SUMÁRIO

1. Introdução...................................................................... 3
2. Mecanismos das lesões celulares........................ 8
3. Necrose.........................................................................14
4. Apoptose......................................................................22
5. Autofagia......................................................................31
Referências bibliográficas .........................................33
MORTE CELULAR
1. INTRODUÇÃO
Célula normal
(homeostasia)
Estresse
Adaptação
Incapacidade
de se adaptar
Necrose
A lesão celular é decorrente de um
intenso processo de estresse com o
qual a célula não é capaz de lidar ou
quando elas são expostas a agentes
perniciosos. A lesão pode cursar por
um estágio reversível até culminar na
morte célula, caracterizada por sua
completa inativação da célula.
3
Lesão reversível
Estímulos
nocivos
Leve, transitória
LESÃO
CELULAR
Intensa, progressiva
Lesão irreversível
Morte celular Apoptose
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins
patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
CONCEITO: Lesão celular reversível:
é caracterizada, inicialmente, por alte-
rações funcionais e morfológicas que
podem ser reversíveis caso a fonte no-
civa seja retirada. A lesão celular rever-
sível pode ser caracterizada por redução
na quantidade de adenosina trifosfato
(ATP) e edema celular causado por alte-
rações na concentração de íons e influxo
de água.
Lesão irreversível e morte celular: qua-
dro causado pela progressão do dano,
em que a lesão se torna irreversível e a
célula não apresenta mais meios de se
recuperar. Em outras palavras, lesão ce-
lular irreversível significa a morte celular.
MORTE CELULAR
Estímulos nocivos persistentes ou
excessivos levam a célula a cruzar o
limiar da lesão irreversível. A lesão ir-
reversível, na maioria dos casos, está
associada à morte celular. Esta morte
pode ser causada, entre outros mo-
tivos, por rompimento da membrana
celular, por edema lisossomal, por va-
cuolização das mitocôndrias com re-
dução da capacidade de gerar ATP,
etc. Estruturas laminares compostas
de grandes massas de fosfolipídios
(as figuras de mielina) derivadas das
membranas danificadas das organe-
las e da membrana plasmática apa-
recem inicialmente durante o estágio
reversível e se tornam mais pronun-
ciadas nas células que sofreram dano
irreversível.
Vale salientar também que, entre es-
sas lesões irreversíveis, podemos
4
destacar três lesões que acometem o
núcleo celular, o que de forma indi-
reta, interfere na maquinaria biológica
da célula. São as seguintes:
• Picnose celular: condensação ge-
neralizada do núcleo, o qual passa
a apresentar um aspecto puntifor-
me. Além do encolhimento do nú-
cleo, percebe-se um aumento da
basofilia da cromatina.
• Cariorréxis: fragmentação do nú-
cleo e do material genético por ele
abrigado.
• Cariólise: dissolução do material
genético, fazendo com que o nú-
cleo apresente um aspecto pálido.
É caracterizada por uma diminui-
ção da basofilia da cromatina, alte-
ração que possivelmente reflete a
atividade da DNAse.
MORTE CELULAR 5

NECROSE e
APOPTOSE

MORTE
CELULAR

Danos em estruturas
Provocadas por alta
vitais, tumefação das
Lesões irreversíveis intensidade ou baixa
mitocôndrias e
intensidade prolongada
membrana plasmática
Alterações
de núcleo

Contração e condensação
da cromatina; núcleo
PICNOSE
basofílico (rosado)

Ausência de
CARIÓLISE
núcleo celular

Núcleo fragmentado e
CARIORREXE
disperso no citoplasma
MORTE CELULAR 6

Ocorre nos
estágios iniciais
da lesão

Alterações
Lesão
morfológicas e
reversível
funcionais
TAMANHO
MEMBRANA CONTEÚDOS INFLAMAÇÃO
Formas leves de DA NÚCLEO
lesão PLASMÁTICA CELULARES ADJACENTE
Lesão CÉLULA
celular
Digestão
Picnose
Aumentado enzimática;
Cariorrexe Rompida Frequente
Necrose (tumefação) extravasam
Cariólise
Lesão da célula
irreversível Intactos;
Fragmen-
Apoptose Intacta; podem ser
Reduzido tação em
estrutura liberados Não
(retração) nucleosso-
alterada nos corpos
mos
apoptóticos

Células que sofreram lesões irrever- que um tecido seja classificado

síveis invariavelmente sofrem altera-
ções morfológicas que são reconhe-
cidas como morte celular. Existem
dois tipos de morte celular, a necrose
e a apoptose que diferem quanto a
sua morfologia, mecanismos e pa-
péis que desempenham nas doenças
e fisiologia. Enquanto que a necrose
é sempre um processo patológico, a
apoptose ocorre em várias funções
normais e não está necessariamente
associada à lesão celular. Cabe ain-
da diferenciar a autólise das demais
modalidades de morte celular.
• Necrose: ocorre quando o dano
às membranas é muito severo,
de modo que as enzimas lisossô-
micas entram no citoplasma e di-
gerem a célula e os componentes
celulares extravasam. Admite-se
como necrosado quando este re-
presenta apenas uma área restrita
que se encontra circundando por
tecido vivo, ou seja, um tecido ne-
crosado se restringe a apenas uma
área de necrose contida em um
organismo vivo. É caracterizada
ainda por causar inflamação no te-
cido circunjacente. Ex: o infarto do
miocárdio gera uma área restrita
de tecido morto no contexto de um
organismo vivo. A necrose é sem-
pre causada por um fator externo
e patológico, como uma isquemia,
por exemplo.
• Apoptose: ocorre quando os es-
tímulos nocivos danificam o DNA,
o qual induz a dissolução nucle-
ar sem perda total da integridade
das membranas. A apoptose é,
MORTE CELULAR 7

