Questionário da ativação de linfócitos B:

Introdução:
Na ativação pelo antígeno, os linfócitos B se proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de
anticorpos com diferentes funções. A resposta das cels B aos antígenos proteicos necessita de sinais de ativação
(auxilio) das células T CD4 (por isso chamadas de células T auxiliares). As células B podem responder a antigenos
não proteicos sem a participação de célula T auxiliares. Alguns dos clones de cel B se diferenciam em plasmocitos
secretores de anticorpo. Cada plasmocito secreta anticorpos que tem o mesmo local de ligação de antígeno que os
anticorpos de sup da célula B que primeiro reconheceram o antígeno
Polissacarídeos e lipídios estimulam a secreção de IgM
Antígenos proteicos princ. induzem a produção de anticorpos com diferentes funções IgG, IgA e IgE a partir de um
clone de cel B, essa troca de funções é chamada troca de classe, que precisa da ação das células T e permite a
plasticidade de resposta do anticorpo
As células T auxiliares estimulam a produção de anticorpos com maior afinidade para o antígeno (maturação da
afinidade, a qual melhora a qualidade da resposta imune humoral).
Os anticorpos se ligam aos microrganismos e impedem de infectar as células (neutralização dos microrganismos),
prevenindo a infecção antes mesmo que ela se estabeleça
Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os tornam alvo para a fagocitose pelos macrófagos e neutrófilos que
expressam receptores para partes da mol de IgG
IgG e igM ativam o sistema complemento e seus produto promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos
IgA é secretado pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos (TGI e RESP)
IgG materna é ativamente transportada através da placenta e protege o feto até que o seu sistema imune do feto se
torne maduro
IgG tem meia vida de 3 semanas mas alguns plasmocitos migram para a medula óssea onde vivem por anos e
continuam a produzir baixos níveis de anticorpos, esses fornecem proteção imediata, e depois os microrganismos
ativam células de memória que são mais efetivas e rapidamente se diferenciam para gerar grandes números de
plasmocitos
Fases: reconhecimentoativação (expansão clonal e diferenciação)  eliminação do antígeno (cels T efetoras)
contração ( clones expandidos de linfócitos morrem, homeostasia restaurada) células de memoria
Geração da diversidade nas células B e T por combinações genicas V(D)J e remoção/adição de nucleotídeos que
produz diferentes receptores de antígenos. Devido a diversidade juncional, anticorpos e TCR mostram variabilidade
que formam a região hipervariavel CDR3
Receptor de antígeno da cel B (BCR) = anticorpo= imunoglobulina
1. Quais as etapas na maturação de células B na medula? Qual a importância da seleção positiva e negativa
neste processo?

Desenvolvimento/maturação de linfócitos B:

 Os linfócitos B são parcialmente maturados na medula, vão para a circulação, ocupam e completam sua maturação
nos órgãos linfoides secundários como baço* e linfonodos.
 Obs: Nos centros germinativos do linfonodo, o antígeno estimula proliferação das células B, seleção das
células B produtoras de anticorpos de alta afinidade e geração de células B de memória e plasmócitos de vida
longa

Inicialmente maturação na medula:

 As células-tronco hematopoéticas (CTH) no fígado fetal e na medula óssea dão origem a diferentes progenitores
para vários tipos de células sanguíneas. Uma destas populações de progenitores é denominada progenitor linfoide
comum (PLC) que dão origem a células B e T, células NK e algumas células dendríticas. Diferentes conjuntos de
fatores de transcrição norteiam o desenvolvimento das linhagens de células B e T.
 A primeira célula da medula óssea comprometida com a linhagem de células B é chamada de célula pró-B que
inicialmente não expressa Ig, esses se desenvolvem em células pré-B que se desenvolvem em células B imaturas
que expressam moléculas IgM ligadas a membrana, depois disso deixam a medula para continuar amadurecer no
baço* e linfonodo.
 A expressão do receptor da célula pré-B (pré-BCR) é o primeiro ponto de controle na maturação de células B
 Os pré-receptores de antígenos e receptores de antígenos emitem sinais a linfócitos em desenvolvimento que são
necessários para a sobrevivência dessas células e sua proliferação e maturação contínua

Posterior maturação nos órgãos linfoides secundários:

 No baço* e linfonodo, as células B imaturas amadurecem em células B maduras: células B foliculares (FO) ou
células B da zona marginal (ZM)
 As células B em desenvolvimento expressam
receptores de antígenos completos e são selecionadas
para a sobrevivência com base no que esses
receptores podem ou não reconhecer. Assim, após a
expressão dos receptores, as células entram em
contato com antígenos próprios do organismo. Caso
eles se liguem a eles com alta avidez tem seleção
negativa, sofrendo edição do receptor (produção de
nova cadeia leve). Se mesmo assim expressarem
receptores autorreativos sofrem apoptose (deleção
clonal). Isso ocorre para evitar doenças autoimunes.
Esse processo de tolerância ou educação é
caracterizado pela expressão dos receptores de
membrana IgM. Contudo, se seus receptores forem
produtivos, se ligando com baixa avidez, tem seleção
positiva e esses vão gerar os diferentes subtipos. A
afinidade do receptor de células B com antígenos próprios pode contribuir para o direcionamento da
diferenciação de uma célula B em amadurecimento em uma célula B folicular ou em uma célula B da zona
marginal. A enzima tirosinase de Bruton (BTK) é importante durante esse processo, sem ela não há formação
de linfócitos B maduros (doenças imunodeficientes).
 As células B foliculares expressam IgM e IgD na sup e adquirem capacidade de recircular e ocupar órgãos
linfoides periféricos, nos folículos são capazes de
reconhecer e responder a antígenos

Subtipos de linfócitos B maduros

 B-1: células B-1 originadas das células hematopoiéticas
do fígado fetal, é uma população autorrenovavel no
peritônio e nas mucosas, secretam espontaneamente
anticorpos IgM (anticorpos naturais com especifidade
limitada para antigenos) que reagem a lipídios e
polissacarídeos microbianos como a flora microbiana
 no intestino. As cels B-1 produzem rapidamente anticorpos IgM contra microrganismos no peritônio, também
produzem IgA nas mucosas.
 B-2: originam-se da medula óssea e através do sangue vão até o baço onde são diferenciados em:
-Foliculares: coexpressao de IgM e IgD e capacidade de circular de um órgão linfoide para outro (baço
→linfonodo e vice e versa) residindo nos folículos de célula B.
-Da zona marginal: expressa apenas o receptor IgM e reside na zona marginal do baço. Assim como as
células B-1, liberam espontaneamente IgM e também expressam correceptores de complemento que
reconhecem os antígenos opsonizados.
2. Quais as fases da resposta imune humoral?

1. Reconhecimento do antígeno por linfócitos B específicos (ativação da célula B imatura em madura pela
estimulação antigênica nos órgãos periféricos). Os antígenos se ligam as IgM e IgD de membrana nas células
B virgens e as ativa, levando ao 2
2. Proliferação das celulas B especificas ao antigeno reconhecido na 1 (expansão clonal)
3. Diferenciação em plasmocitos secretores de anticorpo e células B de memoria

O tipo de anticorpo produzido e sua quantidade depende do tipo de antígeno, envolvimento de células T,
exposição previa, local da ativação das células B

4. Troca de isotipo de cadeia pesada: Algumas células B ativadas começam a produzir outros anticorpos (não so
IgM e IgD)

5. Maturação de afinidade: os anticorpos se ligam a antigenos com afinidade crescente e passam a dominar a
resposta

 A maturação da afinidade, troca de isotipo e formação de células de memória acontece principalmente com
reconhecimentos de antígenos proteicos mas nem tanto com os outros tipos de antígenos

3. Explique brevemente como ocorre a ativação dos linfócitos B. Quais antígenos são reconhecidos pelas células
B? antígenos intactos Quais estímulos cooperam com os sinais do BCR para ativação destas células? Sistema
complemento, células T, receptores de reconhecimento padrão

