Questões:

1. Quais são as principais características da imunidade inata?

Primeira linha de defesa (mecanismos celulares e bioquímicos que sempre estão em vigor mesmo antes da infecção,
preparados para responder rapidamente a infecção) antes que as respostas imunes adaptativas possam se
desenvolver. Responde da mesma forma para infecções subsequentes. Resposta rápida. Tem especificidade por
moléculas comuns a microrganismo e moléculas produzidas por células danificadas do hospedeiro. Não distinguem
pequenas diferenças entre microrganismos (diversidade limitada). Não tem memoria

2. Quais os componentes da imunidade inata?

1. Barreiras físicas: epitélio de pele e mucosas (TGI, respiratório e geniturinário)
2. Barreiras químicas: saliva, ácido gástrico, lagrima, muco, peptídeos antimicróbicas (defensinas e catelicidinas)
produzidos nas superfícies epiteliais;
3. Células da imunidade inata: fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas, células assassinas naturais
(NK, natural killer) e ILCs;
4. Proteínas solúveis do sangue e fluidos extracelulares: moléculas que reconhecem microorganismos e
promovem respostas inatas, ex: Sistema complemento; pentraxinas - PCR (proteína C reativa); colectinas (MBL
e surfactane); e ficolinas
  Ativação do sistema complemento:

Vias alternativa (disparada pelas mol da sup microbiana

como LPS), clássica (antígeno combinado a anticorpo) e
das lectinas (lectina do plasma se liga nos antígenos)

 Etapas finais:

c3a e c5a: inflamação (recrutamento e aumento da

permeabilidade)

c3b: opsonização e fagocitose

c5b: MAC (componente de ataque a membrana) que

causa lise de microrganismos

3. Qual a função das barreiras epiteliais no sistema imune? Cite exemplos de barreiras físicas, químicas e
microbiológicas?
As barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos do
meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro (física), suas células
epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos (química) e abriga
linfócitos intraepiteliais que matam os microrganismos e células infectadas
(microbiológica).

Barreiras físicas: epitélio de pele e mucosas (TGI, respiratório e

geniturinário). O bloqueio da passagem de microrganismos ocorre:
pelas células epiteliais com junções próximas, camada de queratina.
Prejudica fisicamente a invasão microbiana: muco (mucina contida no
TGI, GU, Resp.). Facilitam a eliminação dos microorganismos: ação
ciliar do sist. Resp e peristalse no intestino

Barreiras químicas: saliva, ácido gástrico, lagrima, muco, peptídeos

antimicróbicas (defensinas e catelicidinas) produzidos nas superfícies
epiteliais;

Barreiras microbiológicas: linfócitos T intraepiteliais que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente
encontrados na pele e mucosas, reconhecem um pequeno número de estruturas microbianas e atuam secretando
citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas.

4. Além de funcionarem como barreiras físicas, as células endoteliais produzem peptídeos com
importante função na resposta imune. Quais são estes peptídeos e quais as funções desempenhadas por
eles?
São os peptídeos antimicrobicidas, defensinas e catelicidinas

Defensinas: produzidas pelo epitélio das mucosas (ex: células de paneth do intestino delgado) e por neutrófilos, NK e
linfócitos T citotóxicos. Sua produção é estimulada por microrganismos e citocinas. São toxicas as membranas de
bactérias, fungos e vírus em envelope e ativam cels de respostas inflamatórias Os diferentes tecidos liberam
diferentes tipos de defensinas (alfa e beta), como por exemplo, no intestino delgado que libera uma defensina alfa
proveniente das células de Paneth. 
Catelicidina: produzidas por neutrófilos e epitélio da pele e mucosas do trato gastrintestinal e trato respiratório. Sua
produção é estimulada por microrganismos e citocinas. Quando liberadas neutralizam microrganismos e ativa
respostas de leucócitos que eliminam eles.

5. a) Como as células do sistema imune inato reconhecem microrganismos e estruturas danificadas?

O sistema imune inato reconhece através de receptores de reconhecimento padrão que são receptores celulares
em diferentes localizações nas células (superfície/vesículas fagociticas/ citosol), moléculas solúveis no sangue e
secreções mucosas. Essas moléculas de reconhecimento estão presentes em macrófagos e neutrófilos (fagócitos);
células dendriticas; células epiteliais que formam as barreiras entre ambiente ext e interno.