portanto, a via de morte celular que uma auto programação de destrui-

é induzida por um programa intra- ção celular. As enzimas envolvidas
celular altamente regulado, no qual com a apoptose são as chamadas
as células destinadas a morrer ati- caspases. Diferentemente da ne-
vam enzimas que degradam seu crose, não causa inflamação.
DNA nuclear e as proteínas cito-
• Autólise: destruição da massa ce-
plasmáticas. A apoptose, diferen-
lular que ocorre post-mortem.
temente da necrose, é causada por
fatores internos, caracterizados por

CARACTERÍSTICA NECROSE APOPTOSE

Tamanho celular Aumento (tumefação) Reduzido (retração)

Fragmentação em fragmentos do tamanho
Núcleo Picnose  cariorrexe  cariólise
de nucleossomos
Intacta; estrutura alterada, especialmente
Membrana plasmática Rompida
a orientação dos lipídios
Digestão enzimática, escapa da Intacta; são liberados em corpos
Conteúdo celular
célula apoptóticos
Inflamação adjacente Frequente Nenhuma
Frequentemente fisiológica, forma de
Invariavelmente patológi-
Papel fisiológico ou eliminação de células indesejáveis; pode
ca (resultado da lesão celular
patológico ser patológica após alguns tipos de lesão
irreversível)
celular, especialmente danos ao DNA
Tabela 1. Características da necrose e da apoptose. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins
patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
 MORTE CELULAR 8

Célula Célula
normal normal

Lesão Recuperação
reversível
Condensação de
Tumefação do cromatina
retículo
endoplasmático Bolhas da
Figura de e das membrana
mielina mitocôndrias
Bolhas da Fragmentação
Lesão membrana celular
progressiva
Ruptura da membrana
Figura de mielina plasmática, organelas Corpo Apoptose
e núcleo; liberação de apoptótico
conteúdo

Inflamação Necrose
Fagócito Fagocitose de
células apoptóticas
Densidades amorfas nas e seus fragmentos
mitocôndrias
Figura 2. Características celulares da necrose (esquerda) e da apoptose (direita). Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul
K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.

2. MECANISMOS DAS metabólicas são importantes na

LESÕES CELULARES resposta às lesões.
Os mecanismos bioquímicos respon- • A lesão celular resulta de anormali-
sáveis pela lesão celular são comple- dades funcionais e bioquímicas em
xos. Entretanto, existem vários prin- um ou mais componentes essen-
cípios que são relevantes na maioria ciais: fosforilação oxidativa e pro-
das lesões celulares: dução de ATP; membranas celula-
res; síntese proteica; citoesqueleto;
• A resposta celular a estímulos no-
integridade do componente gené-
civos depende do tipo da lesão,
tico da célula.
sua duração e gravidade.
• As consequências da lesão celular
dependem do tipo, estado e grau
de adaptação da célula danifica-
da. O estado nutricional e hormo-
nal da célula e suas necessidades
MORTE CELULAR 9

LESÃO
CELULAR

DANO ↑ CÁLCIO LESÃO DA

MITOCONDRIAL INTRACELULAR MEMBRANA

↑ RADICAIS ↑ Permeabilidade Membrana Membrana

↓ ATP
LIVRES mitocondrial plasmática lisossômica

Múltiplos efeitos Lesão aos lipídios, Ativação de múltiplas Perda de Digestão

enzimática dos
de cascata proteínas e DNA enzimas celulares componentes
componentes
celulares celulares

Figura 3. Principais mecanismos bioquímicos e sítios de lesão celular. Fonte: Adaptado de KUMAR, Vinay; ABBAS,
Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.

Diminuição do ATP A atividade da bomba de sódio da

membrana plasmática dependente
A diminuição do ATP e a redução de
de energia (Na+ /K+ - ATPase) está
sua síntese estão frequentemente
reduzida. Uma falha nesse sistema
associadas a lesões hipóxicas e quí-
causa acúmulo intracelular de sódio e
micas (tóxicas). Esta diminuição é ex-
perda de potássio da célula. Este só-
tremamente maléfica à célula, uma
dio intracelular atrai a água do líquido
vez que o fosfato de alta energia, na
intersticial, gerando edema celular e
forma de ATP, é necessário para vá-
dilatação do retículo endoplasmático.
rios processos sintéticos e de degra-
dação na célula: transporte de mem- Se o suprimento de oxigênio para
brana, síntese proteica, lipogênese célula é reduzido, a fosforilação oxi-
e reações de deacilação-reacilação, dativa fica dependente da glicólise
necessárias para as alterações que anaeróbica para a produção de ener-
ocorrem com os fosfolipídios. gia. Esta glicólise resulta, além de uma
redução brusca dos depósitos de gli-
A redução do ATP a menor que 5%
cogênio celular, em um acúmulo de
a 10% dos níveis normais tem efei-
ácido lático e fosfato inorgânicos, re-
to disseminados em muitos sistemas
duzindo o pH intracelular, resultando
celulares críticos.
MORTE CELULAR 10

na diminuição da atividade de muitas dos mecanismos de síntese proteica

enzimas celulares além da condensa-
ção da cromatina nuclear.
A deficiência da bomba de Ca2+ re-
sulta no influxo de cálcio, o qual, em
excesso, passa a exercer efeito de-
letério para vários componentes
celulares.
Com a diminuição prolongada do
ATP, ocorre uma ruptura estrutural
manifestada pelo deslocamento dos
ribossomos do retículo endoplasmá-
tico granular e dissociação dos polis-
somos em monossomos. Finalmente,
ocorre um dano irreversível às mem-
branas mitocondriais e lisossomais,
levando a necrose celular.
Dano mitocondrial

