, fatores emocionais (psíquico) e fatores sociais.
c. Idiopáticas ou criptogenéticas (cripto – escondido) ou essenciais.
• Não há doenças, mas sim doentes – diferentes indivíduos apresentam lesões e evoluções diferentes a uma mesma
doença por causa da interação ambiente / social / psíquico / indivíduo.

Causas e mecanismos gerais de agressão

• Redução do fornecimento de O2 e nutrientes as células – hipóxia (redução do fornecimento de O2) e anóxia

(interrupção do fornecimento de O2). Diversas lesões produzem obstrução vascular que leva a redução do fluxo
sanguíneo (isquemia parcial causa hipóxia) ou sua parada (isquemia total causa anóxia).
• Lesões por agentes biológicos.
• Lesões por agentes químicos (tóxicas).
• Lesões por agentes físicos.
• Lesões por radicais livres.
• Defeitos da permeabilidade da membrana.
• Defeito na mitocôndria – depleção de ATP.
• Aumento do Ca2+ intracelular e perda de sua homeostase.
• Lesão ao DNA.

LESÕES POR RADICAIS LIVRES

• São moléculas que apresentam um elétron não emparelhado no orbital externo.
• São mais reativas a lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos.
• Podem iniciar reações em cadeia, com a formação de novos radicais livres, o que amplifica a capacidade lesiva.
• Surgem dos elétrons do orbital mais externo que se desemparelham durante as reações de oxirredução.
• As reações de oxirredução com participação do O2 ocorrem em etapas com a formação de compostos
intermediários com elétrons desemparelhados.
• O2 – principal fonte de radicais livres nas células.
• Na respiração celular o O2 é reduzido a H2O por aceitação de 4 elétrons. Como esses elétrons são passados um a
um, formam-se os radicais livres.
Função biológica: regular atividade celular (alteração proteica) e agirem como moléculas sinalizadoras.
Sistemas antioxidantes: SOD (superóxido-dismutase), catalase, glutationa peroxidase (mitocôndrias), vitamina C,
vitamina E, sistema da tiorredoxina, e outras moléculas (bilirrubina, carotenoides).
• Em condições normais há um equilíbrio entre produção e inativação dos radicais livres.
• Quando equilíbrio se rompe, quer por aumento da produção de radicais livres ou redução dos mecanismos
antioxidantes, inicia-se um processo de estresse oxidativo que pode resultar em lesões.
Lesão em lipídeos: radical livre transfere o elétron para um carbono do lipídeo, originando um L*. O L* reage com
O2, originando LOO* (lipoperoxil). O LOO* pode agir sobre outro lipídeo e transferir um elétron para um carbono,
iniciando novamente a sequência de reações, alterando várias moléculas lipídicas das membranas.
Lesões no DNA: radicais livres interagem com as bases. A interação com a ribose pode provocar quebras.
Lesões em proteínas: interação com radicais presentes na proteína podem induzir mudanças conformacionais e
alterar atividade enzimática.
• Não há evidencias que a ingestão maciça de antioxidantes possa prevenir as lesões ocasionadas por radicais livres.
A ingestão regular é benéfica. Os vegetais são a principal fonte.

LESÕES POR AGENTES FÍSICOS

• As lesões podem ser causadas por 6 fatores: força mecânica, variações da pressão atmosférica, variações de
temperatura, eletricidade, radiações, e ondas sonoras (ruídos).
 1.1 Força mecânica – produz lesões traumáticas.
• Podem romper estruturas celulares e teciduais, com liberação de moléculas que irão induzir um processo
inflamatório.
• Se não há ruptura, a força mecânica pressiona as células, distendendo a membrana e ativando mecanorreceptores
que liberem substâncias envolvidas na resposta local.
• Também é capaz de produzir reações sistêmicas: choque hipovolêmico, neurogênico e sepse.
• As principais lesões são:
a. Abrasão ou ferida abrasiva: arrancamento de células da epiderme por fricção ou esmagamento.
b. Laceração, separação ou rasgo: causada por força de estiramento em pele, músculos, tendões e vísceras.
c. Contusão ou ferida contusa: transmissão do impacto, levando a ruptura de pequenos vasos sanguíneos,
hemorragia e edema, mas sem solução de continuidade com a epiderme (ex., galo no couro cabeludo).
d. Incisão, ferida incisa ou corte: lesão extensa, pouco profunda, produzida por instrumento de borda afiada.
e. Perfuração ou ferida perfurante: ferida mais profunda e pouco extensa, causada por instrumento
pontiagudo.
f. Fratura: ruptura ou solução de continuidade de tecidos duros (osso e cartilagem). Podem ser lineares,
irregulares ou cominutivas.
• As lesões podem ainda ser combinadas: perfurocortante, perfurocontundente, cortocontundente, etc.
• Embolia gordurosa é uma lesão sistêmica decorrente de traumatismos, especialmente fraturas de ossos longos. Há
fragmentação do tecido adiposo da medula óssea, formando êmbolos, que podem ir para capilares pulmonares,
encefálicos ou renais. Raramente pode ocorrer por pressionamento do ar insuflado para luz de veias de rotas.

1.2 Variações da pressão atmosférica – o organismo tem capacidade de adaptar-se a pequenas variações de
pressão atmosférica.
• Suportamos mais o aumento de até 3 vezes a pressão atmosférica do que sua diminuição.
• Redução da pressão atmosférica em 50% já produz lesões.
Síndrome da descompressão: durante a descompressão rápida, os gases dissolvidos no plasma e líquidos intra e
extracelulares formam êmbolos e alteram a estrutura intracelular. Comum em mergulhadores, trabalhadores de sondas
submarinas e plataformas de petróleo.
Efeito das grandes altitudes: condições hipobáricas (altitudes elevadas) reduzem a tensão de O2 nos alvéolos, o que
causa hipóxia. Leva a vasoconstrição periférica: desvia sangue para o baço e aumenta a quantidade de sangue que
chega aos pulmões. A hipóxia lesa o endotélio e favorece o aparecimento de edema localizado ou generalizado. Há
também taquipnéia na tentativa de compensar a baixa tensão de O2.
Adaptações as grandes altitudes: aumento do hematócrito; aumento da quantidade do 2,3-bifosfoglicerato nos
eritrócitos (aumenta a liberação de O2 para os tecidos) – única alteração imediata; aumento do número de capilares nos
músculos, cérebro e miocárdio; aumento da quantidade de mioglobina; e aumento no número de mitocôndrias.
Explosões: variações abruptas da pressão atmosférica (blast) que produzem lesão por meio do deslocamento do ar,
água ou corpo sólido. As lesões dependem do órgão atingido.
Síndromes observadas em pessoas não adaptadas: doença aguda da altitude (cefaleia, lassidão, anorexia, fraqueza,
insônia); edema pulmonar e cerebral (aumento da permeabilidade vascular induzida pela hipóxia, vasoconstrição
periférica e aumento do débito do VD); edema sistêmico.

1.3 Variações de temperatura – o organismo suporta melhor o abaixamento.

Ação local de baixas temperaturas: depende da rapidez do abaixamento e se ela é suficiente para gerar
congelamento da água nos tecidos. Haverá:
• Vasoconstrição; oligoemia; hipóxia; lesões degenerativas decorrentes da redução do O 2; lesão endotelial (causada
pela hipóxia); aumento da permeabilidade e edema (consequências da lesão endotelial).
• Se o resfriamento persiste, a vasoconstrição aumenta, a anóxia se agrava e surge necrose.
• Com o aumento da intensidade, desaparece controle nervoso da vasomotricidade, instalando vasodilatação arterio-
venular. Surgem hiperemia, mas a velocidade circulatória diminui e hipóxia aumenta.
• Se a água congela no interior das células (cristaliza) ou há congelamento rápido, ocorre desequilíbrio eletrolítico
grave e morte celular.
• Pela vasoconstrição, a região fica pálida. Se a temperatura se eleva, a área torna-se vermelha e edemaciada por
causa da vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia de células fagocitárias.
• Congelamento de espermatozoides e outras células ocorrem rapidamente e com substâncias protetoras para não
ocorrer à cristalização da água intracelular.
Efeitos sistêmicos do frio: organismo tenta se adaptar temporariamente produzindo mais calor. Se há hipotermia
(abaixo 35ºC), haverá vasoconstrição periférica, palidez acentuada e redução da atividade metabólica de todos os
órgãos.
Ação local de altas temperaturas: queimaduras. A gravidade depende da extensão e profundidade da lesão.
• O calor causa por lesão por vários mecanismos:
a. Liberação de histamina dos mastócitos, produz vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (edema).
b. Liberação de substância P das terminações nervosas aferentes.
c. Ativação de calicreínas plasmáticas e teciduais. Liberação de bradicinina aumenta a vasodilatação e edema.
d. Lesão direta da parede vascular pode aumentar edema, produzir hemorragia, levar a trombose de pequenos
vasos, isquemia e necrose.
e. Ação direta sobre as células, produzindo degeneração hidrópica quando a temperatura ultrapassa 52ºC. Isso se
deve ao aumento do consumo de ATP, que acelera as reações enzimáticas sem que haja aumento do
fornecimento de oxigênio (hipóxia relativa).
• Se a temperatura se eleva acima de 55ºC há morte celular decorrente da desnaturação de proteínas e de
modificações profundas no metabolismo celular. As alterações induzem a liberação de mediadores que levam a
hiperemia, saída de células e plasma do leito vascular, iniciando a inflamação.
Classificação das queimaduras:
a. 1º grau – hiperemia, dor e edema moderado, sem necrose.
b. 2º grau – necrose da epiderme e bolhas dermoepidérmicas.
c. 3º grau – necrose da epiderme e derme, podendo atingir tecidos profundos.
• Queimaduras extensas podem levar a choque neurogênico (dor), hipovolêmico (perda de plasma na área
queimada), resposta inflamatória sistêmica, septicemia (infecção da área queimada seguida de redução dos
mecanismos de defesa locais e sistêmicos).
Efeitos sistêmicos de altas temperaturas:
• Haverá hipertermia.
• Ao atingir ou ultrapassar 40ºC, há:
a. Vasodilatação periférica;
b. Fechamento das anastomoses arteriovenulares;
c. Abertura de capilares e sequestro de grande quantidade de sangue periférico, causando insuficiência
circulatória periférica (choque térmico clássico);
• Se há sudorese profusa o quadro de insuficiência circulatória se agrava, reduzindo o volume plasmático;
• A hipóxia decorrente da insuficiência circulatória causa lesões no SNC.
• Choque térmico do exercício físico – desidratação, desequilíbrio eletrolítico, hipocalemia, acidose lática.
1.4 Corrente elétrica: produz lesões quando passa pelos tecidos completando o circuito entre dois condutores. Os
efeitos lesivos decorrem de dois mecanismos:
1. Disfunção elétrica nos tecidos (miocárdio, músculos esqueléticos e tecido nervoso).
2. Produção de calor.
• Os efeitos dependem:
• Tipo de corrente (alternada é mais lesiva);
1. Quantidade de corrente (depende da voltagem e resistência);
2. Trajeto da corrente; duração (liberação de calor é proporcional ao tempo de passagem da corrente);
3. Superfície de contato (quanto menor e se estiver molhada, maiores são os danos).
• Raios fornecem correntes elétricas em várias direções, produzindo queimaduras de forma arborescente. A morte
se dá por PCR. Quando há uma descarga intensa, produz grande quantidade de calor, com vaporização da água e
ruptura das vísceras e vasos sanguíneos.

1.5 Radiações: são emissões de energia que se propagam como ondas eletromagnéticas ou partículas.
• Seu poder de penetração é inversamente proporcional ao comprimento da onda.
• As mais penetrantes são raios X e gama.
• As radiações particuladas são originadas em laboratório. As mais relevantes são radiações alfa, beta, neutrinos,
etc.
• As radiações naturais são encontradas na atmosfera e crosta terrestre e se originam de elementos naturalmente
radioativos. São responsáveis por doenças genéticas.
• As lesões decorrem:
1. Inalação ou ingestão de poeira ou alimentos com partículas radioativas;
2. Exposição de radiações com fins terapêuticos ou diagnósticos;
3. Contato acidental com artefatos nucleares e aparelhos de radioterapia;
4. Bombas nucleares.
• O efeito independe da fonte ou tipo de radiação.
• Lesam o tecido por 2 mecanismos:
1. Ação direta em macromoléculas (proteínas, lipídeos, ácidos nucleicos, carboidratos), onde produz
quebras, novas ligações e ionização de radicais, alterando sua função.
2. Produção de radicais livres por ionizar a água.
Interferem nas lesões:
• Dose e tempo de exposição (doses repetidas são mais lesivas);
• Quanto maior a disponibilidade de O2 no tecido maior a radiossensibilidade;
• Substâncias análogas às bases pirimídicas aumentam o poder lesivo;
• Elementos que removem radicais livres fornecem efeito radioprotetor;
• Células em G2 ou M são mais sensíveis (a menor sensibilidade ocorre na fase S);
• Células com maior atividade mitótica são mais sensíveis (CA pode ser radiossensível ou radiocurável).
Efeitos locais:
a. FASE AGUDA
• Lesões degenerativas (degeneração hidrópica ou necrose);
• Inibição da proliferação e aparecimento de mitoses atípicas;
• Células com núcleos pleomórficos decorrentes de aneuploidia e poliploidia;
• Células gigantes com núcleos bizarros;
• Aberrações cromossômicas (quebras, deleções, translocações, inversões, etc.);
• Vasodilatação e vacuolização de células endoteliais;
• Aumento da permeabilidade vascular (edema) com ruptura da parede, hemorragia, formação de trombos.
b. FASE TARDIA
• Vasos com proliferação endotelial, fibrose hialina na parede e redução da luz;
• Telangiectasias;
• Migração de fagócitos (cicatrização) atraídos por quimiotaxia gerada pelo fibrinogênio, proteólise de células
mortas, proteínas inflamatórias de baixo peso molecular secretadas.
Irradiação total do corpo: pode produzir pequenas alterações funcionais, doença aguda grave, morte, aumento da
incidência de CA e aceleração do envelhecimento. As lesões aparecem primeiro nos órgãos mais radiossensíveis.
Irradiação e CA: as irradiações tem capacidade de induzir mutações genéticas, translocações ou deleções
cromossômicas, podendo alterar genes neoplásicos (oncogenes e genes supressores de tumor).
Irradiação no período pré-natal e de crescimento: se a irradiação ocorre durante a blástula, há aborto. Se no
período embrionário predispõe a malformações e o abortamento é comum. Se a exposição à irradiação ocorre no
período fetal pode haver retardo mental, disfunção reprodutiva, distúrbios de crescimento, aumento da incidência de
cânceres na infância e adolescência.

2.6 Sons (ruídos): pessoa submetida a ruídos fortes apresenta perda progressiva da capacidade distinguir
frequências altas, possivelmente por lesões nas células do órgão de Corti (acuidade auditiva).
Ultrassom: uso em diagnósticos por imagem. Sem efeitos deletérios. Uso fisioterápico nas dores musculares
espasmódicas e aceleração da cicatrização.

LESÕES POR AGENTES BIOLÓGICOS

VÍRUS: podem ser espécie-específica ou célula-específica por causa da sua especificidade co o receptor ou utilizarem
receptores com função específica.
• Sua entrada ocorre pelo tubo digestivo, vias respiratórias, pele, picadas de artrópodes, mordidas de animais, ou por
pequenos traumas.
• O vírus precisa vencer barreiras naturais da pele e mucosas.
• A disseminação ocorre pela circulação (sanguínea, linfática ou axônica) livremente ou em células sanguíneas.
Tropismo tecidual dos vírus – a infecção distante do sítio de inoculação depende dos receptores específicos ou
enzimas tecido-específicas.
• Penetram por endocitose ou fusão do envelope celular com a membrana.
• Precisam que a célula hospedeira consiga digerir seu envoltório.
• O seu ácido nucleico pode interagir ou não com o genoma celular. Independente disso, ele se replica e passa a
comandar a síntese celular, que produz seus componentes.
• A montagem do vírus se dá no citoplasma e sua saída por exocitose ou pela morte celular.
• Outros tipos de lesão celular também podem ser produzidas por vírus:
1. Formação de sincícios (fusão celular).
2. Modificações no citoesqueleto.
3. Formação de corpúsculos (acumulo de partículas virais incompletas).
4. Vacuolização de células epiteliais (ex., HPV).
5. Indução de apoptose.
• Produzir lesões por mecanismos indiretos (sistema imune).
• Nas células os vírus podem produzir:
1. Infecção abortiva – não se replica nem causa lesão grave, apenas se integra ao genoma.
2. Infecção persistente – síntese e eliminação contínua de vírus.
3. Infecção latente – incorpora o genoma e permanece quiescente até ser estimulado.
4. Infecção lítica – prolifera e causa morte celular.
• As infecções virais evocam resposta imune, que se caracteriza por infiltrado de leucócitos mononucleares
(linfócitos e macrófagos), com pouca participação de neutrófilos.

BACTÉRIAS: a capacidade de bactérias produzirem lesões é denominada patogenicidade ou virulência. Ela depende
da expressão de genes bacterianos que codificam os fatores de virulência.
• Fatores de virulência – relacionam-se a:
1. Facilidade com que a bactéria penetra no organismo.
2. Inibição de fatores inespecíficos de defesa.
3. Inibição da resposta imune.
4. Resistência à ação de fagócitos.
5. Produção de toxinas.
• Pele e mucosas: barreira protetora. Nelas há queratina (barreira mecânica); secreção sebácea, digestiva e muco
(barreira química); secreção de IgA e tecido linfático associado (barreira imune); microbiota residente normal
(barreira biológica).
• Para lesarem as bactérias necessitam encontrar uma solução de continuidade ou serem inoculadas. Não há
penetração ativa.
• Para facilitar a invasão, há:
a. Produção de substâncias antibióticas para eliminar a flora normal, favorecendo a competição e aderência
sobre as células epiteliais;
b. Liberação de enzimas que facilitam sua penetração no muco e disseminação no interstício;
c. Expressão de moléculas de adesão que permitem reconhecer e aderir às células do hospedeiro.
• A aderência pode ser específica ou inespecífica e a liberação de toxinas depende dela.
• Exotoxinas são produzidas por bactérias Gram-positivas e negativas. Tem efeito citopático durante a fase de
crescimento.
• Endotoxinas de bactérias Gram-negativas são liberadas após desintegração da bactéria. Elas ativam sistema do
complemento, coagulação, fibrinólise, liberação de citocinas inflamatórias, ativação de linfócitos e células
fagocitárias.
• Existem toxinas que causam lesão apenas a nível molecular, sem alterações morfológicas.
• Bactérias podem penetrar na circulação (bacteremia) e induzir síndromes graves por ativação de múltiplos
mecanismos de defesa.
 LESÕES POR AGENTES QUÍMICOS
• Os mecanismos gerais incluem:
1. Absorção – substâncias químicas chegam ao organismo pelas vias cutânea, mucosa (digestiva, respiratoria e
urogenital) ou parenteral (intradérmica, SC, IM ou IV). A absorção se dá através da membrana por difusão
simples, transporte facilitado ou transporte ativo.
2. Transporte e distribuição – uma vez absorvido, o agente químico cai no interstício, alcança a circulação
sanguínea diretamente ou passando pela circulação linfática. No sangue, se dissolve ou se conjuga a proteínas
plasmáticas. Sua distribuição depende do fluxo sanguíneo. A saída da circulação para o interstício se faz pelos
poros interendoteliais.
3. Biotransformação – os agentes químicos são geralmente metabolizados antes de ser excretado. A
metabolização pode inativá-los ou originar substâncias com maior capacidade lesiva. A biotransformação
ocorre no REL do fígado (principalmente), eritrócitos, epitélio brônquico e células renais, através de reações
de fase I (oxirredução – dependente do citocromo P450) ou fase II (conjugação).
4. Excreção – pode ocorrer na sua forma nativa ou após a biotransformação, pelos rins, tubo digestivo, sistema
biliar (fezes), sistema respiratório e através da pele. Algumas substâncias se depositam (ex., metais pesados).
• Os efeitos lesivos dos agentes químicos dependem da constituição genética do individuo, idade (indivíduo mais
jovem é mais suscetível por causa da maior quantidade de água corporal), gênero (fatores hormonais) e doenças
preexistentes no momento da exposição.

LESÕES POR POLUENTES DO AR

• O sistema respiratório possui mecanismos protetores como a presença de vibrissas, coanas nasais (estreitam a
passagem do ar), camada de muco e movimento ciliar.
• A mucosa respiratória contém células ciliadas, células caliciformes e células basais.
• Traquéia e brônquios possuem glândulas seromucosas e submucosas.
• Nos bronquíolos existem as células de Clara.
• Poluentes do ar agridem o aparelho mucociliar.
• Na fase inicial, a agressão induz aumento na secreção de muco e na velocidade dos batimentos ciliares; aumenta a
proliferação de células basais, que são estimuladas a se diferenciarem em células mucosas, que passam a ocupar o
lugar células ciliadas, prejudicando a eliminação de muco e partículas retidas.
• Os efeitos lesivos provocam a diferenciação de células basais que originam células ciliadas com defeitos nos
cílios, o que progressivamente reduzem a capacidade de eliminação dos contaminantes, favorecendo infecções
respiratórias.
• CO – monóxido de carbono. Não é irritante. Sua toxicidade está relacionada à sua alta afinidade pela
hemoglobina, com a qual se associa e forma a carboxiemoglobina e impede o transporte de oxigênio.
• A consequência é hipóxia tecidual sistêmica, que provoca lesões degenerativas, edema e hemorragia.
• As lesões são mais intensas em órgãos mais sensíveis a hipóxia, com encéfalo e coração.
• O CO atravessa a barreira placentária.
• SO2 – dióxido de enxofre. Produz broncoconstrição. Os asmáticos são mais sensíveis.
• O3 – ozônio. É irritante. Pode causar edema pulmonar grave. Há descamação do epitélio respiratório, lesões
degenerativas em pneumócitos tipo I, que são substituídos por pneumócitos tipo II. O mecanismo lesivo está
relacionado à capacidade do O3 em produzir radicais livres, que se combinam aos lipídeos de membrana e grupos
SH de proteínas.
• NO2 – óxido nitroso. É irritante e pode produzir edema pulmonar.
• Hidrocarbonetos e aldeídos – formol e acroleína. São irritantes e exposição prolongada pode causar câncer.
• Poeiras – produzem lesões conhecidas como pneumoconioses.
• A lesão depende da quantidade de pó retido nas vias respiratórias e alvéolos; tamanho, densidade e forma das
partículas; efeito concomitante com outros poluentes.
• As partículas que ficam aderidas ao epitélio bronquioalveolar são fagocitadas por macrófagos alveolares. Os
macrófagos podem migrar para os septos alveolares e alcançar linfonodos do hilo. Outros são eliminados com
escarro.
• Se os depósitos forem grandes ou as partículas irritantes, pode se desenvolver uma reação inflamatória aguda ou
crônica, seguida de fibrose.
• Silicose – carvão e sílica podem desenvolver fibrose pulmonar, insuficiência respiratória e cor pumonale
(aumento do VD secundário à pneumopatia). Os macrófagos fagocitam partículas de carvão e sílica, liberam
enzimas lisossômicas que lesam o interstício, e estimulam a fibrose. Os macrófagos produzem citocinas que
atraem linfócitos T, linfócitos B e estimulam fibroblastos. Esse último leva fibrose.
• Beriliose – induz resposta imune nos pulmões, formando uma inflamação granulomatosa com células epitelióides
e células gigantes multinucleadas, mas sem necrose caseosa.
• Asbestose – (amianto). As fibras se aderem a parede alveolar, passam para o interstício e são fagocitadas por
macrófagos septais. Os macrófagos liberam quimiocinas que atraem mais macrófagos e neutrófilos. Os
macrófagos migram para o interstício e sistema linfático, chegando a linfonodos e pleura. Fibras não digeridas no
interior dos macrófagos são revestidas de hemosiderina e glicoproteínas, formando corpos de asbestos. Instala-se
uma fibrose intersticial difusa.
• Biocenose – pneumoconiose provocada por fibras de algodão. As lesões são decorrentes da liberação de
histamina. Pode haver inflamação dos septos alveolares com exsudato de linfócitos, macrófagos, eosinófilos e às
vezes, células gigantes. Gera aumento da secreção e eosinofilia.
• Fumaça de cigarro – contém radicais livres, CO, nicotina, acroleína, metais variados, nitrosaminas e
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. O calor da fumaça e a acroleína são irritantes. A nicotina agride o
aparelho mucociliar, inibindo o movimento ciliar e estimula a secreção. Isso resulta em aumento da secreção e
dificuldade na eliminação do muco, que se acumula. Os produtos da fumaça ainda reduzem a atividade
microbicida e fagocitária dos macrófagos septais, favorecendo infecções e DPOC.

