Problema 6.1.

Objetivos
1. Hematopoiese
2. Principais causas de insuficiência medular
3. Aplasia medular
a. Doenças ocupacionais relacionadas
b. Fisiopatologia
c. Relação: dipirona, agrotóxicos
d. Principais medida terapêuticas
4. Neutropenia febril: plano terapêutico

Células Hematopoiéticas
● Sangue periférico → constituído por 3 principais elementos:
○ GV = hemácias; eritrócitos (anucleadas, s/ organelas)
○ GB = leucócitos → únicas “células completas”
○ PT = trombócitos → fragmentos citoplasmáticos (megacariócitos)

Glóbulos Vermelhos
● Originadas na medula óssea, a partir da maturação
de eritroblastos → eritropoiese
● Níveis de hemácias → fisiologicamente constante →
regulado principalmente pela ​eritropoietina
● GV assume forma final após ​enucleação ​do
eritroblasto ortocromático ​→ ainda contém RNA →
possibilita síntese proteica → ​reticulócito
● Reticulócito são células maiores, com volume cerca
de 20% maior hemácia madura
○ Possui citoplasma basofílico → usado para
auxiliar distinção em coloração de
Romanowsky ​ou ​corantes supravitais
○ Quando na circulação periférica, pode ser
sequestrado pelo baço e permanecer
maturando por 1-2 dias, até ser devolvido
● Amadurecimento do reticulócito → perde RNA →
hemácia madura → ausência de material genético → incapaz de sintetizar hemoglobina
● Hemácia madura → vida ~120 dias
● Função do GV → transportar O2 da hematose para órgãos e tecidos periféricos, além de carrear
CO2 para ser eliminado pelos pulmões → proteína responsável → ​Hb
● Hb:
○ Adultos → principalmente HbA (alfa2beta2)
■ Mínimas quantidades → (HbF, α2 , γ2); (HbA2 , α2 , δ2)
Glóbulos Brancos
● Grupo heterogêneo → morfológica e fisiologicamente → apesar disso, originam-se de um único
precursor hematopoiético
● Duas categorias → mono e polimorfonucleares (granulócitos)
● Mononucleares → linfócitos, plasmócitos e monócitos → núcleo único e uniforme
● Polimorfonucleares → neutrófilos, eosinófilos e basófilos → granulação citoplasmática, núcleo
multiforme e segmentado
● LT → completam maturação no timo
● RN e crianças → predomínio de mononucleares, às custas de linfocitose
● Adultos → granulócitos, principalmente neutrófilos

Linfócitos
● Características morfológicas semelhantes, diferentes
funções
● Coloração de Romanowsky → células pequenas, regulares,
arredondadas, relação núcleo- citoplasma elevada (nucleo
90%), citoplasma basófilo, tonalidade azul-arroxeada, s/
nucléolo evidente
○ Exceções → LGL e T-LGL
■ LGL (linfócito granular grande) → células
maiores, com citoplasma abundante,
granulações escassas azurófilas → agrupa
linfócitos NK
■ T-LGL → população de linfócitos T maduros
● Linfoblastos, linfoplasmocitoides → citoplasma mais
abundante e basófilo, c/ nucléolo
● 3 principais subpopulações: T, B, NK
● T → 65 a 80% dos circulantes, precursor medula óssea,
migra p/ timo
○ Subdividido em T8 (citotóxicos), T4 (auxiliares) e Tr
■ T4: Th1 (IL-2), Th2 (IFN-gama, IL-4)
○ Treg → expressam CD4, CD25 e FoxP3 → migram p/
sítio de inflamação
● B → 5 a 15% dos linfócitos circulantes → precursor e
maturação medula
○ Possui imunoglobulinas em sua membrana que
funcionam como receptores de antígenos
○ Não se distinguem de LT por colorações habituais
● NK → minoria das linfoides circulantes → precursor e
maturação medula
○ Destrói célula s/ participação do MHC → atua sobre células tumorais ou infectadas por
vírus
○ Morfologia → LGL
 ● LT e LB maturados → lançados na corrente → células virgens → não sofreram estimulação
antigênica → migram p/ linfóides secundários (linfonodos, baço) (ecotaxia)
● Órgãos linfóides terciários → linfócitos já ativados → linfócitos de memória → atingem sítios
extranodais → áreas associadas a epitélios (intestino, sinóvia, árvore respiratória)

