TUTORIA 1 – HEMATOPOESE E ERITROPOESE – Virna Borém Valle Pereira OBS: outros meios de avaliação do conteúdo dos glóbulos vermelhos
eúdo dos glóbulos vermelhos são a dosagem de Hb
Problema 01: Stem Cells
PAV, 2 anos, filha única, moradora da zona rural de Janaúba, veio em consulta pediátrica
acompanhada pela mãe. Foi encaminhada pelo médico de ESF, que constatou nos exames
de rotina um tipo de anemia. A mãe, muito ansiosa, pesquisou no Google sobre os exames
da filha e não compreendeu as alterações encontradas. ‘’Dr., o que minha filha tem? Esta
anemia é grave? O que pode ter causado? Ela corre algum risco de vida? Vi que existem
vários tipos de anemias e que as células do sangue são produzidas na medula óssea. Como
é isso doutor?’’. Exames: Hb 10g/dL, Hem 4,2 milhões/mcl, HT 30%, VCM 68fl, HCM25pg,
CHCM 27g/dL, GL 8080 (B3, S23, E2, L66, M6), RDW 12,8%, plaquetas 170.000/mm3,
reticulócitos 1%. Após examinar a criança e analisar exames, esclareceu as dúvidas da mãe.
Objetivos:
1- Compreender hematopoese com ênfase na eritropoese. Saber valores de eritrograma
2- Diferenciar os tipos de anemia, citando pontualmente o que é cada uma
Referências: Células sanguíneas, um guia prático, 4ªed, Barbara Bain, 2007; Manual de
Hematologia, 4ªed, Therezinha Lorenzi, 2011, Fundamentos em Hematologia, 6ªed,
Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de Hematologia, Zago, 2013; Princípios de bioquímica de
Lehninger, 6ªed, 2014
1. Células do sangue
Sangue possui 3 linhagens, sendo os glóbulos vermelhos/eritrócitos/hemácias, os glóbulos
brancos ou leucócitos e as plaquetas ou trombócitos. Apenas os leucócitos são células
completas, porque possuem citoplasma e núcleo. As plaquetas são fragmentos dos
megacariócitos e os eritrócitos perdem o núcleo antes de entrar na circulação.
→ Glóbulos vermelhos
⋅ Célula anucleada, com membrana plasmática e citoplasma. Mas são muito complexas
⋅ Originam-se na medula óssea por proliferação e maturação de eritrócitos (eritropoese)
⋅ São produzidas de modo a manter constante a concentração de massa eritrocitária
⋅ Hemácias adquirem seu formato final depois do fenômeno da enucleação
∴ Contém muito RNA, preservando a capacidade de síntese proteica
∴ É chamada de reticulócito – sai da medula e cai na corrente sanguínea
∴ Maior que a hemácia madura, com volume cerca de 20% maior
∴ Pode ser capturado pelo baço e ficar lá 1-2 dias. Depois volta pra circulação
⋅ Quando amadurece, perde seu RNA e vira hemácia madura que produz Hb (120 dias)
Funções: transportar O2 do pulmão para o tecido, mantendo perfusão tissular. Também
transporta CO2 do tecido pro pulmão. Essas funções são feitas principalmente pela Hb.
⋅ Existem os tipos A (presente nos adultos, com cadeias α e β), fetal e A2
⋅ Principal população das células do sg. No homem 4,5-6,5 milhões. Na mulher 3,9-5,6
e o hematócrito (corresponde à porcentagem do volume do sangue ocupado pelas
hemácias). Outros parâmetros são a HCM e o VCM.
→ Plaquetas
⋅ Envolvidas na hemostasia, trombose e coagulação do sangue. Forma na medula óssea
⋅ Fragmentos anucleados, com tamanho variado entre si e entre os pacientes
⋅ Tem 4 grupos de grânulos: α-grânulos, corpos densos, lisossomos e microperoxissomos
∴ α-grânulos: comuns. Rico em β-trombomodulina, fator plaquetário 4 e fibrinogêni
∴ Corpos densos: ricos em ATP, ADP, cálcio, magnésio e serotonina
∴ Lisossomos: ricos em enzimas que degradam demais estruturas
∴ Microperoxissomos: ricos em catalase
OBS: a membrana plasmática das plaquetas é rica em fosfolípides é rica em fosfolipídeos e
glicoproteínas. Possui receptores para muitos fatores da coagulação, como o de von
Willebrand e fibrinogênio.
2. Órgãos hematopoiéticos
⋅ Na vida fetal, ocorre nas ilhotas do saco vitelínico até o 2º mês. Depois fígado e baço
⋅ A medula óssea assume a função a partir do 7º mês, de forma progressiva. Na criança,
a hematopoese ocorre em praticamente todos os ossos, enquanto no adulto ocorre
predominantemente no esterno, ossos da bacia, costelas e vértebras
⋅ Celularidade normal de 30%, com exceção de adultos e crianças (maior na criança)
Estroma medular: a MO é um ambiente adequado para sobrevida, autorrenovação e
formação de células progenitoras diferenciadas. Esse meio é composto por adipócitos,
microvasos, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos. Secreta colágeno, glicoproteínas
e glicosaminoglicanos.
Hematopoese extramedular: no caso de doenças como anemias hemolíticas, a medula
óssea gordurosa pode ser substituída por tecido hematopoético, podendo ocorrer até em
ossos longos. Fígado e baço também podem produzir. Isso ocorre por metaplasia mieloide,
que pode ser compensatório (comum na criança) ou neoplasias (comum no adulto).