LESÕES POR POLUENTES DA ÁGUA E DO SOLO

• Chumbo – absorvido por via digestiva e respiratória. Distribui-se nos tecidos moles, se depositam no osso e
voltam lentamente à circulação e tecidos moles.
• Combina-se a proteínas e altera sua função (ex., nas hemácias inibe a incorporação do Fe).
• As manifestações clínicas são conhecidas como saturnismo.
• Mercúrio – absorção por via digestiva ou respiratoria. Acumula-se nos eritrócitos. A excreção ocorre por via
digestiva ou renal. Produz lesões por se ligar a grupos SH de proteínas e outros radicais. Pode causar necrose
tubular renal.
• Arsênio – absorvido por via digestiva. Produz lesões por se ligar a grupos SH de proteínas e desacoplar a
fosforilação oxidativa. Deposita-se na pele, unhas, pêlos, ossos e dentes. Pode atravessar a barreira placentária.
Causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (formação de bolhas). No fígado produz esteatose e
necrose. No SNC produz necrose e hemorragia.
• Cádmio – absorvido por vias digestivas. Liga-se a proteínas do plasma se deposita no fígado e rins. É capaz de
inibir a α1-antripsina (relaciona-se ao enfisema).

LESÕES POR PESTICIDAS

5.1 Inseticidas
• DDT – absorvido por via digestiva, se acumula no tecido adiposo. Metabolizado pelo fígado. Induz oxidases e no
SNC altera o transporte iônico.
• Ciclodienos clorados – acumula no tecido adiposo. Também é metabolizado pelo fígado.
• Organofosforados e carbamatos – produz efeitos muscarínicos e nicotínicos.
• Piretrióides – inibe canis iônicos nos neurônios. Rápida biotransformação e inativação.
• Rotenona – inibe a oxidação de NADH em NAD, alterando processos de oxidação celulares.
5.2 Fumigantes
• Cianeto – inibe a cadeia respiratória (alta afinidade pelo ferro em estado férrico), bloqueando a síntese de ATP.
• Brometo de metila – toxico para SNC.
• Dibromocloropropano e dibromometileno – depressores do SNC.
• Fosfina – irritação brônquica grave e edema pulmonar.
5.3 Raticidas
• Warfarina – anticoagulante (hemorragias).
• Fluoroacetato de sódio e fluoroacetamida – inibem o ciclo de Krebs.
• Estricnina – favorece a excitação do SNC (convulsões).
• Fósforo branco ou amarelo – produz necrose hepática.
• α-nafitiltiouréia – atua nos capilares pulmonares e produz edema pulmonar agudo.
• Sulfato de tálio – paralisia motora (morte por depressão respiratoria).
5.4 Herbicidas
• Clorofenoxiderivados – pouco metabolizados.
• Dinitrofenóis – desacoplador da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias.
• Paraquat – peroxidação de lipídeos de membranas.
5.5 Fungicidas
• Produzem desacoplamento da fosforilação oxidativa.

LESÕES POR CONTAMINANTES ALIMENTARES

• Fungos.
• Aflatoxinas – produzidas por fungos do gênero Aspergillus. São absorvidas por via digestiva, acumulam-se no
fígado e rins. Metabolizados pelo REL, produzem metabolitos com afinidade pelo DNA. A excreção ocorre pelos
rins e fezes (bile).
• Ocratoxinas – produzidas por fungos do gênero Aspergillus e Penicillum. São absorvidas por via digestiva, ligam-
se a albumina, acumulam-se no fígado, músculos e rins. Metabolizados pelo REL, a excreção ocorre pelos rins e
fezes. Causam nefropatias.
• Tricotecenos – produzidas por fungos do gênero Fusarium, Mycothecium e Stachybotris. São absorvidas por via
digestiva, não se acumulam. Metabolizados pelo REL e excretados pela urina e fezes (bile). Inibem a síntese de
ácido nucleico e alteram propriedades de transporte das membranas.
• Zearalenonas – produzidas por fungos do gênero Fusarium. Não há estudos sobre os efeitos em humanos.
• Ergot (ergolinas) – produzidas por fungos do gênero Claviceps. Causa vasoconstrição.

LESÕES POR ETANOL

• O etanol é bem absorvido pelas vias digestiva e respiratória. É metabolizado no fígado e TGI (estômago,
principalmente).
• Metabolização no fígado – se dá por duas vias:
1. Álcool desidrogenase: no citosol, há oxidação do álcool a acetaldeído, que é oxidado pela aldeído
desidrogenase a acetato. As reações consomem NAD e geram NADPH.
2. Sistema microssômico de oxidação do etanol (MEOS): utiliza o citocromo P450.
• A segunda via só age na ingestão de níveis elevados de etanol. Em uso crônico, essa via sofre indução e passa a
ser a via preferencial no metabolismo do etanol.
• O metabolismo de esteroides endógenos é afetado. Há aumento da degradação da testosterona e da conversão em
estrógenos, e diminuição da síntese testicular andrógenos.
• O metabolismo energético se altera como um todo. O alcoólatra perde peso porque há grande consumo de NADH
na via MEOS sem geração de compostos ricos em energia. Com isso, produz apenas calor, o que contribui
somente para o aumento metabolismo.
• O metabolismo no estômago está diminuído em alcoólatras crônicos.
• A agressão no fígado por uso crônico envolve estresse oxidativo e modificações na atividade proteínas pela adição
de acetaldeído e aldeídos.
• O estresse oxidativo tem três origens:
1. Maior geração de radicais livres pelo metabolismo do etanol pelo CYP2E1 e por mitocôndrias lesadas.
2. Aumento da quantidade de NADH decorrente da oxidação de etanol e acetaldeído.
3. Redução de antioxidantes.
Efeitos do uso etanol nos hepatócitos: as principais alterações hepáticas no alcoolismo são esteatose, apoptose,
necrose, reação inflamatória e fibrose.
• Citosol – oxidação do álcool a acetaldeído, que é oxidado pela aldeído desidrogenase a acetato. Com o uso
crônico, acumula-se acetaldeído, que altera proteínas. A tubulina quando acumulada, pode predispor ao acúmulo
de proteínas, causando degeneração hidrópica ou acúmulo de triglicerídeos, provocando esteatose. Citoceratinas
precipitam no citosol e formam os Corpúsculos de Mallory.
• Radicais livres – há uma maior geração de radicais livres pelo metabolismo do etanol pelo CYP2E1. Os radicais
livres reagem com lipídeos de membrana, produzindo alterações morfológicas e funcionais nos hepatócitos,
agressão do retículo endoplasmático e favorecimento da apoptose por modificação das moléculas que as inibem.
As mitocôndrias lesadas tem a permeabilidade alterada, que favorece a saída do citocromo C (induz apoptose) e
produz mais radicais livres. A síntese de ATP é reduzida, o que predispõe a necrose.
• Esteatose – decorre do aumento da síntese de ácidos graxos e triglicerídeos pelo excesso de NADH; aumento da
expressão de enzimas lipogenéticas; redução da AMPK, moduladora da atividade de enzimas envolvidas na
lipogênese; redução da excreção de lipoproteínas por modificações na tubulina; diminuição da oxidação de ácidos
graxos (inibe enzimas que favorecem a lipoxidação – PPARγ e LXR).
• Apoptose – deve-se ao aumento da expressão de receptores e ligantes Faz; e alterações na permeabilidade
mitocondrial. Modificações em proteínas intracelulares também tornam o hepatócito mais suscetível a apoptose.
• Necrose – a necrose focal induz inflamação, com exsudato de neutrófilos e monócitos pela liberação de citocinas
e quimiocinas nos hepatócitos e células de Kupffer. A inflamação pode levar a regeneração (fibrose).
• Fibrose hepática – pode progredir para cirrose por causa da produção aumentada de MEC pelas células
estreladas, ativadas por radicais livres, acetaldeído e citocinas liberadas pelas células de Kupffer e células do
exsudato.
• O etanol também provoca degeneração de neurônios no SNC, no coração, nos músculos esqueléticos e no
pâncreas. Como as células desses órgãos não possuem aldeído desidrogenase, sua degeneração decorre da ação
lesiva dos ésteres formados.
• O etanol possui efeitos teratogênicos.
 Degenerações
 DEGENERAÇÃO: é uma lesão reversível (célula volta a normalidade se eliminada a causa da lesão)
secundária à alterações bioquímicas que resultam em acúmulo de substâncias no interior de células.
• São alterações morfológicas das células não incluem modificações no interstício.
• A substância acumulada não pode ser pigmento.
• Obs: infiltração – quando células de um tecido estão penetrando ou são encontradas na intimidade de outro tecido.

 CLASSIFICAÇÃO: as degenerações são classificadas de acordo com a substância acumulada:

• Degenerações por acúmulo de água e eletrólitos  Degeneração Hidrópica
• Degenerações por acúmulo de proteínas  Degenerações Hialina e Mucoide
• Degenerações por acúmulo de lipídeos  Esteatose e Lipidose
• Degenerações por acúmulo de carboidratos  Glicogenoses e Mucopolissacaridoses

DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
• Lesão celular reversível causada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior de células.
Etiopatogênese – provocada por distúrbios no equilíbrio hidroelétrico que resultam em retenção de eletrólitos e
acúmulo de água nas células.
• O trânsito de eletrólitos depende de bombas eletrolíticas.
• Essas bombas podem depender de ATP ou da estrutura da membrana e das proteínas que formam o complexo
enzimático da bomba.
• Assim, se uma agressão diminui o funcionamento da bomba por alterações na produção ou consumo de ATP; se a
integridade da membrana é afetada; se há modificações nas moléculas que formam a bomba; temos uma
degeneração hidrópica.
• Independente do agente lesivo haverá retenção de Na+, redução de K+ e aumento da pressão osmótica intracelular,
resultando em entrada de água no citoplasma e expansão isosmótica da célula.
• Os agentes lesivos são:
a. Hipóxia: redução da produção de ATP por desacopladores, inibidores da cadeia respiratória e agentes que
lesam a membrana mitocondrial. ↓[O2]  ↓[ATP]  altera o funcionamento das bombas.
b. Hipertermia exógena ou endógena (febre): aumenta o consumo de ATP, que pode desnaturar proteínas que
formam os canais iônicos.
c. Toxinas com atividade de fosfolipase (altera membranas) ou agressões que geram radicais livres (lesam as
membranas diretamente).
d. Substâncias que inibem a Na+/K+ ATPase.
Aspectos morfológicos das células e macroscópicos do órgão – as células ficam tumefeitas, com volume
aumentado.
• As bombas eletrolíticas do REL são mais sensíveis, por isso é o primeiro compartimento a expandir.
• Depois se expande o citosol. As organelas são rearranjadas, o que confere aspecto granuloso ao citoplasma na
MO.
• Citoplasma torna-se menos basófilo e mais acidófilo.
• Em estados avançados, as células apresentam pequenos vacúolos de água distribuídos regularmente no citoplasma.
• Hepatócitos: há formação de grandes vacúolos, que dão aspecto baloniforme (degeneração baloniforme).
• Ao ME:
- Redução das vilosidades.
- Formação de bolhas na membrana citoplasmática.
- Dilatação do retículo endoplasmático.
- Contração da matriz mitocondrial.
- Expansão da câmara mitocondrial externa.
- Condensação da cromatina.
• Órgão com peso e volume aumentados.
• Coloração mais pálida do órgão. As células degeneradas ficam com volume aumentado e comprimem os capilares,
diminuindo o aporte de sangue neste.

DEGENERAÇÃO HIALINA
• Acúmulo de material protéico e acidófilo no interior de células.
 Etiopatogênese – pode resultar da:
• Condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas, que formam de corpúsculos dentro das células;
• Acúmulo de material de origem viral (corpos apoptóticos);
• Proteínas endocitadas.
 Aspectos morfológicos das células e macroscópicos do órgão – acidófila. Há formação de corpúsculos.
• Corpúsculo hialino de Mallory – encontrado em hepatócitos de alcoólatras crônicos e na esteato-hepatite não
alcoólica, cirrose juvenil da Índia e no carcinoma hepatocelular. É formado por filamentos intermediários
(citoceratina) associados a outras proteínas do citoesqueleto. A ME, tem aspecto filamentoso ou amorfo. São
formados por ação de radicais livres sobre citoceratinas, que induzem a peroxidação e facilitam ligações
transversais. Assim há formação de aglomerados que se precipitam.
• Corpúsculos de Councilman e Rocha Lima: correspondem a hepatócitos em apoptose. Está presente na febre
amarela (hepatite viral).
• Corpúsculos de Russel: frequentes em processos inflamatórios. Resulta do acúmulo de imunoglobulinas nos
plasmócitos (linfócitos B).
• Degeneração hialina de fibras musculares esqueléticas e cardíacas ocorre por ação de endotoxinas bacterianas,
agressão de linfócitos T e macrófagos (miocardite e miosite chagásica).

DEGENERAÇÃO MUCÓIDE
• Acúmulo de mucina.
 Etiopatogênese – ocorre por dois mecanismos:
• Hiperprodução de muco por células caliciformes dos tratos digestivo e respiratório, que ficam com excesso de
glicoproteínas (mucina). Esse excesso no interior da célula pode causar morte celular.
• Síntese exagerada de mucinas em adenomas e adenocarcinomas. Extravessam para o interstício, e conferem
aspecto de tecido mucóide.

ESTEATOSE
• Acúmulo de gorduras neutras (mono, di ou triglicerídeos) no citoplasma de células que normalmente não as
armazenam. Comum no fígado, epitélio tubular renal, miocárdio, músculos esqueléticos e pâncreas.
 Hepatócitos: utilizam ácidos graxos para [1] produzir colesterol e seus ésteres; [2] sintetizar lipídeos
complexos (fosfolipídeos e esfingolipídios) ou glicerídeos (mono, di ou tri – saem em vesículas do complexo
de Golgi e são conjugados as apoproteínas, formando lipoproteínas); [3] gerar energia pela β-oxidação até
acetil CoA e formar de corpos cetônicos.
 Etanol: é oxidado a acetaldeído e acetil CoA, com redução do NAD a NADH. Se em excesso, o acetil CoA
favorece a síntese de ácidos graxos, que originam triglicerídeos que se acumulam nas células. Esse acúmulo é
favorecido porque o acetaldeído e os radicais livres gerados no metabolismo do etanol alteram microtúbulos e
microfilamentos e por consequência, o transporte de lipoproteínas.
• O etanol é a causa mais conhecida de esteatose hepática.
• Esteatose resulta de:
1. Menor disponibilidade de NAD, que também é necessário para oxidação de lipídeos. Assim há acúmulo de
lipídeos nos hepatócitos;
2. Maior disponibilidade de acetil CoA, que induz síntese de ácidos graxos, que originam triglicerídeos que se
acumulam nas células.;
3. Comprometimento do transporte das vesículas de lipoproteínas devido ao acetaldeído e radicais livres gerados
do metabolismo do etanol no REL sobre microtúbulos e microfilamentos, levando a acúmulo de triglicerídeos;
4. Pode ser agravada pela desnutrição por redução da disponibilidade de proteínas para formação de
lipoproteínas
 Etiopatogênese – a lesão aparece quando um agente interfere no metabolismo de ácidos graxos da célula:
 a. Aumentando síntese dos ácidos graxos;
b. Dificultando utilização dos ácidos graxos;
c. Dificultando transporte dos ácidos graxos;
d. Dificultando excreção dos ácidos graxos.
Consequências dos agentes lesivos: eles interferem no metabolismo lipídico por gerarem (* números em [ ]
relacionados as causas gerais)
a. Maior aporte de ácidos graxos por ingestão excessiva ou lipólise aumentada [1];
b. Síntese de ácidos graxos a partir do excesso de acetil CoA que não encontra condições de rápida oxidação no
ciclo de Krebs [1/4];
c. Redução na utilização de triglicerídeos ou de ácidos graxos para síntese de lipídeos complexos, por carência
de fatores nitrogenados e de ATP [1/3/4];
d. Menor formação de lipoproteínas por deficiência na síntese de apoproteínas [1];
e. Distúrbios no deslocamento de vesículas de lipoproteínas por alterações funcionais no citoesqueleto [1].
Causas gerais:
1. Agentes tóxicos– lesão o RER e redução da síntese de proteínas, que por consequência, afeta a síntese de
lipoproteínas.
2. Hipóxia (anemia, insuficiência cardíaca ou respiratória) – há menor disponibilidade de O2 por redução na
síntese de ATP. A esteatose é resultante do aumento da síntese de ácidos graxos a partir do excesso de acetil
CoA (devido à redução do ciclo de Krebs). Os ácidos em grande quantidade formam de triglicerídeos, que se
acumulam no citoplasma. A redução de ATP também dificulta síntese de lipídeos complexos e diminui
utilização de triglicerídeos e ácidos graxos, que se acumulam.
3. Alterações na dieta (desnutrição protéico-energética) – a carência de proteínas leva a deficiência na síntese
das apoproteínas, reduz formação de lipoproteínas e excreção de triglicerídeos. O déficit de ingestão calórica
também leva a mobilização de lipídeos do tecido adiposo, o que aumenta o aporte de ácidos graxos para o
fígado.
4. Distúrbios metabólicos de origem genética.
Aspectos morfológicos das células e macroscópicos do órgão – a microscopia, os triglicerídeos acumulam-se em
pequenas vesículas ou glóbulos revestidos por membrana (lipossomos).
• Na fase inicial são encontrados vários vacúolos, que vão se fundindo.
• Classicamente, os hepatócitos apresentam um grande vacúolo de gordura no citoplasma, o núcleo é deslocado para
a periferia e a célula fica com aspecto de adipócito (esteatose macrovesicular).
• Na esteatose microvesicular a gordura se acumula em pequenas gotículas que se distribuem na periferia da célula
e núcleo permanece centralizado.
• Por aparecerem como grandes vacúolos vazios na microscopia de luz, para não ser confundido com degeneração
hidrópica, é realizada a técnica de coloração de Sudam.
• Macroscopicamente, o fígado aumenta de volume e de peso, sua consistência está diminuída, as bordas ficam
arredondadas e adquire uma coloração amarelada.

LIPIDOSES
• Lesões por acúmulo intracelular de outros lipídeos que não triglicerídeos.
• Geralmente há acúmulo de colesterol e seus ésteres
• Podem ser localizadas ou sistêmicas
Depósitos de colesterol: podem ser formados nas artérias (aterosclerose), na pele (xantomas) em inflamações
crônicas.
Aterosclerose: depósitos de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídeos e glicerídeos na camada íntima de artérias
de médio e grande calibre.
• Etiologia: fatores ambientais e genéticos: dislipidemia (aumento de triglicerídeos e colesterol – principal fator de
risco); HAS; tabagismo; DM; estresse; sedentarismo; e fatores genéticos (genes relacionados ao metabolismo
lipídico).
• Patogenia: é uma doença inflamatória.
1º – Agressão do endotélio por causas físicas, químicas e biológicas, inclusive hipercolesterolemia.
2º – Ativação do endotélio que passa a expressar moléculas de adesão. Há captura de monócitos circulantes.
3º – Na íntima, macrófagos capturam LDL. Por oxidar e incorporar lipídeos sem controle, apresentam o aspecto de
células espumosas. Células musculares também endocitam LDL e originam células espumosas.
4º – Linfócitos T também liberam citocinas que ativam macrófagos.
5º – Macrófagos produzem mais citocinas e quimiocinas que favorecem ativação endotelial e exsudação de mais
monócitos para a íntima.
6º – Macrófagos ativados liberam fatores de crescimento que induzem neoformação de vasos, a migração e a
multiplicação de células musculares lisas na íntima.
7º – Macrófagos ativados possuem maior capacidade de endocitar LDL oxidada, além de favorecerem a excreção do
colesterol para a MEC por apoptose ou por necrose.
8º – Macrófagos morrem por necrose ou por apoptose. Os restos misturam-se com depósitos lipídicos extracelular.
Células musculares transformam-se em miofibroblastos e passam a sintetizar matriz extracelular, contribuindo para
formar a capa fibrosa que envolve o núcleo lipídico.

• Aspectos morfológicos: nos primeiros anos – microscopicamente, há acúmulo de macrófagos vacuolizados,

contendo colesterol (células espumosas ou vacuolizadas). Macroscopicamente, há estrias lipídicas visíveis,
formadas por macrófagos vacuolizados contendo colesterol e seus ésteres e, raramente, linfócitos e células
musculares lisas contendo lipídeos. A partir da 4ª década – surgem as placas ateromatosas (ateromas). Possuem
aspectos diferentes de acordo com sua evolução: placa mole, fibrosa, placa complicada por trombose ou
hemorragia e placa calcificada.

• Placa mole ou ateroma típico: lesão na íntima do vaso, excêntrica, em forma de placa que faz saliência na luz
arterial. Centralmente possui lipídeos extracelulares sob a forma de cristais de colesterol, tendo em volta células
espumosas (macrófagos e células musculares lisas com colesterol), macrófagos e células musculares lisas sem
colesterol, linfócitos e mastócitos. Nas margens, é observado vasos neoformados e MEC. Essas placas são
também conhecidas como placas instáveis pelo maior risco de complicarem.

• Placa fibrosada ou dura: alta quantidade de músculo liso na região subendotelial, uma cápsula fibrosa,
centralmente há menos células espumosas, nas margens existem vasos neoformados e poucas células
inflamatórias. São também denominadas placas estáveis pelo menor risco de complicarem.

• Placas complicadas: sofrem fissuras ou rachaduras, que provocam ulceração ou erosão, favorecendo a trombose.
Hemorragias são comuns.

• Arteriolosclerose – o colesterol e seus ésteres, lipídeos e proteínas plasmáticas podem se depositar na íntima de
pequenas artérias e arteríolas (ex., rins de indivíduos com HAS). Os lipídeos depositados, originados do plasma,
associam-se a proteínas e formam depósitos lipo-hialinos na íntima.

• Xantomas – são lesões de pele sob forma de nódulos ou placas. Quando superficiais, têm coloração amarelada.
Microscopicamente são formados por acúmulos de macrófagos carregados de colesterol, aspecto espumoso.

• Esfingolipidoses – são doenças de armazenamento de esfingolipídios e seus produtos por falta ou deficiência de
enzimas lisossômicas que os degradam. Comum em doenças genéticas. Os depósitos são encontrados nos
lisossomos.

GLICOGENOSES
Doenças genéticas caracterizadas pelo acúmulo de glicogênio em células do fígado, rins, músculos esqueléticos e
coração. É causada por deficiência de enzimas envolvidas no processo de sua degradação. O deposito pode ser no
citosol ou nos lisossomos.

