Imunologia

Células e tecidos do Sistema Imunológico Adquirido

Características gerais 1/2
As células do sistema imunológico adquirido em geral estão
presentes no sangue e na linfa como células circulantes, em coleções
celulares anatomicamente definidas nos órgãos linfóides e
disseminadas em quase todos os tecidos.
A organização anatômica dessas células e sua capacidade de
circulação e troca entre sangue, a linfa e os tecidos são de
importância crítica para geração de respostas imunológicas.
Desafios do sistema imunológico: 1) deve ser capaz de responder a
pequenos números de diferentes m.o. 2) poucos linfócitos naïves
reconhecem e respondem especificamente a qualquer antígeno. 3)
mecanismos efetores (anticorpos e células T efetoras) podem
precisar localizar e destruir m.o. em locais distantes do local de
infecção inicial.
Características gerais 2/2
Tecidos especializados – órgãos linfóides periféricos, concentram os
antígenos que são introduzidos por meio dos portais comuns de
entrada. Os antígenos que são transportados para os órgãos
linfóides são exibidos pelas APCs para reconhecimento pro
linfócitos específicos.
Os linfócitos naïves migram através desses órgãos, onde
reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas. A
anatomia dos órgãos linfóides promove interações célula-célula que
são necessárias para as fases de reconhecimento do antígeno e
ativação dos linfócitos.
Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue, se dirigem aos
locais por onde os antígenos entram e são eficazmente retidos
nesses lugares. Isso assegura o caráter sistêmico da imunidade.
Visão geral da geração de linfócitos e das
respostas imunológicas
Células do Sistema Imune Adquirido

São encontradas no sangue, mas as suas respostas aos

antígenos se localizam nos tecidos linfóides e em
outros tecidos, e geralmente não se refletem em
mudanças no número total de leucócitos circulantes.
Células do Sistema Imune Adquirido:
linfócitos 1/5
Os linfócitos são as únicas células do corpo capazes de reconhecer e
distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos, e são,
conseqüentemente, responsáveis por duas características definidoras da
resposta imune adquirida, especificidade e memória.
Permitem transferir imunidade entre os indivíduos, através de células T
ativadas ou anticorpos produzidos por células B.
Possuem receptores de antígenos distribuídos em clones, ou seja, existem
muitos clones dessas células com especificidade antigênicas diferentes, e
todos os membros de cada clone expressam receptores antigênicos com a
mesma especificidade e que são distintos dos receptores de outros clones.
Os genes que codificam os receptores antigênicos dos linfócitos B e T são
formados por recombinação de segmentos de DNA durante o
desenvolvimento dessas células.
Células do Sistema Imune Adquirido:
linfócitos 2/5
Classes de Linfócitos:
consistem em populações distintas que diferem quanto às suas
funções e seus produtos protéicos, mas que são indistintos
morfologicamente.
os linfócitos B produzem anticorpos, e são assim denominados
porque foi descoberto que nos pássaros o seu desenvolvimento
ocorre em um órgão chamado bursa de Fabricius.
os principais subconjuntos de células B são as células B
foliculares, células B da zona marginal e as células B B-1, cada
um dos quais é encontrado em localização anatômicas
distintas dentro dos tecido linfóides.
Células do Sistema Imune Adquirido:
linfócitos 3/5
Classe de linfócitos:
os linfócitos T, mediadores da imunidade celular, foram
assim chamados porque seus precursores saem da medula
óssea e migram para o timo, onde se desenvolvem.
os dois subconjuntos principais de células T são os
linfócitos T auxiliares, linfócitos T citotóxicos ou citolíticos
(CTLs) e as células CD4+ reguladoras, os quais expressam
um receptor a antígeno chamado de receptor ab.
Outra subpopulação de células T, chamadas T gd,
expressa um tipo de receptor a antígeno estruturalmente
distinto.