Células tronco hematopoéticas ou stem cells: são as células mais imaturas da linhagem,
que podem se diferenciar em qualquer outra do sangue. São divididas entre longa vida ou
curta, a partir do número de mitoses sofridas. Produzem 109 glóbulos vermelhos e 108
leucócitos por hora, produzindo também algumas células filhas de CTHs que mantêm a
produção da medula. Mantém pool indiferenciado de CTH; gera e mantém as células de
linhagem; diferencia e matura as demais células do sg
Hematopoese: é o processo de formação das células do sangue, a partir das CTHs
⋅ Começa com 30 dias após a formação do embrião – origina apenas eritrócitos
⋅ Com 4 semanas, já é capaz de produzir todas as linhagens e autorrenovar as CTHs
⋅ Após nascimento, apenas a medula óssea fisiológica produz as células
⋅ Na infância todos os ossos produzem sangue. Na adolescência a maioria do tecido
hematopoético é substituído por tecido gorduroso
⋅ Precisa de microambiente favorável, com fatores de crescmt e citocinas (IL-2, 3, 6 e 7)
3. Eritropoese
Um adulto produz cerca de 200bi de hemácias por dia, para compensar a perda diária
sofrida. Essa produção ocorre basicamente na medula óssea, em condições normais e de
forma fisiológica. Caso o paciente tenha estímulo proliferativo intenso ou neoplasias, essa
produção pode ocorrer nos órgãos antes com gordura amarela, como os ossos longos. Se o
estímulo persistir, baço e fígado também assumem a produção. É dividida em 3 fases
distintas sendo elas: 1) vinculação da célula progenitora pluripotencial com a diferenciação
eritroide, 2) fase eritropoietina-independente ou precoce e 3) fase eritropoietina-
dependente ou tardia.
→ Células eritroides na medula óssea
⋅ Constituem 1/3 das células da medula óssea
⋅ Células precursoras, proeritroblastos, são as mais jovens da linhagem, que possuem
alta capacidade de proliferação e de síntese proteica, sobretudo da hemoglobina
⋅ Necessita de 2 receptores: o de eritropoietina (EpoR) e o de transferrina
 Genes da globina
São muito ativos, produzindo RNAm que controla a síntese de globina. Quando o
eritroblasto perde o núcleo, deixa de sintetizar o RNAm. A síntese de Hb ainda persiste um
tempo, na dependência de RNA que estava no citoplasma. Quando esse RNAm acaba, a
síntese de Hb também acaba. Assim, é válido o raciocínio de que a célula primitiva tem
núcleo mais imaturo, volumoso e cromatina fina (cor azul). Quando amadurece, o núcleo
diminui de volume e a cromatina condensa (cor rósea).
Receptores: o EpoR está presente em precursores da linhagem eritroide, estando mais
presentes nos proeritroblastos e eritroblastos basófilos. O de transferrina é expresso em
todas as células do corpo, porque é essencial para incorporar o ferro.
→ Reticulócitos
⋅ Formado quando o eritroblasto ortocromático perde o núcleo, vira anucleada
⋅ Os eritroides ficam ancorados na MO até maturação. Depois cai na corrente sanguínea
⋅ Quando maduros, perdem os receptores de fibronectina, liberando as células pro sg
⋅ São maiores que as hemácias maduras, sendo policromatófilos
⋅ Controle: fatore de crescim, eritropoietina, IL-3, hormônios da tireoide e andrógenos
⋅ Sustentada pela ingestão de ferro, vitamina B12 e folatos
OBS: o reticulócito recém-formado fica 1-3 dias na MO e só depois vai pra circulação. Depois
de estarem 1-2 dias circulantes, perde todas as organelas, reduz volume e pega cor da
hemácia madura. Aqui para a síntese proteica e perda metabolismo aeróbio, fazendo
metabolismo da glicose por via do ác láctico. Perdem pequenas vesículas contendo lipídios
e proteínas de memb (exocitose), sendo que a principal proteína perdida é a transferrina
mas o processo final de maturação é o culling (eliminação de grânulo siderótico do
citoplasma e modificação de membrana. Ocorre no baço).
 Paciente asplênico
No paciente sem o baço ou com baço que não funciona, o processo final de maturação não
ocorre, o culling. Com isso, pode ter acúmulo de hemácias com anormalidades morfológicas
e funcionais (corpos de Howell-Jolly), resultando em anemias.
• Contagem de reticulócitos, CRC
⋅ Determinar essa quantidade é um marcador de função da MO diante da anemia
⋅ Se alto, indica atividade proliferativa compensatória (hemolítica)
⋅ Se normal ou baixo no paciente anêmico indica medula hipoproliferativa
⋅ Em pacientes normais, o CRC deve estar 1%. No anêmico, 2-3% se paciente com Hto
35%. Caso o paciente tenha Hto <25%, a CRC deve estar entre 3-5%
 Anemia e contagem
No paciente com anemia, a % de reticulócitos é mais alta porque eles são liberados de
forma mais precoce na MO e também porque tem redução na proporção de células
maduras. Prolonga a fase de reticulócito no sangue.
Eritropoese ineficaz: os eritroblastos que não completam maturação vão ser destruídos na
própria medula. A Hb sintetizada nessas células não chega a circular, mas seu catabolismo
origina bilirrubina junto com o restante das Hb liberada das hemácias circulantes. Cerca de
4-12% da Hb sintetizada é destruída na MO. Algumas doenças aumentam a eritropoese
ineficaz, como anemia megaloblástica, talassemia, sd mielodisplásicas e eritroleucemia.
Está associada com hiperplasia eritroide, reticulócitos baixos ou normais e ligeiro aumento
da bilirrubina indireta, o que representa a diseritropoese.
• Eritropoetina
⋅ É o principal fator que regula a produção de hemácias, advindo dos rins (90%) e fígado
⋅ É sensível ao nível de oxigenação dos tecidos renais, como a anemia
⋅ Liga-se ao receptor de eritropoetina (EpoR) – aumenta massa eritrocitária e desenvolve
⋅ Mutações no gene da eritropoetina causam policitemias familiares
Resposta à hipóxia: os genes da eritropoetina apresentam zonas que são sensíveis à baixa
de O2. Nessas condições, tem ativação de fatores de transcrição, que aumenta a síntese de
RNAm, por ação da sirtuína-1, que desacetila a região HIF-2α, que aumenta a expressão do
gene. A regulação dessa resposta é mediada pelo HIF.
Alta de eritropoetina: hipóxia renal, com alta de Hto (policitemia secundária). Comum na
DPOC, cardiopatia congênita cianosante, apneia do sono, hemoglobinopatia com aumento
de afinidade pelo O2, metemoglobinemia hereditária, tabagismo e hipóxia renal. Também
pode ocorrer nos pacientes que vivem em lugares altos.