 Para iniciar as repostas de anticorpos, os antígenos precisam ser capturado e transportados para as áreas da célula
B nos órgãos linfoides. Os antígenos são transportados para os folículos para encontrarem as células B imaturas
pelas:
  Vias de liberação do antígeno: Através de
vasos linfáticos que drenam para o seio
subcapsular e os antígenos solúveis leves
alcançam a zona de cels B por conduites e os
maiores são capturados por macrófagos do
seio subcapsular e os apresenta nos folículos
ou são capturados por células dendriticas da
região medular que transportam para os
foliculos. Antigenos reconhecidos por recep
do complemento de células B da zona
marginal / células dendriticas/ macrófagos
que os apresentam eles para as células B
foliculares. Antígenos capturados pelas cel
dendritica plasmocitoide são apresentados as
células B marginais do baço. Dessa forma,
os antígenos iniciam o processo de ativação
da cel B em conjunto com sinais da resposta
inata ou adjuvantes de vacinas
 O antígeno que é apresentado às células B
está, em geral, em sua conformação nativa,
intacta, e não é processado por células apresentadoras de antígenos (é uma diferença no reconhecimento de
cels B e T)
 A sobrevivência das células B imaturas depende dos sinais de BCR do antígeno
 Os linfócitos B imaturos recirculam no sangue e órgãos linfoides secundários em busca de antígeno. As células
foliculares entram nos tecidos secundários (baço, linfonodos, tecidos linfoides de mucosa) através de vasos
sanguíneos localizados nas zonas das células T e, em seguida, migram para os folículos (as zonas de célula B
desses tecidos). O movimento para os folículos linfoides é guiado pela quimiocina CXCL13, secretada por células
dendríticas foliculares, o principal tipo celular do estroma folicular. CXCL13 liga-se ao receptor de quimiocina
CXCR5 na superfície das células B imaturas recirculantes e atraem essas células para os folículos.
 A ativação dos linfócitos B é iniciada pela ligação do antígeno ao complexo BCR formado por anticorpos Ig e
proteínas Ig-alfa e Ig-beta (complexo receptor de antígeno de células B maduras). Apenas a interação do antígeno
com esse complexo não é suficiente para gerar sinais de ativação do linfócito B. é necessário proteínas do
complemento ou recep de reconhecimento padrão ou cels
T (antígenos proteicos)
 O sistema complemento atua no processo de ativação dos
linfócitos B, pois atuam como agentes opsonizantes.
Assim, enquanto o antígeno se liga ao BCR, a molécula do
complemento se liga a proteínas da família CR2/CD21 do
linfócito B, que aumenta a força de sinalização do BCR e,
portanto, funciona como um correceptor para a células B.
O CR2 é expresso junto a outras duas proteínas de
membrana (CD19 e CD81) em um complexo proteico
também chamado de complexo co-receptor. A resposta
aos complexos C3d-antígeno é muito maior em
comparação com a resposta ao antígeno sozinho.

Os produtos microbianos se acoplam aos receptores
do tipo Toll (TLRs) nas células B, o que também
aumenta a ativação dessa célula
 As células mieloides (fagócitos por ex) ativadas por TLRs podem secretar APRIL e BAFF, citocinas que
podem induzir respostas T-independentes de células B.
Respostas funcionais das células B a antígenos:


Eventos celulares distintos são induzidos pela ligação
cruzada do BCR mediada pelo antígeno, diferentes tipos de
antígeno: os antígenos multivalentes iniciam a proliferação
(saem de G1) e a diferenciação da célula B (se diferenciam
em plasmocitos secretores de anticorpos de vida curta)e os
antígenos proteicos preparam as células B para interações
subsequentes com as células T auxiliares (aumenta a
expressão de MHC e de coestimulador B7) (altera a
expressão de receptores de quimiocionas para que as células
B vão dos folículos em direção as células T, e a expressão de
citocinas de células T ficam aumentadas)
 Quando o antígeno é T-independente possui vários epitopos
que podem se ligar a vários anticorpos ao mesmo tempo
(ligação cruzada de muitos receptores pelas cels B) levando
as respostas. Já quando o antígeno é proteico ele possui
apenas um epitopo que pode se ligar a apenas um anticorpo
(não fazem ligação cruzada de receptores), limitando sua
capacidade de ativar BCR assim não induzem sinais de
proliferação e diferenciação mas induzem sinais de
sobrevivência, alterações na expressão de citocinas e
endocitose do antígeno.
 Os antígenos proteicos são internalizados em vesículas
endossomicas pelo BCR, são processados e apresentados
como peptídeos ligados a MHC para as células T auxiliares