MUCOPOLISSACARIDOSES
Depósitos anormais de poliglicanos e/ou proteoglicanos. Ocorrem em doenças metabólicas genericamente
denominadas mucopolissacaridoses. Também é causada por deficiência enzimática.
 Pigmentações
 PIGMENTO – substância que tem cor própria com origem, composição química e significado biológico
diverso.
 PIGMENTAÇÃO – processo de formação ou acúmulo, normal ou patológico, de pigmentos no organismo.
• Pigmentação patológica – é o acúmulo ou redução anormal de pigmentos em certos locais do organismo, como
resultado de alterações bioquímicas importantes.

Tipos de pigmentos:
1. Endógenos – sintetizados pelo próprio organismo.
2. Exógenos – formados por via respiratoria, digestiva ou parenteral. Penetram e se depositam nos órgãos.

PIGMENTAÇÕES ENDÓGENAS
Resultantes da hiperprodução e acúmulo de pigmentos sintetizados pelo próprio organismo.
1. Derivados da hemoglobina (Hb)
 Pigmentos biliares
• Principal pigmento: bilirrubina (Bb).
• Derivado da fração heme da Hb e outras hemoproteínas.
• A Bb atua como antioxidante, modula o sistema imune.
• Importante no diagnóstico de doenças hepáticas e hematológicas.
• O aumento de produção ou defeito na remoção leva a um quadro de hiperbilirrubinemia. A icterícia é o sinal
clínico.
• Aumento de excreção de Bb na bile (doenças hemolíticas crônicas) pode levar a formação de cálculos biliares,
constituídos de bilirrubinato de cálcio.
 Formação da Bb
• 80% da Bb vem da Hb que sofre hemocaterese (destruição fisiológica da Hb pelos macrófagos do fígado, baço e
medula óssea). 20% vêm de hemoproteínas hepáticas (citocromo P450).
• Bb não tem ferro (é o que sobra do grupo heme além do ferro).
• A hemácia vai ser fagocitada por um macrófago (após esse estágio de senescência) e então ocorrerá a liberação da
porção não proteica (radical heme). Esse radical heme vai sofrer então a primeira reação, dentro do macrófago:
Radical Heme  heme-oxidase  Biliverdina
• Ainda dentro do macrófago, a biliverdina-redutase vai converter a biliverdina em bilirrubina.
Biliverdina  biliverdina-redutase  Bilirrubina
 Transporte no sangue
• A Bb é lançada no sangue de forma não-conjugada, sendo insolúvel em soluções aquosas.
• Não pode ser eliminada.
• No fígado é conjugada com o ácido glicurônico para ser eliminada.
• No sangue é transportada por albumina (91%) e apoproteínas (9%).
 Captação e transporte pelos hepatócitos
• O complexo bilirrubina-albumina cai na circulação. Chegando ao fígado, tem que entrar no hepatócito. Para isso,
necessita de um carreador chamado tapazina, um receptor de superfície de membrana expresso no lado apical do
hepatócito (ela apenas facilita a entrada do complexo no hepatócito).
• Quando o complexo entra no hepatócito, torna-se necessária outra reação. Há duas enzimas que estão no
citoplasma do hepatócito: ligandina (ou proteína Y) e uma que se chama proteína Z. Elas recebem esse
complexo e o carreiam até o REL.
 Conjugação com ácido glicurônico
• No REL a enzima glicuronil-transferase, faz uma esterificação na bilirrubina, fazendo com que ela fique
totalmente polar. Se ela está polar, ela pode trafegar livremente pela circulação e passa a ser independente da
albumina.
 Excreção
• A bilirrubina sai então do hepatócito, mas para isso precisa da proteína resistente à múltiplas substâncias. Essa
proteína faz com que a bilirrubina caia nos canalículos hepáticos.
• A bilirrubina então vai para o duodeno, e começa a trafegar no intestino.
• Pela ação da microbiota no intestino grosso, é transformada em urobilinogênio (um dos pigmentos da coloração da
urina) e estercobilinogenio (que está presente na coloração das fezes).
• Esta mesma bilirrubina, sofre agora receptação (ainda no intestino) para ficar na circulação enterohepática,
migrando para a vesícula biliar, onde fica armazenada para formação de sais biliares.
 Icterícia
• Na criança a bilirrubina pode formar o kernicterus que é a impregnação da bilirrubina no SNC.
• Nessa patologia é visto um pigmento marrom-acastanhado no SNC, sendo um processo irreversível que culmina
com a morte da criança.
• A bilirrubina passa na criança pelo fato da barreira hematoencefálica não estar plenamente formada.
• Icterícia é o principal sinal clínico (mais visível) do aumento dos níveis plasmáticos da bilirrubina. A pessoa fica
amarelada, mas não coça e nem dói.
• MO – pigmentos marrons acastanhados.
• O que pode levar a um aumento de bilirrubina?
1. Morte de hemácias em excesso (anemias hemolíticas): gera aumento do radical heme, e assim, tem-se o
aumento das reações para a formação de bilirrubina.
2. Captação hepática reduzida.
3. Conjugação hepática comprometida.
4. Fluxo biliar comprometido (gera uma doença chamada colestase).
5. Excreção hepatocelular comprometida.

2. Hematoidina
• É um pigmento lipídico semelhante à bilirrubina, porém, desprovida de ferro.
• Forma-se em áreas de hemorragia após degradação das hemácias extravasadas pelos macrófagos.
• MO – cristais variando de amarelo-ouro, amarelo-alaranjado e vermelho-alaranjado.
Não tem repercussão para o organismo e não cora em hematoxilina-eosina.

3. Hemossiderina
• Uma das principais formas de armazenamento de ferro (a outra é a ferritina).
• Absorvemos 1mg/dia de ferro, porém, esse está estocado 65-70% na forma de hemoglobina; 10% em citocromos,
mioglobinas e enzimas que contêm ferro; 20-25% na forma de ferrirtina e hemossiderina.
Ferritina = Ferro + Apoferritina – nas células.
Locais de armazenamento de ferritina são: hepatócitos e macrófagos do fígado, baço, medula óssea e linfonodos.
• Quando há oferta excessiva de ferro, a ferritina forma hemossiderina, pelas seguintes etapas:
1. Incorporação da ferritina do citosol sob a forma de agregados pelo REL, constituindo vacúolos autofágicos.
2. Fusão desses vacúolos com lisossomos.
3. Degradação enzimática.
4. Persistência de agregados maciços e insolúveis de ferro, a hemossiderina.
Tipos de hemossiderose
• Hemossiderose localizada: hematomas. A área fica vermelha pelo aumento do aporte sanguíneo. Depois fica
arroxeado, pois o sangue começa a ficar desoxigenado e há alta pressão de CO2. Posteriormente, começa a ficar
esverdeado pela biliverdina. E por fim, amarelado pela bilirrubina. A bilirrubina em contato com a luz solar, muda
sua conformação e consegue ser excretada pela pele – por isso que paciente ictérico deve ser exposto a luz.
• Hemossiderose sistêmica: depósito em diversos órgãos e tecidos. Causas:
1. Aumento na absorção intestinal de ferro;
2. Anemias hemolíticas;
3. Transfusão de sangue
Hemocromatose primária ou hereditária: doença autossômica recessiva caracterizada pelo aumento da absorção
intestinal de ferro.
• É um tipo de hemossiderose.
• Há deposição excessiva de hemossiderina em macrófagos, interstício, hepatócitos, pâncreas, pele, hipófise,
coração, o que pode causar hipotrofia e fibrose do parênquima, levando a cirrose hepática, hipotrofia do pâncreas
exócrino e endócrino (DM), hipogonadismo e insuficiência cardíaca.

4. Pigmento malárico
• Também denominado hemozoína.
• Resulta da degradação hemoglobina ingerida pelos plasmócitos.
• Pigmento acumula-se sob a forma de grânulos castanho-escuro nos macrófagos do fígado, baço, medula óssea e
linfonodos.

5. Pigmento esquistossomótico
• Proteases do parasita degradam a hemoglobina.
• Forma um cristal semelhante a hemozoína.
• Acumula-se como grânulos castanho-escuro ou negros nos macrófagos do fígado, baço e tecido conjuntivo dos
espaços portobiliares.
• Não traz repercussões ao organismo.

6. Melanina
• Pigmento endógeno, produzido pelos melanócitos.
• Varia do marrom escuro ao preto.
• Dá a diversidade da cor da pele, por isso é associada às diferentes etnias humanas.
 Funções:
a. Proteção contra radiação UVB.
b. Ação antioxidante.
c. Absorção de calor.
 Tipos de melanina:
1. Eumelanina – insolúvel. Função fotoprotetora e antioxidante.
2. Feomelanina – função antioxidante.
 Melanoses:
• Aumento de produção de melanina, podendo ocorrer na pleura, meninges, coração, músculos e fígado.
• Macroscopia: manchas planas, negras e de tamanho e forma variadas.
• Microscopia: pigmentos negros no interior de melanócitos.
• Não interfere na função do órgão.
 Hipopigmentação melânica:
• Congênita (albinismo) ou adquirida (vitiligo). Causas:
a. Migração e deposição anormal de melanoblastos;
b. Redução da atividade das tirosinases;
c. Estrutura anormal dos melanossomos;
d. Redução da transferência de melanossomos para os queratinócitos;
e. Aumento da degradação dos melanossomos nos melanócitos.
 Sinais clínicos:
• Manchas ou placas hipopigmentadas (no caso do albinismo consegue-se ver até a retina da pessoa).

7. Lipofucsina
• Também chamado de pigmento do desgaste ou lipocromo.
• É considerado um marcador biológico do envelhecimento celular.
• Enquanto hemossiderina estará na hemorragia e no fígado, lipofuscina estará nos tecidos em geral.
• Grânulos delicados intracitoplasmáticos pardo-amarelados
• Deposita-se em neurônios, células musculares cardíacas e esqueléticas, e na retina.
• Sua formação é decorrente da peroxidação de material autofagocitado no interior dos lisossomos.
 Origem:
• Aumento da autofagia ou captação celular de material não completamente degradável.
• Redução da síntese de enzimas lisossômicas.
• Diminuição da eliminação de resíduos não degradáveis.
• Acumulam-se metabólitos oxidados ao longo da vida em células que se multiplicam menos (neurônios, músculo
cardíaco, esquelético e epitélio da retina).
 Constituição:
• Proteínas e lipídeos degradados

PIGMENTAÇÕES EXÓGENAS
Provocadas por pigmentos que penetram no organismo juntamente com o ar inspirado e com os alimentos deglutidos,
ou introduzidos por via parenteral.

1. Antracose
• Deposição de carvão, encontrada em fumantes, moradores das grandes cidades e trabalhadores de minas de
carvão.
• Pigmentos enegrecidos, vistos da mesma forma, tanto macroscopicamente quanto microscopicamente – visível no
parênquima pulmonar.
• Associado a reação inflamatória crônica.

2. Argíria
• Deposição de sais de prata nos tecidos.
• Ocorre normalmente pela impregnação mecânica da pele em trabalhadores de minas de prata, manufatura de joias,
processamento de material fotográfico, tratamento odontológico com o uso de amálgama.

3. Tatuagem
• Pigmentação exógena limitada à pele, resultante da introdução de pigmentos insolúveis na pele.
• Tatuagens extensas: podem causar linfadenomegalia.
• Pseudotatuagem (tatuagem de henna): as substâncias usadas podem causar dermatite de contato.
• A tatuagem tende a ficar mais clara porque quando o macrófago morre, ele libera o conteúdo no interstício. Por
isso é necessário retocar a tatuagem.

4. Crisíase
• Impregnação de ouro.
 Morte Celular
 Aspectos Gerais
• Agentes lesivos causam lesões reversíveis ou morte celular (depende do ponto de não-retorno).
• Indicativos de irreversibilidade da lesão (ponto de não-retorno): tumefação mitocondrial, perda de cristas,
depósitos floculares da matriz, bolhas e solução de continuidade na membrana.
• Nem sempre a morte celular vem antecedida de lesões degenerativas, já que o agente agressor pode ser intenso o
suficiente para matar rapidamente.
NECROSE
• Morte em organismo vivo, seguida de autólise.
• Autólise: degradação enzimática dos componentes celulares por enzimas da própria célula liberadas de lisossomos
após a morte celular.
• Quando a agressão interrompe as funções vitais, os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases no seu
interior e as soltam no citosol, onde são ativadas pelo Ca2+.
• As hidrolases digerem os subtratos celulares.

 Alterações microscópicas
1. Alterações nucleares
• Picnose: intensa contração e condensação da cromatina, tornando núcleo altamente basófilo, homogêneo e menor.
• Cariólise: digestão da cromatina, impossibilitando-a de ser corada (ausência de núcleo na célula).
• Cariorrexe: núcleo se fragmenta e se dispersa no citoplasma.
Todas essas alterações de morfologia do núcleo se devem ao abaixamento de pH na célula, o que condensa o núcleo.
Além disso, há ação de desoxirribonucleases e proteases.
2. Alterações Citoplasmáticas
• Acidofilia: desacoplamento de ribossomos e proteólise parcial, expondo radicais acidófilos.
• Com a evolução, adquire aspecto granuloso e há formação de massas amorfas com o rompimento da membrana
celular.

 Causas da necrose
a. Redução de energia (obstrução vascular ou inibição dos processos respiratórios).
b. Produção de radicais livres.
c. Inibição enzimática e de processos vitais.
d. Agressão à membrana citoplasmática, criando canais hidrofílicos pelos quais as células perdem eletrólitos.

 Tipos de necrose
1. Necrose por coagulação ou necrose isquêmica
• Causa mais frequente: isquemia, logo necrose isquêmica.
• Macroscopicamente: área esbranquiçada e saliente. A área que circunda a necrose tem aspecto hiperemiado (halo
avermelhado) para tentar compensar a isquemia.
• Alterações nucleares: cariólise.
• Citoplasma de aspecto coagulado: acidófilo e granuloso, gelificado.
• Típico dessa necrose: arcabouço celular preservado (fantasma).
2. Necrose por liquefação
• Consistência mole, semifluida, liquefeita.
• Comum após anóxia no tecido nervoso, suprarrenal ou mucosa gástrica.
• Causada por liberação de enzimas lisossômicas em grande quantidade.
• Comum também em inflamações purulentas, causada por liberação de enzimas lisossômicas de leucócitos
exsudados.

3. Necrose lítica
• Denominação para necrose de hepatócitos durante hepatites virais (sofrem lise ou esfacelo).
 4. Necrose caseosa
• Microscopicamente: massa homogênea, acidófila, núcleos picnóticos e, na periferia, cariorrexe.
• Células perdem contorno celular e detalhes estruturais.
• Comum em tuberculose, paracoccidioidomicose e tularemia.
• Originada de mecanismos imunitários de agressão vindos de linfotoxinas de linfócitos T e produtos citotóxicos de
macrófagos. Além disso, há um componente da hipóxia, já que os granulomas são hipovasculares.
5. Necrose gomosa
• Variedade de necrose por coagulação.
• Aspecto elástico, de borracha.
• Comum na sífilis tardia.
6. Esteatonecrose
• Também denominada necrose enzimática do tecido adiposo.
• Comum na pancreatite aguda necro-hemorrágica, com liberação de enzimas dos ácinos pancreáticos, que atuam
sobre triglicerídeos. Os ácidos graxos liberados saponificam, com aspecto de pingo de vela.

 Evolução da área de necrose

Regeneração
• Restos celulares reabsorvidos por meio de resposta inflamatória.
• Liberação de fatores de crescimento por células vizinhas e leucócitos, que induzem a multiplicação de células do
parênquima.
• Se estroma estiver pouco agredido, há regeneração completa.
• Se a área de necrose for muito grande, há alteração da conformação. Tende a formar nódulos.
Cicatrização
• Substituição do tecido necrosado por tecido conjuntivo cicatricial
• À medida que fagócitos avançam na reabsorção da área de necrose, há preenchimento do espaço por fibroblastos e
células endoteliais.
Encistamento
• Quando o material necrótico não é absorvido (por ser muito volumoso ou por problemas na inflamação), a reação
inflamatória ocorre somente na periferia da lesão, formando uma cápsula que encista o tecido necrosado.
Eliminação
• Se o material necrosado atinge uma parede de estrutura canalicular que se comunica com o meio externo, ele é
empurrado para esse novo espaço, originando uma cavidade.
Calcificação

 Gangrena
• Forma de evolução da necrose que resulta da ação de agentes externos sobre o tecido necrótico.
Gangrena seca
• Originada por desidratação da região atingida, especialmente em contato com o ar. Aspecto mumificado
• Ocorre mais nas extremidades de dedos, nariz.
• Consequência comum de lesões vasculares na DM.
• A zona afetada tem cor escura, azulada ou negra devido impregnação de pigmentos derivados da hemoglobina.
• É comum a presença de uma linha limitante nítida entre área saudável e necrosada (reação inflamatória).
Gangrena úmida ou pútrida
• Decorre da invasão do tecido necrosado por microrganismos anaeróbios. Estes produzem enzimas que liquefazem
o tecido necrótico e produzem gases fétidos.
• Comum em necrose do tubo digestivo, pulmões e pele (umidade facilita).
• Absorção de produtos tóxicos dessa gangrena pode levar à sepse
Gangrena gasosa
• Secundária a contaminação do tecido necrosado por Clostridium sp.
• Estes produzem enzimas proteolíticas, lipolíticas e muito gás, culminando com a formação de bolhas gasosas.
 APOPTOSE (“caindo fora”)
DEFINIÇÃO – é uma via de morte celular induzida e rigorosamente regulada, no qual as células ativam enzimas
capazes de degradar seu próprio DNA, proteínas nucleares e citoplasmáticas. Há formação de fragmentos. A
membrana celular permanece intacta, mas é alterada de tal forma que os fragmentos passam a serem alvos de
fagócitos. A célula é removida antes que seu conteúdo extravase, por isso não induz resposta inflamatória. Serve para
eliminar células prejudiciais ou células senis.

CAUSAS FISIOLÓGICAS – elimina células que não são mais necessárias ou busca manter a população de células
constante.
1. Morte programada na embriogênese – organogênese, involução e metamorfose.
2. Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio – ex., células endometriais durante a
menstruação; mama após o período de amamentação.
3. Perda celular em populações proliferativas – manter número de células constante. Ex., cripta intestinal.
4. Morte de células que já tenham comprido seu papel – ex., neutrófilos após uma inflamação aguda, linfócitos
após reação imune.
5. Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos – impede instalação de doenças autoimunes.
6. Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos – defesa contra neoplasias e células infectadas por vírus.

CAUSAS PATOLÓGICAS – elimina células que possuem alterações genéticas ou estão lesadas de modo que não
podem ser reparadas.
1. Lesão de DNA – lesão direta ou por formação de radicais livres. Exemplos: radiação, drogas citotóxicas
anticâncer, extremos de temperatura e hipóxia. A eliminação da célula é a melhor alternativa, pois tentativas
de reparo pode ocasionar mutações com DNA danificado e progredir para uma malignidade. Isso ocorre se o
insulto for leve. Em casos graves, haverá necrose.
A indução de apoptose me células cancerosas é o efeito desejado pelos agentes quimioterápicos. Muitos funcionam
danificando o DNA.
2. Acúmulo de proteínas mal dobradas – mutações em genes que codificam proteínas por fatores extrínsecos
(ex., radicais livres). Leva uma condição conhecida como estresse do RE, uma vez que essas proteínas se
acumulam nessa organela, levando a célula a apoptose.
3. Lesão celular em certas infecções – principalmente infecções virais. A apoptose pode ser decorrente da
indução do vírus (adenovírus e vírus da AIDS) ou pela resposta imune do hospedeiro (hepatite viral).

MORFOLOGIA – em H&E, as células apoptóticas aparecem de forma oval ou arredondada, citoplasma eosinofílico,
núcleos em vários estágios de condensação e agregação de cromatina e, finalmente cariorrexe. A célula se retrai, há
formação dos corpos apoptóticos compostos por vesículas envoltas de membrana contendo citosol e organelas. Esses
corpos são rapidamente fagocitados. Evento muito rápido, pode ser indetectável.

MECANISMOS – evento fundamental é a ativação de caspases (proteases). As caspases clivam vários alvos, e
culminam na ativação de: nucleases (degrada DNA), enzimas que degradam nucleoproteínas e enzimas que degradam
proteínas do citoesqueleto. A ativação das caspases depende de um equilíbrio entre as vias pró e antiapoptóticas. Duas
vias podem ativar as caspases, são elas: via intrínseca (via mitocondrial) e via extrínseca (via receptor de morte).
I. Via intrínseca – as mitocôndrias contêm proteínas capazes de induzir a apoptose: citocromo C e
antagonistas de inibidores de apoptose citosólicos endógenos. Uma família de mais de 20 proteínas
controla a permeabilidade mitocondrial. O protótipo dessa família é a BC-2.
1º – Lesão. Privação de fatores de crescimento ou hormônios tróficos; Exposição a agentes que lesam DNA; Acúmulo
de proteínas mal dobradas.
2º – Ativação de sensores da família Bcl-2. Inibição das moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-XL.
3º – Ativação de dois membros pró apoptóticos: Bax e Bak.
4º – Bax e Bak se dimerizam, se inserem na membrana mitocondrial através dos quais o citocromo C e outras
proteínas mitocondriais extravasam para o citosol.
5º – Citocromo C + cofatores ativam caspase-9 (INICIADORA).
6º – Outras proteínas bloqueiam a atividade das antagonistas de caspases (inibidores fisiológicos da apoptose).
7º – Ativação da cascata de caspases (EXECUTORAS).
8º – Fragmentação nuclear.
Se as células são expostas a fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência, elas sintetizam membros
antiapoptóticos da família Bcl-2.

II. Via extrínseca – células expressam moléculas de superfície, chamadas de receptores de morte, que
disparam a apoptose. São receptores, membros da família TNF (fator de necrose tumoral), que contém em
suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte”. Esses receptores de morte são TNF I e Faz (CD95).
O ligante de Fas (Faz-L) é uma proteína de membrana expressa em linfócitos T ativados.
1º – Os linfócitos T reconhecem células que expressam Fas.
2º – As moléculas Fas se ligam por reação cruzada ao seu ligante (Fas-L).
3º – Fas + Faz-L + proteínas adaptadoras se ligam a caspase 8.
4º – Ativação da cascata de caspases.
5º – Caspase 8 pode clivar e ativar Bid, um membro da família Bcl-2 (ativação combinada via intrínseca/extrínseca).
FLIP, um antagonista, bloqueia a ação das caspases. Alguns vírus produzem homólogos de FLIP para manter as
células infectadas vivas.

REMOÇÃO DAS CÉLULAS APOPTÓTICAS – fosfatidilserina, normalmente presente no folheto interno da

membrana plasmática, move-se para fora e é expresso no folheto externo da membrana de células apoptóticas, onde é
reconhecido pelos macrófagos, levando à fagocitose.
• As células que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos.
• Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos.
• Os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às células apoptóticas e direcionam a morte das células por
fagocitose.