Células do Sistema Imune Adquirido:
linfócitos 4/5
Classe de linfócitos:
as células Natural Killer (NK) tem função semelhantes aos
CTLs, mas seus receptores são diferentes daqueles das
células B e T e não são codificados por genes
somaticamente recombinantes.
as células NKT são uma população numericamente
pequena de linfócitos que compartilham características
das células NK e das células T. Expressam receptores a
antígenos ab que são codificados por genes
somaticamente recombinantes, mas similarmente às
células T dg e células B B-1, não tem diversidade.
Células do Sistema Imune Adquirido:
linfócitos 5/5
Desenvolvimento dos Linfócitos
Originam-se de células-tronco na medula óssea.
População de linfócitos distinguidas pela
história de exposição a antígeno 1/3
Células T naïves emergindo
do timo e células B naïves
emergindo da medula
óssea migram para órgãos
linfóides secundários,
incluindo linfonodos e
baço. Nessas localizações,
eles são ativados por
antígenos, e sofrem
diferenciação em linfócitos
efetores e de memória.
Alguns linfócitos efetores e
de memória migram para
locais de infecção teciduais
periféricos.
População de linfócitos distinguidas pela
história de exposição a antígeno 2/3
A ativação dos linfócitos obedece uma série de passos sequênciais,
começando com a síntese de novas proteínas, como receptores para
citocinas e citocinas, os quais são exigidos em muitas transformações.
As células naïves sofrem proliferação, resultando em número
aumentado dos clones antígeno-específicos, processo que é chamado
de expansão clonal.
Concomitantemente com a expanão clonal, linfócitos estimulados por
antígeno diferenciam-se em células efetoras, cuja função é eliminar o
antígeno.
Uma parte da progênie de linfócitos estimulados diferencia-se em
células de memória de vida longa, cuja função é mediar respostas
rápidas e intensificadas (i.e., secundárias) a exposições subsequentes
ao antígeno.
População de linfócitos distinguidas pela
história de exposição a antígeno 3/3
Células apresentadoras de antígenos (APCs)
 São células especializadas em capturar m.o. e outros antígenos, apresentá-las aos
linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos.
Geralmente se refere a células que possuem antígenos para linfócitos T.
 Células Dendríticas: originam-se de precursores na medula óssea, principalmente da
linhagem monocítica. São encontradas em muitos órgãos, inclusive tecidos de barreiras
epiteliais, onde sua função é a captura de antígenos estranhos e seu transporte para órgãos
linfóides periféricos. Elas possuem longas projeções citoplasmáticas, o que aumenta
eficazmente sua área de superfície, e colhem e internalizam ativamente componentes do
ambiente tecidual extracelular por pinocitose e fagocitose. Uma vez ativadas, as células
dendríticas se tornam móveis e migram para tecidos linfóides regionais, onde participam
na apresentação de peptídeos derivados dos antígenos protéicos internalizado aos
linfócitos T. Também expressam moléculas co-estimuladoras, que funcionam em concerto
com antígeno para estimular as células T.
 Fagócitos Mononucleares: macrofágos contendo m.o. ingeridos apresentam os antígenos
microbianos para células T efetoras. Essas, por sua vez, ativam os macrofágos para
eliminar os m.o. Esse processo é o principal mecanismo de imunidade celular contra os
m.o. intracelulares.
 Células Dendríticas Foliculares: células com projeções membranosas, que estão presentes
entremeadas em coleções especializadas de células B ativadas, denominadas centro
germinativos, encontradas nos folículos linfóides dos linfonodos, no baço e no tecido
linfóide associado às mucosas. Essas células aprisionam antígenos associados a anticorpos
ou produtos do complemento e os apresentam em sua superfície para serem reconhecidas
pelos linfócitos B.
Anatomia e funções dos tecidos linfóides
1/8
Os tecidos linfóides são classificados em órgãos geradores, também
chamados órgãos linfóides primários, onde os linfócitos expressam
incialmente os receptores de antígenos e atingem a maturidade
fenotípica e funcional, e em órgãos periféricos, também chamados
de órgãos linfóides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos
antígenos são iniciadas e desenvolvidas.