Baixa de eritropoetina: insuficiência renal crônica, inflamação crônica, doença autoimune,
AIDS e neoplasias. Muitas vezes está associada com a baixa de IL-1. Quando o paciente tiver
baixa, analisar os exames da anemia comparando com o resultado dos pacientes para
aquele nível de Hto, e não para um valor normal global.
 Uso clínico da eritropoetina humana recombinante
Usar em via subcutânea, que simula condições fisiológicas, com meia vida de 19-22h. A
principal aplicação é a insuficiência renal crônica, sendo que mais de 95% dos pacientes
possuem resposta adequada ao tratamento. Ela também pode prevenir e tratar anemia.
Outras indicações são: ADIS, autotransfusão, cirurgia eletiva, anemia da ICC e anemia
durante o tratamento de câncer. A complicação mais comum é tumoração celular, que
aumenta a taxa de crescimento desse tumor, mas ainda precisa de mais estudos. Evitar no
paciente com risco de TVP e ser cauteloso com os pacientes com câncer.
• Destruição de hemácias
⋅ Depois de 120 dias, o metabolismo termina, degenera e hemácias são retiradas
⋅ São destruídas principalmente no baço, mas também no fígado e medula óssea. No
caso de retirada do baço a sobrevida das hemácias não muda, porque elas continuam
sendo destruídas na MO. No caso de doenças, a esplenectomia pode aumentar a
sobrevida das hemácias
⋅ Hemácias velhas são reconhecidas por IgG e posteriormente eliminadas
⋅ Quando fagocitada vai ser decomposta em subprodutos:
∴ Proteínas e fosfolípides de membrana vão ser digeridos
∴ Hb é decomposta em heme + globina
∴ Ferro permanece no macrófago para ser reaproveitado na síntese de Hb
Rofeocitose: para voltar a ser um eritroblasto em desenvolvimento, o ferro pode ser
liberado na superfície da célula e transportado para o eritroblasto ligado à transferrina.
Pequenos fragmentos de citoplasma passam pelo macrófago ao eritroblasto.
⋅ Bilirrubina direta circula com a albumina, sendo retirada na circulação pelo hepatócit
⋅ Nos hepatócitos, a bilirrubina é conjugada com compostos que a deixam hidrossolúvel
⋅ Forma a bilirrubina indireta, que é excretada indo para a bile
Urobilinogênio fecal: no intestino, alguns compostos são derivados da oxidação e do
metabolismo da bilirrubina direta. Os produtos dessa oxidação dão cor às fezes
(estercobilina). Uma parte é reabsorvida e alcança o fígado pela circulação porta. No caso
de lesão dos hepatócitos, grandes quantidades de urobilinogênio deixam de ser captados e
ficam na circulação, que vai ser filtrado pelo rim e cair na urina.
OBS: a destruição de Hb caracteriza as anemias hemolíticas, aumenta a concentração da
bilirrubina indireta no plasma e a quantidade de urobilinogênio fecal que é produzida todo
dia. Não tem aumento do urobilinogênio na urina.
 Icterícia, por que?
Em casos de insuficiência hepática ou bloqueio da secreção de bile, tem o extravasamento
de bilirrubina no fígado para o sangue, resultando em coloração amarelada da pele e
mucosas. A determinação da concentração de bilirrubina no sangue pode diagnosticar
doença hepática subjacente.
 Icterícia no recém-nascido
Os RNs podem desenvolver quadros de icterícia fisiológica no segundo dia de nascimento,
porque ainda não possuem quantidades suficientes de glicuronil-bilirrubina-transferase,
para processar a bilirrubina própria. Com o tempo, isso pode ser patológico, sendo o
tratamento feito com exposição à luz fluorescente, que leva à conversão fotoquímica de
bilirrubina em compostos mais solúveis e mais facilmente excretáveis
 → Classificações
Microcítica, hipocrômica
VCM < 80
HCM < 27
Deficiência de ferro
Talassemias
Anemia de doença crônica
Intoxicação por chumbo
Anemia sideroblástica
Normocítica, normocrômica Macrocítica
VCM = 80-95 VCM > 95
HCM ≥ 27
Anemias hemolíticas Megaloblástica: ↓B12
Anemia de doença crônica Abuso de álcool
Anemia pós-hemorrágica Hepatopatias
Nefropatias Mielodisplasias
Insuficiência de MO Anemia aplástica

→ Aspectos clínicos
⋅ Dispneia principalmente aos esforços, astenia, letargia, palpitações e cefaleia
⋅ No idoso pode ter ICC, angina, claudicação intermitente e confusão mental
⋅ Gerais: palidez mucosa (quando Hb<9-10), hipercinese circulatória, taquicardia, sopro
sistólico no foco mitral, cardiomegalia e pulso amplo
⋅ Específicos: varia com o tipo de anemia. Se ferropriva, unha em colher (coiloníquia). Se
hemolítica ou megaloblástica, icterícia. Se falciforme, úlceras de perna

OBS: é válido ressaltar a diferença entre anemia verdadeira (situação em que realmente o
paciente tem um quadro patológico instalado) e anemia relativa ou falsa (como no caso da
gestação).

5. Valores de referência
Número de eritrócitos: varia com o sexo, sendo maior nos homens (4,4-6mi) do que em
mulheres (4,2-5,5mi). Contagem pelo Coulter. Se alto, poligobulia. Se baixo, oligocitemia,
que é mais comum em anemias. Contudo, é válido lembrar que os eritrócitos podem estar
normais mesmo no caso de anemias.

Hematócrito: volume ocupado pelos eritrócitos contido no sg. Dado obtido pelo Coulter ou
4. Anemias por centrifugação do sangue colhido. No homem é de 41-51%, com média de 46% e na
mulher é de 37-47%, com média de 42%. Para calcular o valor normal para aquele paciente
É a diminuição da concentração de Hb do sangue abaixo dos valores de referência para sexo
é só multiplicar a Hb por 3.
e idade. Os valores variam de acordo com o laboratório, mas é de 13,5 para homens e 11,5
para mulheres. RNs possuem nível mais alto, de 14. A diminuição da Hb geralmente está
associada com baixa de eritrócitos e do Hto. Hemoglobina: prediz o valor normal do hematócrito. Valor normal de 13,5 para homens e
11,5 g/dL para mulheres, porque as pacientes do sexo feminino apresentam mais
sangramentos.