4. Diferencie as respostas T-independentes e T-dependentes quanto à natureza do antígeno, local de ativação,

isotipo de anticorpo e geração de células de memória.
Respostas T-dependentes: respostas de anticorpos a antígenos
proteicos (natureza do antígeno) que requerem que o antígeno seja
internalizado por cel B especificas processados e seus peptídeos
apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4 que por sua vez ativam
células B. Um tipo de célula T auxiliar é a célula T auxiliar folicular
que facilita a formação de centros germinativos no linfonodo. Os
locais que ocorrem são no linfonodo e baço (local de ativação). Os
plasmocitos migram para dos centros germinativos dos órgãos
linfoides secundários para a medula óssea, onde secretam anticorpos
continuamente que proporcionam proteção imediata e há a produção
de células de memória de vida longa que sobrevivem sem secretar
anticorpos mas montam respostas rápidas em encontros subsequentes.
As respostas envolvendo células T levam a troca de isotipo e
maturação da afinidade.

Respostas T-independentes: respostas de anticorpos

para antígenos multivalentes (contém vários epitopos
idênticos que multiplica o sinal, assim não requerem a
participação de linfócitos T auxiliares antígenos-
específicos) não proteicos (polissacarídeos, lipídios e
ácidos nucleicos). Essas respostas são induzidas pelo
acoplamento do antígeno ao receptor da célula B
(BCR) e pode ser incrementados por outros receptores
sobre a cel B (TOLL e complemento). Normalmente
produzem IgM e células de memória de vida curta. E a
afinidade dos anticorpos aos antígenos quase igual a do
começo.
Cels B foliculares (reconhecem antígenos proteicos) respondem dependentemente de células T

Cels B-1 e da zona marginal (reconhecem antígenos multivalentes) respondem independentemente das células T

5. Quais eventos são desencadeados pela interação entre células B e T? Qual a importância da interação CD40-
CD40L neste processo?
Sequência de Eventos Durante a Resposta de Anticorpo Dependente de Célula T:
(1) As respostas humorais são iniciadas pelo reconhecimento dos antígenos pelas células B e pelas células T CD4 nos
órgãos linfoides periféricos
 Nos folículos, as celulas B imaturas são ativadas pela ligação com alta especificidade do epitopo do antígeno
ao BCR, que internaliza o antígeno ligado em vesículas endossomais e, se o antígeno for uma proteína, ele é
processado em peptídeos (segundo epitopo , epitopo linear) e é apresentado na superfície da célula B ligado a
MHC de classe II para o reconhecimento por células T auxiliares.
 As células dendriticas
apresentam os antígenos as
células T imaturas nas zonas de
células T, essas se diferenciam

em células T auxiliares
(2) migração: As células T auxiliares e as células B ativadas migram em
direção uma à outra e interagem nas bordas dos folículos. Quando os
linfócitos t auxiliares são ativados eles aumentam a expressão de CXCR5 que se liga a quimiocina CXCL13 secretada
pelas células dendriticas foliculares e do estroma folicular, assim atraindo as células T auxiliares ativadas em direção
ao folículo. Já as células B reduzem CXCR5 aumenta CCR7 assim as células B migram em direção a zona de células
T por ação das quimiocinas CCL19 e de CCL21, os ligantes para CCR7.CD69 causa retenção das células B ativadas
nos folículos
(3) interação de células T-B: as células T estimula a B a troca de isotipo e geração de plasmocitos de ida curta e as
célula B estimula as células T a virarem células T auxiliares foliculares onde ocorre a reação de centro germinativo (4)
(ocorre maturação de afinidade, troca de isotipo adicional, geração de célula B de memória e geração de plasmocitos
de vida longa)
Efeito hapteno-carreador: hapteno são pequenas moléculas não imunogênicas que quando acopladas com proteínas
induzem resposta humoral, o hapteno deve
estar conectado ao carreador pois o
hapteno promove a internalização
eficiente da proteína carreadora para
dentro da célula B, que vão processar e
apresentar peptídeos dela ao mhc2. É
usado como base nas vacinas conjugadas.
 Papel do CD40L e CD40 na ativação da cel
B dependente de T:

 Cd40 expresso nas células B de

maneira constitutiva e CD40L
expresso nas células T auxiliares
após a ativação pelo antígeno
 No momento do contato entre os
dois tipos de linfócitos, CD40 e
CD40L interagem, mobilizando
proteínas citosólicas nos linfócitos B
e iniciando cascatas de sinalização,
para aumentar a proliferação de
células B, síntese e secreção de anticorpos.
 Além das respostas citadas anteriormente, a interação do CD40 com seu ligante é
crucial à expressão da proteína AID, essencial aos processos de mudança de isótopo e
mutação somática. 
 Quando ocorre um problema na expressão do gene CD40 desenvolve-se uma doença
chamada de Síndrome de hiper-IgM, que é caracterizada por defeitos: na produção de
vários tipos de anticorpos (exceto IgM), mudança de isótipo, maturação da afinidade,
geração de células B de memória. 
 Células T auxiliares secretam citocinas que contribuem para respostas da célula B
(troca de isotipo, proliferação e diferenciação)
 Depois de ativar as células B pode ocorrer respostas extrafoliculares e nos centros
germinativos

6. Defina reação de centro germinativo. Quais eventos da ativação de células B estão relacionados a esta
reação? Qual tipo de resposta de células B induz a reação de centro germinativo?

 Reação de centro germinativo: são eventos como maturação da afinidade, troca de isotipo e geração de
plasmócitos e células B de memória de vida longa que ocorrem e desenvolvem nos centros germinativos dentro de
folículos linfoides durante as respostas imunes T dependente.
 O centro germinativo contem: Células dendriticas foliculares: FDCs apresentam antígenos para a seleção de
células B do centro germintivomas não iguais as outras celulas dendriticas, não são derivadas da medula óssea e
não apresentam MHC2, seus processos citoplasmáticos formam uma malha no centro germinativo.
 Etapas:
1. Zona escura: cel B em proliferação que se acumulam, não contem FDCs ou cels T
2. Zona clara: cels B que já não estão mais em divisão + FDCs +cels T foliculares, é nesse local que ocorre a seleção
dos linfocitos
A zona do manto são células B imaturas que
circundam o centro germinativo
 A formação do centro germinativo depende de CD40L em células t foliculares que interagem com o CD40 das
células B
 Na interação entre célula B e T ativadas próximos do foliculo (3) as célula B induzem essas células T CD4 a se
diferenciarem em células T foliculares expressando altos níveis de CXCR5 que se ligam as quimiocinas CXCL13
secretadas pelas células dendriticas foliculares e do estroma folicular, assim atraindo as células T auxiliares
ativadas em direção ao folículo. As células TFH também expressam ICOS (coestimulador indutível), PD-1 (morte
programada-1), IL-21 e o fator de transcrição Bcl-6.
 As celulas TCD4 se diferenciam em cels T foliculares e TH1, TH2, e TH17 de células T efetoras
 A diferenciação das célula T CD4 imaturas em células T foliculares ocorre por ativação das células dendríticas
que apresentam o antígeno e subsequente ativação por células B ativadas, após isso elas migram para os folículos
onde ativam celulas B do centro germinativo

 As células T auxiliares foliculares promovem a secreção de citocinas muito importantes à formação do centro
germinativo (IL-21 principalmente). A IL-21, principal delas, atua facilitando os processos de diferenciação (em
plasmoblastos) e seleção das células B de alta afinidade. A interação CD40 e CD40L, no centro germinativo,
também ajuda nos processos de proliferação de células B, mudanças de isótipo e maturação da afinidade. 

7. Explique o processo de maturação de afinidade. Qual a importância da geração de anticorpos de alta

afinidade?