Entre os órgãos linfóides geradores se encontra a medula óssea, que
dá origem a todos os linfócitos e onde as células B amadurecem, e o
timo, onde as células T se desenvolvem e atingem um estado de
competência funcional.
Os órgãos e tecidos linfóides secundários incluem os linfonodos, o
baço, o sistema imunológico cutâneo e o sisteema imunológico
associados às mucosas.
 Anatomia e funções dos tecidos linfóides
2/8
Medula óssea: são geradas todas as células
sanguíneas circulantes no adulto, incluindo
linfócitos imaturos, sendo local em que as
células B se desenvolvem. A geração de
células sanguíneas é chamade de
hematopoese.
Todas as células se originam de uma célula-
tronco hematopoética que se compromete
com a diferenciação em uma linhagem
particular. Expressam duas proteínas
denominadas CD34 e antígeno-1 da célula-
tronco (Sca-1).
A proliferação e o desenvolvimento de
células precursoras na médula são
estimulados pelas citocinas, chamadas de
fatores de estimulação de colônias (CSF),
produzidas por células do estroma e
macrófagos da medula óssea.
Anatomia e funções dos tecidos linfóides
3/8
Timo: local do desenvolvimento das células T.
Órgão formado por dois lobos, situado no mediastino
anterior. Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por
septos fibrosos e cada lóbulo consiste em um córtex
externo e uma medula interna.
O córtex contém uma densa coleção de linfócitos T,
enquanto a medula, possui uma população mais esparsa
de linfócitos.
Células epiteliais não-linfóides, que possuem citoplasma
abundante, estão espalhadas pelo timo, assim como
macrófagos e células dendríticas derivadas da medula
óssea.
Possui corpúsculo de Hassal que são remanescentes de
células em degeneração.
Em geral, as células imaturas entram no córtex da
glândula pelos vasos sanguíneos. O desenvolvimento
começa no córtex e, conforme os timócitos vão se
desenvolvendo, eles migram para a medula, de forma
que a medula contém principalmente células T
desenvolvidas. Células T desenvolvidas deixam o timo e
entram no sangue e nos tecidos linfócitos periféricos.
Anatomia e funções dos

tecidos linfóides
Os linfonodos e o sistema linfático:
4/8 A pele, os epitélios e os órgãos parenquimatosos
contêm numerosos capilares linfáticos que absorvem e
drenam o líquido dos espaços entre as células e os
tecidos (derivado da filtração do plasma), chamado de
linfa.
Os capilares linfáticos drenam para vasos
convergentes, progressivamente maiores. Esses
confluem para vasos linfáticos aferentes, que drenam
para os seios subcapsulares dos linfonodos. O vaso
linfático eferente na extremidade de uma cadeia de
linfonodos une-se a outros vasos linfáticos,
eventualmente culminando para dentro de um grande
vaso linfático chamado ducto torácico.
A linfa do ducto torácico é esvaziada para dentro da
veia cava superior assim devolvendo o líquido a
corrente sanguínea.
A função de coletar antígenos a partir de suas portas de
entrada e os entregar aos linfonodos é efetuada em
grande parte pelo sistema linfático.
 Anatomia e funções dos tecidos linfóides
5/8

As células T naïves expressam receptor CCR7 que liga as

quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas nas zonas de células
T nos linfonodos. Enquanto que as células B naïves
expressam o receptor CXCR5, que reconhecem uma
quimiocina CXCL13 produzida somento nos folículos.
 Anatomia e funções dos tecidos linfóides
6/8
Baço:
Principal local de respostas imunológicas a
antígenos provenientes do sangue.
As regiões do baço ricas em linfócitos, chamadas
de polpa branca, são organizadas em torno de
ramos da artéria esplênica, as artérias centrais.
Essa polpa possui zonas segregadas de células T e
B.
As bainhas periarteriolares são ricas em linfócitos
T, enquanto os linfócitos B se encontram entre o
seio marginal e a bainha periarteriolar. A zona
marginal é rica em células B e macrofágos
especializados.