As células da imunidade inata não apresentam uma alta especificidade no

reconhecimento semelhante à imunidade adaptativa, o que permite a ela
reconhecer apenas padrões estruturais compartilhados pelos
microrganismos. Os receptores de reconhecimento padrão reconhecem
padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs) e padrões
moleculares associados ao dano (DAMPs):

 Os pamps variam desde o LPS de bactérias gram negativas até o RNA

de fita dupla encontrado em vírus, ácido lipoteicoico de gram
positivas
 Os damps são moléculas endógenas produzidas ou liberadas de
células danificadas / lesionadas. Os damps não são liberados em
células q estão em apoptose (não há inflamação na apoptose). Os
damps como alarminas podem ser produzidos e liberados de células
saudáveis para que aumentem a resposta imune inata as infecções

Enquanto o sistema imune inato reconhece número limitado de moléculas

~1000 que são únicas aos microrganismos, o sistema imune adaptativo é
capaz de reconhecer muitas substâncias estranhas diferentes sendo ou não produtos dos microrganismos. O sistema
inato normalmente reconhece os produtos microbianos essenciais para sobrevivência dos microrganismos, de
maneira que os microorganismos não podem sofrer mutações para retirar essa parte responsável por seu
reconhecimento pois são essenciais a
sua vida, dessa forma não escapam do
reconhecimento da imunidade inata.
Exemplo: rna viral essencial no ciclo
de vida de muitos vírus, LPS e ac.
lipotenoico essenciais na
sobrevivência das bactérias. Mas os
microrganismos podem sofrer
mutação e perder antígenos de
reconhecimento do sistema imune
adaptativo, assim escapam da defesa
sem comprometer sua sobrevivência.
Os receptores do sistema inato são
codificados por genes herdados já os
receptores da adaptativa por
recombinação somática de segmentos
de genes em precursores de linfócitos
maduros. Assim os receptores do
inato tem pouca diversidade e
especificidades pequenas quando comparadas aos do adaptativo. O sistema adaptativo distingue antígenos de
diferentes microrganismos de mesma classe e distingue antígenos diferentes de um microrganismo. Já a inata
distingue apenas classes de microrganismos ou somente células danificadas de células saudáveis

 O sistema imune inato não reage contra células e tecidos saudáveis/normais. Mecanismo que previnem falhas
em reconhecer o próprio como saudável:
1. As células normais não produzem ligantes para os receptores inatos
2. Os receptores inatos estão localizados em compartimentos que não conseguem encontrar moléculas do
hospedeiro
 3. As células normais expressam proteínas regulatórias que previnem a ativação de componentes da imunidade
inata

b) Quais receptores estão relacionados ao reconhecimento? E Quais estruturas dos

microrganismos/células danificadas são reconhecidas por estes receptores?
1. Receptores do Tipo Toll (TLRs)

11 tipos. São glicoproteínas localizadas na membrana plasmática (TLR 1, 2, 4, 5 e 6), nas membranas intracelulares
do re e endossomos (TLR 3, 7, 8 e 9).

Reconhecem produtos de microrganismos e moléculas expressas ou liberadas por

células estressadas ou morrendo (proteínas de choque térmico -HSPs que são
chaperonas induzidas por agentes estressantes; quadro 1 do grupo de alta
mobilidade - HMGB1 que é uma proteína de ligação ao DNA envolvida na
transcrição e reparo do DNA). HSPs e HMGB1 são intracelulares mas podem se
tornar extra quando liberadas por células danificadas/ morrendo.