Plasmócitos
● LB maduras
● Pequenas quantidades no sangue → 0-0,25%
● Locais principais → medula, linfonodos e baço
● Responsáveis pela síntese de Ig
● Aumentam de número sob estimulação antigênica
● Morfologia → células esféricas ou ovóides, citoplasma abundante, basófilo, azul-escuro, de caráter
granular, relação nucleocitoplasmática baixa, núcleo redondo ou oval, de cromatina densa

Monócitos
● Monoblastos → promonócitos → monócitos
● Maturação medular
● Meia-vida de 8 hr
● Diferenciação quando migram p/ tecidos → macrófagos → morfologia semelhante
● Participam de fagocitose de células mortas, senescentes, corpos estranhos, regulação da função de
outras células e APC, reações inflamatórias e destruição de células tumorais
● Morfologia → citoplasma abundante, de coloração cinza ou azul-claro, c/ fina granulação, pode-se
encontrar vacúolos citoplasmáticos, relação nucleocitoplasmática baixa, núcleo oval ou indentado,
central, s/ nucléolo visível em colorações usuais
Neutrófilos
● 4 tipos de grânulos:
○ Azurófilos (primários)
○ Específicos (secundários)
○ De Gelatinase (terciários)
○ Secretores
● Origem mielóide
● Morfologia → núcleo multilobulado (2 a 4 lóbulos) de cromatina densa, cujos lóbulos
são interligados por finos filamentos de cromatina (muitas vezes invisível), com finos
grânulos azurófilos no citoplasma (aparência de vidro fosco)
○ Neutrófilo hipersegmentado → deficiência de folato/B12
● Função de, através de quimiotaxia (C5a, LTB4, PAF - estimulam atração e diapedese),
migrar até sítio de inflamação e fagocitar / liberar para MEC o conteúdo de seus
grânulos (EROs, mieloperoxidases, fosfatase ácida) patógenos
● Bastonetes são encontrados no sangue periférico em baixas concentrações, mesmo em situações
fisiológicas
● Meia-vida curta ~8h

Eosinófilos
● Origem mielóide
● Morfologia → grânulos fortemente eosinofílicos, núcleo de cromatina densa, bilobulado
● Função → mediação de processos inflamatórios relacionados com alergia, helmintos, além de
neoplasias

Basófilos
● Origem mielóide
● Função → produção de mediadores inflamatórios, principalmente
histamina
● Semelhantes a mastócitos, porém, menores
● Morfologia → célula grande, citoplasma róseo abundante, com núcleo
multilobulado
Plaquetas
● Função → hemostasia
● Seu precursor - megacariócito, têm origem mielóide → célula gigante e multilobulada, presente na
medula
● Fragmentos citoplasmáticos anucleados do megacariócito
● Morfologia → célula arredondada, de citoplasma azul claro e grânulos vermelhos
● 4 tipos de grânulos:
○ Alfa-grânulos → predominantes, contém beta-trombomodulina, fator plaquetário 4 e
fibrinogênio → vWf encontra-se nas estruturas tubulares periféricas à este grânulo
○ Corpos densos → ATP, ADP, Ca, Mg
○ Lisossomos
○ Microperoxissomos