Usam as mesmas citocinas que os linfonodos
para migração de células B e T.
A polpa vermelha é constituída por extensos
sinusóides vasculares, nos quais há grande
número de eritrócitos, macrófagos, células
dendríticas, linfócitos esparsos e células
plasmáticas.
Anatomia e funções dos tecidos linfóides
7/8
Sistema imunológico Cutâneo:
É constituído de linfócitos e APCs.
A pele participa ativamente na defesa do
hospedeiro, com sua habilidade de gerar e
manter reações imunológicas e inflamatórias
locais.
Os queratinócitos produzem citocinas que
contribuem para as reações imunes naturais e
inflamação.
As células de Langerhans são as células
dendríticas imaturas. Formam uma rede
praticamente contínua, o que permite capturar
os antígenos que entram pela pele. Quando
encontram um m.o. são ativadas e perdem sua
adesividade, entram nos vasos linfáticos e
passam a expressar o receptor CCR7.
Os linfócitos intra-epidérmicos são, em
maioria, células CD8+. Ou são do tipo gd.
 Anatomia e funções dos tecidos linfóides
8/8
 Sistema Imune Associado ás Mucosas:
 As superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e respiratório são
colonizadas por linfócitos e APCs que iniciam as respostas imunes
contra os antígenos ingeridos e inalados.
Os linfócitos estão presentes em
grandes quantidades em três regiões:
na camada epitelial, espalhados pela
lâmina própria e nas placas de Peyer.
As placas de Peyer são tecidos linfóides
organizados: a região central é rica em
células B e na região intrafolicular
linfócitos T CD4+. São revestidas pela
células M que fazem pinocitose
ativamente e transportam
macromoléculas do lúmen para os
tecidos subepiteliais por mecanismos
de transcitose.
 Vias e Mecanismos da Recirculação e
Homing dos Linfócitos
Os linfócitos se movem continuamente pela corrente sanguínea, pelos vasos linfáticos,
pelos tecidos linfóides secundários e pelos tecidos não-linfóides periféricos, e
populações funcionalmente distintas de linfócitos demonstram diferentes padrões de
trânsitos através desses locais.
Recirculação linfocitária é o padrão de movimento dos linfócitos naïves – movem-se da
corrente sanguínea para dentro dos linfonodos, e através dos vasos linfáticos de volta a
corrente sanguínea muitas vezes, até encontrarem um antígeno que eles reconheçam
dentro do linfonodo.
Linfócitos que reagiram a esse antígeno e se diferenciaram em células efetoras e de
memória, dentro dos tecidos linfóides secundários, podem se mover de volta para
corrente sanguínea e seguir para locais de infecção e/ou inflamação.
O processo pelo qual determinadas subpopulações de linfócitos entram em
determinados tecidos e outros não é chamado de Homing ou endereçamento
linfocitário.
Os mecanismos da migração dos linfócitos para fora dos vasos sanguíneos e para dentro
dos locais extravasculares nos linfonodos ou tecidos periféricos são fundamentalmente
similares aos mecanismos de migração de outros leucócitos. As moléculas de adesão
envolvidas incluem selectinas, integrinas e membros da superfamília Ig.
 Recirculação dos linfócitos T naïves entre o
sangue e os órgãos linfóides secundários
As células T naïves deixam a
corrente sanguíneas e entram nos
linfonodos pelas vênulas
especializadas de endotélio alto
(HEV) Células dendríticas
transportando antígenos entram
no linfonodo pelos vasos
linfáticos. Se as células T
reconhecem o antígeno, elas são
ativadas e retornam à circulação
pelos vasos linfáticos eferentes e
do ducto torácico, que drenam
para a veia cava superior, depois
para o coração, e finalmente
ganham a circulação arterial.
Células T efetoras e de memória
saem do sangue e entram nos
tecidos periféricos pelas vênulas
nos locais de inflamação.