A ligação do ligante aos domínios de leucina causa interações físicas

entre as moléculas do TLR e a formação de dímeros de TLR.
 Especificidades dos TLRs são influenciadas por várias moléculas não TLR
acessórias, como na resposta do TLR4 ao LPS:
o LPS hidrofóbico de bactérias gram negativas se liga a proteína
solúvel de ligação do LPS no sangue ou fluido extracelular acaba
por facilitar a distribuição do LPS sobre a superfície celular
respondedora
o Uma proteína extracelular MD2 (se liga ao LPS interage com o TLR4
que inicia a sinalização, é uma das moléculas não TLR acessórias)
o Proteina CD14 é necessária na sinalização induzida por LPS. CD14 é
expresso pela maioria das células (exceto células endoteliais) como
uma proteína solúvel ou de membrana ligada ao glicofosfatidilinositol
 Ácido lipoteitoico reconhecido pelos TLRs 2
 Os receptores de membrana intracelulares como de endossomas reconhecem
ácidos nucleicos dos microrganismos que foram fagocitados por macrófagos,
neutrófilos ou cels dendriticas, dessa maneira não podem ser confundidos com
os ac nucleicos do hospedeiro pois esses não ficam em endossomas (distinção
com base na localização).
 Ligante reconhecimento pelo TLR  dimerização do TRL recrutamento de
proteínas adaptadoras (MyD88 e TRIF) e aproximação dos domínios TIR
ativação de várias proteinoquinases  ativ. de fatores de transcrição  prod
de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e
antivirais
 Fatores de transcrição ativados: fator nuclear kB (NF-kB), ativação da proteína
1 (AP-1), fator 3 de resposta do interferon (IRF3 e IRF7)
 NF-kB e AP-1 estimulam prod de citocinas inflamatórias (TNF e IL-1),
quimiocinas (CCL2 e CXCL8) e moléculas de adesão endotelial (E-selectina)
 IRFs promovem a produção de interferons tipo I (IFN-a e IFN-b), que estimulam
as respostas inatas antivirais.
 Os TLRs 1, 2, 5 e 6 utilizam a proteína adaptadora MyD88 e ativam os fatores
de transcrição NF-kB e AP-1. O TLR3 utiliza a proteína adaptadora TRIF e ativa
os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar ambas as vias. Os TLRs
7 e 9 no endossoma utilizam MyD88 e ativam ambos NF-kB e IRF7.
 Receptores Citosólicos para PAMPs e DAMPs:
 receptores do tipo NOD (NLR), receptores do tipo RIG (RLRs) e
sensores citosólicos de DNA (CDS) que reconhecem DAMPs e
PAMPs. São ~aos TRLs, são ligados às vias de transdução de sinal que
promovem inflamação ou produção de interferon tipo I.
 A habilidade do sistema imune inato em detectar infecção no citosol
é importante porque partes dos ciclos de vida normais de alguns
microrganismos, tais como translação de gene viral e montagem de
partícula viral, ocorrem no citosol. Algumas bactérias e parasitas têm
mecanismos que permitem que eles escapem de vesículas
fagocíticas no citosol. Microrganismos podem produzir toxinas que
criam poros nas membranas plasmáticas e membranas
endossomais, através das quais as moléculas microbianas podem entrar no citosol. Os poros nas
membranas levam a alterações na concentração de moléculas endógenas, como íons no citoplasma, assim
essas alterações servem como sinais de infecção e dano e são detectados pelos receptores citosólicos.
2. Receptores do Tipo NOD (NLRs):
NOD = domínio de oligomerização de nucleotídio contendo proteína

Sensores intracelulares de infecções bacterianas, promovem inflamação e são encontradas em cels imune e
epiteliais em barreiras. Existem 3 tipos de NRLs: NOD1, NOD2 e NLRP

As NRLs contem: 1) domínio rico em leucina que “sente” a presença do ligante; 2) domínio NACHT (proteína
inibitória da apoptose neuronal [NAIP] que permitem a oligomerização dos NLRS; 3) domínio efetor que recruta
proteínas para formar complexos de sinalização que são 3: CARD (domínio caspase de recrutamento), Pyrin e BIR.

 NOD1 e NOD2: Contem CARD e respondem aos peptidoglicanos da parede celular bacteriana:
 NOD1 reconhece o ácido diaminopimélico (DAP) do peptidoglicano de bactérias Gram-negativas
 NOD2 reconhece dipeptídio muramil de peptidoglicanos Gram-negativos e Gram-positivos.
 Mecanismo de ação: DAP e dipeptídio muramil são distribuídos no citosol das células do hospedeiro
(toxinas), são encontrados pelos NODs ocorrendo a ativ do domínio efetor CARD que recrutam quinase
RPI2 formando o complexo de sinalização sinalosoma NOD, as quinases ativam NK-kB que promove a
expressão de genes inflamatórios
 NOD1 e NOD2 respondem (inato) as bactérias do TGI, como Helicobacter pylori e Listeria
monocytogenes.
 NOD2 expresso nas células intestinais de Paneth no intestino, onde estimula a expressão de antimicrobicidas
como defensinas em resposta aos patógenos
 Doenças associadas:
Doença de Crohn: Mutações no gene NOD2 de perda levam a
defeituosa resposta inata contra bactérias do intestino,
aumentando a suscetibilidade a uma doença inflamatória do
intestino (), esses podem gerar uma inflamação crônica
Síndrome de Blau: Mutações de ganho de função no NOD2 que
podem aumentar a sinalização do NOD e levam à doença
inflamatória crônica denominada

 NLRP (família NLR com pirina): Apresenta um domínio pirina e está

relacionado com a sinalização responsável pela formação do
inflamossoma e secreção de citocinas inflamatórias.