⋅ Principais alterações ocorrem no sistema cardiovascular e na curva de dissociação O2
⋅ Anemias de instalação aguda causam mais sintomas do que as de instalação crônica
→ Índices eritrocitários: calculados com os 3 valores acima
⋅ Idoso tem casos mais graves porque tem menos O2 e menos compensação cardiovasc
HbCM, hemoglobina corpuscular média: é a quantidade de Hb que existe dentro da
hemácia, variando de 28-32 micromicrogramas. A conta para cálculo é Hb (g) x 10 /
Curva de dissociação de O2 da hemoglobina: ocorre desvio para a direita na curva, de modo
eritrócitos.
que o oxigênio passe a ser liberado de forma imediata para os tecidos.
VCM, volume corpuscular médio: divide o volume globular do Hto pelo número de
eritrócitos presentes nesse volume, variando de 82-93 micra cúbica.
CHbCM, concentração de hemoglobina corpuscular média: relação entre o valor da Hb
contida num determinado volume de sangue e o Hto, variando de 32-36%. Por exemplo,
um valor de 35% significa que 35% do Hto são representados pela Hb.
RDW, red cell distribution width: indica variação de volume das hemácias. Evidencia se é
micro ou macrocítica.
HDW, hemoglobina distribution width: indica variação de coloração celular ou de
concentração de Hb na célula. Evidencia se é hipo ou hipercrômica.
VG, valor globular: não é muito seguro, sendo a relação entre Hb e número de eritrócitos,
com valor normal de 0,9-1%.
Hemossedimentação: não é um índice eritrocitário, mas está alterado em muitos casos de
anemias. É avaliado num período de 1-2h, sendo que a sedimentação mais ou menos rápida
depende do volume dessas células e da composição do plasma, sobretudo das proteínas.
Em anemias, é um valor que geralmente está aumentado. Quando o Hto está alto, a
velocidade de sedimentação diminui. O valor normal varia de 0-10mm/hora e é mais baixo
em homens.
OBS: a paciente do problema apresenta hemoglobina baixa, Hto segundo valor de
referência está baixo, mas segundo o cálculo do livro deveria estar normal. VCM baixo, HCM
baixo, CHCM baixo, global de leucócitos normal, plaquetas normais, reticulócitos normais,
RDW sem dados concretos.
TUTORIA 2 – ANEMIA FERROPRIVA E POR PERDAS
Problema 02: Que sufoco!
GTF, 42 anos, sexo masculino, casado, microempresário, natural de Sete Lagoas – MG,
procurou atendimento no ESF com relato de cansaço quando faz serviços habituais. Refere
que sempre foi muito disposto, praticava exercícios semanalmente, porém há 2 meses vem
apresentando fadiga, tontura, dores nos membros, perda de apetite e palpitações
principalmente nas atividades físicas. Queixa-se de constipação intestinal e fezes mais
escurecidas. HP: nega HAS e tabagismo. Diagnóstico de úlcera há 1 ano, porém sem
necessidade de cirurgia. Fez cirurgia no joelho direito devido a rompimento de ligamento e
frequentemente faz uso de Nimesulida para dor. Ao exame: BEG, descorado, afebril,
acianótico, anictérico e apático. AR: MVF sem RA. FR: 20irpm. ACV: BNRNF2T sem sopro.
FC: 115bpm. Abdome: RHA presentes, discreta dor a palpação profunda no epigastro.
Oroscopia: presença de fissura nos cantos da boca. Foi solicitado um hemograma para o
paciente: hemácias 3,2; Hb 9,3; Hto 30%; VCM 72, HCM 25, CHCM 27, RDW 15,5%. Foi
prescrito sulfato ferroso por 3 meses para GTF e retornar ao serviço após tratamento para
repetir exames. Após 3 dias, GTS deu entrada no PS com quadro de hematêmese em grande
quantidade, suando frio, pulsos finos, muito descorado, oligúrico e PA 60x20mmHg.
Recebeu atendimento com urgência devido à gravidade do quadro e após estabilizado foi
encaminhado ao CTI.
Objetivos:
1- Compreender metabolismo do ferro, anemia ferropriva e anemia por perdas
Referências: Células sanguíneas, um guia prático, 4ªed, Barbara Bain, 2007; Manual de
Hematologia, 4ªed, Therezinha Lorenzi, 2011, Fundamentos em Hematologia, 6ªed,
Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de Hematologia, Zago, 2013; Manual de Condutas Gerais
do Programa Nacional de Suplementação de ferro, Ministério da Saúde, 2013.
1. Metabolismo do ferro
⋅ Faz parte do grupo heme, é pesado, insolúvel e tóxico – sempre ligado a uma proteína
⋅ Adulto possui 3-4g de ferro – mulheres em menacme possuem 30-40% menos
⋅ Mais de 2/3 do ferro está na Hb (forma funcional de ferro e principal depósito)
⋅ Também armazaena ferro na forma de ferritina e hemossiderina, mas é pouco
Mioglobina: parece com a hemoglobina, mas é um monômero e não um tentâmero.
Funciona como proteína par depósito de O2 nos mm, que vai ser liberado durante o
exercício. Está presente em todas as células dos mm esquelético e cardíaco, sendo que o
corpo guarda 300mg de ferro na mioglobina.
Ferritina: proteína do citoplasma da célula, estocando até 4500 átomos de ferro. A maior
parte da ferritina vai para a estocagem de ferro, mas um pouco vai pro sg (correlaciona com
a quantidade estocada. Parâmetro de exames).
Hemossiderina: é um agregado de ferro + lisossomos + produtos de digestão da célula.
Presente apenas nos macrófagos da MO, fígado e baço. Representa uma parte muito
pequena, mas que pode estar aumentada no caso de sobrecarga do ferro.