EXEMPLOS DE APOPTOSE
1. Privação de Fator de Crescimento
As células sensíveis a hormônios, privadas deste; os linfócitos que não são estimulados por antígenos e citocinas; e os
neurônios privados de fator de crescimento nervoso morrem por apoptose. Em todas essas situações, a apoptose é
iniciada pela via mitocondrial. Há ativação de membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 e à diminuição de síntese de
Bcl-2 e Bcl-xL.
2. Lesão de DNA
Quando o DNA é lesado, a proteína p53 se acumula nas células. Primeiro, ela interrompe o ciclo celular (na fase G1)
para conceder tempo para o reparo. Entretanto, se o dano for grande para ser reparado com sucesso, a p53 desencadeia
a apoptose, principalmente por ativação de Bax e Bak, e por aumento da síntese de membros pró-apoptóticos da
família Bcl-2.
Quando a p53 está mutada ou ausente (ex., câncer), ela é incapaz de induzir apoptose, de modo que as células com o
DNA lesado sobrevivem.
3. Acúmulo de Proteínas Anormalmente Dobradas: Estresse do RE
Proteínas não dobradas ou anormalmente dobradas se acumulam no RE devido a mutações herdadas ou perturbações
ambientais, induzem uma resposta celular protetora, chamada de resposta de proteína não dobrada. Essa resposta
ativa as vias de sinalização que aumentam a produção de chaperonas (proteínas que controlam o dobramento de
proteínas recentemente sintetizadas) e retardam a translação da proteína, reduzindo, os níveis de proteínas mal
dobradas na célula. Em circunstâncias nas quais o acúmulo de proteínas mal dobradas ultrapassa essas adaptações, o
resultado é o estresse do RE, que ativa caspases que levam à apoptose.
O acúmulo intracelular de proteínas dobradas anormalmente, causadas por mutações, envelhecimento ou fatores
ambientais desconhecidos, pode causar doenças pela redução da disponibilidade da proteína normal ou por induzir a
lesão celular. A morte celular causada por uma proteína anormalmente dobrada é atualmente reconhecida como
característica de uma gama de doenças neurodegenerativas, incluindo as doenças de Alzheimer, Huntington e
Parkinson, e provavelmente diabetes tipo II.
4. Apoptose de Linfócitos Autorreativos
Linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios são produzidos normalmente. Se eles encontram antígenos
próprios, as células morrem por apoptose. A via mitocondrial e a via receptor de morte Fas têm sido implicadas nesse
processo. A deficiência de apoptose dos linfócitos autorreativos é uma das causas de doenças autoimunes.
5. Apoptose Mediada por Linfócito T Citotóxico
Os linfócitos T citotóxicos (LTC) reconhecem antígenos estranhos, apresentados na superfície de células hospedeiras
infectadas e de células tumorais. Sob ativação, os grânulos dos LTC contendo proteases chamadas de granzimas
penetram nas células-alvo, clivam as proteínas nos resíduos de aspartato ativando as caspases. Desse modo, o LTC
elimina as células-alvo induzindo diretamente a fase efetora da apoptose, sem a participação das mitocôndrias ou dos
receptores de morte. Eles também expressam Fas-L em sua superfície e podem eliminar células-alvo pela ligação dos
receptores de Fas.
 INFLAMAÇÃO
Inflamação  reação vascular + resposta celular (ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de
várias células).
• É uma resposta protetora que envolve:
1. Células do hospedeiro;
2. Vasos sanguíneos;
3. Proteínas e;
4. Outros mediadores.

 Objetivo – eliminar a causa da lesão celular, as células e os tecidos necróticos que resultam da lesão original e
iniciar o processo de reparo.

• Realiza sua função protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos.

• Os componentes da reação inflamatória também são capazes de lesar tecidos normais.
• O dano pode se tornar característica importante se a reação for forte (ex., infecção acentuada), prolongada (ex.,
agente causador resiste à erradicação) ou inapropriada (ex., quando é direcionada contra antígenos próprios nas
doenças autoimunes ou contra antígenos ambientais geralmente inofensivos nos distúrbios alérgicos).
• As moléculas e células de defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) circulam no sangue. O
objetivo da reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção ou da lesão tecidual.
• Várias moléculas exercem papel importante na inflamação: proteínas plasmáticas, leucócitos, endotélio, MEC e
tecido conjuntivo circundante.

 A inflamação pode ser:

1. AGUDA: início rápido, curta duração (minutos ou poucos dias). Caracteriza-se pela exsudação de líquido
e proteínas plasmáticas, acúmulo de leucócitos, predominantemente, neutrófilos. Os sinais flogísticos
estão presentes.
2. CRÔNICA: insidiosa, duração mais longa (dias a anos). Caracterizada pelo influxo de linfócitos e
monócitos/macrófagos, proliferação vascular associada à fibrose (cicatrização).

 Mecanismo geral:
1º – Micróbio penetra ou o tecido é lesado.
2º – Macrófagos, células dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares percebem a presença de infecção ou
lesão. APRESENTAM O ANTÍGENO.
3º – Essas células secretam citocinas e outros mediadores que induzem e regulam a resposta inflamatória.
4º – Mediadores inflamatórios também são produzidos a partir das proteínas plasmáticas que reagem com o
agente agressor.
 5º – Alguns mediadores agem nos capilares sanguíneos e promovem a saída de plasma e recrutamento dos
leucócitos.
6º – Leucócitos recrutados são ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. Um efeito colateral
pode ser a lesão a tecidos normais.
 Sinais cardinais da inflamação – (alterações externas) ocorrem devido às alterações vasculares e ao
recrutamento dos leucócitos. Incluem:
1. Calor (aquecimento);
2. Rubor (vermelhidão)
3. Tumor (edema);
4. Dor;
5. Perda de função.
A inflamação é normalmente controlada e autolimitada.
• As células e mediadores são ativados apenas em resposta à lesão. Tem vida curta, são degradados ou tornam-se
inativos quando o agente agressor é eliminado.
• Vários mecanismos anti-inflamatórios são ativados.
• Se o agente nocivo não for rapidamente eliminado, o resultado pode ser a inflamação crônica.

ETAPAS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA – 5 Rs

1. Reconhecimento do agente lesivo;
2. Recrutamento dos leucócitos;
3. Remoção do agente;
4. Regulação (controle) da resposta;
5. Resolução (reparo).

Inflamação Aguda
1. Alterações vasculares:
• Vasodilatação – aumento do fluxo sanguíneo local. (ERITREMA e CALOR)
• Aumento da permeabilidade vascular – permite que proteínas plasmáticas deixem a circulação. (EDEMA)
• Adesão e migração dos leucócitos – proporcionada pela ativação das células endoteliais.
2. Eventos celulares:
• Recrutamento e ativação dos leucócitos – neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares.

 Estímulos para a inflamação aguda: podem ser vários.

1. Infecções: bactérias, vírus, fungos e parasitas. Causam mais comuns e clinicamente importantes.
2. Trauma: corte e penetração; agentes químicos e físicos. Lesam as células e geram uma resposta inflamatória.
3. Necrose tecidual: de qualquer causa, incluindo isquemia e lesão química ou física.
4. Corpos estranhos: farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais.
5. Reações imunológicas: ou reações de hipersensibilidade. Reações contra substâncias ambientais ou contra os
próprios tecidos. Como esses estímulos não podem ser eliminados, as reações tendem a ser persistentes
apresentando características de inflamação crônica. Pode ser chamada de “doença inflamatória
imunomediada”.

 Reconhecimento do agente agressor

• Fagócitos, células dendríticas e outras células (ex., células epiteliais), expressam receptores que reconhecem
patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas.
• Esses receptores são chamados de “receptores-padrão de reconhecimento” por reconhecerem estruturas comuns a
muitos microrganismos ou células mortas.
• As duas mais importantes famílias desses receptores são:
1. Receptores do tipo Toll (TLRs) – sensores para microrganismos. Reconhecem produtos bacterianos e outros
patógenos. Estão na membrana plasmática e no endossomo. O reconhecimento estimula a produção de
mediadores da inflamação, citocinas antivirais (interferons), proteínas que promovem ativação dos linfócitos e
respostas imunológicas mais potentes.
2. Inflamossomo – complexo citoplasmático que reconhece produtos das células mortas, cristais e alguns
produtos microbianos. Sua ativação resulta na ativação da caspase 1, que cliva as formas precursoras da
 citocina inflamatória interleucina 1β (IL-1β) em sua forma biologicamente ativa. A IL-1 é um importante
mediador no recrutamento de leucócitos.

ALTERAÇÕES VASCULARES
1. Alterações no fluxo e calibre vasculares:
1º– vasoconstrição transitória;
2º– vasodilatação arteriolar, resultando em aumento do fluxo sanguíneo e abertura dos leitos capilares. Gera o eritema
(vermelhidão) e o calor.
3º– aumento da permeabilidade vascular (microcirculação), possibilitando a saída de proteínas para os tecidos
extravasculares. Essa perda de líquido faz com que as hemácias fiquem mais concentradas, aumento assim a
viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulação (estase).
4º– quando há estase, os leucócitos (neutrófilos) começam a se acumular na superfície endotelial – marginação.

2. Aumento da permeabilidade vascular:

• Saída de líquido rico em proteínas e células sanguíneas para os tecidos extravasculares – exsudato. Exsudato é
típico de inflamação.
• Provoca aumento da pressão osmótica do líquido intersticial, levando a maior efluxo de plasma para os tecidos. .
Transudato – acúmulo de líquido intersticial, causado pelo aumento da pressão hidrostática, geralmente
consequência da redução do retorno venoso. Contêm baixas concentrações de proteína e pouca ou nenhuma célula
sanguínea.
Edema – acúmulo de líquido nos espaços extravasculares. O líquido pode ser transudato ou exsudato.

 Mecanismos que contribuem para o aumento da permeabilidade vascular:

a. Contração da célula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vênulas pós-capilares – é a causa
mais comum do aumento da permeabilidade vascular. Ocorre após a ligação da histamina, bradicinina,
leucotrienos e outros mediadores químicos aos receptores específicos. Possui curta duração. Uma retração
mais lenta e prolongada das células endoteliais, resultante de alterações do citoesqueleto, pode ser induzida
por citocinas, como TNF e IL-1.
b. Lesão endotelial – resulta em extravasamento vascular, causando necrose e desprendimento da célula
endotelial (ex., queimaduras e algumas infecções). O extravasamento começa após a lesão e persiste até que
os vasos danificados sejam trombosados ou reparados. A lesão direta às células endoteliais pode induzir o
extravasamento prolongado tardio que começa após um retardo de 2-12 horas, e dura várias horas ou dias, e
envolve vênulas e capilares. O endotélio também pode ser lesado pelo acúmulo de leucócitos ativados que
liberam muitos mediadores tóxicos.
c. Aumento da transcitose de proteínas – canais formados pela fusão de vesículas intracelulares aumenta a
permeabilidade das vênulas, especialmente após a exposição a certos mediadores, como o fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF).
d. Extravasamento de novos vasos sanguíneos – o reparo do tecido envolve angiogênese. Os brotamentos
vasculares permanecem permeáveis até que as células endoteliais em proliferação se diferenciem
suficientemente para formar junções intercelulares. As novas células endoteliais expressam receptores para
mediadores vasoativos, e fatores que induzem a angiogênese diretamente (ex., VEGF) e o aumento da
permeabilidade vascular.

 Respostas dos vasos linfáticos

• O fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do edema, leucócitos e restos celulares do espaço
extravascular.
• Nas reações inflamatórias severas, especialmente aos micróbios, os linfáticos podem transportar o agente lesivo,
contribuindo para sua disseminação.
• Vasos linfáticos podem tornar-se inflamados (linfangite), bem como os linfonodos de drenagem (linfadenite).

EVENTOS CELULARES
 Células efetoras (imunidade inata): macrófagos (apresentadores), neutrófilos (recrutados pelo sistema do
complemento – C3a e C5a; fatores plaquetários e citocinas), plaquetas e eosinófilos.

 Recrutamento e ativação dos leucócitos

• Uma importante função da resposta inflamatória é transportar os leucócitos ao local da lesão e ativá-los.
• Leucócitos ativos ingerem os agentes ofensivos, destroem bactérias e outros micróbios e eliminam os tecidos
necróticos e substâncias estranhas.
• Uma vez ativados podem prolongar a inflamação, já que além de destruir os micróbios podem lesar o tecido
normal.
• Normalmente, os leucócitos fluem rapidamente no sangue. Na inflamação, eles são parados (estase sanguínea) e
levados ao agente agressor ou ao local da lesão tecidual, sítios tipicamente extravasculares.

Recrutamento dos leucócitos da luz vascular para o espaço extravascular

1. Marginação – com auxilio da estase, os leucócitos interagem com o endotélio. Este processo de acúmulo de
leucócitos na periferia do vaso é chamado de marginação (lentificação de fluxo e concentração de
leucócitos).
2. Rolagem – após a marginação, os leucócitos vão se aderindo transitoriamente ao longo do caminho, num
processo chamado rolagem (rolamento). As adesões fracas e transitórias são mediadas pelas selectinas.
selectinas são receptores expressos nos leucócitos (L-selectina), na parede do endotélio (E-selectina e P-
selectina) e nas plaquetas (P-selectina). Elas são reguladas após estimulação por TNF e IL-1. Por isso, a
ligação dos leucócitos é restrita nos local onde os mediadores estão sendo produzidos.
3. Adesão ao endotélio – firme adesão às superfícies endoteliais, mediada pelas integrinas expressas nas
superfícies celulares dos leucócitos e que interagem com seus ligantes nas células endoteliais. As integrinas
são expressas constitutivamente nas membranas plasmáticas dos leucócitos, em estado de baixa afinidade, e
não aderem a seus ligantes apropriados até que os leucócitos sejam ativados pelas quimiocinas. Quando os
leucócitos aderentes encontram as quimiocinas, são ativados e suas integrinas sofrem mudanças
conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade. O endotélio expressa ICAM e
VCAM (CAM – ligante), o neutrófilo está comprometido com a resposta inflamatória. Esse comprometimento
favorece a expressão PECAM (CD31).
4. Transmigração – os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se (há alterações no citoesqueleto)
entre as células ao nível das junções intercelulares. Esse movimento, chamado de diapedese, ocorre nas
vênulas da circulação sistêmica e nos capilares da circulação pulmonar. Após a passagem pelo endotélio, os
leucócitos secretam colagenases (metaloproteinaes) que degradam focalmente a membrana basal dos vasos,
atravessando-a.
5. Migração – os leucócitos migram em direção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um gradiente
químico, processo chamado de quimiotaxia. Substâncias que podem atuar como fatores quimiotáticos
incluem:
a. Produtos bacterianos;
b. Citocinas, especialmente as pertencentes à família das quimiocinas;
c. Componentes do sistema complemento, em particular o C5.
d. Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico, particularmente o leucotrieno
B4 (LTB4).
As moléculas quimiotáticas se ligam a receptores específicos na superfície do leucócito. Há alteração no
citoesqueleto e os leucócitos se movem projetando pseudópodes, que se ancoram na MEC e puxam a célula na
direção da projeção. A direção desse movimento é especificada onde há alta densidade de receptores de
quimiocinas.
Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, durante as primeiras 6-24 horas, sendo substituídos por
monócitos em 24-48 horas.
• Vários fatores são responsáveis pela abundância inicial de neutrófilos. Eles são os leucócitos mais numerosos no
sangue, respondem rapidamente às quimiocinas e aderem firmemente às moléculas de adesão induzidas no
endotélio. Além disso, após a entrada nos tecidos, possuem vida breve.
Ativação dos Leucócitos
• Uma vez recrutados, os leucócitos devem ser ativados para exercerem suas funções.
• Os estímulos para sua ativação incluem:
a. Micróbios;
b. Produtos das células necróticas e;
c. Mediadores.
• Os leucócitos possuem receptores em sua superfície, que induzem várias respostas de defesa, genericamente
denominadas ativação leucocitários. A ativação leucocitária resulta nas seguintes funções dos leucócitos:
1. Fagocitose – consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas: (1) reconhecimento e fixação da
partícula ao linfócito; (2) engolfamento, e formação de um vacúolo fagocítico (formação do fagossomo e
fusão com o lisossomo, formando o fagolisossomo); (3) destruição e degradação do material ingerido (por
enzimas digestivas e/ou espécies reativas de oxigênio).
2. Destruição intracelular – do material fagocitado por substâncias produzidas nos fagossomos (radicais livres
e enzimas lisossômicas).
3. Liberação de substâncias – que destroem micróbios e células mortas. Um mecanismo recentemente
descoberto é a formação de “armadilhas” extracelulares, que representam redes fibrilares extracelulares, pro-
duzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos e mediadores inflamatórios. As armadilhas
fornecem alta concentração de substâncias antimicrobicidas nos locais da infecção e impedem a disseminação
dos micróbios prendendo-os nas fibrilas.
4. Produção de mediadores – incluindo as citocinas e os metabólitos do ácido araquidônico, que amplificam a
reação inflamatória, por recrutamento e ativação de mais leucócitos.
• Os leucócitos se ligam e ingerem o agente agressor através do reconhecimento de receptores de superfície
específicos chamados opsoninas, que revestem os micróbios e os tornam alvos para a fagocitose (um processo
conhecido como opsonização).
• As principais opsoninas são os anticorpos da classe IgG.
• Os leucócitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a rápida fagocitose dos micróbios revestidos.
• A ligação de partículas opsonizadas desencadeia o engolfamento e induz a ativação celular e degradação do
material fagocitado.

 Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos

• Como uma reação normal de defesa e tentativa de remoção de tecidos lesados e mortos, tecidos “circunstantes”
podem ser lesados.
• Quando a resposta inflamatória é impropriamente dirigida contra os tecidos do hospedeiro (doenças autoimunes)
ou quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias ambientais não tóxicas (doenças alérgicas),
temos lesões teciduais induzidas por leucócitos.
• Em todas essas situações, os mecanismos pelos quais os leucócitos lesam os tecidos normais são os mesmos que
estão envolvidos na defesa, pois uma vez ativados os mecanismos efetivos dos leucócitos não distinguem entre o
agente ofensivo e o hospedeiro.
• Os leucócitos ativados, especialmente os macrófagos, secretam citocinas que estimulam inflamação adicional.

 Defeitos da Função Leucocitária

• Genéticos e adquiridos aumentam a suscetibilidade às infecções.
• As causas mais comuns são a supressão da medula óssea por tumores, quimioterapia ou radiação (diminui a taxa
de leucócitos) e doenças metabólicas como diabetes (causa funções anormais nos leucócitos).
• Distúrbios genéticos são raros.

 Resultados da Inflamação Aguda

A inflamação aguda possui 3 resultados:
1. Resolução;
2. Cicatrização por fibrose ou;
3. Inflamação crônica.
• Se a lesão é limitada ou breve; se há pouca ou nenhuma destruição tecidual; o tecido é capaz de se regenerar, o
resultado é a restauração da normalidade estrutural e funcional.
• A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido. Dependendo da
extensão da lesão, da sua continuidade e da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica
pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização.
• Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual ou quando a inflamação atinge tecidos que não
se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Em órgãos nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido
conjuntivo, o resultado é a fibrose, que pode comprometer a função.

PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA

1. Inflamação serosa – caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso, pobre em proteína que se
origina do plasma sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal,
pleural e pericárdica. Exemplo: bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral. O líquido em
uma cavidade serosa é chamado de efusão.
2. Inflamação fibrinosa – ocorre como consequência de lesões graves, resultando em maior permeabilidade
vascular que permite a moléculas grandes como o fibrinogênio, atravessarem a barreira endotelial. É
característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais (meninges, pericárdio e pleura). Os
exsudatos podem ser degradados por fibrinólise, e os restos podem ser removidos pelos macrófagos,
restaurando a estrutura normal. Se a fibrina não for completamente removida, isso resultará no crescimento de
fibroblastos e vasos sanguíneos que levam à cicatrização.
3. Inflamação supurativa (purulenta) e a formação de abscesso – são caracterizadas pela presença de grande
quantidade de exsudato purulento (ou pus), consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de
edema. Certos microrganismos induzem essa supuração e por isso, são chamados de piogênicos. Abscessos
são coleções localizadas e contidas de pus. Possuem uma região central de células necróticas, tendo em volta
uma camada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação,
indicando o início do reparo. Com o tempo, pode tornar-se completamente encerrado e ser substituído por
tecido conjuntivo. Devido à destruição do tecido subjacente, geralmente o resultado é a formação de cicatriz.
4. Úlcera – defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido (lesão de tecido de revestimento),
produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico. Durante
o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens. Com a cronicidade,
as margens e a base desenvolvem cicatrização, com acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.

MEDIADORES QUÍMICOS E REGULADORES DA INFLAMAÇÃO

 Mediadores da Inflamação Derivados de Células
• Aminas vasoativas – histamina, serotonina. Efeitos: vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
• Metabólitos do ácido araquidônico – prostaglandinas e leucotrienos. Envolvidos nas reações vasculares,
quimiotaxia dos leucócitos e outras reações.
• Citocinas – proteínas produzidas por muitos tipos celulares, geralmente atuam de forma parácrina. Medeiam
recrutamento e migração dos leucócitos. As principais na inflamação aguda são TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas.
• Espécies reativas o oxigênio (ERO) – destruição microbiana e lesão tecidual.
• Óxido nítrico – vasodilatação, destruição microbiana.
• Enzimas lisossômicas – destruição microbiana, lesão tecidual.

 Mediadores da Inflamação Derivados de Proteínas Plasmáticas

• Proteínas do complemento – geração de produtos de degradação que são responsáveis pela quimiotaxia dos
leucócitos, opsonização, fagocitose e destruição celular.
• Proteínas da coagulação – ativação do fator XII desencadeia a coagulação, cininas, cascata do complemento e
ativa o sistema fibrinolítico.
• Cininas – produzidas por clivagem proteolítica dos precursores, modulam a reação vascular e a dor.

FEBRE
• A elevação da temperatura corporal é uma das manifestações mais proeminentes na fase aguda.
• É produzida em resposta a substâncias pirogênicas, que atuam estimulando a síntese de prostaglandina nas células
vasculares e perivasculares do hipotálamo.
• Os produtos bacterianos, como o lipopolissacarídio (LPS; chamado pirogênio exógeno) estimula os leucócitos a
liberarem IL-1 e TNF (chamados pirogênios endógenos) que aumentam os níveis de cicloxigenases que
convertem o ácido araquidônico em prostaglandinas.
• No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores, os quais
funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto.
• Os AINEs, incluindo a aspirina, reduzem a febre, inibindo a cicloxigenase, bloqueando assim a síntese de
prostaglandina.
 Inflamação Crônica
• Duração prolongada (semanas, meses ou anos).
• Inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por fibrose ocorrem simultaneamente.
• Ao longo do tempo leva a destruição tissular – déficit de função.
• Exemplos: tuberculose, fungos, sífilis, doenças autoimunes (lúpus eritematoso sistêmico), asma, bronquiectasias.

 Características:
• Infiltração de células mononucleares – macrófagos, linfócitos e plasmócitos (imunidade adquirida).
• Destruição tecidual – induzida pelos produtos das células inflamatórias.
• Reparo – angiogênese e fibrose.

 A transição inflamação aguda / inflamação crônica ocorre quando:

• O processo não é resolvido com a resposta aguda;
• Há persistência do agente lesivo;
• Há alguma interferência no processo normal de cura.
Algumas formas de lesão (ex., reações imunológicas, hepatites virais) desenvolvem uma inflamação crônica desde o
início.

 Origem da inflamação crônica:

1. Infecções persistentes – causadas por microrganismos difíceis de erradicar (micobactérias, vírus e fungos). Pode
haver resposta imune mediada por linfócito T, denominada hipersensibilidade tardia.
2. Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade) – ativação excessiva e inapropriada
do sistema imune. Os autoantígenos suscitam uma reação autoperpetuadora que resulta em lesão e inflamação
crônica. As doenças podem mostrar mistos de inflamação aguda e crônica por serem caracterizadas por episódios
repetidos de inflamação. Como os antígenos desencadeadores não podem ser eliminados, essas doenças tendem a
ser crônicas e intratáveis.
3. Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos – materiais exógenos não degradáveis (sílica) e
endógenos (colesterol).
4. Formas leves de inflamação crônica – patogenia de distúrbios neurodegenerativos, aterosclerose, síndrome
metabólica associada ao diabetes tipo II e algumas formas de câncer. Essas doenças podem suscitar o
reconhecimento do estímulo inicial pelos inflamossomas.