 Mecanismo: Quando os produtos microbianos ou mudanças na

quantidade de moléculas endógenas ou íons no citosol induzem
alterações, ativando os receptores NLRPs citosolicos, tem-se a
 oligomerização de NLRPs e a ligação de uma série de proteínas adaptadoras que forma o inflamossoma. O
inflamossoma se liga com uma forma inativa de caspase 1 para que esta se torne ativa e realize a clivagem de
precursores citoplasmáticos inativos. Esses precursores clivados produzem IL-1 e IL-18 que são citocinas pró
inflamatórias relacionadas com a inflamação aguda. 
 Mutações no gene da pirina gera doença febril herdada
 Estímulos citoplasmáticos associados a infecções e estresse celular que ativam NLRPs:
* produtos microbianos
*cristais ambientalmente (sílica e asbestos) e endogenamente (urato monosódio, pirofosfato de cálcio di-
hidrato e colesterol) derivados
*redução nas concentrações citosólica de íon potássio (K+) induzidas por algumas toxinas bact.
Formadoras de poros
* ATP extracelular, liberado de células mortas e transportado para o citoplasma da célula respondedora.
*geração de espécies reativas de oxigênio produzidos durantes lesão celular
 A ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também pode causar uma morte celular programada chamada de
piroptose, caracterizada por inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de
mediadores inflamatórios, resultando em resulta em morte de certos microrganismos que têm acesso ao citosol
e aumenta a liberação de IL-1b gerada pelo inflamassoma
 A Via da piroptose dependente de caspase-11 é necessária para a proteção contra certas bactérias que
prontamente ganham acesso ao citosol das células do hospedeiro
 Doenças associadas:
Gota: doença inflamatória causada pela deposição de cristais de urato monossódico nas articulações, pois estes
ativam o inflamassoma de IL-1. Da mesma forma a pseudogota é causada pela deposição de cristais de pirofosfato
de cálcio. A inalação ocupacional de sílica e amianto pode causar doença inflamatória crônica e doença fibrótica dos
pulmões. O bloqueio da formação do inflamassoma ou da il-1 é alvo farmacológico.
Síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS): Mutações de ganho na função do inflamassoma leva a
produção excessiva de il-1, levando a febre e inflamações localizadas recorrentes nos intestinos e articulações. É
chamada de síndromes autoinflamatórias pois não precisa de um disparador para iniciar a inflamação.
Em aterosclerose, o colesterol em quantidade excessiva depositada no tecido leva a ativação do inflamassoma
levando a produção de il 1 e inflamação
3. Receptores do Tipo RIG (RLRs):

São moleculas que detectam RNA viral citosólicos e respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção
de interferons tipo I antivirais. Os principais são o RIG-I (gene I induzido por ácido retinoico) e o MDA5 (gene 5
associado à diferenciação de melanoma). Os RLRs também podem distinguir RNA viral de fita simples (contem
5’trifosfato) de RNA de fita simples transcritos de células normais (não contem 5’trifosfato e contem 7-
metilguanosina). Presentes em leucócito e muitas outras células dando habilidade de responder contra infecção
de vírus.
Reconhecimento do rna viral pelos RLRsfosforilação e ativação de IRF3, IRF7e NF-kBprodução de interferon I
4. Sensores citosolicos de DNA:

São moléculas que detectam o DNA citosolico e ativam vias de sinalização que iniciam as respostas
antimicrobianas, incluindo produção de interferon tipo I e autofagia. Vias sensoras de dna:

Via STING: STING é uma proteina do RE ativada por DNA microbiano no citosol, promovendo fosforilação da IRF3
que se desloca para o núcleo e induz a expressão de interferon I. também estimula a autofagia, dessa maneira
microorganisms citosolicos vao para os lisossomas onde são mortos por enzima proteolíticas.

AIM2(ausente no melanoma-2): CDS que reconhece dsDNA citosólico e forma um inflamassoma contendo
caspase-1 que processa pró-IL-1b e pró-IL-18

RNA polimerase: se liga ao DNA microbiano, transcreve-o em RNA que ativa a via RIG levando à expressão de
interferon tipo I

5. Receptores para carboidratos/ de lectinas do tipo C (CLRs):

Reconhecem carboidratos na superfície dos microrganismos facilitam a fagocitose e a secreção de citocinas que
promovem subsequentes respostas imunes adaptativas. São cálcio dependentes. As lectinas são proteínas solúveis
encontradas no sangue e nos fluidos extracelulares e são proteínas integrais de membrana situadas nas superfícies
de macrófagos, células dendríticas e algumas células teciduais. Tem receptor de membrana diferente para cada
carboidrato diferente (especificidades diferentes), estes carboidratos das paredes celulares de microrganismos estão
presentes nos microrganismos mas não em mamíferos.