⋅ Quando hemácia é destruída, o ferro é liberado e é reutilizado pra fazer Hb – refocitose
⋅ Ferro vai do depósito (macrófago geralmente) pros eritroblastos em desenvolvimento
⋅ Sideroblastos: são os depósitos de ferro na MO. Na deficiência de ferro, desaparecem
→ Dieta e absorção do ferro
⋅ Absorção de 0,5-2mg/dia, que depende do depósito corporal, hipóxia e eritropoese
⋅ Na forma heme (carne e fígado), absorve mais fácil. Ferro dos vegetais é mais difícil
⋅ Controle pela absorção intestinal, porque a excreção fisiológica não é regulada
⋅ Regulação: bloqueio mucoso, hepcidina e hematopoética (epo e GDF15)

Bloqueio mucoso: um dos moduladores da absorção de ferro é a dieta. Se rica em ferro, a
ferritina do enterócito é maior. O complexo HFE-TfR (proteína HFE e receptor de
transferrina) inibe a absorção do ferro pelo enterócito. Se dieta pobre em ferro, o complexo
induz maior absorção para suprir a necessidade. No caso de intoxicação de ferro, o bloqueio
é superado (quantidade absorvida = ingerida).
Hepcidina: secretado pelo fígado, que controla a expressão de ferroportina. Em alta de
ferro ou inflamação, tem alta de hepcidina, associado com baixa liberação do ferro. No caso
de deficiência de ferro ou hipóxia, tem hepcidina baixa e alta de ferroportina e liberação de
ferro.
 Ferro no dia-a-dia
Presente em alimentos como o fígado, carne, feijão e espinafre. Fitatos, oxaatos e fosfatos
formam complexos com o ferro, o que retarda sua absorção. Substâncias redutoras
(hidroquinona, ác ascórbico, sorbitol, cisteína, lactato, piruvato e frutose) facilitam a
absorção do ferro – correlação da laranja com feijoada.
Passagem do ferro: Fe3+ e reduz para Fe2+, pela enzima DcytB, que vai ser absorvido nos
vilos do duodeno. Através da proteína de membrana do TGI, a DMT-1, incorpora (pode ser
armazenado) com ferritina OU através da ferroportina e hefaestina, vira de novo Fe3+, já na
superfície basolateral e cai no plasma. Daqui, é metabolizado pelo corpo.
⋅ Chegando no plasma, se liga à transferrina – mediado por TfR1 e 2 (só hepatócitos)
⋅ A transferrina distribui o ferro para os tecidos, por ação do TfR1. Libera a forma Fe2+
⋅ Vai ser transportado pela DMT1, que é incorporado à protoporfirina para síntese heme
ou então vai ser estocado
 Homeostase intracelular do ferro: sistema IRP/IRE
Permite que as células se ajustem à concentração de ferro citoplasmático e funcionamento
adequado dos componentes que precisam do ferro. A IRP1 é uma forma mais ativa da
aconitase, quando comparada com a tipo 2. Interagem com o ferro responsivo, que podem
aumentar ou diminuir a captação de ferro.
→ Excreção e perdas de ferro
⋅ Não existe mecanismo fisiológico de excreção – é todo conservado pelo organismo
⋅ 1mg é perdido via fecal, que é o ferro presente nas células descamantes do epitélio
⋅ Mulheres na menacme perdem de 30-60mL de sangue por mês – diminui 15-30mg
⋅ Gestação, lactação e crescimento também induzem maior consumo de ferro
→ Medidas laboratoriais do metabolismo do ferro
⋅ Ferro sérico: 50-115. Aumento sobrecarga ou eritropoese ineficaz. Diminui por falta
⋅ Ferritina sérica: 40-160. Aumento: hemocromatose, transfusçao. Diminui por falta Fe
⋅ Coloração histoquímica da medula: azul de Prússia
2. Anemia por deficiência de ferro
É causa de 75% de todas as anemias, acometendo praticamente qualquer faixa etária. É
mais comum em crianças (45%) e mulheres na menacme (50%). Cerca de 60% das gestantes
apresentam anemia, com resultados negativos no feto e lactente. Mais comum em pessoas
de baixa renda, com índices sociodemográficos menores.
→ Fisiopatologia e etiologia
⋅ Paciente normal possui 3-4g de ferro, presente de 60-70% no éritrón (órgão que não é
contínuo, sendo representado por Hb). Outra parte presente no sist reticulo-endotelial
⋅ Deficiência surge pelo desequilíbrio entre ingesta, absorção, perda e demanda ↑
⋅ Pacientes que consomem produtos de origem animal tem chance menor de desenv
⋅ Cada mL perdido de sangue, resulta em perda de 0,5mg de ferro
Suprimento inadequado: baixa ingesta, excesso de cereais e folatos na dieta, alta de pH,
uso de antiácidos, inibidores da bomba de prótons, medicamentos com cálcio, tetraciclinas,
infecção crônica pelo H. pylori, competição com outros metais, ressecção gástrica ou
intestinal, doença celíaca e inflamação.
→ Quadro clínico
⋅ Redução da capacidade funcional – altera o DNPS, produtividade e comportamento
⋅ Em gestantes, aumenta o risco de prematuridade, baixo peso – 18% das complicações
⋅ Queixas são mais leves, porque a anemia é insidiosa, gerando adaptação até um ponto
⋅ Palidez cutaneomucosa, fadiga, baixa tolerância ao exercício, redução do desempenho
mm, perversão alimentar, baqueteamento digital, coiloníquia, atrofia de papilas
inguinais, estomatite angular e disfagia (forma membranas esofágicas)
→ Diagnóstico ⋅ Efeitos colaterais: 30% dos casos. Pirose, dor, náuseas, vômitos, empachamento...