Figura 4. Papel da mitocôndria na lesão e morte celular. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Rob-
bins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
MORTE CELULAR
As mitocôndrias tornam-se alvos im-
portantes para virtualmente todos os
tipos de estímulos nocivos, incluindo
as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser
danificadas pelo aumento do Ca2+
no citosol, pelo estresse oxidativo,
pela degradação dos fosfolipídios pe-
las vias da fosfolipase A2 e da esfin-
gomielina, e pelos produtos de degra-
dação dos lipídios derivados dessas
reações, tais como os ácidos graxos
livres e a ceramida.
A lesão mitocondrial geralmente cau-
sa a formação de um canal de alta
condutância, chamado poro de tran-
sição de permeabilidade mitocon-
drial, na membrana mitocondrial in-
terna. Apesar de ser reversível nos
estágios iniciais, este poro torna-se
permanente caso o estímulo nocivo
persista. Como a manutenção do po-
tencial de membrana é crítico para a
fosforilação oxidativa da mitocôndria,
o poro de transição de permeabilida-
de mitocondrial significa uma senten-
ça de morte para a célula.
11
O dano mitocondrial pode ainda es-
tar associado ao extravasamento do
citocromo C (componente integral da
cadeia de transporte de elétrons) no
citosol.
Fluxo intracelular de cálcio e
perda da hemostasia do cálcio
Os íons cálcio são importantes me-
diadores da lesão celular. A isquemia
e certas toxinas causam um aumen-
to inicial da concentração de cálcio
no citosol devido ao influxo de Ca2+
através da membrana plasmática e li-
beração do Ca2+ das mitocôndrias e
do retículo endoplasmático.
Esse aumento intracelular de Ca2+,
por sua vez, ativa várias enzimas que
possuem efeitos celulares deletérios
em potencial: ATPases (reduzindo
ainda mais os níveis de ATP), fosfo-
lipases e as endonucleases. O au-
mento de níveis intracelulares Ca2+
também causa um aumento na per-
meabilidade mitocondrial, ativação de
caspases e induz a apoptose.
MORTE CELULAR 12

Figura 5. O papel do aumento do cálcio citosólico na lesão celular. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER,
Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.

Acúmulos de radicais livres produzidas como um produto não

derivados do oxigênio desejado da respiração mitocondrial.
Algumas dessas formas são radicais
As células geram energia reduzin-
livres que danificam os lipídios, as
do o oxigênio molecular em água.
proteínas e os ácidos nucléicos. Elas
Durante este processo, pequenas
são chamadas espécies reativas de
quantidades de formas reativas do
oxigênio. Um desequilíbrio entre os
oxigênio parcialmente reduzidas são
sistemas de geração e eliminação de
MORTE CELULAR 13