 Maturação de afinidade é o processo que aumenta a afinidade de

anticorpos a um determinado antígeno, conforme progride a resposta
humoral T-dependente e é o resultado da mutação somática dos genes
Ig seguida pela sobrevivência seletiva das células B produtoras de
anticorpos com maior afinidade. O processo de maturação de
afinidade gera anticorpos com uma capacidade aumentada de ligação
aos antígenos e, portanto, mais eficientes para neutralizar e eliminar
microrganismos. As células T auxiliares (IL-21) e as interações
CD40:CD40L são necessárias para que se inicie a mutação somática
e, como resultado, a maturação de afinidade é observada apenas em
respostas de anticorpos T-dependentes a antígenos proteicos
 Em células B no centro germinativo em proliferação presente na zona
escura, os genes V de Ig sofrem mutações pontuais em uma taxa
extremamente elevada (são chamadas de hipermutação somática) (quanto mais mutações maior a afinidade,
anticorpos IgG tem maior afinidade que IgM). A enzima AID desempenha um papel essencial na maturação
de afinidade, sua atividade é desaminar DNA convertendo os resíduos C em resíduos U em pontos
importantes para mutação. No entanto, muitas das mutações podem gerar uma diminuição ou até mesmo uma
perda da capacidade de ligação ao antígeno, assim a seleção passa a ser importante.
 As células B que sofrem proliferação e maturação na zona escura são chamadas de centroblastos e as que
sofrem seleção na zona clara são os centrocitos
 As célula B do centro germinativo proliferam e sofrem mutação somática na zona escura pois lá contem AID,
vão para zona clara onde se ligam a antígenos com alta afinidade e são selecionadas para sobreviver (os
antígenos são apresentados a essas células livremente ou através da apresentação das células dendriticas
foliculares), pois o reconhecimento antigênico induz a expressão de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2
e inibe as apoptoticas como Fas-FasL e as células B com alta afinidade vão se relacionar com células T
foliculares que promovem a sua sobrevivência. Enquanto as células de baixa afinidade sofrem apoptose. Por
 fim, os centrócitos de alta afinidade podem ser selecionados na zona clara pelo antígeno, com o auxílio de
células TFH, e podem sofrer troca de isotipo adicional. As células selecionadas diferenciam-se, então, em
células B de memória ou em precursores de plasmócitos secretores de anticorpos de alta afinidade que deixam
o centro germinativo
 Conforme os anticorpos são produzidos mais antígenos são eliminados ficando menos disponíveis nos centros
germinativos. Dessa forma as células que serão capazes de se ligar ao antigeno são as com maiores afinidades
que serão resgatadas e as outras vão sofrendo apoptose. Resultado: conforme a resposta de anticorpos a um
determinado antígeno progride, as células B que são selecionadas para sobreviver nos centros germinativos
produzem Ig de afinidade aumentada a este antígeno.
 Os centros germinativos também podem contribuir para a patogênese de doenças autoimunes se mutação
somática direcionar um clone de células B no centro germinativo a se tornar fortemente autorreativo
 Obs: A coloração mais clara do centro do folículo se dá pela intensa atividade apoptótica que lá ocorre

8. Explique a troca de isotipo de anticorpo. Quais citocinas então envolvidas na troca de isotipo (indique a
relação citocina-isotipo)?

 Em respostas T-dependentes algumas células das progênies de células B ativadas que expressam IgM e IgD
sofrem troca de isotipo (classe), que altera as regiões constantes das cadeias pesadas, mas a especificidade dos
anticorpos (determinada pelas regiões variáveis) permanece inalterada, resultando em anticorpos como g, a e m,
isso ocorre sob a influência de células T foliculares nos folículos.
 Permite que os anticorpos respondam efetivamente contra diferentes tipos de agentes infecciosos.
 As citocinas liberadas pelas células T auxiliares ativam a troca de isotipos em respostas
 Quando as células Th1 (derivados do TCD4 aux) entra em contato com vírus e muitos tipos de bactérias elas
liberam INF-gama. Esta citocina, nos linfócitos B, estimula a expressão de igG, que atua como opsonizante e
fixador do complemento.
 Quando o assunto é reações de hipersensibilidade e infecções
por helmintos, o anticorpo predominante é o IgE. Sua
expressão é aumentada pela liberação da IL-4 pelo Th2
(derivado do TCD4 aux). Na defesa das mucosas, o principal
tipo de anticorpo é o IgA. Sua expressão é aumentada pelo
TGF-beta (fator transformante de crescimento-b), liberado
por células T auxiliares. As citocinas da família do TNF,
BAFF e APRIL, também estimulam a mudança para IgA.
Como essas citocinas são produzidas por células mieloides,
elas podem estimular respostas de IgA na ausência da ajuda de
células T.
Obs: O IgM não precisa de citocinas para ser expresso ou
liberado. 

Obs: No centro germinativo,

tanto os subtipos efetores Th1 e
Th2, quanto as células T auxiliares foliculares são capazes de liberar as citocinas
indutoras da troca de isótipo. 

Obs2: A interação, no centro germinativo, entre CD40 e CD40L é importante ao

processo de troca de isótipo. A ligação do CD40 induz a enzima deaminase induzida
por ativação (AID) que é crucial tanto para troca de isotipo como da maturação de
afinidade. Casos em que não há interação entre CD40 e CD40L a mudança de
isótipo fica limitada mesmo no centro germinativo. 