⋅ Aumento RDW  diminui Hb  diminui eritrócitos  do Hto  VCM  HCM ⋅ Recomenda manter a dose por 4 meses após a resolução da anemia
⋅ Hemograma: é bom, mas não detecta deficiência de ferro sem anemia presente
⋅ Hipocromia, microcitose, aumento de RDW, plaquetose, anisocitose, poiquilocitose,
hemácias em charuto, eliptócitos e reticulopenia
⋅ Padrão ouro: coloração do tecido medular pelo corante de Perls – invasivo. Avaliar
⋅ Mielograma: hiperplasia eritroblástica com displasias morfológicas
⋅ Dosagem de ferritina: única condição que gera ferritina sérica muito baixa. Como é
uma proteína de fase aguda, seu valor normal não exclui a deficiência de ferro
⋅ Ferro sérico: ligado à transferrina. Está baixo. Varia com o ciclo circadiano. Padronizar
⋅ Transferrina: aumentada. Também aumenta na gestação, uso de COC. Reduz na
inflamação, infecção, malignidade, doença hepática, síndrome nefrótica e desnutrição

OBS: outras formas auxiliares existem, mas não são de rotina. Como a dosagem de ZPP, a
zincoprotoporfirina (presente no último passo de formação da Hb), do fragmento solúvel
do receptor de transferrina, sTfR e dosagem plasmática u urinária de hepcidina.

OBS: no diagnóstico diferencial sempre considerar o traço talassêmico e a anemia de

doença crônica. O hemograma ajuda a diferenciar os tipos, mas exames específicos devem
ser solicitados. A reação de Perls permite o diagnóstico diferencial concreto.
• Forma parenteral
⋅ É efetiva, cara, trabalhosa e não isenta de efeitos colaterais. Por isso, é menos comum
⋅ Via IM: dor local, pigmentação irreversível da pele e linfonodomegalia
⋅ Via IV: infusão, irritação, dor, queimação local, náuseas, gosto metálico e hipotensão
⋅ Indicações: ausência de resposta ao ferro oral, 2º trimestre de gestação, má absorção
intestinal, sangramento, elevação rápida do ferro para evitar descompensação clínica,
doação de sangue muito grande, pacientes com ICC ou insuficiência renal em uso de
eritropoetina

OBS: com doses adequadas o paciente se recupera rápido. O primeiro sinal é o aumento da
contagem de reticulócitos, que atinge o pico entre o 5º e 10º dias de tratamento. Também
tem aumento médio de 1g por semana na Hb. Caso o paciente não melhore, investigar
causas de má absorção ou sangramentos.

→ Tratamento → Profilaxia
Consiste basicamente na reposição oral ou venosa do ferro. Mas é obrigatório investigar a
⋅ Em alguns países foi implantada a suplementação de ferro na farinha de trigo
causa e fazer sua pronta correção. Se isso não for feito, o tratamento é apenas paliativo,
⋅ Fazer reposição oral durante gestação, lactantes e crianças de até 5 anos de idade
tendendo a ser ineficaz no longo prazo.
⋅ A dose recomendada, segundo a OMS, é:
∴ 100mg para gestantes e lactantes
• Forma oral
∴ 30mg para pré-escolares, os de até 5 anos de idade
⋅ 180-200mg por dia para adultos e 1,5-2mg para crianças. Dividir em 3-4 vezes ao dia
∴ 30-60mg para crianças >5 anos por 2-3 semanas ao longo do ano – sem consenso
⋅ Preferência com estômago vazio, 30min antes das refeições principais
⋅ Para pacientes em uso de antiácidos e inibidores de bomba, aumentar a dose e tempo

Mudanças na suplementação de 2005 para 2013: antes era até 18 meses e 25mg de ferro.
Gestantes recebiam 60mg de ferro e 5mg de ácido fólico. Mulheres no pós-parto e no pós-
aborto recebiam 60mg de ferro.
3. Anemia por perda aguda de sangue
É uma causa comum de anemia hiperproliferativa, sendo que uma perda de até 15% é bem
tolerada pelo corpo através dos mecanismos compensatórios (é pouco mais que o volume
que pode ser doado de sangue). Se perder 15+%, o paciente tem hipotensão e choque.
⋅ Perda aguda leva à oligocitemia, queda do Hto e da Hb – sempre tem hipovolemia
⋅ Não tem reticulocitose no sangue – não altera valor de leucócitos e das plaquetas
⋅ Causa sintomas gerais independente do volume perdido – hipotensão e taquicardia
OBS: quando o sangue perdido é reposto, tem a queda da Hb e do Hto. A resposta da
medula para essa perda de sangue ocorre de forma tardia, em 3-4 dias.
Hemorragias crônicas: paciente perde sangue em menor volume, mas de forma constante.
Pode ser inaparente. As causas mais comuns são por presença de parasitas intestinais,
neoplasias do aparelho digestivo, perdas sanguíneas pelas mucosas (epistaxe), ulceras
gastroduodenais, sangramento uterino anormal e menstruação de fluxo alto.
→ Mecanismos compensatórios
⋅ Sistema hematológico: ativa cascata de coagulação contraindo vasos e ativa plaquetas
⋅ Sistema cardiovasc: estimula SNC, libera catecolaminas, vasoconstrição e ↑ FC
⋅ Rins: aumenta renina, que converte angiotensinogênio em angiotensina 1 que vira 2.
A 2 promove secreção de aldosterona e esta é responsável pela reabsorção de sódio e
conservação de água, que aumenta a PA
⋅ Neuroendócrino: aumenta ADH, que aumenta reabsorção de água e sódio
→ Manifestações clínicas
⋅ Psiquismo: imóvel, angustia, agitação, apático e consciente (inconsciente se volume ↑)
⋅ Pele fria, pálida e com turgor cutâneo diminuído
⋅ Taquicardia, pulso filiforme (rápido, fraco e irregular), hipotenso, colapso de veias
⋅ Respiração rápida, curta e irregular (para tentar compensar o O2 perdido)
→ Tratamento
⋅ Tratamento da causa básica – hemorragias, cirurgia, medicamentos...
⋅ Reposição de cristaloides para manutenção do volume plasmático (curta ou média, é
suficiente)
⋅ Se perda 1,5L+ ou 30+%, fazer reposição de concentrado de hemácias
⋅ Reposição com derivados de sangue só pode usar se a causa for choque ou hemorragia
⋅ Hemácia: melhora a capacidade de transporte de O2 do paciente e expande volume
Auto-transfusão: coleta o sangue do próprio paciente e transfunde. Pode fazer isso quando
o paciente está sangrando para dentro de uma cavidade fechada, como abdome ou tórax.