radicais livres causam um estresse ânion altamente reativo, como em

oxidativo, condição que tem sido as- NO2 e NO3.
sociada com a lesão celular vista em
muitas condições patológicas.
Os efeitos dessas espécies reativas
Os radicais livres são espécies quí- são amplos, mas três reações são
micas que possuem um único elétron particularmente relevantes para a le-
sem um par correspondente na órbita são celular:
eletrosférica externa. A energia criada
por essa configuração instável é libe- • Peroxidação lipídica das membra-
rada através de reações com molécu- nas: quando há oxigênio, os radi-
las adjacentes (como proteínas, lipí- cais livres podem causar peroxi-
dios, carboidratos ou ácido nucléicos). dação de lipídeos das membranas
plasmáticas e de organelas. A ge-
Os radicais livres podem ser criados
ração de peróxidos leva a uma re-
nas células de várias maneiras:
ação em cadeia autocatalítica, em
• Absorção de energia radiante propagação, que pode causar ex-
(como luz ultravioleta, raios X, ra- tensa lesão em membranas;
diações ionizantes);
• Modificação oxidativa das proteí-
• Metabolismo enzimático de subs- nas: os radicais causam alterações
tâncias químicas exógenas ou nas proteínas de forma que dani-
drogas; fica a os sítios ativos das enzimas,
rompe a conformação de proteínas
• As reações de redução-oxidação
estruturais e intensifica a degrada-
que ocorrem durante os processos
ção de proteínas não dobradas ou
metabólicos normais.
mal dobradas;
• Metais de transição como o ferro
• Lesões no DNA: os radicais livres
e o cobre que doam ou aceitam
podem causar quebra das cadeias
elétrons livres durante as reações
simples e duplas do DNA, ligações
intracelulares e catalisam a forma-
cruzadas das cadeias do DNA e a
ção de radicais livres.
formação de complexos de adição.
• O óxido nítrico (NO), importan-
te mediador químico gerado por
células endoteliais, macrófagos,
neurônios e outros tipos celulares.
Ele pode atuar como radical livre e
também pode ser convertido a um
MORTE CELULAR
CURIOSIDADE: As células desenvol-
vem múltiplos mecanismos para remo-
ver os radicais livres reduzindo, assim,
o grau de lesão. Os principais sistemas
enzimáticos e não-enzimáticos que con-
tribuem para a desativação das reações
de radicais livres incluem:
• Antioxidantes que bloqueiam o início
da formação dos radicais livres ou os
inativa, cessando a lesão causada
por eles. Exemplos incluem vitami-
nas lipossolúveis A e E, como o ácido
ascórbico no citosol.
• O próprio ferro e o cobre podem ca-
talisar a formação de espécies reati-
vas de oxigênio.
• Uma série de enzimas que agem
como sistema de recolhimento (eli-
minador) de radicais livres e que
degradam peróxido de hidrogênio e
ânion superóxido.
Defeitos na permeabilidade da
membrana
A perda inicial da permeabilidade se-
letiva da membrana leva, finalmente,
a um dano evidente da membrana,
sendo uma característica consistente
da maioria dos tipos de lesão celular.
O dano à membrana pode afetar a
mitocôndria, a membrana plasmática
e outras membranas celulares. Nas
células isquêmicas, os defeitos nas
membranas podem resultar de uma
série de eventos envolvendo a dimi-
nuição de ATP e a ativação das fosfo-
lipases modulada pelo cálcio.
Vários mecanismos bioquímicos po-
dem contribuir para o dano da mem-
brana: disfunção mitocondrial, perda
14
dos fosfolipídios de membrana, anor-
malidades do citoesqueleto, espécies
reativas de oxigênio, produtos de de-
gradação de lipídios, dentre outros.
RESUMO: Mecanismos da lesão celular
• Depleção de ATP: falha das funções
dependentes de energia  lesão re-
versível  necrose.
• Lesão mitocondrial: depleção de
ATP  falha nas funções celulares
dependentes de energia  final-
mente, necrose; sob algumas condi-
ções, extravasamento de proteínas
que causam apoptose.
• Influxo de cálcio: ativação de enzi-
mas que danificam os componentes
celulares e podem também disparar
a apoptose.
• Acúmulo de espécies reativas do
oxigênio: modificação covalente de
proteínas celulares, lipídios, ácidos
nucleicos.
• Aumento da permeabilidade das
membranas celulares: pode afetar
a membrana plasmática, membra-
nas lisossômicas, membranas mi-
tocondriais; tipicamente culmina em
necrose.
• Acúmulo de DNA danificado e
proteínas mal dobradas: dispara a
apoptose.
3. NECROSE
Necrose é o tipo de morte celular que
está associado à perda da integrida-
de da membrana e extravasamento
dos conteúdos celulares, culminando
na dissolução das células, resultan-
te da ação degradativa de enzimas
nas células lesadas letalmente. Os
MORTE CELULAR 15

conteúdos celulares que escapam lisossomos dos leucócitos que são

sempre iniciam uma reação local do
hospedeiro, conhecida como inflama-
ção, no intuito de eliminar as células
mortas e iniciar o processo de reparo
subsequente. As enzimas responsá-
veis pela digestão da célula são de-
rivadas dos lisossomos das próprias
células que estão morrendo ou dos
recrutados como parte da reação in-
flamatória às células mortas.
Depois de instalada a isquemia e a
carência de ATP, e depois que a célu-
la tenha sofrido qualquer mecanismo
de lesão irreversível, o tecido entra
em necrose.

CARACTERÍSTICAS

• Morte celular
• Autólise
• Extravasamento celular
• Resposta inflamatória
• Desnaturação proteica

ATIVADA POR
PODE EVOLUIR PARA
• Diminuição de O2
• Diminuição de ATP
• Perda de permeabilidade
• Calcificação distrófica NECROSE da membrana
• Cicatrização
• Liberação de enzimas
• Regeneração
lisossômicas
• Alteração na síntese
proteica
• Acúmulo de radicais livres
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS

• Eosinofilia aumentada
• Aumento de volume
• Citoplasma vítreo
• Grânulos
• Massa amorfa

A massa de células em necrose pode • Necrose coagulativa: acontece

apresentar diversos padrões morfo- principalmente nos órgãos pa-
lógicos, como: renquimatosos (sólidos). Implica
a preservação do contorno básico
da célula por pelo menos alguns
MORTE CELULAR 16

dias. Os tecidos afetados apresen-
tam uma textura firme, de modo
que as células que o compõem
apresentem uma delimitação vi-
sível, uma vez que suas proteínas
estruturais não sofreram ação de
hidrolases. Presumivelmente, a le-
são ou o aumento subsequente da
acidose intracelular desnatura não
somente as proteínas estruturais
mas também as enzimas, bloque-
ando, assim, a proteólise celular.
Ex: no infarto agudo do miocárdio,
as células acidófilas, coaguladas,
sem núcleo podem persistir por se-
manas. Finalmente, as células do
miocárdio necrosadas são removi-
das por fragmentação e fagocitose
dos restos celulares por leucócitos
removedores e pela ação de enzi-
mas lisossômicas proteolíticas tra-
zidas pelos leucócitos que migram
para a região. Este tipo de necro-
se é característica geral dos teci-
dos quando submetidos a morte
por hipóxia, exceto as células que
compõem o tecido nervoso.