5.1 receptor de manose (CD206): reconhece D-manose, L-fucose e N-acetil-D-glucosamina presentes na superfície
dos microrganismos e promove sua ingestão por macrófagos e células dendríticas (promove fagocitose)

5.2 Dectinas -1 e -2 (lectina de tipo C associada à célula dendrítica) são receptores de célula dendrítica reconhecem
estágios do ciclo fúngicos. Reconhece cândida albicans

6. Receptores Varredores (Scavenger): Possuem como característica comum mediar à fagocitose de lipoproteínas
oxidadas para dentro dos fagócitos. Algum dos principais receptores varredores são: CD36, CD68 e SRB1. Também
desempenham papel patológico na geração das células espumosas carregadas de colesterol. Também reconhecem e
medeia a captação de micróbios para dentro dos fagócitos na resposta imune natural. 
7. Receptores N-formil Metionil: Reconhece peptídeos curtos que contém resíduos N-formil Metionil. Uma vez que
todas as proteínas bacterianas são iniciadas por n-formil Metionil, FPR (neutrófilos) e FPRL1 (macrófagos) permitem
aos fagócitos detectar proteínas bacterianasTambém pode estimular alterações citoesqueléticas que resulta em
motilidade celular aumentada.

7. Cite três exemplos de receptores de reconhecimento padrão e seus respectivos ligantes microbianos.

6. Quais células da imunidade inata expressam estes receptores? Qual a localização celular dos
receptores?
Toll: cels dendriticas, fagocitos, celulas B, celulas endoteliais. Nas memb pl e endossomais

NOD ou NRLs: fagocitos, cels epiteliais. No citosol

RIg ou RLRs: fagocitos. No citosol

Sensores de DNA ou CDSs: muitas celulas no citosol

Receptores de lectina tipo C ou CLRs: memb pl de fagpcitos

Scavenger: memb pl dos fagocitos

N-formil met-leu-phe: memb pl dos fagocitos

8. a) Quais as consequências do reconhecimento de PAMPs pelos receptores de reconhecimento

padrão?
O reconhecimento de PAMPs e DAMPs pelos Receptores de reconhecimento padrão ativa vias de transdução de
sinais que promovem a produção de citocinas inflamatórias e proteínas antivirais e promovem a destruição de
microrganismos ou células infectadas por fagocitose. Também fazem a estimulação de subsequentes respostas
imunes adaptativas

Já os Pamps reconhecidos por Proteínas solúveis no sangue e nos fluidos extracelulares são eliminados ao aumentar
a captação pelos fagócitos ou ativar mecanismos extracelulares de morte.

b) Aponte as principais vias de sinalização ativadas pelo reconhecimento de PAMPs.

Na via do Toll: os fatores de transcrição genes para resposta inflamatória e antiviral
 NF-kB e AP-1 estimulam prod de citocinas inflamatórias (TNF e IL-1), quimiocinas (CCL2 e CXCL8) e moléculas
de adesão endotelial (E-selectina)
 IRFs promovem a produção de interferons tipo I (IFN-a e IFN-b), que
estimulam as respostas inatas antivirais. Elas inibem a síntese da
proteína viral no citoplasma, degradam o RNA viral, inibe a formação
do envelope do vírus e podem induzir o efeito antiviral nas células
vizinhas.

Na via do inflamassoma: produzem IL-1 e IL-18 que são citocinas pró

inflamatórias relacionadas com a inflamação aguda. 

Na via do RLRs: produção de interferon I

Na via sting dos CDSs: induz a expressão de interferon I. também estimula a autofagia, dessa maneira
microorganisms citosolicos vao para os lisossomas onde são mortos por enzima proteolíticas.

9. Quais os principais mecanismos efetores utilizados pela resposta imune inata na proteção contra
infecções?
Defensinas / catelicidinas /linfócitos ep: destruição de bacterias
Neut/macró: fagocitose e destruição de microrganismos
Cels NK: lise das cels infectadas
Complemento e lectina: opsonização e destruição de microrganismos
TNF, IL-1, quimiocinas; inflamação
10. Explique o processo de fagocitose e morte dos microrganismos. Quais células estão envolvidas?
Quais moléculas estão relacionadas à morte dos patógenos?
A fagocitose de microrganismos e restos celulares danificados se dá por meio dos fagócitos, que são os macrófagos e
neutrófilos. É dependente de energia. Essas células expressam receptores que reconhecem padrões particulares de
antígeno. Receptores de manose, scavenger e receptores de alta afinidade para opsoninas (anticorpo, proteínas do
complemento e lectinas plasmáticas) são os principais envolvidos na sinalização para o processo nesses fagócitos.