CÉLULAS E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA

1. Macrófagos
• Principal célula da inflamação crônica.
• Faz a primeira apresentação de antígeno.
• Direciona o tipo de resposta junto às células dendríticas – sistema imune inato.
• São células teciduais derivadas dos monócitos do sangue circulante, após sua emigração da corrente sanguínea.
• Monócitos: se originam de precursores na medula óssea e circulam no sangue por um dia. Sob a influência das
moléculas de adesão e quimiocinas, começam a migrar para o local da lesão após o início da inflamação aguda.
Ao alcançarem o tecido extravascular (por diapedese, já que há aumento da permeabilidade vascular), sofrem
transformação em macrófagos.
• Ao se diferenciarem em macrófago, aumentam o tamanho, a quantidade de enzimas lisossomais, a capacidade de
fagocitose, o metabolismo e a meia-vida é mais longa.
• Macrófagos estão no tecido conjuntivo, fígado (células de Kupffer), baço, linfonodos (histiócitos sinusais), SNC
(células microgliais) e pulmões (macrófagos alveolares). Esses constituem o sistema de fagócitos
mononucleares, conhecido também por sistema reticuloendotelial.
• Atuam como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes. Também atuam como células
efetoras que eliminam micróbios nas respostas imunes humorais e celulares.
Vias de ativação de macrófagos:
 a. Ativação clássica – induzida por produtos microbianos, sinais da célula T (citocina IFN-γ), por substâncias
estranhas (cristais e material particulado). Os macrófagos ativados produzem enzimas lisossômicas, NO e
ERO (espécies reativas de oxigênio). Assim, aumenta sua habilidade em destruir organismos fagocitados e
secretar citocinas que estimulam a inflamação. São importantes na defesa de micróbios e na inflamação
crônica.
b. Ativação alternativa – induzida pelas citocinas IFN-γ, IL-4 e IL-13, produzidas pelos linfócitos T, mastócitos
e eosinófilos. Os macrófagos não são microbicidas. Seu principal papel é reparo tecidual. Secretam fatores de
crescimento que promovem a angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno.
• Em resposta à maioria dos estímulos lesivos, os macrófagos são inicialmente ativados pela via clássica e depois
pela ativação alternativa.
• Macrófagos e neutrófilos ingerem e eliminam micróbios e tecidos mortos.
• Como respondem aos sinais de ativação dos linfócitos T, são importantes na resposta imune adaptativa mediada
por célula.
• Iniciam o processo de reparo e estão envolvidos na formação de cicatriz e na fibrose.
• Secretam mediadores da inflamação, como citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas) e eicosanoides.
• São importantes para o início e propagação de todas as reações inflamatórias.
• Expõem antígenos aos linfócitos T e respondem aos sinais das células T, estabelecendo um feedback na defesa
contra micróbios através de respostas imunes mediadas por célula. As mesmas interações são centrais para o
desenvolvimento das doenças inflamatórias crônicas.
• Depois que o estímulo lesivo é eliminado e a reação inflamatória cessa, os macrófagos morrem ou tomam o
caminho dos linfáticos.
• Em áreas de inflamação crônica, persiste o acúmulo de macrófagos devido ao recrutamento contínuo a partir da
circulação sanguínea e proliferação local.
• IFN-γ pode induzir a fusão de macrófagos em células gigantes (células de Langhans). A citocina MIF pode
imobilizar o macrófago no local.

2. Linfócitos
• Mobilizados sob qualquer estímulo imune específico (ex., infecções), na inflamação não mediada
imunologicamente (ex., necrose isquêmica ou trauma) e são os principais orientadores da inflamação em doenças
autoimunes e inflamatórias crônicas.
• São ativados por antígenos, macrófagos e células apresentadoras de antígeno.
• A ativação de linfócitos B e T é parte da resposta imune adaptativa em infecções e doenças imunológicas.
• Os linfócitos T e B migram para os locais inflamatórios usando as mesmas moléculas de adesão e quimiocinas que
recrutam outros leucócitos.
• Nos tecidos, os linfócitos B podem se desenvolver em plasmócitos, que secretam anticorpos, e os linfócitos T
CD4+ são ativados para secretar citocinas.
• Por secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação
inflamatória.
• Existem três subgrupos de células T auxiliadoras CD4+ que secretam diferentes de citocinas e suscitam diferentes
tipos de inflamação:
a. Células TH1 – produzem a citocina IFN-γ, que ativa macrófagos na via clássica.
b. Células TH2 – secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos. São responsáveis pela via
alternativa de ativação de macrófagos.
c. Células TH17 – secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo
recrutamento de neutrófilos e monócitos para a reação.
• TH1 e TH17 estão envolvidas na defesa contra bactérias, vírus e doenças autoimunes.
• As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmintos e na inflamação alérgica.
• Linfócitos e macrófagos interagem de modo bidirecional, e essas interações têm um papel importante na
inflamação crônica.
• Macrófagos apresentam os antígenos às células T, expressam moléculas de membrana (chamadas coestimulado-
ras) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas da célula T.
• Linfócitos T ativados produzem citocinas que recrutam e ativam macrófagos, promovem apresentação do antígeno
e secreção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações que abastece e mantém a inflamação crônica.
• Em reações inflamatórias crônicas severas, o acúmulo de linfócitos, de células apresentadoras de antígenos e
plasmócitos pode assumir as características morfológicas de órgãos linfoides com aparência de linfonodos. Esse
padrão é observado frequentemente na sinóvia da artrite reumatoide e na tireoidite autoimune.

3. Outras Células
3.1 Eosinófilos
• Encontrados nos locais inflamatórios, em infecções parasitárias ou reações imunes mediadas por IgE,
tipicamente associadas com as alergias.
• Recrutamento dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos neutrófilos e por quimiocinas
específicas (ex., eotaxina) derivadas de leucócitos e células epiteliais.
• Os grânulos de eosinófilos contêm a proteína básica principal, tóxica para parasitas, mas que causa necrose
epitelial.
3.2 Mastócitos
• Típico em reações alérgicas.
• São células sentinelas amplamente distribuídas nos tecidos conjuntivos.
• Podem participar das respostas inflamatórias agudas e crônicas.
• Em indivíduos atópicos (propensos a reações alérgicas), os mastócitos estão “armados” com IgE específico para
certos antígenos ambientais.
• Quando esses antígenos são encontrados, são induzidos a liberar histamina e metabólitos do ácido araquidônico
que suscitam as alterações vasculares iniciais da inflamação aguda.
• Os mastócitos com IgE são centrais nas reações alérgicas, incluindo o choque anafilático.
• Também produzem também citocinas, como TNF e quimiocinas, e podem exercer um papel benéfico em
infecções.
Embora a presença de neutrófilos seja a marca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica
podem continuar a mostrar infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas
ou dos mediadores produzidos pelos macrófagos. Tais lesões inflamatórias são chamadas de “aguda em crônica”.

INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
• É um padrão distintivo de inflamação crônica, caracterizada por agregados de macrófagos ativados com linfócitos
esparsos.
• Tentativa de isolar a inflamação.
• Leva a destruição tissular.
• Sua formação do granuloma depende de um sistema imune competente.
• São encontrados em certos estados patológicos específicos.
• Podem se formar de três modos:
1. Nas respostas persistentes de células T a certos microrganismos (micobactérias e fungos), nos quais as
citocinas derivadas de célula T são responsáveis pela ativação crônica do macrófago.
A tuberculose é o protótipo de doença granulomatosa causada por infecção.
2. Os granulomas podem também se desenvolver em algumas doenças inflamatórias imunomediadas,
principalmente na doença de Crohn (doença inflamatória intestinal).
3. Os granulomas também são vistos em uma doença de etiologia desconhecida chamada sarcoidose, e podem se
desenvolver em resposta a corpos estranhos relativamente inertes (ex., sutura ou farpa), formando os
conhecidos granulomas de corpos estranhos.
• Efetivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo útil de
defesa.
• Entretanto, a formação do granuloma nem sempre leva à eliminação do agente causal, o qual frequentemente é
resistente à destruição ou degradação e, em algumas doenças, como a tuberculose, a inflamação granulomatosa,
com fibrose subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do órgão.

MORFOLOGIA
• H&E – macrófagos ativados exibem citoplasma granular róseo com limites celulares indistintos. São chamados de
células epitelióides por sua semelhança com o epitélio.
• Tipicamente, os agregados de macrófagos epitelióides são circundados por um colar de linfócitos.
• Granulomas mais antigos podem ter uma orla de fibroblastos e tecido conjuntivo.
• Frequentemente células gigantes (células de Langhans) multinucleadas são encontradas. Elas derivam da fusão de
macrófagos ativados.
• Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (tuberculose), a combinação de hipóxia e
lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose.
• Macroscopicamente, essa zona possui aparência granular caseosa e é por isso chamada de necrose caseosa.
Microscopicamente, esse material necrótico aparece como restos granulares amorfos e eosinofílicos, com perda
dos detalhes celulares.
• Os granulomas associados com doença de Crohn, sarcoidose e reações a corpos estranhos não exibem centros
necróticos e são chamados de “não caseosos”.
• A cura dos granulomas é acompanhada de fibrose, que pode ser bastante extensa.
 Reparo de Lesões
Lesões teciduais que se acompanham de morte celular e/ou destruição da MEC, sofrem um processo de cura que se dá
por cicatrização ou por regeneração.

 Atividade proliferativa do tecido

Os tecidos são divididos em 3 grupos com base na atividade proliferativa de suas células:
1. Tecidos lábeis: em divisão contínua. Ex., epitélio.
2. Tecidos estáveis: quiescentes. Baixo nível de replicação, entretanto podem sofrer rápida divisão em resposta
a estímulos. Ex., hepatócitos, músculo liso, linfócitos.
3. Tecidos permanentes: não se dividem. Deixaram o ciclo celular e não podem sofrer divisão mitótica na vida
pós-natal. Ex., células cardíacas, músculo esquelético, neurônios.

REGENERAÇÃO
• Tecido é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico.
• Ocorre a partir de células diferenciadas em G0, células-tronco ou células progenitoras residentes.
• Fígado – feita a partir de hepatócitos ou epitélio biliar diferenciado em agressões agudas. Em agressões crônicas,
a regeneração se faz a partir de células-tronco e de células progenitoras residentes.
a. Agressão aguda em hepatócitos: regeneração depende de fatores de crescimento liberados por células
inflamatórias que migram para o local ou por células vizinhas estimuladas por TNF-α e IL-6. Os receptores
dessas citocinas, uma vez ativados nos hepatócitos vizinhos aos que morreram, ativam fatores de transcrição,
que estimulam genes para receptores de EGF, IGF e HGF. Esses receptores estimulam os hepatócitos a entrar
em G1 e progredir no ciclo celular.
b. Agressão crônica em hepatócitos: são acionadas células progenitoras e células-tronco residentes ou vindas da
circulação, que entram em proliferação e se diferenciam em hepatócitos.
• Tecidos em que as células não se dividem, a regeneração é mais difícil, mas pode ocorrer em algumas
circunstâncias.

CICATRIZAÇÃO
• Processo pelo qual um tecido lesado é substituído por tecido conjuntivo vascularizado.
• Para que ocorra a cicatrização, deve haver:
1º – reação inflamatória;
2º – proliferação fibroblástica e endotelial, formando o tecido conjuntivo cicatricial;
3º – o tecido cicatricial sofre remodelação, resultando em redução do volume da cicatriz ou desaparecimento.

 TIPOS DE CICATRIZAÇÃO
1. Cicatrização primária ou por primeira intenção:
• Ferida cujas bordas foram aproximadas por sutura e que não tenha sido infectada.
• Mais rápida, forma cicatrizes menores.
• Há uma reação inflamatória a partir da liberação de mediadores originados do coágulo e tecido conjuntivo das
bordas da lesão.
• IL-1 e TNF-α estimulam as células endoteliais a expressarem moléculas de adesão, para os leucócitos.
• Com a lesão, a liberação de histaminas dos mastócitos, favorece a vasodilatação arteriolar, e consequentemente a
saída de leucócitos (neutrófilos) para o local da lesão.
• Fagócitos fagocitam o coágulo.
• Inicia-se a produção do tecido conjuntivo cicatricial e a regeneração do epitélio.
• Fibroblastos proliferam, deslocam-se e depositam componentes da matriz: inicialmente, proteoglicanos (ácido
hialurônico) e colágeno do tipo III (fibras finas).
• Simultaneamente, há formação de novos capilares, a partir do endotélio de capilares na margem da ferida:
a. Fatores de crescimento atuam sobre as células endoteliais que se proliferam e se deslocam atraídas por
estímulos quimiotáticos.
 b. As células endoteliais que se deslocam, formam um broto celular que cresce em direção ao coágulo, no qual
está ocorrendo à deposição da MEC neoformada.
c. As células endoteliais começam a sintetizar membrana basal e, a partir daí, o broto se reorganiza, formando a
luz do novo capilar, em comunicação com o capilar de origem.
d. Dessa maneira, forma-se uma rede capilar que acompanha a nova matriz que está sendo produzida, originando
um tecido conjuntivo vascularizado.
• Esse tecido conjuntivo frouxo, rico em capilares sanguíneos, contendo leucócitos e MEC formada por colágeno do
tipo III, ácido hialurônico e proteoglicanos, recebe o nome de tecido de granulação.
• O tecido de granulação é edemaciado porque o endotélio capilar não apresenta estruturas juncionais completas e
permite a passagem de líquidos para o interstício.
• Ainda durante sua formação, começa a remodelação do tecido cicatricial:
a. A quantidade de colágeno aumenta. Com o tempo, o colágeno do tipo I passa a predominar em relação ao do
tipo III, e as fibras colágenas tornam-se mais grossas e compactas, comprimindo os capilares e reduzindo seu
número.
b. As células fagocitárias vão desaparecendo (por apoptose), e o tecido de granulação passa a ser constituído por
um tecido conjuntivo progressivamente mais denso e menos vascularizado.
c. Como a ferida é estreita desde o início e se forma poucos miofibroblastos, há pouca contração nesse tipo de
cicatrização.

2. Cicatrização secundária ou por segunda intenção:

• Mais ampla, com bordas afastadas ou que tenha sido infectada.
• Ferida é extensa e as margens afastadas.
• Forma-se um grande coágulo.
• Exsudação de fagócitos é intensa e forma-se abundante tecido de granulação.
• Como as bordas da ferida são distantes, a regeneração da epiderme é mais lenta.
• Nas fases iniciais, o tecido de granulação faz saliência na superfície da ferida.
• Com o passar do tempo, esse tecido sofre as mesmas transformações descritas na cicatrização por primeira
intenção.
• É mais intenso e evidenciável a retração da cicatriz por miofibroblastos (a transformação de fibroblastos em
miofibroblastos é mais frequente nesse tipo de cicatrização).

 Fatores que influenciam a cicatrização:

Fatores Locais:
1. Isquemia local (lesões vasculares ou compressão): diminui o aporte de nutrientes para produção de MEC. A
baixa tensão de O2 diminui a síntese de colágeno, aumenta ADP e adenosina possui efeitos anti-inflamatórios.
2. Infecção e corpos estranhos: estimulam a inflamação, aumentam a síntese de metaloproteases e isso
desequilibra a relação síntese/lise de componentes da MEC, retardando a cicatrização.
3. Temperatura local.
4. Irradiação.
5. Baixa perfusão tecidual por lesões vasculares (ex., aterosclerose) ou por perturbações hemodinâmicas (estase
venosa – varizes) retardam ou impedem a cicatrização porque reduzem o fornecimento de O2 e nutrientes.
Fatores sistêmicos:
1. Diabetes: lesões vasculares (hipóxia) e alterações fagocitárias favorecem infecções. Há glicosilação de
proteínas, células endoteliais, fibroblastos e macrófagos, que possuem receptores específicos para
glicoproteínas. Quando ativados, tais receptores induzem citocinas pró-inflamatórias e proteases, diminuindo
a expressão de moléculas anti-inflamatórias e antiproteases naturais, o que favorece a ampliação da lesão
inflamatória nos processos cicatriciais e dificulta a cicatrização.
2. Hipotireoidismo: alteração na síntese de componentes da MEC.
3. Desnutrição.
4. Corticosteroides: inibem a cicatrização porque inibem todas as fases do processo. Reduzem a resposta
inflamatória, a síntese e a remodelação da MEC.
 5. Tabagismo: prejudica a cicatrização por causa da vasoconstrição provocada pela nicotina e dos efeitos anti-
inflamatórios do CO.

 Cicatrização Hipertrófica e Queloide:

• São condições em que há formação excessiva de tecido conjuntivo denso em cicatriz cutânea, podendo adquirir
volume considerável.
• Trata-se de situações em que os mecanismos de produção de colágeno estão exacerbados e/ou os mecanismos de
degradação da MEC estão reduzidos.
• Cicatriz hipertrófica tende a ser reversível, regredindo parcialmente com o tempo.
• Queloide pode não regredir ou ter regressão lenta.
• O aspecto microscópico é semelhante:
Fibras colágenas são irregulares, grossas, formam feixes distribuídos ao acaso, contendo capilares e fibroblastos em
maior número do que uma cicatriz normal.

FIBROSE
• Aumento do estroma conjuntivo de um órgão devido à:
1. Cicatrização de lesão prévia.
2. Processo reacional em que a produção de MEC não está relacionada com o processo reparativo.
• Em consequência das modificações na arquitetura do órgão (remodelação) e das alterações na função das células
parenquimatosas secundárias a fibrose, podem surgir transtornos funcionais.

 Mecanismos gerais da fibrose:

• Primeiro há uma resposta inflamatória, na qual são liberados citocinas e fatores de crescimento que desencadeiam
a formação excessiva de MEC.
• Nem sempre o processo inflamatório é evidente (agentes infecciosos ou autoagressão).
• Em muitas circunstâncias, agressão física ou química geram radicais livres, que, ao agredirem células e estroma,
induzem a liberação de citocinas e de fatores de crescimento.
• Raramente, elementos extrínsecos ao órgão, atuam como estimuladores da produção excessiva de MEC, como
ocorre com a angiotensina II, que induz fibrose miocárdica em pacientes HAS.
• Todos os componentes do órgão participam do processo de fibrose, contribuindo para produção aumentada de
MEC.
• Em cada órgão as células envolvidas na síntese e deposição de matriz podem variar.
• Células que sintetizam a MEC podem ter diferentes origens:
a. Fibroblastos residentes.
b. Precursores com outros fenótipos, como pericitos que podem diferenciar-se em miofibroblastos.
c. Precursores vindos da circulação (ex., células tronco multipotentes).
d. Miofibroblastos podem originar-se por um processo de transdiferenciação epiteliomesenquimal, a partir de
células tubulares renais e de pneumócitos do tipo I do pulmão.
• Algumas citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, PDGF, IL-4 e IL-13) e quimiocinas (CCL2, CCL4) são importantes na
indução de receptores para fatores de crescimento que induzem proliferação e deslocamento de miofibroblastos.
• TGF-β e IL-13 são os fatores de crescimento diretamente envolvidos na proliferação e na ativação de
miofibroblastos.
• TGF-β é o mais universal, estando envolvido em fibroses de diferentes órgãos.

 Fibrose Hepática
• MEC do fígado tem características diferentes nos espaços porta, no interior dos lóbulos e na região em torno da
veia centrolobular.
• Os componentes da MEC são sintetizados por:
1. Fibroblastos portais (nos espaços porta);
2. Células perissinusoidais armazenadoras de gordura (células de Ito, ou células estreladas);
3. Células endoteliais dos sinusoides nos espaços de Disse e em torno da veia centrolobular.
• Se a necrose for muito extensa, o estroma reticular colaba-se e os hepatócitos regenerados, não encontrando o
retículo que orienta seu alinhamento adequado, formam nódulos que crescem e ficam envoltos por MEC
colabada.
• Nessa matriz colabada, ocorre deposição de mais moléculas de colágeno dos tipos I e III que formam septos
fibrosos envolvendo os nódulos de regeneração.
• Esse tipo de fibrose, em que há neoformação conjuntiva, regeneração nodular de hepatócitos e subversão da
arquitetura do órgão, é denominado cirrose hepática.
• A expressão fibrose hepática, por outro lado, é empregada para condições em que a conjuntivização do órgão
sem subversão da arquitetura lobular.
• A deposição de componentes da MEC depende de ativação de células estreladas, que se transformam em
miofibroblastos e produzem colágeno.
• Essas células são ativadas pelo acetaldeído e por radicais livres originados do etanol.

 Fibrose cardíaca
• Fibrose no miocárdio é frequente, especialmente as cicatrizes que se formam em áreas de infarto.
• Na coronariopatia aterosclerótica, há hipóxia do miocárdio, o que leva a necrose e apoptose.
• Em consequência, forma-se fibrose focal, com numerosos focos, conferindo o aspecto conhecido por
miocardioesclerose.
• A síntese da MEC no coração é feita por fibroblastos dispostos ao longo das células musculares cardíacas, células
endoteliais e células musculares lisas dos vasos.
Fibrose do miocárdio na hipertrofia cardíaca:
• Quando há hipertrofia de cardiomiócitos, há também aumento do estroma, especialmente dos componentes da
MEC. Na hipertrofia provocada por HAS, coarctação da aorta ou defeitos valvares, a fibrose reacional é intensa e
desproporcional à hipertrofia.

 Fibromatoses
• Doenças de etiologia desconhecida, caracterizadas por proliferação exagerada de tecido conjuntivo e
hiperprodução de fibras colágenas espessas que formam massas irregulares ou nódulos.
• Nas fibromatoses palmar e plantar, as células proliferadas são miofibroblastos, razão pela qual a lesão tende a
contrair e provocar deformidades.

 Regressão de fibroses:
 Fibroses podem involuir ou desaparecer caso desapareça o estímulo que as induziu.
 A involução depende de fatores fibrolíticos (metaloproteases).
 Se o estímulo fibrogênico deixar de existir, é possível que metaloproteases iniciem e completem a degradação da
MEC.
 Distúrbios da circulação
• Alterações hídricas intersticiais Edema

Trombose
Embolia
• Alterações por obstrução intravascular
Isquemia
Infarto

Hiperemia
• Alterações no volume sanguíneo Hemorragia
Choque

Edema
• Do grego oídema = inchaço, tumefação.
• É o acúmulo de líquido no interstício ou em cavidades do organismo.
• Edema de cavidades recebe nomes particulares, formados pelo prefixo hidro seguido do local do edema (ex.,
hidrotórax, hidropericárdio, hidroperitônio ou ascite).
• Quando o edema é generalizado, fala-se em anasarca.
• Edema pode ser localizado ou sistêmico.
• De acordo com sua composição, transudato ou exsudato.

 TRANSUDATO: líquido com baixo conteúdo proteico. Sua existência indica que a permeabilidade continua
preservada, permitindo a passagem de água, mas não a de macromoléculas de proteínas. Macroscopicamente,
o transudato é um líquido claro e seroso (ex., bolhas).
 EXSUDATO: líquido rico em proteínas. Indica um processo inflamatório, no qual há liberação de
mediadores químicos que aumentam a permeabilidade vascular. Macroscopicamente o líquido é turvo. O
exame citológico desse líquido revela a presença de células inflamatórias.