 Imagem: Mecanismos de troca do isotipo da cadeia pesada. Quando as

células B ativadas pelo antígeno encontram os sinais da célula T auxiliar
(CD40L e, neste exemplo, IL-4), as células B sofrem troca de isotipo de Ig,
além da IgM (neste exemplo, IgE).
 O mecanismo molecular da troca de isotipo é um processo chamado de
recombinação de troca, no qual o DNA da cadeia pesada de Ig em células B
é cortado e recombinado de modo que um éxon VDJ previamente formado,
 que codifica o domínio V, é posto em uma posição adjacente a uma região C subsequente e o DNA
intercalado entre essas regiões é excluído

9. Explique a diferenciação das células B em plasmócitos de vida longa e células de memória.

Plasmócitos:

 Os plasmócitos são células originadas das B e que secretam quantidades abundantes de anticorpos.
 Existem dois tipos de plasmócitos: os de vida curta, que são gerados nas respostas T-independentes e e no
início das respostas T-dependentes em focos extrafoliculares.
 Os plasmócitos se localizam em órgãos linfoides secundários e tecidos não linfoides periféricos
 Os de vida longa são gerados no centro germinativo, através da indução pela IL-21 liberadas pelas células T
foliculares e de sinais do receptor de antígeno. Primeiro são gerados precursores nos centros germinativos, os
plasmoblastos que vão para a circulação em direção a medula onde se diferenciam em plasmócitos de vida
longa (citocina BAFF se liga ao seu receptor BCMA que possibilita que essas células sobrevivam muito
tempo) e secretam anticorpos durantes meses/anos que vão para a circulação sanguínea e nas secreções
mucosas.
 Eles podem se alojar na medula óssea, cordões medulares
e baços após a resposta ao antígeno e continua secretando
anticorpos por longos períodos de tempo. Se o antígeno é
encontrado novamente mais tarde, os anticorpos liberados
pelo plasmócito conferem uma resposta imediata. 
 A diferenciação das células B em plasmócitos
secretores de anticorpos envolve grandes
alterações estruturais (Aumentam de tamanho
e seu núcleo aumenta, o RE aumenta e a
célula é transformada em secretora). Além do
aumento da produção de Ig e a mudança na
produção de Ig da forma de membrana para a
forma secretada (resultado de modificações na
extremidade carboxiterminal da cadeia pesada
de Ig.

Células de memória:

 São geradas durante a reação do centro germinativo e são capazes de fazer respostas rápidas à introdução
subsequente do antígeno (produzem anticorpos de alta afinidade e de isotipos diferentes)
 São observadas em respostas imunes T-dependentes e normalmente emergem em paralelo com células T
auxiliares de memória
 Expressam proteínas anti-apoptóticas com Bcl-2 que mantem seu longo período de vida
 Podem permanecer no órgão linfoide que foi gerada e recirculam do sangue aos órgãos linfoides
 Expressam receptores de antígenos de alta afinidade (mutantes) e moléculas de Ig de isotipos que sofreram
troca

10. Qual características das respostas de células B extrafoliculares?

Ativação de Células B Extrafoliculares:

 Células B ativadas → contato com célula T →

diferenciam-se em plasmócitos de vida curta →
produção inicial de anticorpos IgM, Pode ocorrer troca
de classe.
 Resposta rápida
 Anticorpos de baixa afinidade e baixa capacidade de
troca de isotipo que podem circular e limitar a
propagação de uma infecção
 Auxilia na geração de células T auxiliares foliculares
que migram para o folículo e são necessários para
formação do centro germinativo.
  Algumas célula B extrafoliculares também retornam ao folículo e participam da formação do centro
germinativo e sofrem alterações que resultam uma resp humoral mais potente e de longa duração.
 No baco fica nas bainhas periarteriolar rica em células T ou entre a zona de célula T e a polpa vermelha.
11. Qual a diferença da resposta primária e secundária de anticorpos a um antígeno proteico?
Elas diferem quantitativamente e qualitativamente
Primarias: resultam da ativação de celulas B imatura
sem estimulação previa
Secundaria: já houve uma estimulação previa dos
clones expandidos de células B de memória, resposta
mais rápida com quantidades maiores de anticorpo
produzidos. A troca de isotipo de cadeia pesada e a
maturação de afinidade também aumentam com a
exposição repetida a antígenos proteicos.