Exemplo de receptores de alta afinidade para opsoninas: receptores Fc de alta afinidade chamados de FcgRI
específicos para um tipo de anticorpo denominado IgG
A fagocitose dependente de anticorpo ilustra a ligação entre as imunidades inata e adaptativa – anticorpos são o
produto do sistema imune adaptativo (linfócitos B) que ativa as células efetoras do sistema imune inato (fagócitos) a
realizarem suas funções protetoras.

Os microrganismos fagocitados são destruídos, ao mesmo tempo, peptídeos são gerados pelas proteínas
microbianas e apresentados aos linfócitos T para iniciar as respostas imunes adaptativas

Sinais de vários receptores, incluindo receptores de reconhecimento de padrão (tais como TLRs), receptores de
opsoninas (tais como receptores Fc e C3) e receptores para citocinas (principalmente IFN-g), atuam
cooperativamente para ativar os fagócitos para matar microrganismos ingeridos

No fagolisossomo haverá a ação de enzimas e compostos microbicidas:

 Espécies Reativas de Oxigênio (ROS): A produção desses compostos ocorre junto com a respiração celular e
consiste na geração de radicais livres oriundos do oxigênio molecular. Como ocorre junto com a respiração
celular, pode-se denominar esse fenômeno, durante um processo inflamatório, de explosão respiratória ou
Burst oxidativo. Os radicais livres são originados por meio de uma enzima presente na membrana do
fagolisossomo denomina fagócito oxidase. Ela é ativada por IFN gama e sinais enviados dos TLRs, promovendo
a quebra do oxigênio molecular em ROS, como o superóxido. Esse superóxido pode ser clivado em peróxido de
hidrogênio, que por sua vez é convertido em ácido hipoaloso tóxico para bactérias por meio da enzima
mieloperoxidase. A oxidase tbm age como uma bomba de elétrons, gerando um gradiente eletroquímico
compensado pelo movimento de íons para o vacúolo. O resultado é um aumento do pH e da osmolaridade
dentro do vacúolo, o que é necessário para a atividade da elastase e da catepsina G. A doença granulomatosa
crônica é causada deficiência de um dos componentes da fagócito oxidase que compromete a capacidade dos
neutrófilos em matar certas espécies de bactérias Gram-positivas.
 Oxido Nítrico: Produzido nos macrófagos pela enzima citosolica óxido nítrico sintase induzida (iNOS) pela
conversão de arginina em citrulina, e o gás difusível óxido nítrico é liberado. Quando o NO produzido pela iNOS
se liga com o superóxido ou peróxido de hidrogênio, temos a formação de compostos altamente microbicidas
como o peroxidonitrito. 
 Enzimas Proteolíticas: As principais enzimas proteolíticas são produzidas pelos macrófagos e neutrófilos, dentro
dos seus fagolisossomos, como por exemplo, a elastase e a catepsina G. (destróem* bactérias)
Os neutrófilos ativados pelos produtos microbianos matam os microrganismos pela extrusão do seu dna com
histonas e de seus conteúdos granulares antimicrobianos (lisozima, elastases e defensinas) que formam uma rede
extracelular de neutrófilo (NETs), nas quais as bactérias e fungos são sequestrados e mortos, junto com o neutrófilos
que tbm morre.

Outras funções dos macrófagos ativados:

11. O que é opsonização? Quais moléculas do sistema imune inato desempenham esta função?
As proteínas solúveis reconhecem microrganismos nos espações extracelulares e atuam através da
opsonização (as prot solúveis se ligam aos microrganismos) aumentando a capacidade dos macrófagos,
neutrófilos, celulas dendriticas em fagocitar pois essas cels apresentam receptores específicos para as
opsoninas que medeiam a internalização do complexo microrganismo-opsonina. As opsoninas (os
mediadores solúveis da imunidade inata) ao se ligarem aos antígenos promovem produção de mediadores
inflamatórios que trazem mais fagocitos para os locais de infecção
Obs: As moléculas efetoras solúveis algumas vezes são chamadas de ramo humoral da imunidade inata,
análoga ao ramo humoral da imunidade adaptativa mediada pelos anticorpos.
12. Quais os componentes solúveis do sistema inato?
Os principais componentes do sistema imune inato humoral são sistema complemento, colectinas,
pentraxinas e ficolinas
A proteína surfactante mantem a habilidade dos pulmões em se expandir e como mediadores das
respostas imunes inatas dos pulmões pois se ligam a vários microrganismos e agem como opsoninas,
facilitando a ingestão pelos macrófagos alveolares
13. Defina sistema complemento e aponte as principais vias de ativação.
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os
microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar
diretamente os microrganismos. Envolve cascatas proteolíticas que resultam em amplificação da
quantidade de produtos proteolíticos que são gerados

 Ativação do sistema complemento:

Via alternativa: C3 (proteina do complemento) faz

reconhecimento de moleculas da superfície microbiana como
LPS. A C3 também reconhece superfícies celulares mas essa
apresentam proteínas regulatórias que inibem a ativação do
complemento.