ETIOPATOGÊNESE
• O volume do LEC no organismo representa 20% do peso corporal (4% correspondem ao volume sanguíneo, e
16%, ao líquido intersticial).
• A homeostase dos líquidos corporais é regulada por:
1. Receptores de pressão intraluminal;
2. Receptores de volume;
3. Concentração de Na+ no plasma.
• Essa regulação é feita pela liberação do fator natriurético atrial e pela renina. O sistema nervoso também participa
do processo mediante controle da ingestão (mecanismo da sede).
• Para compreender o edema, é preciso entender os fatores que regulam o transporte de líquidos na microcirculação.
• A diferença das pressões hidrostática e coloidosmótica (ou oncótica – [ ] de macromoléculas, principalmente
proteínas) movimenta os líquidos entre os vasos e o interstício (forças de Starling).
• Quando a diferença entre as pressões hidrostáticas intra e extravascular é maior que a diferença entre as pressões
oncóticas intra e extravascular, ocorre saída de líquidos dos vasos. Quando a situação se inverte, ocorre
reabsorção.
• Primeira teoria para explicar a troca contínua de líquidos na microcirculação, é a filtração do lado arterial e
reabsorção no lado venoso de um mesmo capilar:
No lado arterial, a diferença de pressões hidrostáticas ultrapassa a diferença de pressão oncótica, levando à saída de
líquidos para o interstício. Com isso, a pressão hidrostática no lado venoso diminui, enquanto a pressão oncótica
aumenta (pela perda de água sem perda significativa de proteínas), favorecendo a entrada de líquidos.
• Segunda teoria é a filtração e reabsorção em um vaso com motilidade rítmica:
Durante a contração do vaso, a pressão hidrostática se eleva, o que promove a filtração ao longo de todo o capilar;
com a dilatação subsequente, a pressão hidrostática cai e há reabsorção no mesmo vaso.

 Mecanismos de formação do edema:

1. Aumento da pressão hidrostática intravascular.
2. Redução da pressão oncótica do plasma.
3. Aumento da permeabilidade capilar, com saída de líquidos e proteínas para o interstício.
4. Aumento da pressão oncótica intersticial.
5. Obstrução da drenagem linfática.
No edema generalizado, além desses fatores, contribui também, a retenção de líquidos no organismo. Quando há
edema generalizado, a perda de líquidos para o interstício reduz o volume de líquido circulante.

EDEMA GENERALIZADO
• Caracteriza-se por aumento de LIC em muitos ou em todos os órgãos.
• Manifesta-se no subcutâneo, sendo mais evidente nos pés, tornozelos e pernas em pacientes não acamados e na
área sacral em indivíduos deitados.
• É provocado por fatores que atuam de maneira sistêmica.
• Forma-se nas seguintes situações:
1. Redução da pressão oncótica: desnutrição, lesões gastrointestinais com perda de proteínas e doenças do fígado
ou rins podem causar hipoproteinemia. Redução de proteínas plasmáticas provoca diminuição da pressão
oncótica do plasma e acúmulo de água no interstício dos órgãos. Com redução do volume intravascular, o
sistema renina-angiotensina-aldosterona é ativado e promove retenção de Na+ e água pelos rins, realimentando
o edema.
2. Insuficiência cardíaca: na insuficiência cardíaca esquerda, há aumento da pressão capilar pulmonar e
hiperemia passiva. Dependendo da intensidade da congestão e se o aumento da pressão capilar for súbito,
surge edema pulmonar. Quando a insuficiência é do coração direito, aparece edema nos MMII, na região
sacral e nas cavidades pleural, pericárdica ou peritoneal (ascite).
3. Edema Renal: há diminuição da excreção de Na+ e água, o que pode resultar em edema generalizado. Muitas
glomerulopatias acompanham-se de perda de albumina na urina (proteinúria), que é uma causa muito
importante e frequente de anasarca.
4. Outras causas: cirrose hepática leva a edema generalizado por vários motivos: (1) redução da síntese proteica
no fígado; (2) dilatação arterial periférica, que estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona; (3) reflexo
hepatorrenal, que promove retenção de Na+ pelos rins.

EDEMA LOCALIZADO
• Provocado por um fator que atua localmente.
• Pode ser a manifestação inicial de edema generalizado.

Edema de membros inferiores:

• Pode ser provocado por:
1. Insuficiência cardíaca;
2. Obstrução da VCI (trombose, compressão por neoplasia, útero grávido, ascite etc.).
3. Obstrução linfática: filariose (elefantíase), retirada de linfonodos.
4. Insuficiência valvular venosa.
• Em condições normais, a contração dos músculos esqueléticos e o sistema de válvulas venosas nas veias
profundas contribuem para manter o fluxo sanguíneo em direção ao átrio direito.
• Em indivíduos com varizes e insuficiência das válvulas venosas, a "bomba" muscular não é mais capaz de
impulsionar o sangue e a pressão hidrostática sobe, causando edema. Esse conjunto de alterações causa lesões
tróficas nos membros, com hiper ou despigmentação da epiderme, hipotrofia da pele e úlceras cutâneas.
Edema pulmonar:
• A membrana de troca é vulnerável a agressões físicas.
• Aumento da pressão capilar, redução da pressão oncótica intravascular ou agressão aos capilares, podem provocar
edema pulmonar.
• Quando isso acontece, o líquido acumula-se inicialmente nos septos interalveolares (nos quais não existem vasos
linfáticos).
• Se a causa persiste, o líquido passa para os alvéolos.
• Microscopicamente, o edema pulmonar aparece como material hialino, homogêneo, na luz dos alvéolos.
• O acúmulo de líquidos no interstício causa redução da distensibilidade pulmonar, prejuízo nas trocas gasosas por
causa do espessamento dos septos (membrana de trocas).
• As trocas gasosas ficam mais prejudicadas quando há inundação dos alvéolos pelo líquido extravasado.
• Na fase inicial, é assintomático. Com seu agravamento, o paciente tem dispneia e tosse progressivas, expectora
escarro espumoso e cor-de-rosa e apresenta cianose.

Edema Cerebral:
• Aumento de líquido intersticial e/ou intracelular no tecido nervoso, (nos demais órgãos ou estruturas, o edema é
entendido somente como aumento de líquido intersticial).
• Como o cérebro não dispõe de drenagem linfática e como a calota craniana é rígida, pequenos aumentos do
volume cerebral são suficientes para causar aumento da pressão intracraniana e, assim, vários transtornos
funcionais, inclusive comprometimento da perfusão sanguínea.
• O edema cerebral é dividido em quatro tipos:
1. Edema vasogênico – aumento da barreira hematoencefálica por ruptura das junções entre células endoteliais.
2. Edema citotóxico – surge em casos de hipóxia ou em outros distúrbios metabólicos que resultam em aumento
da água intracelular por retenção de Na+ nas células.
3. Edema intersticial periventricular – casos de hidrocefalia.
4. Edema por desequilíbrio osmótico – quando a osmolaridade plasmática é muito inferior à osmolaridade
intracelular, favorecendo a movimentação de água dos vasos para as células.

DISTÚRBIOS DA OSMOLARIDADE
• Alterações da osmolaridade do plasma (equivalente à osmolaridade do meio extracelular).
• Hiposmolaridade do plasma: causa aumento de água no interior das células.
• Hiperosmolaridade plasmática: as células perdem água e reduzem seu volume.
• Como a hiperosmolaridade acompanha-se de desidratação, os pacientes podem apresentar a inda hipovolemia e,
ocasionalmente, choque.
• Nos casos de queda rápida da osmolaridade plasmática (hiponatremia, secreção aumentada de hormônio
antidiurético), surge edema intracelular, principalmente no cérebro. Este ocorre também em indivíduos com altas
taxas plasmáticas de ureia, nos quais a ureia difunde-se lentamente para o interior das células, se ocorrer queda
abrupta da ureia plasmática, forma-se edema celular, que pode ser fatal.
 Trombose
Hemostasia normal – processos que mantêm o sangue fluido, sem coágulos e com capacidade de formar rapidamente
um tampão hemostático no sítio de lesão vascular.
Trombose – formação de coágulo sanguíneo (trombo) dentro de vasos intactos.
 Hemostasia e trombose envolvem 3 elementos:
1. Parede vascular;
2. Plaquetas;
3. Cascata de coagulação.

PAREDE VASCULAR – ENDOTÉLIO

• É o regulador central da hemostasia.
• Endotélio expressa fatores anticoagulantes (inibem a agregação plaquetária e coagulação; promovem fibrinólise).
• Após a lesão ou a ativação, as células endoteliais adquirem atividades pró-coagulantes.
• O endotélio pode ser ativado por trauma, patógenos, forças hemodinâmicas e mediadores pró-inflamatórios.

 Propriedades Antitrombóticas do Endotélio

• Endotélio intacto impede agregação de plaquetas e fatores de coagulação porque produz:
a. Prostaciclina (prostaglandina I2 [PGI2]) e óxido nítrico – que impedem adesão de plaquetas. Também são
vasodilatadores. Sua síntese é estimulada por fatores produzidos durante a coagulação.
b. Adenosina difosfatase – degrada o ADP secretado pelas plaquetas e inibe mais agregação.

 Efeitos Inibidores sobre os Fatores de Coagulação

• Mediadas pelos seguintes fatores expressos nas superfícies endoteliais:
a. Heparina – age indiretamente. É um cofator. Inativa a trombina por meio da proteína antitrombina III.
b. Trombomodulina – age indiretamente. Liga-se à trombina, modificando a especificidade do seu substrato
que, em vez do fibrinogênio, cliva e ativa proteína C (anticoagulante). A proteína C inativa os fator V e
VIIIa. Para isso, ela requer um cofator, proteína S, também sintetizada pelo endotélio.
c. Inibidor da via do fator tecidual (TFPI) – inibe diretamente os fatores VIIa e Xa.

 Fibrinólise
• Endotélio sintetiza o ativador de plasminogênio do tipo tecidual, que cliva plasminogênio para plasmina. A
plasmina cliva a fibrina e degrada o trombo.

 Propriedades Pró-trombóticas do Endotélio Lesionado ou Ativado

• A lesão endotelial põe as plaquetas em contato com a MEC subendotelial.
• Na MEC há o fator de von Willebrand (fvW), que se mantém aderido à MEC por interações com o colágeno. Ele
se liga à Gp1b da superfície das plaquetas, ativando-as.
• Em resposta a agressão, as células endoteliais produzem fator tecidual, principal ativador da coagulação.
• As células endoteliais também se ligam aos fatores de coagulação IXa e Xa, o que aumenta as atividades
catalíticas desses.
• As células ativadas secretam inibidores do ativador do plasminogênio (PAIs), que limita a fibrinólise e favorece
a trombose.

PLAQUETAS
• São fragmentos celulares anucleados descartados na circulação por megacariócitos.
• Têm papel na formação do tampão hemostático e uma superfície que recruta e concentra os fatores de coagulação.
• Sua função depende dos receptores, citoesqueleto e 2 tipos de grânulos:
 1. Grânulos α – expressam selectina P e contêm fibrinogênio; fibronectina; fatores V e VIII; fator 4
plaquetário; fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator β de transformação de crescimento
(TGF-β).
2. Corpos densos (grânulos δ) – contêm ADP, ATP, Ca2+, histamina, serotonina e epinefrina.
• Após a lesão, as plaquetas encontram com fvW e desencadeia à adesão, ativação e agregação plaquetária.

 Adesão Plaquetária
• Inicia a formação do coágulo.
• Depende do fvW e da Gp1b.
• Sob estresse de cisalhamento, o fvW altera sua conformação e permite sua ligação ao colágeno da MEC e à Gp1b
plaquetária.
Deficiências genéticas do fvW e da Gp1b, resultam em desordens hemorrágicas.

 Ativação Plaquetária
• Durante a ativação, as plaquetas sofrem alteração na forma, passando de discos lisos para esferas com extensões
longas e espiculadas. Também secretam seus grânulos.
• As alterações de forma aumentam a agregação e a área de superfície para interação com os fatores de coagulação e
com fibrinogênio.
• Sua membrana passa a expressar fosfolipídeos com carga negativa que fornecem ligação para o Ca2+ e fatores de
coagulação.
• Ca2+ liberado dos grânulos δ é utilizado por fatores de coagulação.
• ADP liberado dos grânulos δ ativa plaquetas em repouso.
• Plaquetas ativadas sintetizam TxA2, que ativa plaquetas próximas.

 Agregação Plaquetária
• Estimulada por fatores que induzem a ativação (TxA2).
• É promovida pela ligação entre o fibrinogênio e os receptores GpIIb/IIIa nas plaquetas.
Uma deficiência herdada de GpIIb/III está associada a sangramento e incapacidade de agregação das plaquetas.
• A concomitante ativação da cascata de coagulação gera trombina que estabiliza o tampão por 2 mecanismos:
1. Trombina ativa o receptor ativado por protease (PAR), que junto com ADP e TxA2 aumenta a agregação.
Há contração plaquetária e formação do tampão hemostático secundário definitivo.
2. Trombina converte fibrinogênio em fibrina, cimentando o tampão plaquetário.
• Hemácias e leucócitos também são encontrados nos tampões.
• Leucócitos aderem às plaquetas por meio de selectina P e ao endotélio por meio de moléculas de adesão. Eles
contribuem para a resposta inflamatória que acompanha a trombose.
• Trombina promove inflamação estimulando a adesão de neutrófilos e monócitos, e gerando produtos de divisão
da fibrina quimiotáticos durante clivagem do fibrinogênio.
• PGI2, sintetizada pelo endotélio normal, é um vasodilatador e inibe a agregação plaquetária, enquanto TxA 2,
sintetizado por plaquetas ativadas, é um potente vasoconstritor. O equilíbrio entre PGI2 e TxA2 varia: em vasos
normais, os efeitos da PGI2 dominam e a agregação plaquetária é impedida. Na lesão endotelial, há diminuição da
produção de PGI2 e agregação plaquetária pela produção de TxA2.
• Aspirina (um inibidor de COX irreversível) auxilia na redução do risco de trombose coronariana por ser capaz de
bloquear permanentemente a produção de TxA2 pelas plaquetas. Embora a produção de PGI2 endotelial também
seja inibida, as células endoteliais podem ressintetizar a COX.

REGULAÇÃO DA HEMOSTASIA
1. VASOCONSTRIÇÃO
1º – Lesão vascular causa vasoconstrição arteriolar transitória, reflexa e rápida pela secreção de endotelina
(vasoconstritor derivado do endotélio).
O efeito é rápido. O sangramento retornaria se não fosse a ativação de plaquetas e dos fatores de coagulação.
2º – Lesão endotelial expõe a MEC subendotelial. Facilita a adesão, ativação e agregação plaquetária.
 2. HEMOSTASIA PRIMÁRIA
1º – Plaquetas ligam os receptores de Gp Ib ao fvW na MEC.
2º – Plaquetas são ativadas.
3º – Alteram a forma (se achatam) e liberam grânulos contendo ADP e TxA2.
4º – ADP eTxA2 recrutam mais plaquetas pela ligação de receptores Gp IIb-IIIa ao fibrinogênio.
5º – A lesão endotelial também expõe o fator tecidual (fator III ou tromboplastina), pró-coagulante, sintetizado
pelas células endoteliais.
Essa agregação plaquetária forma o tampão hemostático primário.
3. HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
1º – Ativação local da cascata de coagulação pela interação fator III + fator VII.
2º – A ativação da cascata de coagulação culmina na ativação da trombina, outro ativador de plaquetas.
3º – Trombina cliva o fibrinogênio a fibrina.
4º – Polimerização de fibrina, “cimentando” as plaquetas. Tampão hemostático secundário. Maior e mais estável
que primário, contém hemácias e leucócitos.
4. CONTRARREGULAÇÃO ANTITROMBÓTICA
• Liberação de t-PA (ativador de plasminogênio tecidual) e trombomodulina (atua na cascata), limitam o processo.
• Fator III + fator VII – gatilho da cascata de coagulação que culmina na ativação da trombina.
• Trombina ativada forma um coágulo insolúvel de fibrina por clivagem de fibrinogênio.
• À medida que o sangramento é controlado, mecanismos contrarregulatórios asseguram que a formação de coágulo
seja limitada ao local da lesão.

CASCATA DE COAGULAÇÃO
• É uma série sucessiva de reações enzimáticas amplificadoras.
• A cada etapa, uma pró-enzima sofre proteólise fica ativa e faz a proteólise da pró-enzima seguinte, levando à
ativação da trombina e à formação de fibrina.
• Os polímeros de fibrina são estabilizados por ligação cruzada do fator XIIIa, também ativado pela trombina.
• Cada reação na via depende de um complexo composto por:
1. Enzima – fator de coagulação ativado;
2. Substrato – pró-enzima seguinte;
3. Cofator – acelerador da reação.
• Esse complexo é montado em uma superfície fosfolipídica (endotélio ou plaquetas) e mantido junto por
interações que dependem dos Ca2+
A coagulação sanguínea é impedida por quelantes de cálcio.
• A capacidade dos fatores II, VII, IX e X de se ligarem ao Ca2+ necessita do ácido glutâmico e a vitamina K como
cofator.
A reação é antagonizada por drogas como o coumadin (anticoagulante).
• A coagulação sanguínea divide-se em vias extrínseca e intrínseca, convergindo na ativação do fator X.
Via extrínseca – exige um deflagrador exógeno (lesão).
Via intrínseca – exige o fator XII (fator de Hageman) e uma superfície com carga negativa (ex., vidro).
• A via extrínseca é a mais relevante na coagulação após dano vascular. É ativada pelo fator tecidual expresso no
local de lesão.

 Trombina – catalisa as etapas finais na cascata de coagulação, têm efeitos sobre a vasculatura local e
participa da limitação da extensão do processo hemostático.
• Seus efeitos ocorrem por receptores ativados por protease (PAR), proteínas transmembrana.
• PAR estão presentes em plaquetas, endotélio, monócitos e linfócitos T.
• A trombina ativa PAR cortando os domínios extracelulares e alterando sua conformação, de forma que ativa a
proteína G associada.
• Trombina gera fibrina por clivagem de fibrinogênio, ativa o fator XIII, que é responsável pela ligação da fibrina
no coágulo insolúvel. Também ativa outros fatores de coagulação, amplificando assim a cascata.
• Por meio do PAR, a trombina ativa:
1. Agregação plaquetária e a secreção de TxA2;
2. Endotélio responde gerando moléculas de adesão leucocitária, mediadores fibrinolíticos (t-PA), vasoativos
(NO, PGI2) ou citocina (PDGF);
 3. Leucócitos aumentam sua adesão ao endotélio ativado.

 Controle da coagulação (anticoagulantes):

1. Antitrombina – inibe a atividade da trombina e dos fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. É ativada pela ligação de
heparina nas células endoteliais.
Daí a utilidade clínica da administração de heparina para limitar a trombose.
2. Proteína C e proteína S – dependentes da vitamina K. Inativam os fatores Va e VIIIa.
3. Inibidor da via do fator tecidual (IVFT) – secretada pelo endotélio e outras células. Inativa o fator Xa e
VIIa.
• A cascata fibrinolítica modera o tamanho do coágulo.
• Fibrinólise – realizada pela plasmina, que quebra a fibrina e interfere em sua polimerização.
• Produtos da divisão da fibrina (FSPs ou produtos de degradação da fibrina) podem agir como anticoagulantes.
Níveis elevados destes podem diagnosticar estados trombóticos anormais (ex., TVP).
• Plasmina – gerada por proteólise do plasminogênio, pelo fator XII ou pelos ativadores de plasminogênio (t-PA
ou u-PA).
• Para prevenir o excesso de plasmina decorrente da lise de trombos, a plasmina livre forma complexos com a α2-
antiplasmina, sendo inativada.
• As células endoteliais modulam o equilíbrio coagulação-anticoagulação, liberando inibidores do ativador de
plasminogênio (PAIs), que bloqueiam a fibrinólise e conferem um efeito pró-coagulante geral.

TROMBOSE
Principais anormalidades que levam à formação de trombo (tríade de Virchow):
1. Lesão endotelial;
2. Estase ou fluxo turbulento;
3. Hipercoagulabilidade do sangue.

1. Lesão Endotelial
• Exemplos: a formação de trombos nas câmaras cardíacas após IAM; sobre placas ulceradas em artérias
ateroscleróticas ou em locais de lesão vascular traumática ou inflamatória (vasculite).
• A perda de endotélio expõe a MEC subendotelial  adesão plaquetária  liberação do fator tecidual  reduz a
produção local de PGI2 e de ativadores de plasminogênio.
O endotélio não precisa ser desnudado ou rompido fisicamente para contribuir com o desenvolvimento de trombose.
Qualquer perturbação do equilíbrio dos efeitos pró-trombóticos pode influenciar a coagulação.
• Endotélio elabora mais fatores pró-coagulantes e sintetiza menores quantidades de moléculas anticoagulantes.
• Indução da lesão: HAS, fluxo sanguíneo turbulento, produtos bacterianos, lesão por radiação, anormalidades
metabólicas, e toxinas da fumaça de cigarro.

2. Fluxo Sanguíneo Anormal

• Turbulência – causa lesão ou disfunção endotelial. Forma contracorrentes e estase.
• No fluxo sanguíneo laminar, plaquetas e outras células sanguíneas estão no centro do lúmen do vaso, separadas
do endotélio por uma camada plasmática em movimento.
• Estase e fluxo sanguíneo turbulento têm os seguintes efeitos:
1. Ativam células endoteliais e aumentam a atividade pró-coagulante por indução na expressão genética
endotelial.
2. A estase permite que plaquetas e leucócitos entrem em contato com o endotélio.
3. A estase torna lenta a eliminação dos fatores de coagulação ativados e impede o influxo de inibidores da
coagulação.

Causas:
• Placas ateroscleróticas ulceradas expõem a MEC subendotelial e causam turbulência.
• Aneurismas criam estase local.
• IAM resulta em não contração. Trombos murais cardíacos formam-se em decorrência de estase.
 • Estenose da valva mitral é um local de estase.
• Síndromes de hiperviscosidade aumentam a resistência ao fluxo e causam estase dos pequenos vasos.
• Anemia falciforme causa oclusões vasculares, e a estase resultante predispõe à trombose.

3. Hipercoagulabilidade
• Fator de risco para trombose venosa.
• É definida como qualquer alteração das vias de coagulação que predisponha à trombose.
• Pode ser dividida em desordens primárias (genéticas) e secundárias (adquiridas).

Hipercoagulabilidade primária – mutações no fator V e genes da protrombina. Altera um resíduo de aminoácido no

fator V e o torna resistente à proteína C. Assim é perdido um importante mecanismo antitrombótico.
• Há aumento da transcrição de protrombina. Leva a um risco três vezes maior de tromboses venosas.
• Pacientes afetados apresentam trombose venosa e tromboembolismo recorrente na adolescência ou no início da
vida adulta.
• Níveis congenitamente elevados de homocisteína contribuem para as tromboses.
• Indivíduos heterozigóticos estão em risco mais alto de trombose na situação de outros fatores de risco adquiridos,
como gravidez, repouso prolongado e voos prolongados.
• As causas herdadas devem ser consideradas em pacientes jovens (<50 anos), mesmo quando outros fatores de
risco adquiridos estão presentes.

Hipercoagulabilidade secundária – estase ou lesão vascular pode ser o fator mais importante.
• A hipercoagulabilidade associada ao uso de contraceptivos orais e ao estado de gravidez pode estar relacionada a
aumento da síntese hepática dos fatores de coagulação e à redução da síntese de antitrombina III.
• Em cânceres, a liberação de produtos tumorais prócoagulantes (p. ex., mucina do adenocarcinoma) predispõe à
trombose.
• A hipercoagulabilidade observada com o avançar da idade é atribuída ao aumento da agregação plaquetária e
reduzida liberação de PGI2 do endotélio.
• Tabagismo e obesidade promovem a hipercoagulabilidade por mecanismos desconhecidos.