Falha do tratamento de reposição: se isso acontecer e o paciente ainda estiver em choque,
fazer uso dos mesmos medicamentos do choque cardiogênico (adrenalina), porque a
hipovolemia quando não revertida evolui para choque do coração, mantendo em ciclo
vicioso.
TUTORIA 3 – ANEMIA MEGALOBLÁSTICA E PERNICIOSA
Problema 03: Gastrite atrófica
PAC, 38 anos, sexo feminino, procura atendimento médico com queixa de cansaço,
desânimo, parestesias e fraqueza nas pernas, o que tem dificultado a deambulação. Teve
anemia há cerca de 8 anos atrás, lembra que usou injeções na ocasião e apresentou uma
alteração na endoscopia digestiva. Foi orientada a manter tratamento e controle regular,
mas como se sentia bem melhor e tinha dificuldade de acesso à consulta, acabou
abandonando o tratamento. Relata que está casada há mais de 4 anos, G3P0A3, os abortos
ocorreram no primeiro trimestre da gestação. O médico solicita exames urgentes e informa
que ela está com anemia. Hb 7,1; VCM 120, HCM 29, CHCM 31, plaquetas 120.000, GL 3100
(B2 S65 E4 L24 M5), presença de neutrófilos hipersegmentados. Bilirrubinas totais de 2
(indireta de 1,8). Foi feita endoscopia digestiva que mostrou gastrite atrófica. Demais
exames em andamento.
Objetivos
1- Compreender anemia megaloblástica com ênfase na perniciosa.
Referências: Células sanguíneas, um guia prático, 4ªed, Barbara Bain, 2007; Manual de
Hematologia, 4ªed, Therezinha Lorenzi, 2011, Fundamentos em Hematologia, 6ªed,
Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de Hematologia, Zago, 2013
1. Considerações gerais
É resultante da deficiência de vitamina B12 ou de folato, mas o número de casos caiu. É mais
comum em gestantes, idosos, alcoólatras (na forma de anemia perniciosa) e baixo
desenvolvimento sócio-econômico. Além da anemia, também existe a redução seletiva na
síntese de DNA, alterações de leucócitos e plaquetas e proliferação celular de delgado,
língua e útero.
2. Fisiopatologia
⋅ A anemia é o último estádio da deficiência. Surge quando reserva orgânica se esgota
⋅ No caso de B12, as reservas duram de 2-5 anos. No caso de folato, 3-4 meses
⋅ Vitamina B12 e folato são essenciais para a síntese de timidina na cadeia de DNA
⋅ Como estão em falta, resulta em uma cadeia de DNA um pouco menor
⋅ Folatos: cede um radical metil à desoxiuridinamonofosfato (dUMP)
∴ Vira timidinamonofosfato (dTPM) que é o que vai ser incorporado ao DNA
∴ B12 é uma coenzima de conversão da homocisteína em metionina, que transforma
5-metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, que é a forma mais ativa do folato que participa
da síntese de timidina
OBS: na carência de vitamina B12, o folato vai se transformando progressivamente em 5-
metiltetraidrofolato, que é uma forma de transporte do folato inútil para a síntese de
timidina e do DNA.
OBS: uma dieta normal tem excesso de B12, que é ingerida de forma conjugada com
proteínas. Ela se liga ao fator intrínseco (IF, sintetizado pelas células parietais gástricas) e
forma complexo que se liga ao receptor de membrana específico para o IF, a cubilina. Ela
se liga, então, à proteína amnionless, que promove endocitose do complexo cubilina-IF-B12
no íleo distal, que absorve a vitamina e destrói o fator intrínseco.
 Repercussões no ciclo celular
Como não tem produção de timidina, o ciclo apresenta retardo na duplicação e defeitos no
reparo de DNA. Por outro lado, a síntese de RNA não é alterada, porque não tem timidina
na composição. Então, tem redução de DNA e manutenção da produção de proteínas do
citoplasma e do crescimento celular. Como lentidão de crescimento ocorre principalmente
na fase S, tem aumento do número de células com DNA diploide e tetraploide, que induz
gaps, fraturas e separação precoce de centrômero, não completando a divisão e sendo
prematuramente destruídas na MO. Isso é reversível depois do tratamento.
Morfologia: dissociação de maturação núcleo-citoplasmáticas, produção de células de
tamanho aumentado e com alterações morfológicas características. É válido lembrar que
essas células nem sempre estarão no exame, porque podem ser destruídas na MO, com
alta eritropoese ineficaz (só 10-20% chegam no sangue). Então os pacientes apresentam
anemia macrocítica, megabloblastos na MO, neutropenia, neutrófilos polissegmentados e
moderada plaquetopenia.
→ Causas das carências
• Causas da carência de B12
⋅ Dieta: presente em alimentos de origem animal – atenção vegetarianos depois de anos
⋅ Absorção: íleo terminal por glicoproteína da mucosa (fator intrínseco) – perniciosa
⋅ Transporte e metabolismo inadequado, pacientes com obesidade mórbida, idosos
⋅ Gastrectomia total se o paciente não receber vitamina via parenteral – ferropriva tbm
⋅ Doenças do íleo terminal – espru, celíaca, enterite regional e ressecção ileal
⋅ Medicamentos: PAS, colchicina, colestiramina e neomicina – é uma causa mais rara
⋅ Sd da alça cega: prolifera bactérias que consomem a B12 – fazer uso de ATB
 Anemia perniciosa ou anemia de Addison
É de natureza imune, ocorrendo por atrofia e inflamação crônica da mucosa gástrica,
levando à ausência de fator intrínseco e da secreção de HCl, com consequente má absorção
de B12. O diagnóstico é dado por carência de B12 associada à gastrite (fazer endoscopia com
coleta de biópsia). Tratamento feito com regulação da dieta por 30-60 dias. Se não der
certo, fazer uso de B12 injetável para o resto da vida. É comum Babinski positivo. A gastrite
evolui 10-30 anos antes do aparecimento da deficiência de B12 e existe de 2 tipos:
⋅ Tipo B: não imune, que compromete todo o estômago. Causada por H pylori
⋅ Tipo A: autoimune, inflamação crônica, infiltrado de PNM e LT. Atrofia. Poupa antro.