Figura 6. Necrose coagulativa. A, Infarto renal em forma de cunha (em amarelo). B, Vista microscópica da borda do
infarto, com células renais normais (N) e células necróticas no infarto (I), mostrando contornos celulares preservados
mas com perda dos núcleo e um infiltrado inflamatório (visto como núcleos das células inflamatórias entre os túbulos
Necróticos). Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2013
MORTE CELULAR 17

• Necrose liquefativa: neste tipo de presença de leucócitos mortos,

necrose, independente da patoge-
nia, a liquefação digere completa-
mente as células mortas. O resul-
tado final é a transformação do
tecido em uma massa viscosa de
odor e cor característica. Se o pro-
cesso for iniciado por uma inflama-
ção aguda, o material geralmente
é um amarelo cremoso devido a
sendo chamado de pus. Exemplos:
comum este tipo de necrose em
certas infecções bacterianas focais
ou fúngicas; por razões desconhe-
cidas, a morte das células nervosas
leva a este tipo de necrose. Abces-
sos cheios de secreção purulenta é
exemplo de necrose liquefativa.

Figura 7. Necrose liquefativa. Um infarto do cérebro, mostrando a dissolução do tecido. Fonte: KUMAR, Vinay;
ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013

• Necrose caseosa: do latim, ca- macroscópica semelhante a quei-

seus = queijo. É uma forma dis-
tinta de necrose coagulativa, en-
contrada mais frequentemente
em focos de tuberculose. O termo
caseosa é derivado da aparência
jo branco da área de necrose. Ao
contrário da necrose de coagula-
ção, a arquitetura está completa-
mente destruída.
MORTE CELULAR 18

Figura 8. Necrose caseosa. Tuberculose do pulmão, com uma grande área de necrose caseosa, contendo detritos
amarelo-esbranquiçados caseosos. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica.
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013

• Esteatonecrose (necrose gordu- pancreáticas ativadas quebrem as

rosa): o termo bem estabelecido
na área médica, na verdade não
especifica um padrão de necrose.
Se refere às áreas de destruição
de gordura que ocorre tipicamen-
te como resultado da liberação de
lípases pancreáticas ativadas no
parênquima pancreático e na cavi-
dade peritoneal (como o que ocorre
na pancreatite aguda). Este extra-
vasamento faz com que enzimas
membranas dos adipócitos e os
ésteres de triglicerídeos contidos
nestas células. Os ácidos graxos li-
berados se combinam com o cálcio
e produzem áreas brancas visíveis
(saponificação) que permitem que
o cirurgião e o patologista identifi-
quem as lesões (por eles chama-
dos de lesões em pingo de vela).
MORTE CELULAR 19

Figura 9. Necrose gordurosa. As áreas de depósitos calcários brancos representam focos de necrose gordurosa com
a formação de sabão de cálcio (saponificação) em locais de degradação de lipídios no mesentério. Fonte: KUMAR,
Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013

• Necrose gangrenosa: não é um se desenvolvem bactérias Clos-

padrão específico de morte celular,
mas seu termo é bastante utilizado
na prática médica. É causada por
uma isquemia periférica e acome-
te, na maioria das vezes, os mem-
bros (como na diabetes; ateroscle-
rose; Síndrome de Furnier, que é
a gangrena perineal). A gangrena
apresenta um odor forte e carac-
terístico pois na região necrosada
tridium perfringens. Existem dois
tipos de gangrena: a gangrena
úmida (ocorre quando a necrose
de coagulação é modificada pela
ação de liquefação das bactérias e
os leucócitos que são atraídos para
a região) e a gangrena seca (ocorre
quando predominam os fenôme-
nos coagulativos).
MORTE CELULAR 20

Figura 10. Tecido necrótico e normal da hipófise

Figura 11. Tecido cardíaco necrótico e normal. Fonte: retirado de www.anatpat.unicamp.br

Nota-se nas imagens acima características morfológicas de células necróticas: picnose, cariorrexe, cariólise e
eosinofilia.
MORTE CELULAR
NECROSE LIQUEFATIVA
• Liquefativa enzimática
• Degradação celular
• Leucócitos mortos (pus)
• Transformação do
tecido em uma massa
viscosa líquida
• Liberação de enzimas
lisossômicas
Ex: polpa com cárie (comum),
isquemia do tecido nervoso.
21
TIPOS DE
NECROSE
NECROSE CASEOSA NECROSE DE COAGULAÇÃO
• Isquemia
• Formação de granulomas
(linfócitos) • Preserva estrutura
• Massa branca, friável, básica da célula
queijo • Afeta enzimas lisossomais
• Células gigantes • Eosinofilia
Ex: infecção tuberculosa. Ex: infarto do miocárdio...
Pode evoluir para
NECROSE GANGRENOSA
em todo o membro.
Gangrena seca
(coagulação) x úmida (liquefativa)
Ex: diabéticos/trombose.
https://coggle.it/diagram/XIf_hFaBBGtzKoUd/t/apoptose-e-necrose
MORTE CELULAR 22

4. APOPTOSE A membrana plasmática da célula

apoptótica permanece intacta, mas é
A apoptose é uma via de morte celu-
alterada de tal maneira que a célula
lar, induzida por um programa de sui-
e seus fragmentos tornam-se alvos
cídio estritamente regulado no qual
atraentes para os fagócitos. Rapi-
as células destinadas a morrer ativam
damente, as células mortas e seus
enzimas que degradam seu próprio
fragmentos são removidos antes
DNA e as proteínas nucleares e cito-
que seus conteúdos extravasem e,
plasmáticas. Os fragmentos das cé-
por isso, a morte celular por essa via
lulas apoptóticas então se separam,
não induz uma reação inflamatória no
gerando a aparência responsável
hospedeiro.
pelo nome (apoptose, “cair fora”).