Hematopoiese
● Células maduras do sangue apresentam origem comum → células-tronco hematopoiéticas (CTH)
→ medula óssea
● Duas subpopulações de CTH → LT-HSC e ST-HSC (long/short term hematopoietic stem cells)
● LT-HSC:
○ Responsável pela manutenção do pool hematopoiético indiferenciado
○ Geralmente estão em G0, sofrendo poucas divisões mitóticas
● ST-HSC:
○ Também mantém-se em G0 → quiescentes
○ Originada a partir de divisão celular assimétrica da LT-HSC (LT-HSC + ST-HSC)
○ Possui maior potencial de proliferação para gerar precursores da linhagem sanguínea
● CFU (unidades formadoras de colônias):
○ Podem dar origem a uma ou mais linhagens
 ○ Ex:
■ CFU-G → produção de granulócitos
■ CFU-GM → produção de granulócitos e monócitos
○ Quanto mais diferenciado, menor a quantidade de células que podem ser originadas
● CTHs possuem alta produção de células, entretanto, mantém sua população relativamente
constante → durante divisão, produzem células-filhas CTH
● Hematopoiese abrange 3 eventos:
○ Autoproliferação do pool de CTHs
○ Geração de células precursoras
○ Proliferação de células diferenciadas → migram p/ corrente sanguínea
● HTP inicia-se 30 dias após formação do embrião (fase primitiva - olhar gráfico)
○ Capaz apenas de formar eritrócitos
○ Fase definitiva ou adulta → caracterizada pela capacidade de formação de todas linhagens
hematopoiéticas e da autorrenovação de CTHs → 4ª semana de gestação → nicho
hematopoiético: mesoderme, na região aorta-gônadas-mesonefro (a partir do endotélio de
grandes vasos, como o vitelínico)
■ Hipótese endotélio-hemogenia → CTHs surgem diretamente das células endoteliais
→ “desdiferenciação”
■ Hipótese dos hemangioblastos → CTHs surgem a partir de precursor comum
(bipotente) à endoteliais e hematopoéticas
● Primeiros anos da infância → atividade hematopoiética em todos os ossos → próximo puberdade
→ medula hematopoiética ativa (vermelha) → trocada por tecido gorduroso (amarelo) → ocorre
principalmente em ossos longos, o que restringe a HTP para epífises de ossos chatos (pelvis, crânio,
vértebras, costelas, esterno)
● Regulação das CTH → multifatorial → precursores hematopoiéticos, estroma (componente celular
- fibroblastos, osteoblastos, macrófagos, linfócitos), componente acelular (fatores de crescimento,
citocinas, além disso, há também influência de outros fatores como temperatura, presença de
determinados íons, etc
● 2 nichos medulares p/ HTP:
○ Endosteal (Osteoblástico) → células-tronco HTP permanecem próximas às trabéculas
ósseas
■ Contém células mais imaturas → gradiente de diferenciação em direção ao espaço
perivascular
○ Perivascular → próximas ao endotélio vascular (sinusóides medulares), onde há maior
tensão de O2
● Adipócitos situam-se adjacentes aos sinusóides e também participam da regulação através da
secreção de fatores solúveis inibitórios e servindo como fonte energética necessária p/
metabolismo das células em proliferação
Fatores de Crescimento
● Regulação da HTP → depende de interação célula-célula (através de receptores KIT - SCF; Notch -
osteoblastos; quimiocinas CXC-12 - produzida por endotélio e osteoblastos) e fatores de
crescimento
● Permitem a proliferação e diferenciação de células que, sem este estímulo, permaneceriam
quiescentes ou morreriam
● Interleucinas e fatores de crescimento de colônia específicos induzem proliferação de linhagens
específicas

Anemia Aplástica
● Caracteriza-se por pancitopenia associada à medula óssea hipocelular, sem evidência de infiltração
neoplásica, mieloproliferativa ou fibrose
● Tecido medular encontra-se substituído por gordura
● Regiões de maiores prevalências relacionam-se com maior exposição à toxinas e vírus

Etiologia
● Na maioria dos casos, não há evidência de um agente causal → AA idiopática
● Alguns estudos indicam correlação entre exposição à determinados situações com o
desenvolvimento de AA → sem mecanismo conhecido → hipótese → CT dos indivíduos que
desenvolvem AA possui vulnerabilidade genética/adquirida
● AA x vírus → lesão celular direta ou indireta (mecanismos imunes)
● AA x vírus/drogas → latência de 6-8 semanas após evento inicial até pancitopenia
Fisiopatologia
● Na maioria dos casos AA comporta-se como uma doença imunomediada → caracterizada por
resposta imune oligoclonal de linfócitos T citotóxicos que possuem como alvo CT HTP e suas
progenitoras, induzindo apoptose
● A minoria das AA mostram fisiopatologia relacionada com síndromes de insuficiência medular →
mutações do gene da telomerase (TERT e TERC) estão associados com as formas congênitas
○ ⅓ dos pacientes com a forma adquirida apresentam telômeros mais curtos