Via clássica: (antígeno combinado a anticorpo) a proteina pl

C1q detecta anticorpos ligados a superfície dos
microrganismos e se liga neles na porção Fc, isso inicia uma
cascata proteolítica das proteinas do complemento. A via
clássica é um dos principais mecanismos efetores da parte humoral das respostas imunes adaptativas. As
pentraxinas podem se ligar ao C1q e iniciar a via clássica.

Via das lectinas: proteína lectina ligante de manose (MBL) do plasma se liga aos resíduos de manose dos
antígenos. A MBL é uma colectina que se liga as serinoproteases (MASP1 e 2) e iniciam cascata proteolítica das
proteinas do complemento.
 O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento resulta em
recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases
Todas elas levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra o C3 em dois fragmentos
funcionalmente distintos, o C3a e o C3b.
 O C3a é liberado no plasma.
 O C3b se liga à superfície microbiana e se liga então aos fragmentos previamente gerados para formar a C5
convertase, que quebra o C5 para liberar o C5a e leva o C5b ligado à superfície celular microbiana.
 O C5b se liga aos últimos componentes (C6-C9), culminando na formação de complexo de ataque à membrana
(MAC).

14. Quais as consequências da ativação do sistema complemento?

c3a: inflamação - recrutamento de neutrofilos

c5a: inflamação (recrutamento e aumento da permeabilidade)

c3b: opsonização e fagocitose

c5b: MAC(componente de ataque a membrana) que causa lise de microrganismos

15. O que são pentraxinas? Cite exemplos. Como estas moléculas atuam na imunidade inata?
São proteínas pl pentaméricas que realizam o reconhecimento microbiano, sendo divididas em pentraxinas
pequenas e longas. Elas são sintetizadas no fígado e nos fagócitos, principalmente em respostas inflamatórias de
caráter agudo. 

As pentraxinas pequenas incluem a PC-R (proteína C reativa) e SAP (amiloide P sérico). Essas proteínas quando
ligadas a estruturas de origem fúngica e bacteriana são capazes de ativar a proteínas C1q do complemento por meio
da via clássica. Seus níveis aumentados são resultado da síntese aumentada, pelo fígado, induzida pelas citocinas IL-6
e IL-1, que são produzidas pelos fagócitos como parte da resposta imune inata. Elas são principalmente em respostas
inflamatórias de caráter agudo por isso chamadas de reagentes de fase aguda.

A principal pentraxina longa é a PTX3, produzida em células dendríticas, macrófagos e células endoteliais. Ela
também pode ser armazenada em grânulos de neutrófilos, sendo liberadas no momento em que eles morrem. Elas
reconhecem estruturas bacterianas, fúngicas, virais e cels apoptoticas e também estão relacionadas com a via
clássica do complemento. Estão aumentadas nessas respostas e em doenças autoimunes. 

As ficolinas se ligam a várias espécies de bactérias no N-acetilglucosamina e o ácido lipoteitoico, componente das
paredes celulares de bactérias Gram-positivas, opsonizando-as e ativando o complemento de maneira similar à MBL.

16. O reconhecimento de PAMPs virais pelos receptores endosômicos ou citosólicos está relacionado à
que função do sistema imune inato? Quais citocinas são
produzidas neste tipo de resposta e
Está relacionado com a defesa antiviral através do reconhecimento
dos ac nucleicos virais pelos receptores de padrão de reconhecimento
(TLRs, NLRs, RLRs e STING) que geram sinais que estimulam a
expressão dos genes produzindo as citocinas chamadas de interferons
tipo I em fagócitos e cels dendriticas, que vão ser secretados e agem
em outras células (paracrinas) para prevenir a disseminação da
replicação viral.

Interferons tipo I: IFN-a e IFN-b

Envolvidos com o fator de transcrição IRF

Como elas atuam na defesa antiviral? sinalizando através do

receptor de interferon tipo I:
 1. Ativam a transcrição de genes que conferem a essas células resistência à infecção viral chamada de estado
antiviral. De maneira paracrina e autocrina.