 Migração de linfócitos T naïves e efetores
Linfócitos T naïves abrigam-se no
linfonodo como resultado da
ligação da selectina L a seu ligante
nas vênulas especializadas do
endotélio alto (HEVs) presentes
nos linfonodos, e como resultados
da ligação às quimiocinas (CCL19 e
CCL21) exibidas na superfície da
HEV. Os linfócitos T ativados,
incluindo células efetoras, se
dirigem para locais de infecção nos
tecidos periféricos, e essa migração
é mediada pelas selectinas E e P,
pelas integrinas e pelas
quimiocinas que são produzidas
nos locais da infecção.
Migração dos linfócitos T efetores para os
locais de inflamação
As células T efetoras deixam os linfonodos e se dirigem preferencialmente para os
tecidos periféricos em que haja infecção, onde são necessárias para eliminar os m.o.
na fase efetora da resposta imune adquirida.
No processo de ativação sofrem mudança na expressão de receptores a quimiocinas e
moléculas de adesão que determinam o comportamento migratório dessas células.
A saída de linfócitos ativados dos linfonodos é ativamente impulsionada pela via da
S1P-receptor a S1P1.
O homing para os locais de inflamação envolve adesão a, e transmigração através, do
revestimento endotelial das vênulas pós-capilares no tecido infectado.
Algumas células efetoras têm uma propensão a migrar para tecidos particulares.
Exemplos: células T que se estabelecem na pele (expressam ligante carboidrato para
selectina E chamado CLA-1 e receptores de CCR4 e CCR10, que se ligam a CCL17 e
CCL27) e no tubo digestivo (expressam a integrina a4b7, que se liga a MadCam-1 nas
células endoteliais do tubo digestivo, e CCR9 que se liga a CCL25, devido ao ácido
retinóico produzido nas placas de Peyer).
Migração das células T de Memória
As células T de memória possuem um padrão heterogêneo na expressão
de moléculas de adesão e receptores de quimiocina e na sua tendência a
migrar para diversos tecidos.
Células T de memória centrais e de memória efetoras, foram
inicialmente definidas com base na expressão de CCR7 e selectina L.
Células T de memória centrais foram definidas como células T
sanguíneas CD45RO+ humanas que expressam altos níves de CCR7 e
selectina L. Sugere que essas células se abrigam em órgãos linfóides
secundários.
Células T de memória efetoras foram definidas como células T
sanguíneas CD45RO+ que expressam baixos níves de CCR7 e selectina L
mas expressam outros receptores a quimiocinas que ligam quimiocinas
inflamatórias. Sugere que essas células se abrigam em tecidos periféricos.
Homing dos linfócitos B
As células B imaturas deixam a medula óssea por meio do sangue e entram na polpa vermelha
do baço a partir de arteríolas de extremidade aberta no perímetro da polpa branca. Uma vez no
baço, essas células amadurecem para células B foliculares ou células B da zona marginal.
À medida que as células B foliculares maturam, elas migram, de maneira dependente de
integrinas, para dentro da polpa branca em resposta a quimiocina CXCL13, que se liga a CXCR5.
Uma vez que a maturação esteja completada dentro da polpa branca, as células B naïves
reentrarão na circulação e se abrigarão nos lindonodos e tecidos linfóides secundários.
O homing de células B naïves a partir do sangue para lindonodos envolve interações de
fixação/rolagem sobre HEV, ativação de integrinas por quimiocinas, e parada estável, como
para células T naïves.
As células B naïves expressam selectina L, CCR7 e LFA1, as quais se ligam a PNad, CXCL19 e
CXCL21 e ICAM-1.
Possui o receptor CXCR4 que se liga a CXC12, importante na ativação dos naïves.
Nos linfonodos migram para os folículos.
Diferente populações de células B ativadas podem secretar diferentes tipos de anticorpos,
chamados de isótipos, cada um dos quais executa um conjunto diferente de funções efetoras.
Muitas células plasmáticas produtoras de anticorpo migram para a medula óssea, onde elas são
secretam anticorpos durante longos períodos de tempo (IgG).
Células B de mucosas secretam IgA.