Destruição da Medula Óssea Mediada por LT

● Evidências que suportam tal hipótese→ recuperação de HTP autóloga após transplante e terapia
imunossupressora
● As principais células envolvidas são linfócitos Th1 e CD8+, além disso linfócitos Treg encontram-se
em baixo número em AA
● A ativação desta resposta imunomediada é desconhecida, sabe-se que pacientes com AA possuem
altos níveis de HLA-DR2
● Há também polimorfismo de genes relacionados com produção de determinadas citocinas
(IFN-gama, TNF-alfa, IL-6)
● Células HTP de pacientes com AA apresentam maior expressão de Fas
Classificação
● Adquirida: não há qualquer fator predisponente para desenvolvimento de AA
○ Moderada, severa e muito severa
○ Severa → pelo menos 1 dos seguintes achados no sangue periférico: (sempre associados à
celularidade de MO < 30% - moderada hipocel - ou < 20% -intensamente hipocel)
■ Neutrófilos < 500/microL
■ Plaquetas < 20.000/microL
■ Reticulócitos < 1%, na presença de anemia
○ Muito severa → neutrófilos < 200 /microL
● Constitucional: quando o desenvolvimento de AA relaciona-se com determinadas doenças
congênitas, genéticas ou familiares
○ Deve ser investigada → estratégia terapêutica diferente
○ Portadores de AA < 30 anos → estudo citogenético p/ buscar Anemia de Fanconi

Manifestações Clínicas
● Geralmente indivíduos buscam médico por queda dos valores hematimétricos
● Manifestações hemorrágicas secundárias à trombocitopenia são os mais frequentes → petéquias,
sangramento de gengivas, epistaxe e metrorragia
● Anemia → geralmente não causa sintomas → alguns relatam fadiga, dispneia, zumbidos ou palidez
acentuada
● Leucopenia → inicialmente não gera sintomas → neutropenia mais intensa em formas evoluídas
costumam acarretar em infecções bacterianas e fúngicas (neutropenias muito intensas)

Exames Laboratoriais
● Pancitopenia → achado invariável
● Número absoluto de linfócitos e monócitos podem estar normais
● Hemácias → normocrômicas e macrocíticas, associadas a reticulocitopenia
● Neutropenia → sempre presente, grande importância prognóstica
● Plaquetas → trombocitopenia, qualitativamente normais
○ Remissão espontânea → trombopoese
última a normalizar
● Ferritina plasmática → alta pela baixa utilização do
ferro
● EPO → aumentada, constante estímulo pela anemia
● MO → aspirado e biópsia (pelve)
○ Confirmar D
○ Afastar DD: leucemias agudas, metástases,
mielofibrose
○ Aspirado → poucas células HTP, espícula
óssea substituída por tecido gorduroso
● Estudo citogenético → geralmente normal, busca
anemia de Fanconi em pcts < 30 anos com AA
Prognóstico
● Cura completa ou parcial em mais de 70% dos pacientes com AA grave
● Fatores prognósticos desfavoráveis → neutropenia intensa, refratariedade à transfusão sanguínea,
retardo no diagnóstico e terapia específica, tratamento de suporte inadequado

Tratamento
● Visa regenerar HTP autóloga (TMO ou tto imunossupressor) e reduzir risco das citopenias (medidas
de suporte)
● Determinantes p/ escolha entre TO ou imunossupressão:
○ 40 anos (estendida até 50 anos a depender do estado clínico e comorbidades)
○ Presença de doador aparentado na AAS
● Imunossupressores eficazes:
○ Globulina antilinfocítica (GAL)
○ Ciclosporina A (CSA)
○ Corticóides (prednisona) → prevenção de doença do soro induzida por GAL
● Melhor resultado → GAL + CSA
● Recaída após tto imunossupressor ocorre em 20 a 45% dos pacientes → iniciar segundo ciclo de
imunossupressão (chance de resposta: 30 a 40%)
○ Pode-se manter CSA afim de evitar recaídas
● TMO:
○ AAS, < 50 anos, doadores aparentados HLA-idênticos
○ Pacientes com menos transfusões e menor duração da doença antes do TMO apresentam
melhor índice de cura
○ Regeneração HTP completa e definitiva é mais frequente, entretanto, há maior mortalidade
relacionada ao tto
● tto de suporte:
○ Reposição de plaquetas e hemácias, prevenção e controle de infecções
○ Em pacientes com possível indicação p/ TMO deve-se utilizar transfusões criteriosas
○ Reposição de hemácias → Hb < 6 g/dL
○ Reposição de plaquetas → sangramento ativo OU < 10.000 /microL
○ Neutropenia → iniciar precocemente terapia antimicrobiana específica, além do tto de
suporte para alterações hemodinâmicas e hidroeletrolíticas