PKR bloqueia a transcrição viral

2’,5’ oligoadenilato sintetases e RNase L degradação do RNA viral

2. Causam sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando, assim, a oportunidade para encontrar
antígenos microbianos
3. Aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8+ e promovem a diferenciação das células T
imaturas aos subgrupos de células T auxiliares TH1
4. Regulam positivamente a produção e expressão de MHC de classe I, aumentando a probabilidade de que as
células viralmente infectadas sejam reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+ (Os CTLs CD8+ específicos para
vírus reconhecem peptídios derivados de proteínas virais ligadas às moléculas de MHC de classe I na
superfície das células infectadas)

Obs: As proteínas virais acumuladas nas células infectadas dispara respostas de ativação de vias de morte
apoptóticas intrínsecas em células infectadas e sensibilidade aumentada aos indutores extrínsecos da apoptose.
Além disso o TNF produzido pelos macrófagos e cels dendriticas plasmocitoides deixam essas cel hipersensíveis a
apoptose, através da ativ de vias apoptoticas

17. Como as células NK reconhecem células infectadas ou estressadas? Qual o mecanismo efetor destas
células na imunidade inata?
Os receptores (ativadores e inibidores) da célula NK reconhecem moléculas da superfície de outras células e geram
sinais ativadores e inibidores que promovem ou inibem respostas NK. A função da célula NK é regulada pelo balanço
entre sinais que são gerados a partir de receptores ativadores e receptores inibidores. Há sinais ativadores quando
reconhecem ligantes nas células infectadas / danificadas, que precisam ser eliminados, e inibitórios quando
reconhecem células normais saudáveis, que necessitam ser preservadas (bloqueando a função NK).

Receptores do tipo imunoglobulina (Ig) de célula killer (KIRKs) e CD16 receptores ativadores

KIRs, CD94/NKG2A Receptores inibitórios

A maioria das células NK expressa receptores inibitórios que reconhecem moléculas do complexo maior de
histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são proteínas de superfície das células normalmente expressas em todas
as células nucleadas saudáveis do corpo. Os receptores da Nk reconhecem moléculas (MHC classe 1) na superfície de
todas as células nucleadas, gerando sinais de
inibição. O MHC funciona como um marcador de
discriminação de células saudáveis pela célula NK.

Muitos vírus, células tumorais e eventos que

estressam as células levam à perda de expressão
do MHC de classe 1, assim sendo são celulas não
saudáveis. Assim as células NK não recebem sinais
de inibição, então as celulas nk são ativadas por
reconhecimento da falta do próprio.

Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos

grânulos libera proteínas adjacentes às células-
alvo, como perforina que facilita a entrada de
granzimas, para o citosol das células-alvo. As
granzimas causam a morte das células-alvo por
apoptose. Com a morte das células infectadas com
vírus e bactérias intracelulares, as células NK
eliminam os reservatórios de infecção. As células NK se expandem e são ativadas por IL-12 e IL-15, matando as
células infectadas antes que os CTLs CD8 + específicos para antígenos se tornem completamente ativados. A célula
NK também secreta citocinas: IL-12, IL-15, IL-18, interferons tipo I que aumenta sua atividade citotóxica e podem
estimular a secreção de IFN-g que aumenta a capacidade dos macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas,
similarmente ao IFN-g produzido pelas células T.

18. Como a imunidade inata atua na estimulação dos mecanismos da imunidade adaptativa?
A resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e
diferenciação de linfócitos T e B específicas para antígenos. A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais
(hipótese de 2 sinais):

1. O antígeno
2. Moléculas que são produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos ou células lesionadas,
são os coestimuladores (para células T), citocinas (para ambas as células T e B) e produtos da quebra do
complemento (para células B).
IL-12 estimula a diferenciação de células T CD4+ imaturas às
células efetoras do subgrupo TH1.
IL-1, Il-6 e IL-23 estimulam a diferenciação das células T CD4+
às células efetoras do subgrupo TH17.
IL-15 promove a sobrevivência das células T CD8+ de
memória.
IL-6 promove a produção de anticorpos pelas células B
ativadas

Desse modo, o primeiro sinal ocorre com a ligação do antígeno, pois

isso garante que a resposta adaptativa seja específica; o segundo sinal
garante que as resp adaptativas somente sejam ativadas qnd existe
uma infecção danosa e não quando os linfócitos reconhecem
antígenos inofensivos (como os nossos próprios).

Os segundos sinais gerados durante as respostas imunes inatas aos

diferentes microrganismos não somente aumentam a magnitude da resposta imune adaptativa subsequente, mas
também influenciam a natureza da resposta adaptativa