EVOLUÇÃO DO TROMBO
• Propagação – aumenta por acréscimos de plaquetas e fibrina.
• Embolização – trombo ou parte se desloca e é transportado para outra parte na vasculatura.
• Dissolução – ativação dos fatores fibrinolíticos pode levar dissolução. Em trombos antigos, a extensa
polimerização da fibrina o torna mais resistente à proteólise.
• Organização e recanalização – trombos antigos se organizam pelo crescimento do endotélio, da musculatura lisa
e fibroblastos. Formam-se capilares que restabelecem a continuidade do lúmen. Ocasionalmente, o centro de um
trombo sofre digestão enzimática por liberação de enzimas lisossomais dos leucócitos capturados.

TROMBOSE VENOSA
• Embora possam causar congestão e edema, são preocupantes por seu potencial para embolizar para os pulmões e
causar óbito.
• A maior parte ocorre nas veias superficiais ou profundas da perna.
• Surgem no sistema safeno, especialmente nas varicosidades.
• Raramente embolizam, mas podem ser dolorosos, causar congestão local e edema, predispondo a pele ao
desenvolvimento de infecções e úlceras varicosas.
• TVP nas veias poplítea, femoral e ilíaca, são mais sérias pela propensão a embolizar.
• A obstrução venosa com frequência é envolvida por canais colaterais. Consequentemente, são assintomáticas em
cerca de 50% dos pacientes.
• TVP estão associadas à estase e aos estados hipercoaguláveis.
• Na gravidez, a infusão do líquido amniótico na circulação no momento do parto, a pressão produzida pelo
aumento de tamanho do feto e do útero pode produzir estase nas veias das pernas.
• A gravidez tardia e o período pós-parto estão associados à hipercoagulabilidade.
• Independentemente do quadro clínico, o risco de TVP é maior em pessoas com mais de 50 anos.
 Embolia
• Existência de um corpo sólido, líquido ou gasoso (êmbolo) transportado pelo sangue e capaz de obstruir um vaso.
• A obstrução ocorre geralmente após uma ramificação, quando o diâmetro vascular fica menor do que o do
êmbolo.
• Maioria se origina de trombos (tromboembolia).
• Menos comumente, são formados por fragmentos de placas ateromatosas, vesículas lipídicas ou bolhas de gases.
Êmbolos originados de trombos venosos (exceto no sistema porta) são levados aos pulmões.
• Trombos arteriais (coração ou grandes artérias) dão êmbolos que se dirigem à grande circulação e se alojam no
cérebro, intestino, rins, baço e membros inferiores.

TROMBOEMBOLIA PULMONAR
• Origina-se de trombos formados nas veias íleo-femorais profundas ou veias profundas da panturrilha.
• As consequências da embolia pulmonar dependem do tamanho e do numero dos êmbolos.
1. Êmbolos de grande volume – obstruem o tronco da artéria pulmonar causam bloqueio mecânico do leito
arterial, agravado por vasoconstrição reflexa, o que cria redução anatômica e funcional do leito vascular
pulmonar. A pressão pulmonar aumenta, causando sobrecarga aguda no VD (cor pulmonale agudo). Por causa
do bloqueio arterial, há redução do sangue que chega ao AE, podendo resultar cm choque.
2. Êmbolos de médio volume – podem ser assintomáticos, pois a irrigação pelas artérias brônquicas é capaz de
evitar a necrose no território que sofreu obstrução. Em pacientes com insuficiência cardíaca, a pressão nas
artérias brônquicas não é suficiente paia superar o aumento da pressão nas veias pulmonares e, assim, o fluxo
sanguíneo se torna lento e incapaz de manter o parênquima vivo. A necrose que se instala é hemorrágica
porque ainda existe um fluxo mínimo de sangue. A região de necrose tem forma triangular, com base voltada
para a pleura.
3. Êmbolos de pequeno volume – oclusão de mais de 30% do leito pulmonar causa hipertensão pulmonar e cor
pulmonale.

TROMBOEMBOLIA ARTERIAL
• Êmbolos se originam de trombos formados no coração (infarto do miocárdio, fibrilação atrial, doença de Chagas,
dilatação do VE por insuficiência cardíaca, aneurismas do VE, lesão de valvas cardíacas) ou na aorta (aneurismas
ou placas ateromatosas).
• As principais sedes de obstrução vascular são:
a. Encéfalo, gerando AVC isquêmico;
b. Artérias mesentéricas, podendo provocar infarto intestinal;
c. Baço ou rins, resultando em infartos;
d. Membros inferiores, provocando isquemia e dor. Se a obstrução não é desfeita, surge necrose nas
extremidades, podendo comprometer grande parte do membro afetado.

EMBOLIA GASOSA
• Presença de bolhas de gás que obstruem vasos sanguíneos.
• Pode ser venosa ou arterial.
• Embolia gasosa venosa – ocorre nas seguintes situações:
a. Punções, traumatismos e cirurgias na região da cabeça, pescoço e tórax, com abertura de uma grande veia
permitindo a entrada de ar durante a inspiração (pressão negativa);
b. Pneumotórax com ruptura de veias;
c. Parto ou aborto com entrada forçada de ar em grandes veias do útero devido às contrações;
d. Bolhas de ar em sistemas de infusão.
• O ar chega às câmaras cardíacas direitas e aos ramos da artéria pulmonar, onde se mistura com o sangue e forma
uma espuma que pode funcionar como "barreira de ar" que se expande na diástole e assim compromete a função
de bomba do VD. Além disso, bolhas de ar pequenas passam para as veias pulmonares.
• O contato do ar com o sangue ativa a coagulação, gerando fibrina e agregados plaquetários.
• Mais tarde, pode ocorrer edema pulmonar, devido à ativação de granulócitos e ao aumento de neutrófilos nos
pulmões, com dano ao endotélio das artérias onde as pequenas bolhas de ar ficam presas.
• Uma situação particular é a doença da descompressão. Indivíduos submetidos a uma queda brusca da pressão
atmosférica (mergulhadores com retorno rápido à superfície, despressurização em cabines dc avião) sofrem
expansão dos gases dissolvidos no sangue e tecido adiposo, formando microbolhas gasosas. Estas obstruem
capilares e promovem formação de fibrina, agregação plaquetária e ativação sistêmica de leucócitos e do sistema
complemento.

EMBOLIA GORDUROSA
• Presença de gotículas de lipídeos na circulação sanguínea.
• Glóbulos de lipídeos intravasculares se formam em várias situações:
1. Fraturas de ossos longos com medula óssea gordurosa;
2. Traumatismo extenso ou queimadura no tecido adiposo;
3. Procedimentos de lipoaspiração;
4. Doenças variadas, como DM, anemia falciforme, pancreatite, necrose hepática aguda, intoxicações e acidentes
anestésicos.
5.
• Além de obstrução capilar por gotículas de gordura, há liberação de ácidos graxos que resultam em lesão do
endotélio, aumento da permeabilidade vascular e coagulação intravascular disseminada.
 Isquemia
• Do grego ischo = reter e haima = sangue.
• Significa redução ou falta do suprimento sanguíneo em determinado órgão ou estrutura.
• A intensidade depende do grau da obstrução vascular (total ou parcial) e pode ocorrer de forma rápida (ex.,
trombo) ou lenta (ex., placa de aterosclerose).
• Isquemia se instala toda vez que a oferta de sangue é menor do que as necessidades básicas do órgão em
determinado momento.
 Causas
1. Diminuição da pressão em artérias e veias – acontece nos estados de choque, pela redução da pressão arterial.
2. Obstrução da luz vascular – causa mais frequente e importante. Pode ocorrer em artérias ou veias e é provocada
por:
a. Obstrução anatômica, decorrente de compressão do vaso por tumores, hematomas etc.
b. Espessamento da parede arterial (aterosclerose).
c. Bloqueio intraluminal, provocado por trombos ou êmbolos.
d. Espasmos vasculares.
3. Aumento da viscosidade do sangue – diminui o fluxo sanguíneo na microcirculação.
4. Aumento da demanda – quando associado a redução do suprimento por qualquer motivo.

• Células com alto metabolismo são mais suscetíveis à isquemia.

• Como o metabolismo aumenta com a temperatura do organismo, a febre diminui a tolerância à redução do fluxo
de sangue.
• Ao contrário, o resfriamento de um órgão o protege.

FISIOPATOLOGIA E CONSEQUÊNCIAS
• Com a redução do fluxo sanguíneo, o metabolismo celular passa para a via anaeróbica, reduzindo a quantidade de
energia obtida de cada molécula de glicose.
• Aumento de íons fosfato (pelo catabolismo de ATP e a partir da creatina) e da adenosina irrita as terminações
nervosas para dor, causando o quadro clínico de angina.
• Em alguns casos, a isquemia é indolor (isquemia silenciosa),
• Se o fluxo sanguíneo não é restabelecido e os níveis de ATP continuam caindo, a energia disponível se torna
insuficiente para manter a integridade da estrutura celular e surgem sinais de degeneração, ultrapassado um limite
crítico (ponto de não-retorno), a célula morre.
• Isquemia pode ser relativa ou absoluta, temporária ou persistente. Suas consequências dependem do tipo do órgão
atingido (se mais ou menos sensível à hipoxia ou anóxia), do tipo de irrigação, da existência de circulação
colateral, da velocidade da obstrução (aguda ou crônica), do momento funcional do órgão (ex., sobrecarga) e da
capacidade do sangue de transportar O2.
 Isquemia relativa temporária – obstrução vascular parcial quando há aumento da atividade metabólica de
um órgão. O exemplo mais conhecido é o da isquemia miocárdica (angina) que surge em indivíduos com
aterosclerose coronariana submetidos a esforço físico ou a emoções (no repouso a circulação coronariana é
suficiente para manter o trabalho cardíaco. surgindo dor apenas quando há sobrecarga).
• Em geral, a energia não cai abaixo do limite crítico, as células não morrem e nem há sequelas morfológicas.
• Quando a isquemia dura um pouco mais, pode haver morte de células parenquimatosas isoladas, enquanto as do
estroma conjuntivo-vascular sobrevivem.
• Obstruções vasculares que se formam lentamente (ex., placa ateromatosa que cresce durante meses ou anos)
estimulam o desenvolvimento de uma rede de vasos colaterais.
 Isquemia persistente – provocada por placas de aterosclerose, trombos e êmbolos, que causam bloqueio total
ou subtotal da irrigação por tempo prolongado.
• Isquemia de pequena intensidade resulta em degenerações e hipotrofia.
• Quando intensa e prolongada, provoca necrose da área atingida, condição denominada infarto.
 Infarto
• Consiste em uma área circunscrita de necrose tecidual causada por isquemia absoluta prolongada devido a
distúrbio da circulação arterial ou venosa.
• Sendo prolongada, resulta em consumo da reserva energética na área afetada, provocando necrose tanto das
células parenquimatosas como das estromais.
• Pode ser branco ou vermelho:
1. Infarto branco: ocorre quando há obstrução arterial em órgãos sólidos com circulação terminal (com pouca
ou nenhuma circulação colateral). Encontrados tipicamente no coração, baço e rins.
2. Infarto vermelho: aquele em que a região atingida tem cor vermelha por causa da intensa hemorragia que se
forma na área de necrose. É encontrado em órgãos frouxos (ex., pulmão) e naqueles com irrigação dupla ou
com rica circulação colateral.

• Pode ser causado por obstrução arterial ou venosa.

1. Por obstrução arterial – é encontrado em duas situações: (1) órgão com irrigação dupla ou com
anastomoses, como se observa nos pulmões e no intestino; (2) oclusão de uma artéria por trombo ou êmbolo,
produzindo um infarto branco. Por lise do trombo ou êmbolo, há desobstrução do vaso e inundação por sangue
da área necrótica.
2. Por obstrução venosa – (1) trombose, como a encontrada nos seios venosos; (2) compressão de pedículo
vascular, cujo exemplo mais conhecido é o das hérnias encarceradas; (3) torção do pedículo vascular, como na
torção do testículo.
• Como as veias tem baixa pressão, seu fluxo é interrompido rapidamente. Já as artérias resistem mais à
compressão, permitindo que o sangue continue a chegar.
• Em todos esses casos, como a drenagem fica bloqueada,o fluxo na microcirculação se interrompe.
• Com isso, há necrose isquêmica e inundação por sangue da área necrosada. É por essa razão que todos os infartos
por obstrução venosa são vermelhos.

ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Macroscopicamente:
• Infarto branco: área em forma de cunha com ápice no ponto de obstrução vascular e base voltada para a superfície
do órgão. No início, a região afetada é pálida (pela falta de sangue) e suas margens são pouco definidas. Nos dias
seguintes, adquire coloração branco-amarelada e se torna bem delimitada. Nas suas margens pode haver halo
hiperêmico-hemorrágico. Após algumas semanas ou meses, é transformado em uma cicatriz conjuntiva, que forma
uma depressão no local.
• Infarto vermelho: tem a mesma configuração do branco, só que sua cor ó vermelho-escura.

Microscopicamente:
• O infarto é caracterizado por necrose de coagulação, exceto no cérebro, onde é do tipo liquefativo. A partir de seis
a oito horas de sua instalação, começa a demarcação leucocitária. No segundo dia, torna-se evidente a reação
inflamatória com exsudato de neutrófilos e macrófagos, os quais fagocitam os restos celulares. Em seguida,
forma-se tecido de granulação e cicatriz fibrosa. O infarto vermelho tem a mesma forma do branco, mas a área
infartada é vermelho-escura, tem consistência dura e faz saliência na superfície.
 Hiperemia
• Aumento da quantidade de sangue no interior dos vasos de um órgão ou território orgânico.
• Pode ser ativa ou passiva, aguda ou crônica.

HIPEREMIA ATIVA
• Dilatação arteriolar com aumento do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é de origem simpática ou humoral e
leva à abertura de capilares "inativos", que resulta na coloração rósea intensa ou vermelha do local e aumento da
temperatura.
• Ao microscópio, os capilares encontram-se repletos de hemácias.
• Hiperemia ativa pode ser:
a. Fisiológica – quando há necessidade de maior irrigação. Ex., músculos esqueléticos durante o exercício,
mucosa gastrintestinal durante a digestão, pele em ambientes quentes ou face frente a emoções.
b. Patológica – acompanha principalmente as inflamações agudas.

HIPEREMIA PASSIVA
• Também conhecida como CONGESTÃO.
• Decorre da redução da drenagem venosa, que provoca distensão das veias distais, vênulas e capilares. Por isso, a
região adquire coloração vermelho-escura devido à alta concentração de hemoglobina desoxigenada.
• Pode ser localizada (obstrução de uma veia) ou sistêmica (insuficiência cardíaca).
• Congestão pode ser causada por obstrução extrínseca ou intrínseca de uma veia (compressão do vaso, trombose,
torção de pedículo vascular etc.) ou por redução do retorno venoso, como acontece na insuficiência cardíaca.
• Na insuficiência cardíaca esquerda ou estenose ou insuficiência mitral, surge congestão pulmonar.
• Na insuficiência cardíaca direita, há congestão sistêmica.

 Congestão aguda – vasos estão distendidos e o órgão é mais pesado.

 Congestão crônica – o órgão pode hipotrofiar e apresentar microemorragias antigas.

• As hiperemias passivas mais importantes são as dos pulmões, do fígado e do baço.

a. Congestão pulmonar: os capilares alveolares encontram-se dilatados e os septos tomam-se alargados por
edema intersticial. A longo prazo, os septos sofrem fibrose e ficam espessados. Por causa de microrrupturas de
capilares, há passagem de hemácias para os alvéolos e fagocitose pelos macrófagos alveolares, os quais
passam a constituir as chamadas "células da insuficiência cardíaca".
b. Congestão hepática: aguda ou crônica, é provocada por ICC e obstrução das veias hepáticas ou da VCI. Na
congestão aguda, o fígado encontra-se discretamente aumentado de peso e volume e tem cor azul-vinhosa. Ao
corte, flui sangue das veias centrolobulares dilatadas. Na congestão crônica. o órgão tem cor vermelho-
azulada, as regiões centrolobulares são deprimidas e ficam circundadas por parênquima hepático às vezes
amarelado, conferindo o aspecto de noz-moscada. Ao microscópio,os sinusóides são alargados e os
hepatócitos centrolobulares estão hipotróficos pela hipóxia. Em fase avançada, pode haver necrose e
hemorragia centrolobulares e fibrose das veias centrolobulares e dos sinusóides.
c. Congestão do baço: aguda é causada por insuficiência cardíaca. O órgão encontra-se pouco aumentado de
volume, cianótico e repleto de sangue. Congestão crônica é encontrada nos casos de hipertensão porta (cirrose
hepática, esquistossomose etc.). O baço é aumentado de volume, endurecido por fibrose e com focos de
hemorragia recente ou antiga. A esplenomegalia congestiva pode se acompanhar de hiperesplenismo, que se
caracteriza por anemia, leucopenia e plaquetopenia, isoladas ou associadas (pancitopenia). A retirada cirúrgica
do baço corrige o hiperesplenismo.
 Hemorragia
• Ou sangramento, é a saída do sangue do espaço vascular (vasos ou coração) para o compartimento extravascular
(cavidades ou interstício) ou para fora do organismo.
• Podem ser internas ou externas e recebem nomes particulares segundo sua localização.

• Sangramento pode ocorrer com ou sem solução de continuidade do vaso.

HEMORRAGIA POR REXE

• Ocorre por ruptura da parede vascular ou do coração, com saída do sangue em jato.
• As principais causas são:
1. Traumatismos;
2. Enfraquecimento da parede vascular por lesão do próprio vaso (vasculites, HAS com lesão de pequenas
artérias cerebrais) ou nas suas adjacências ou na invasão da parede vascular por neoplasias malignas;
3. Aumento da pressão sanguínea (crises hipertensivas).

HEMORRAGIA POR DIAPEDESE

• Manifesta-se sem grande solução de continuidade da parede do vaso e na qual as hemácias saem de capilares ou
vênulas individualmente entre as células endoteliais, com afrouxamento da membrana basal.
• Não se encontram lesões vasculares
• À microscopia de luz, observam-se alterações nas células endoteliais e/ou na membrana basal.

Evolução
• As hemácias extravasadas podem sofrer lise ou ser fagocitadas por macrófagos.
• A hemoglobina liberada se transforma em biliverdina e depois em bilirrubina.
• O ferro da hemoglobina transforma-se em hemossiderina e pode ser encontrado no interior de macrófagos.
• No primeiro dia hematomas na derme ou subcutâneos são vermelhos, mudando para o tom azul-violáceo nos dias
seguintes. Por volta de uma semana, são esverdeados, adquirindo cor amarelada em torno de dez dias, e depois
desaparecem.
• Histologicamente, nas fases iniciais encontram-se hemácias íntegras ou no interstício. No período tardio,
hemorragia pode ser constatada pela presença da hemossiderina.
• Hemorragia digestiva pode exteriorizar-se pela boca ou pelo ânus.
• Na hemorragia digestiva baixa, o sangue é eliminado junto comas fezes sem sofrer transformação e, por isso, tem
cor vermelho-viva.
• Nas hemorragias digestivas altas, após contato com o suco gástrico, a hemoglobina se transforma em hematina,
que tem cor negra.
• O sangue que sai junto com as fezes é escuro (semelhante à borra de café), e o sangramento é chamado de melena.
Quando o sangue permanece por pouco tempo no estômago (ex., ruptura de varizes do esôfago com sangramento
volumoso que provoca vômito), o sangue não é "digerido" e tem cor vermelha. Esse quadro constitui a
hematêmese.

CONSEQUÊNCIAS E COMPLICAÇÕES
• As consequências dependem da:
1. Quantidade de sangue perdido;
2. Velocidade da perda;
3. E do local afetado.

• As principais consequências ou complicações são:

a. Choque hipovolêmico – há perda rápida de grande volume de sangue (cerca de 20% do volume de sangue
corporal); Anemia;
b. Sangramento crônico e repetido (ex., úlcera gástrica, neoplasias do tubo digestivo) – resulta em perda crônica
de ferro, provocando anemia ferropriva;
c. Asfixia – hemorragia pulmonar intensa. Com encharcamento dos alvéolos por sangue, o paciente pode morrer
“sufocado por seu próprio sangue”;
d. Tamponamento cardíaco – ocorre após ruptura ventricular por IAM. No caso, o sangue pode ocupar todo o
espaço pericárdico e, como a pressão do sangue extravasado é superior à pressão venosa dos átrios e das veias
cavas e pulmonares, surgem compressão dessas estruturas e redução do enchimento diastólico, queda
acentuada do débito cardíaco e choque cardiogênico;
e. Hemorragia intracraniana – pode ser letal por aumentar a pressão intracraniana e comprometer a função de
regiões vitais. Quando na massa encefálica, provoca destruição do tecido nervoso e compressão dos vasos
adjacentes, provocando isquemia.
f. Hemorragias pequenas em regiões vitais (ex.. bulbo) podem ser fatais.
g. Hemorragia no espaço subaracnoideo pode provocar vasoconstrição arterial prolongada (por produção de
oxiemoglobina) suficiente para causar infarto do tecido nervoso ou morte do paciente.
 Choque
• Falência circulatória associada a grave distúrbio da microcirculação e hipoperfusão generalizada de tecidos e
órgãos.
• Com a queda da perfusão, a oferta de O2 e nutrientes às células se torna insuficiente, não há remoção dos
catabólitos e o metabolismo celular passa para anaeróbico.
• Com exceção do choque séptico, os pacientes apresentam pele pálida e úmida, extremidades frias, colapso das
veias superficiais, hipotensão arterial, distúrbios de consciência, insuficiência respiratória e renal.
• No choque séptico, a pele é inicialmente rosada, quente e bem irrigada. Mais tarde, surge hipotensão arterial,
distúrbios da consciência e insuficiência respiratória e renal.

 Etiopatogênese
• A hipoperfusão pode ser provocado por:
• Distúrbio inicial da macrocirculação por falha da bomba cardíaca (choque cardiogênico) ou por redução do
volume sanguíneo (choque hipovolêmico);
• Distúrbio da distribuição do volume sanguíneo (distúrbio inicial da microcirculação, que ocorre no choque
séptico, anafilático ou neurogênico).
• Em todos os casos haverá queda de pressão na microcirculação, resultando em baixa perfusão generalizada.

1. Choque cardiogênico – coração se torna incapaz de bombear adequadamente. Ocorre quando há destruição
do miocárdio (infarto com destruição de massa muscular do VE), por impossibilidade de contração eficaz
(arritmias cardíacas), por tamponamento cardíaco etc. Desde o início o DC fica bastante reduzido.
2. Choque hipovolêmico – há perda súbita de quantidade apreciável de líquidos do organismo, podendo ser
provocado por sangramento intenso, perda de plasma (queimaduras extensas) ou desidratação (diarreia
profusa, calor excessivo).
3. Choque séptico – provocado por infecções por bactérias Gram-negativas produtoras de endotoxinas
(lipopolissacarídeos) e, menos frequentemente, por bactérias Gram-positivas, fungos e toxinas bacterianas. Os
lipopolissacarídeos formam um complexo com leucócitos e células endoteliais. Há liberação de vários
mediadores químicos, podendo ocorrer ativação generalizada de leucócitos. Liberação de citocinas e TNF-α
ativa as células endoteliais e aumenta a adesão de leucócitos, a produção de radicais livres e a liberação de
proteases que lesam o endotélio.
4. Choque anafilático – resulta de uma reação antígeno-anticorpo mediada por IgE na superfície de mastócitos e
basófilos (reação de hipersensibilidade do tipo 1), provocando dilatação de vasos na microcirculação, o que
resulta em queda da PA e do RV ao coração.
5. Choque neurogênico – se caracteriza por desregulação neurogênica que resulta em redução do tônus das
artérias e veias, queda na resistência vascular periférica e diminuição do RV. Suas causas principais são
afecções agudas do sistema nervoso central, sobretudo traumatismos, sangramento ou insolação.
 Distúrbios do crescimento e da diferenciação celular
METAPLASIA
• Mudança de um tipo de tecido epitelial ou mesenquimal em outro da mesma linhagem.
• Resulta da inativação de genes que condicionam a diferenciação e desrepressão dos que condicionam um novo
tipo de diferenciação.
• É um processo adaptativo que surge em resposta a agressões repetidas:
1. Mecânicas;
2. Térmicas;
3. Químicas;
4. Inflamações crônicas.
• Tecido metaplásico é mais resistente às agressões.