• Retração celular
• Condensação da cromatina na periferia
• Picnose da cromatina
• Corpos apoptóticos

s
gica
oló
mor f
es • Morte celular programada
açõ
Alter • Liberação de enzimas apoptóticas
• Formação de corpo apoptópticos
Características
APOPTOSE • Não causa resposta inflamatória
Fat • Processo dependente de ATP
ores
ant • Morte asséptica: não extravasa o líquido
i-a
pop
tót • Produz mediadores lipídicos (ceramidas)
ico
s

• BCL2 e BCL-X mantém homeostase

(anti-apoptóticas)
• IAPS inibidores fisiológicos de apoptose

https://coggle.it/diagram/XIf_hFaBBGtzKoUd/t/apoptose-e-necrose
MORTE CELULAR 23

SE LIGA! A apoptose difere da necrose,

que é caracterizada pela perda da inte-
gridade da membrana, digestão enzi-
mática das células, extravasamento dos
conteúdos celulares e, frequentemente,
uma reação no hospedeiro. Entretanto,
a apoptose e a necrose algumas vezes
coexistem, e a apoptose induzida por
alguns estímulos patológicos progride
para a necrose.

Causas da apoptose
Desenvolvimento
embrionário
FISIOLÓGICAS

Envelhecimento celular

CAUSAS DA Lesão no DNA

APOPTOSE

Hipóxia

Radicais livres

PATOLÓGICAS

Radioterapia

Toxicidade

Vírus
MORTE CELULAR
A apoptose ocorre normalmente em
muitas situações e funciona para eli-
minar células potencialmente prejudi-
ciais e células que tenham sobrevivi-
do mais que sua utilidade. É também
um evento patológico quando as
células são lesadas de modo irrepa-
rável, especialmente quando a lesão
afeta o DNA ou as proteínas da cé-
lula; nessas situações, a célula lesada
de modo irreparável é eliminada.
Na apoptose em situações fisioló-
gicas, a morte por apoptose é um
fenômeno normal que funciona para
eliminar as células que não são mais
necessárias e para manter, nos teci-
dos, um número constante das várias
populações celulares. É importante
nas seguintes situações fisiológicas:
• Destruição programada de células
durante a embriogênese. O de-
senvolvimento normal está asso-
ciado à morte de algumas células
e ao surgimento de novas células
e tecidos. A expressão morte ce-
lular programada foi criada origi-
nalmente para denotar a morte
de tipos celulares específicos, em
tempos definidos, durante o de-
senvolvimento de um organismo.
Apoptose é um termo genérico
para esse padrão de morte celular,
independentemente do contex-
to, mas frequentemente é usado
em alternância com morte celular
programada.
24
• Involução de tecidos hormônios-
-dependentes sob privação de
hormônio, tal como a célula endo-
metrial, que se desprende durante
o ciclo menstrual, e a regressão da
mama após o desmame.
• Perda celular em populações celu-
lares proliferativas, como o epitélio
de cripta intestinal, mantendo as-
sim um número constante.
• Morte de células que já tenham
cumprido seu papel, como os neu-
trófilos na resposta inflamatória
aguda e os linfócitos, ao término da
resposta imune. Nessas situações,
as células sofrem apoptose porque
estão privadas dos sinais de so-
brevivência necessários, como os
fatores de crescimento.
• Eliminação de linfócitos autorreati-
vos potencialmente nocivos, antes
ou depois de eles terem completa-
do sua maturação, para impedir re-
ações contra os tecidos da própria
pessoa.
• Morte celular induzida por linfóci-
tos T citotóxicos, um mecanismo
de defesa contra viroses e tumores
que mata e elimina células neoplá-
sicas e infectadas por vírus.
Já na apoptose em Condições Pa-
tológicas, a apoptose elimina célu-
las que estão geneticamente altera-
das ou lesadas de modo irreparável,
sem iniciar uma reação severa no
MORTE CELULAR
hospedeiro, mantendo mínima a le-
são tecidual. A morte por apoptose é
responsável pela perda de células em
vários estados patológicos:
• Lesão de DNA: a radiação, as dro-
gas citotóxicas anticâncer, os ex-
tremos de temperatura e mesmo a
hipóxia podem lesar o DNA direta-
mente ou através da produção de
radicais livres. Se os mecanismos
de reparo não podem competir
com a lesão, a célula dispara meca-
nismos intrínsecos que induzem a
apoptose. Nessas situações, a eli-
minação da célula pode ser melhor
alternativa do que arriscar em mu-
tações no DNA lesado, o que pode
progredir para uma transformação
maligna. Esses estímulos noci-
vos causam apoptose se a lesão é
leve, mas doses maiores do mes-
mo estímulo resultam em morte
celular por necrose. A indução de
apoptose em células cancerosas
é um efeito desejado dos agentes
quimioterápicos, muitos dos quais
funcionam danificando o DNA.
• Acúmulo de proteínas anormal-
mente dobradas: as proteínas
impropriamente dobradas podem
surgir de mutações nos genes que
codificam essas proteínas ou de-
vido a fatores extrínsecos, como a
lesão causada por radicais livres. O
acúmulo excessivo dessas proteí-
nas no RE leva a uma condição co-
nhecida como estresse do RE, que
25
culmina em morte apoptótica das
células.
• Infecções: Lesão celular em cer-
tas infecções, particularmente as
infecções virais, nas quais a perda
de células infectadas é devida em
grande parte à morte apoptótica
que pode ser induzida pelo vírus
(como nas infecções por adeno-
vírus e vírus da imunodeficiência
humana) ou pela resposta imune
do hospedeiro (como na hepatite
viral).
• Atrofia patológica no parênquima
de órgãos após obstrução de duc-
to, como ocorre no pâncreas, na
parótida e no rim.
Fases de iniciação da apoptose
A apoptose resulta da ativação de
enzimas chamadas caspases (assim
chamadas porque são cisteína pro-
teases que clivam proteínas depois
dos resíduos aspárticos). A ativação
das caspases depende de um equilí-
brio finamente sintonizado entre vias
moleculares pró e antiapoptóticas.
Duas vias distintas convergem para a
ativação de caspase: via mitocondrial
e via receptor de morte. Embora es-
sas vias possam interagir, geralmente
são induzidas sob diferentes condi-
ções, envolvem diferentes moléculas
e exercem papéis diferentes na fisio-
logia e na doença.
MORTE CELULAR 26

Privação de fatores de crescimento

Lesões no DNA (toxinas, radiação)

VIA INTRÍNSECA
(Mitocondrial)
Acúmulo de proteínas
mal dobradas

Agentes que lesam

membrana plasmática

Falta de agonistas
(ex: fator de crescimento)

VIA EXTRÍNSECA Ausência de moléculas

(Receptor) anti-apoptóticas

Falta de estímulo trófico

Figura 12. Ativação das vias apoptóticas

MORTE CELULAR 27

VIAS
APOPTOTICAS

VIA INTRÍNSECA VIA EXTRÍNSECA

Mitocondrial Receptor

Lesão intracelular irreparável Sinal externo

Antagonismo de BCL2 Proteínas FAS + FAZ Ligante

BAX/BAK (pró-apoptóticas) FADD

Aumento de permeabilidade da membrana

Ativa pro- caspase 8 em
CASPASES 8, 10 – ativadores
Liberação de citocromo C no citoplasma

Ativa CASPASE 9-ativadora

Forma o apoptossomo

CASPASES 3, 6, 7 - efetoras

APOPTOSE

https://coggle.it/diagram/XIf_hFaBBGtzKoUd/t/apoptose-e-necrose

Via intrínseca (mitocondrial) neutralizam inibidores endógenos da

apoptose. A escolha entre a sobrevi-
As mitocôndrias contêm uma série de
vência e a morte celular é determina-
proteínas que são capazes de indu-
da pela permeabilidade da mitocôn-
zir apoptose; essas proteínas incluem
dria, que é controlada por uma família
o citocromo c e outras proteínas que
MORTE CELULAR
de mais de 20 proteínas cujo protóti-
po é a Bcl-2.
Quando as células são privadas de
fatores de crescimento e outros sinais
de sobrevivência ou são expostas a
agentes que lesam o DNA ou acumu-
lam quantidades inaceitáveis de pro-
teínas anormalmente dobradas, um
grupo de sensores é ativado.
Eles ativam, por sua vez, dois mem-
bros pró-apoptóticos das famílias
chamadas Bax e Bak, que se dime-
rizam e se inserem dentro da mem-
brana mitocondrial, formando canais
através dos quais o citocromo c e ou-
tras proteínas mitocondriais extrava-
sam para o citosol. Esses sensores
também inibem as moléculas antia-
poptóticas Bcl-2 e Bcl-xL, aumen-
tando o extravasamento de proteínas
mitocondriais.
O citocromo c, em conjunto com al-
guns cofatores, ativa a caspase 9.
Outras proteínas que extravasam das
28
mitocôndrias bloqueiam as ativida-
des dos antagonistas das caspases,
os quais funcionam como inibidores
fisiológicos da apoptose. O resultado
final é a ativação da cascata de cas-
pases, levando, finalmente, à frag-
mentação nuclear.
De modo contrário, se as células fo-
rem expostas a fatores de crescimen-
to e outros sinais de sobrevivência,
elas sintetizarão membros antiapop-
tóticos da família Bcl-2, dos quais os
dois principais são o próprio Bcl-2 e o
Bcl-xL. Essas proteínas antagonizam
Bax e Bak, limitando, portanto, o es-
cape das proteínas mitocondriais pró-
-apoptóticas. As células privadas de
fatores de crescimento não apenas
ativam as proteínas pró-apoptóticas
Bax e Bak, mas mostram também ní-
veis reduzidos de Bcl-2 e Bcl-xL, por-
tanto tendendo o balanço, mais tarde,
em direção à morte. A via mitocon-
drial parece ser a via responsável pela
maioria das situações de apoptose.
MORTE CELULAR 29

Proteínas
anti-apoptóticas

Bcl-2 Bcl-XL
Proteínas
pró-apoptóticas

Bax Bak

APOPTOSE

Figura 14. Proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas.