Tipos frequentes:
1. Epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado em queratinizado – irritação prolongada;
2. Epitélio pseudoestratificado ciliado em estratificado pavimentoso queratinizado ou não – tabagismo;
3. Epitélio mucossecretor em estratificado pavimentoso, com ou sem queratinização;
4. Epitélio glandular seroso em epitélio mucíparo;
5. Tecido conjuntivo em tecido cartilaginoso ou ósseo;
6. Tecido cartilaginoso em tecido ósseo.

Leucoplasia – tipo particular de metaplasia. As lesões se apresentam como placas ou manchas brancas em mucosas.
Corresponde à metaplasia de um epitélio escamoso não queratinizado em queratinizado, contendo várias camadas de
queratina.

DISPLASIA
• Alterações do crescimento e diferenciação celular acompanhadas de redução ou perda da diferenciação.
• Estão associadas a tecidos metaplásicos ou se originam neles.
• Nem sempre uma displasia progride para o câncer.
• Atipia importante – cariomegalia, resultante de alterações do conteúdo de DNA.
• Há alterações na expressão dos genes que regulam a proliferação e a diferenciação de modo mais acentuado do
que nas metaplasias, razão pela qual, são consideradas lesões pré-cancerosas.
• Displasias nos epitélios: neoplasias intra-epiteliais.
• Quanto mais grave, maior o risco de evoluir para um câncer.
Displasia também é empregada em processos patológicos cuja patogênese é variada e pouco conhecida.

LESÕES E CONDIÇÕES PRÉ-CANCEROSAS

• Lesões morfológicas ou condições patológicas que se associam a maior probabilidade de aparecimento de um
câncer.
• Nem toda lesão pré-cancerosa caminha para um tumor maligno.
• Deveriam ser chamadas, mais apropriadamente, de lesões potencialmente cancerosas.
• Quanto mais desenvolvida é a lesão, maior é a probabilidade de evoluir para o câncer e menor é o tempo gasto
para ocorrer à transformação cancerosa.
• Certas hiperplasias ou neoplasias benignas são consideradas pré-cancerosas, pois podem transformar-se em
neoplasia maligna.
• Algumas doenças genéticas tornam mais predisposto a desenvolver câncer por defeitos em oncogenes, genes
supressores de tumores ou genes reguladores do reparo do DNA. Ex., polipose familiar do cólon.
• Nessas doenças não há alterações morfológicas dos órgãos ou onde se formam os tumores. Por isso são chamadas
de condições pré-cancerosas.
NEOPLASIA
• Proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma.
• As células reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar.
• Consequência de alterações nos genes que regulam crescimento e diferenciação.
• Células se tornam atípicas.
• Célula adquire autonomia de crescimento e se torna independente de estímulos fisiológicos (atividade
constitutiva).
• As neoplasias são divididas em:
a. Benignas – não letais. Não causam sérios transtornos para o hospedeiro. Podem evoluir durante muito
tempo e não coloca em risco a vida.
b. Malignas – crescimento rápido. Provocam perturbações homeostáticas graves que acabam levando à
morte.

 NOMENCLATURA E CLASSIFICAÇÃO
• Na prática: neoplasias = tumor.
• Tumor – qualquer lesão expansiva ou intumescimento localizado. Pode ser causado por vários processos
patológicos (inflamações, hematomas).
• Termo tumor pode ser empregado como sinônimo de neoplasia, ou seja, a lesão expansiva formada por
proliferação celular.
• Câncer – qualquer neoplasia maligna.
• Cancerologia ou oncologia – parte da Medicina que estuda os tumores.
• Cancerígeno ou oncogênico – estímulo ou agente causador de câncer.
• Os tumores podem ser classificados de acordo com:
a. Comportamento clínico (benignos ou malignos);
b. Aspecto microscópico;
c. Origem da neoplasia.
• O critério mais usado é o histomorfológico.

Regras:
• Neoplasia identificada pelo tecido ou célula que está proliferando + sufixo – oma: neoplasia benigna. Se em
tecido epitelial de revestimento – PAPILOMA. Se em tecido epitelial glandular – ADENOMA.
• Sufixo carcinoma – tumor maligno de epitélio de revestimento. Tecido + carcinoma = tumor maligno.
• Sufixo sarcoma – neoplasia maligna mesenquimal.
• Sufixo blastoma – tumor neoplásico que reproduz estruturas de características embrionárias.
• O nome de um tumor também pode conter termos que indicam propriedades da lesão ou sua diferenciação. Ex.,
carcinoma epidermóide (diferenciação semelhante à da epiderme).

TERATOMA
• Tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas.
• As células que dão origem ao tumor podem ser embrionárias persistentes ou células germinativas.
• Teratomas de mulheres tem padrão XX e os do testículo podem ser XX ou XY.
• São constituídos por tecidos derivados de mais de um folheto embrionário.
• Benignos – há diferenciação dos tecidos em estruturas organoides variadas (pele e anexos, ossos, dentes, olho),
porém misturados desordenadamente.
• Malignos – diferenciação limitada, raros esboços organoides.

OBS: tumores mistos – há proliferação de mais de um tecido, exemplo fibroadenoma.

Neoplasias Benignas
• Causam transtornos por seu volume e localização (obstrução de órgãos ou estruturas ocas, compressão de órgãos,
produção de substâncias em maior quantidade), podendo levar a morte.
CÉLULAS:
• Bem diferenciadas.
• Podem ser indistinguíveis das células normais.
• Atipias celulares e de arquiteturais são discretas.
• Tem baixo índice mitótico – crescimento lento.
• Células crescem unidas entre si.

TUMOR:
• Reproduz o tecido de origem.
• Não infiltram os tecidos vizinhos e formam uma massa esférica.
• O crescimento expansivo.
• Provoca compressão das estruturas adjacentes, que podem hipotrofiar.
• Forma-se uma cápsula fibrosa em torno do tumor constituída pela compressão do estroma adjacente.
• Bem delimitada, pode ser completamente removida cirurgicamente.
• Em geral, não recidivam após ressecção cirúrgica.
• Crescimento lento permite o desenvolvimento de vasos sanguíneos, assegurando boa nutrição.
• Degenerações, necroses e hemorragias são pouco comuns. Por essa razão e por não infiltrar ou destruir os tecidos
vizinhos, não levam à ulceração.
• Não compromete a nutrição e nem produz substâncias que podem produzir anemia ou caquexia.
• Certos tumores podem ser fatais (ex., gliomas e tumores pancreáticos secretores).

Neoplasias Malignas
CÉLULAS:
• Têm propriedades bioquímicas, morfológicas e funcionais diferentes.
• Alto índice mitótico.
• Crescimento rápido.
• Estroma e os vasos sanguíneos se desenvolvem mais lentamente, resultando em degenerações, necroses,
hemorragias e ulcerações. Por isso frequentemente sangram e apresentam áreas de necrose.
• Devido ao crescimento infiltrativo, não apresentam cápsula.
• São mais volumosas, sobretudo pelo aumento do núcleo (aumento da relação núcleo/citoplasma).
• Cromatina irregular e mais compacta (hipercromasia nuclear).
• Pode haver células bi ou multinucleadas.
• Anomalias cromossômicas são comuns, sobretudo tri- e tetraploidia.
• Aneuploidia é frequente nas neoplasias agressivas.
• Hipercelularidade – comum. Maior quantidade de células por área.
• Citoplasma se altera – variações no volume e forma das células (pleomorfismo celular).
• Anaplasia – atipia acentuada e perda completa das características morfológicas da célula.
• Não se organizam segundo a orientação do tecido normal.
• São menos aderentes entre si.
• Podem se movimentar e infiltrar os tecidos adjacentes.
• Em torno da lesão principal existem ilhotas ou cordões de células que proliferam e podem dar origem a novos
tumores.
• Durante a evolução inicial dos carcinomas, as células ficam restritas ao epitélio e limitadas pela membrana basal.
Não há invasão do estroma e fala-se em carcinoma in situ (CIS). Lembram células embrionárias, com ribossomos
livres, pouco RE, um ou mais nucléolos, relacionados à produção de ribossomos para a síntese de proteínas
necessárias a divisão celular.
• Células tendem a perder a capacidade de sintetizar proteínas para exportação.

 CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS

Alterações na expressão gênica:
• Tendência à síntese de isoformas das enzimas da fase embrionária.
• Possuem algumas propriedades das células embrionárias (ex., deslocamento).
• Devido à proliferação rápida, têm menor adesão às células vizinhas.

Metabolismo
• Obtenção rápida de grande quantidade de energia, necessária para manter a alta taxa de divisão celular.
• Enzimas catalisam vias metabólicas menos complexas.
• Captam aminoácidos em maior velocidade e realizam a glicólise com mais eficiência (suportam melhor a hipóxia).
• Aptidão para captar aminoácidos e sintetizar proteínas. Multiplica-se mesmo quando a disponibilidade de
aminoácidos é pequena.
• Tem alta atividade glicolítica, responsável pela produção da maior parte do ATP.
• Metabolismo dos lipídeos é pouco alterado.
• A composição das gorduras nas células tende a ser semelhante à da dieta do hospedeiro, devido aos seguintes
mecanismos:
1. Modificações e irregularidades na membrana plasmática;
2. Diminuição ou ausência de estruturas juncionais;
3. Redução de moléculas de adesão entre células (caderinas);
4. Diminuição da fibronectina, que fixa as células ao interstício;
5. Grande eletronegatividade na face externa da membrana, aumentando a repulsão eletrostática entre as células;
6. Diminuição do Ca2+, que atua neutralizando as cargas negativas;
7. Liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice;
8. Irregularidades nas microvilosidades, que diminuem o contato entre as células;
9. Aumento do ácido siálico nas proteínas da membrana, que diminui a adesividade das células ao colágeno e à
fibronectina.
10. Motilidade devida à menor adesividade, perda da inibição por contato e ao maior desenvolvimento e
modificação do citoesqueleto.

• As células neoplásicas podem adquirir funções não existentes nas células normais. Ex., neoplasias de células não
endócrinas que passam a produzir hormônios. São responsáveis pela síndrome paraneoplásica.
• As células neoplásicas podem provocar indução no estroma.

 COMPORTAMENTO DAS CÉLULAS MALIGNAS

• Imortalidade.
• Maior atividade de telomerase.
• Telômeros não encurtam.
• Por reduzir a apoptose, atividade da telomerase contribui para a imortalidade.
• Sofrem perda da inibição por contato.
• São menos aderentes, desprendem-se com facilidade.
• Em geral são esféricas.
• Tem menor necessidade de fatores de crescimento.
• Podem sintetizar seus próprios fatores de crescimento (mecanismo autócrino de estimulação do crescimento).
• Independem de ancoragem.
• Tem capacidade de invadir localmente, ganhar uma via de disseminação, chegar a sítios distantes e neles originar
novos tumores (metástase).
• A metástase só ocorre depois de ter havido invasão.

TUMOR:
• Cístico ou sólido.
• Macroscopicamente, assumem quatro tipos:
1. Nodular – tende a ser esférica. É característico de tumores benignos e malignos originados em órgãos
compactos (fígado, pulmões e rins).
2. Vegetante – tumores benignos ou malignos que crescem em superfície (pele ou mucosas). Forma-se uma
massa de crescimento exofítico, que pode assumir os tipos:
 a. Poliposo;
b. Papilomatoso;
c. Couve-flor.
Neoplasias vegetantes tendem a ulcerar.
3. Infiltrativo – exclusivo dos tumores malignos. Há infiltração, mas sem formar nódulos ou vegetações. O
órgão se torna espessado, mas fica menos deformado. Quando se origina em órgãos ocos, e especialmente
quando é do tipo anular (compromete a circunferência do órgão), provoca estenose.
4. Ulcerado – sofre ulceração precoce. Exclusivo de neoplasias malignas. A lesão cresce infiltrando tecidos
adjacentes e ulcera-se no centro, formando uma cratera de bordas endurecidas, elevadas e irregulares.
• Em muitos casos há combinações – ex., neoplasia ulcerovegetante.

• Todo tumor é formado por dois componentes básicos:

1. Células neoplásicas propriamente ditas (parênquima tumoral);
2. Estroma conjuntivo-vascular.

• No início, só tem células neoplásicas.

• À medida que a lesão cresce, surge o componente estromático.
• Tumores até 1-2 mm não possuem vasos. A partir desse tamanho, formam-se vasos sanguíneos.
• Neoplasias não possuem inervação.
• A dor é devida à infiltração ou compressão de terminações nervosas dos tecidos vizinhos.

• Tumores anaplásicos – perderam totalmente as propriedades morfofuncionais das células de origem.

• Tumores diferenciados – produzem as mesmas substâncias sintetizadas pelos tecidos normais.

METÁSTASE
• Formação de uma nova lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.
• Sua formação envolve:
1. Destacamento das células da massa tumoral original;
2. Deslocamento da MEC;
3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos;
4. Sobrevivência das células malignas na circulação;
5. Adesão ao endotélio vascular no órgão aonde irão se instalar;
6. Saída dos vasos nesse órgão;
7. Proliferação no órgão invadido;
8. Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia.

• A formação depende de alterações na expressão de oncogenes, genes supressores de tumor e de sinais gerados
no estroma.

1. Destacamento das células tumorais da massa principal:

• Persistência do estímulo sobre os receptores de fatores de crescimento mantêm modificações nas proteínas
associadas às caderinas, dificultando o rearranjo da união homotípica (entre duas caderinas);
• Fatores de crescimento alteram a diferenciação por prejudicar o desenvolvimento de estruturas de adesão celular.
• Um desses fatores é o PRGF, que induz a proliferação e ativa genes que bloqueiam a diferenciação.

2. Deslocamento das células neoplásicas:

• Mesmos mecanismos da embriogênese.
• Estimulação de receptores de fatores de crescimento ativam proteínas G do grupo das Rho GTPases, que
desestabilizam a ligação das caderinas entre si e com o citoesqueleto, favorecendo a separação das células e o
seu deslocamento.
• Célula destacada assume o fenótipo de célula móvel.
• Emite pseudópodes (alterações no citoesqueleto).
• A ponta do pseudópode se prende na MEC, via integrinas, e forma uma área de adesão focal.
• Em seguida, há o desmonte da adesão no polo antagônico por proteólise de proteínas associadas às integrinas,
desfazendo-se suas ligações ao colágeno.
• Depois, há contração do citoplasma em direção à área de adesão formada.
• Esse ciclo se repete e a célula se desloca na matriz.
• O fator de crescimento PRGF, agindo no receptor MET, induz essas alterações.
• A ativação das GTPases que controlam o citoesqueleto podem ativar metaloproteases que, ao digerirem a matriz,
favorecem o deslocamento.
• A locomoção é orientada por fatores quimiotáticos que agem na célula tumoral e podem se originar:
a. Da célula cancerosa (fator autócrino de motilidade);
b. Do estroma, a partir da degradação de componentes da matriz;
c. Em células do estroma (fibroblastos e células de defesa), que produzem quimiocinas.

3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos

• As células malignas precisam se locomover ativamente.
• Isso é favorecido pela ação de metaloproteases.
• Tais enzimas são produzidas pelas células tumorais ou por células normais (fibroblastos, macrófagos) induzidas
pelas células malignas.
• A primeira barreira que uma célula epitelial maligna encontra é a membrana basal. Para transpô-la, as secretam
colagenase IV.
• Para atravessar o estroma conjuntivo, liberam colagenases I e III.
• Plasmina degrada moléculas não-colágenas da MEC e ativa a colagenase IV (secretada de forma inativa).
• As células que penetram os vasos constituem uma subpopulação com maior capacidade de degradação.
• Destruição da MEC contribui para o deslocamento e seus produtos atuam como estimuladores da angiogênese.
• Os inibidores das metaloproteases são os TIMP. O TIMP-1 inibe as colagenases e a estromelisina, uma protease
tecidual. TIMP-2 inibe a colagenase IV.
• A invasão ocorre especialmente nos capilares e vênulas, de parede mais fina.
• Os brotos de células tumorais podem crescer na luz, soltar células isoladas ou grupos que formam êmbolos
tumorais.
• Por terem parede mais fina, os vasos linfáticos são facilmente permeáveis.
• A produção de quimiocinas por células endoteliais sanguíneas e linfáticas exerce papel quimiotático na invasão
vascular.
• São observados vasos neoformados de parede fina que têm células tumorais participando com o endotélio no
forramento da luz vascular.
• Fato semelhante ocorre com os vasos linfáticos (linfangiogênese), especialmente nos carcinomas.

4. Sobrevivência das células malignas na circulação

• Células neoplásicas, para sobreviverem, precisam se evadir dos mecanismos de defesa inatos e adaptativos.

5. Adesão ao endotélio vascular no órgão aonde irão se instalar

• A aderência ao endotélio vascular segue os mesmos mecanismos da aderência leucocitária na inflamação.
• As células tumorais aumentam a expressão de glicoproteínas, que permitem adesão às selectinas do endotélio.
• Também expressam integrinas capazes de interagir com moléculas do grupo das ICAM e VECAM do endotélio.
• A ativação do endotélio favorece aderência, pois aumenta a expressão de selectinas E, VECAM e ICAM.
• Por tudo isso, inflamações no órgão-alvo podem favorecer a instalação de metástases.

6. Saída dos vasos

• A transmigração ou diapedese depende de agentes quimiotáticos produzidos no estroma do órgão-alvo ou no
endotélio dos vasos.
• Células tumorais possuem receptores para quimiocinas e atendem ao gradiente desses peptídeos, deslocando-se.

7. Proliferação no órgão invadido

• Depende de fatores de crescimento existentes no órgão alvo e da capacidade da célula neoplásica de induzir
angiogênese.
• Se a angiogênese não acontece, as células neoplásicas proliferam, mas a metástase não cresce, porque não há
desenvolvimento de vasos sanguíneos necessários para suprir a nova colônia.
• Micrometástases podem permanecer dormentes e voltar a crescer quando a capacidade angiogênica é estabelecida.

8. Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia

Angiogênese nos tumores:
• Faz-se por meio dos mesmos mecanismos da cicatrização de feridas e nas inflamações.
• Células tumorais ou leucócitos que infiltram o tumor produzem e excretam fatores angiogênicos como VEGF e
FGF-β, que atuam no endotélio dos capilares vizinhos induzindo sua proliferação, migração e diferenciação em
novos capilares.
• A angiogênese é mais intensa e acelerada quando as células tumorais produzem, por ativação de proteases da
matriz, fatores de crescimento e diferenciação como o PRDF (ou HGF ou SF).
• PRDF age em receptores do endotélio, favorecendo a migração e a reorganização dessas células em novos vasos.
• Esse fator de crescimento também influencia a proliferação, a capacidade de deslocamento e invasão das células
cancerosas.

 GENÉTICA DA METASTÁSE
• A expressão de certos genes pode favorecer metástases e explicar porque, dentro de um mesmo tumor, há clones
com potencial metastático diferente.
• A supressão funcional de outros genes, por deleção, mutação inativadora ou silenciamento epigenético, não
favorece as metástases, tendo esses genes sido denominados genes supressores de metástases.
• São genes promotores de metástases: H-ras, MTA-1 e 2.
• Genes que codificam TIMP são considerados supressores de metástases, uma vez que seu produto inibe proteases
que facilitam a invasão das células neoplásicas.
• Da mesma forma, supressão da expressão, mutação inativadora ou deleção dos genes das caderinas favorecem as
metástases, pois redução ou ausência dessas moléculas facilita o deslocamento das células cancerosas.

 VIAS DE DISSEMINAÇÃO DAS NEOPLASIAS

1. Via linfática:
• Principal via.
• O primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo de drenagem do tumor (linfonodo sentinela).
• Outros linfonodos adiante podem ser acometidos.
• Algumas vezes, as metástases "saltam" o primeiro linfonodo, aparecem no seguinte ou surgem em outros não
relacionados com o tumor.
• Os linfonodos aumentam de volume.
• Às vezes se tornam confluentes, formando massas volumosas.
• Linfonodos ou massas podem ser palpadas se localizados nas cadeias superficiais ou detectados por exames de
imagens quando nas cadeias profundas.
• Nem toda linfadenomegalia próxima de um câncer significa metástase.
• Como produtos antigênicos dos tumores são levados aos linfonodos, estes reagem por meio de hiperplasia.
• Um linfonodo pequeno, de tamanho normal, pode conter metástases microscópicas.

2. Via sanguínea:
• Células cancerosas que penetram na corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer parte do corpo.
• Tumores dos órgãos tributários do sistema porta dão metástases no fígado.
• O número de células malignas que conseguem penetrar em um vaso sanguíneo é muito maior do que o número
daquelas que originam metástase.
• A sobrevivência das células neoplásicas na circulação é maior quando formam agregados entre si e com plaquetas,
linfócitos e fibrina.
• A capacidade das células tumorais de formar agregados depende de componentes de sua superfície e confere
vantagem em termos de potencial metastático.
• Outro fator para a sobrevivência das células malignas na circulação é a sua capacidade de deformação para
atravessar a microcirculação.

3. Outras vias:
• Transporte de células neoplásicas pode ser feito por canais, ductos ou cavidades naturais.
• Movimentos das vísceras ou dos líquidos dessas cavidades deslocam as células.
• Metástases podem se implantar no trajeto de feridas cirúrgicas ou de agulhas utilizadas para punções biópsias.

Hipótese da "semente e do solo" – a célula maligna que tem potencial de originar metástases (a semente) só forma
novo tumor quando encontra um ambiente favorável (o solo).

 ASPECTOS MORFOLOGICOS DA METÁSTASE

• Macroscopicamente: nódulos múltiplos, bem delimitados, de tamanhos diversos, na superfície ou na intimidade
dos órgãos.
• Cada nódulo metastático tem características macroscópicas de um tumor benigno.
• Ao microscópio, o quadro é variado.
• As células das metástases podem ter as mesmas características do tumor primário ou até ser mais diferenciadas.
• Na maioria das vezes são menos diferenciadas e mais atípicas.
• Por isso, ao se analisarem metástases em um órgão, nem sempre é possível determinar o tumor de origem.

 ASPECTOS CLÍNICOS
• Principais padrões de manifestação:
a. O tumor primitivo é identificado e removido cirurgicamente,sem se identificar metástases, as quais aparecem
meses depois;
b. O tumor primitivo é diagnosticado e já existem metástases;
c. Identificam-se metástases, mas não se encontra o tumor primitivo;
d. O tumor primitivo é identificado e extirpado, não se identificando metástases, que aparecem anos depois
(metástases dormentes);
e. O tumor primitivo é identificado já com metástases e, após sua remoção cirúrgica, as metástases regridem.