Via extrínseca (receptor) ligação adaptadoras via domínio de

morte. Estas, por sua vez, recrutam
Muitas células expressam moléculas
e ativam a caspase 8. Em muitos ti-
de superfície, chamadas receptores
pos celulares, a caspase 8 pode clivar
de morte, que disparam a apoptose.
e ativar um membro pró - apoptóti-
A maioria dessas moléculas são re-
co da família Bcl-2, chamado de Bid,
ceptores membros da família do fator
portanto dentro da via mitocondrial.
de necrose tumoral (TNF) que con-
têm em suas regiões citoplasmáticas A ativação combinada de ambas as
um “domínio de morte” conservado, vias lança um golpe letal para a célula.
assim chamado porque medeia a in- As proteínas celulares, notadamente
teração com outras proteínas envolvi- um antagonista de caspase chamado
das na morte celular. FLIP, bloqueia a cascata de ativação
das caspases dos receptores de mor-
Os receptores de morte prototípi-
te. De modo interessante, alguns ví-
cos são do tipo TNF I e Fas (CD95).
rus produzem homólogos de FLIP, e
O ligante de Fas (Fas-L) é uma pro-
tem sido sugerido que isso seja um
teína de membrana expressa, prin-
mecanismo usado pelos vírus para
cipalmente, em linfócitos T ativados.
manter as células infectadas vivas. A
Quando essas células T reconhecem
via receptor de morte está envolvida
os alvos que expressam Fas, as mo-
na eliminação de linfócitos autorrea-
léculas Fas são ligadas em reação
tivos e na eliminação de células-alvo
cruzada pelo Fas-L e proteínas de
por alguns linfócitos T citotóxicos.
MORTE CELULAR 30

Fase de execução

Ativação de
caspases

Caspases executoras

Ativação de Colapso do
endonucleases citoesqueleto

Bolha citoplasmática

Corpo apoptótico

Fagocitose

Figura 15. Fase de execução e remoção da apoptose

As vias mitocondrial e de receptor de nuclear e do citoesqueleto, promo-

morte levam à ativação de caspases
desencadeantes, caspase 9 e 8, res-
pectivamente. As formas ativas des-
sas enzimas são produzidas e clivam
outra série de caspases chamadas de
caspases executoras. Essas caspa-
ses ativadas clivam numerosos alvos,
culminando na ativação das nuclea-
ses, que degradam as nucleoproteí-
nas e o DNA. As caspases degradam
também os componentes da matriz
vendo a fragmentação das células.
Fase de remoção
As células apoptóticas atraem os fa-
gócitos produzindo sinais de “coma-
-me”. Em células saudáveis, a fosfa-
tidilserina está presente no folheto
interno da membrana plasmática,
mas nas células apoptóticas esse
fosfolipídio move-se para fora e é
MORTE CELULAR
expresso no folheto externo da mem-
brana, onde é reconhecido pelos ma-
crófagos, levando à fagocitose das
células apoptóticas.
As células que estão morrendo por
apoptose secretam fatores solúveis
que recrutam os fagócitos. Isso faci-
lita a remoção imediata das células
mortas, antes que sofram uma se-
gunda lesão de membrana e liberem
seus conteúdos celulares (que pode
resultar em inflamação). Alguns cor-
pos apoptóticos expressam glicopro-
teínas adesivas que são reconhecidas
pelos fagócitos, e os próprios macró-
fagos podem produzir proteínas que
se ligam às células apoptóticas (mas
não às células vivas) e direcionam a
morte das células por engolfamento.
Tem sido demonstrado que numero-
sos receptores de macrófagos estão
envolvidos na ligação e fagocitose
das células apoptóticas. Esse proces-
so de fagocitose das células apoptóti-
cas é tão eficiente que as células mor-
tas desaparecem sem deixar traços e
a inflamação é virtualmente ausente.
5. AUTOFAGIA
A autofagia (“comer a si próprio”) refe-
re-se à digestão lisossômica dos pró-
prios componentes da célula. Consti-
tui mecanismo de sobrevivência, em
períodos de privação de nutrientes,
de tal modo que a célula privada de
alimento sobrevive ingerindo seu pró-
prio conteúdo e recicla os conteúdos
31
ingeridos para fornecer nutrientes e
energia. Nesse processo, as organe-
las intracelulares e partes do citosol
são primeiramente sequestradas do
citoplasma em um vacúolo autofági-
co, formado a partir de regiões livres
de ribossomos do retículo endoplas-
mático. O vacúolo se funde com os
lisossomos para formar um autofa-
golisossoma, que digere os compo-
nentes celulares através das enzimas
lisossômicas.
A autofagia é iniciada por várias pro-
teínas que percebem a privação de
nutrientes e estimulam a formação
do vacúolo autofágico. Com o tem-
po, a célula privada de nutrientes não
perdurará canibalizando a si mes-
ma; nesse estágio, a autofagia pode
também sinalizar a morte celular por
apoptose.
A autofagia está envolvida também na
remoção de proteínas anormalmente
dobradas, por exemplo, em neurônios
e hepatócitos. Portanto, a autofagia
defeituosa pode ser a causa de morte
de neurônios, induzida pelo acúmulo
dessas proteínas, subsequentemen-
te gerando doenças neurodegenera-
tivas. De modo contrário, a ativação
farmacológica da autofagia limita a
formação de proteínas mal dobradas
nos hepatócitos de modelos animais,
reduzindo a fibrose hepática. Os poli-
morfismos em um gene envolvido na
autofagia têm sido associados com
doença inflamatória intestinal, mas
a ligação mecânica entre autofagia
MORTE CELULAR 32

e inflamação intestinal não é conhe- provar haver uma função na doença

cida. Assim, uma via de sobrevivên- humana.
cia pouco apreciada nas células pode

Figura 16. O processo da autofagia. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica.
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
MORTE CELULAR 33

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2013.
Brasileiro Filho, G. – Bogliolo Patologia Geral, 6a ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2018.
GRIVICICH, Ivana et al. Morte celular por apoptose. Revista brasileira de cancerologia, v. 53,
n. 3, p. 335-343, 2007.
Site didático de Anatomia Patológica, Neuropatologia e Neuroimagem. Departamento de
Anatomia Patológica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas
(FCM-UNICAMP). Campinas, São Paulo. Retirado de www. anatpat.unicamp.br
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