Ainda tem presença de Ig contra células parietais e contra o fator intrínseco, acloridria,
baixa de pepsinogênio e alta de gastrina.
Causas da anemia perniciosa: defeitos na absorção (gastrite), fatores hereditários e HF,
doença celíaca, acidúria metilmalônica (acumula ácidos no organismo), homocistinúria,
cirurgia bariátrica, tratamento da TBC e má nutrição durante a infância.
Fatores de risco: doença de Addison, tireoidopatias, doença de Graves, hipopituitarismo,
miastenia gravis, amenorreia, diabetes mellitus, disfunção testicular e vitiligo. Todas as
doenças autoimunes são consideradas fatores de risco.
OBS: como é uma doença autoimune, também podem ser encontrados anticorpos contra
células da tireoide (induz tireoidite de Hashimoto e mixedema), da paratireoide e das
suprarrenais.
 Transporte de B12
No plasma, a vitamina é conjugada com 2 outras proteínas, a tarnscobalamina 1 e 2, mas
principalmente a 1 (tem turn-over lento, inacessível aos tecidos). Por conta disso, a baixa
do transportador do tipo 1 induz deficiência de B12 sem sintomatologia. A outra parte,
muito pequena, que é transportada junto com a tipo 2, tem turn-over muito rápido e sua
ausência congênita resulta em forma rara de anemia megaloblástica com níveis normais de
B12. O nome foi atualizado e o tipo 1 chama aptocorrina e o tipo 2 chama transcobalamina.
• Causas da carência de folatos
⋅ Mais comum por dieta inadequada, na gestação (3º tri) ou no crescimento – incidente
⋅ Menos comum: alcoolismo, idosos, doenças de má absorção, pobreza e desnutrição
⋅ É conjugado com ác glutâmico, formando os poliglutamatos, que são removidos pela
enzima conjugasse e é absorvido no jejuno proximal. Parte vai pra bile e parte vai pro
jejuno
⋅ Fontes: vegetais frescos, fígado e frutas
⋅ Presença de doenças intestinais crônicas, que diminuem a absorção intestinal
⋅ Uso de drogas anticonvulsivantes, antineoplásicos, trimetropim...
⋅ Casos de proliferação celular - dermatites, anemia hemolítica, neoplasia, gestação e
nos dois primeiros anos de vida (pico de crescimento)
 Hiper-homocisteinemia: conexão com folatos e cobalaminas
Níveis elevados de homocisteína causam doença vascular, inclusive a trombofilia. Essa alta
(15-50umol/L) é observada principalmente nos pacientes com erros inatos do
metabolismo, que cursam com homocisteinúria. Está associada com a deficiência de B12, B6
e de folatos. É um fator de risco para IAM, AVC ou TVP. Induz dano ao endotélio e
espessamento do sangue
3. Manifestações clínicas
⋅ Anemia associada com plaquetopenia e neutropenia – sangramento e infecções raros
⋅ Quadros variados de palidez, resultando em ‘’pele limão’’, que pode ter icterícia leve
⋅ Icterícia ocorre pelo aumento de bilirrubina indireta, que ocorre por destruição celular
⋅ Deficiência de DNA afeta a divisão celular em delgado, língua e útero
∴ Queixas de diarreia, glossite (‘’língua careca’’), queilite, perda de apetite
∴ Língua careca: é clássica. Perda de papilas da língua, que fica lisa, eritema e brilha
∴ Pode ser encontrada discreta-moderada esplenomegalia
⋅ Casos mais graves apresentam ICC, osteomalacia e infecções crônicas
⋅ Baixa de B12: degeneração do cordão posterior da medula – carência de S-adenosil-
metionina, resultante de menor suprimento de metionina pelo bloqueio da reação
homocisteína-metionina
∴ Induz parestesia de pés, pernas e tronco, com sensação de formigamento
∴ Distúrbios motores, sobretudo de marcha atáxica e comprometimento da postura
∴ Redução da sensibilidade vibratória, termoalgésica e dolorosa em bota e luva
∴ Presença do sinal de Romberg
∴ **A tríade fraqueza, dor na língua e parestesia é bem clássica na deficiência de B12
OBS: outras manifestações menos comuns são depressão, déficits de memória, disfunção
cognitiva, demência, alucinações, paranoias e esquizofrenia. A deficiência de folato não
causa distúrbios do SNC, mas essa falta durante a gestação aumenta a incidência de
defeitos de tudo neural em RNs (encefalocele, espinha bífida e anencefalia).
 Doenças malignas
Os pacientes com deficiência de folatos são mais propensos ao desenvolvimento de câncer
de colo uterino, de mama e leucemia linfoblástica aguda na infância, por conta das
alterações de ciclo. Estudos mostraram que o uso de ácido fólico profilático para DCV não
tem o mesmo efeito sobre o risco de câncer.
4. Diagnóstico
⋅ Reconhecer presença da anemia  diferenciar carência de B12 e folato  ver a causa
⋅ Fazer exame de sangue periférico, mielograma e dosagem de vitaminas
⋅ É basicamente uma pré pancitopenia associada à macrocitose (pode estar mascarada)
⋅ Macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, anisocitose, macrocitose e poiquilocitose
⋅ Contagem de reticulócitos é normal ou baixa
⋅ Principais alterações no esfregaço de sangue periférico:
∴ Eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquiocitose, esquisócitos, dacriócitos Howell-Jolly
∴ Granulócitos: hipersegmentação nuclear, neutrófilos polissegmentados
∴ Leucócitos: leucopenia com neutropenia
∴ Plaquetas: trombocitopenia
∴ Alta de: VCM, HCM, RDW (que antecede o aumento de VCM)
OBS: no paciente idoso sempre deve ser feita a dosagem de vitamina B12 porque é uma
carência muito comum. É um diagnóstico diferencial para o Alzheimer e de demais
demências.
OBS: a macrocitose pode estar mascarada pela presença de doenças associadas que
produzem microcitose e hipocromia, como estados de carência de ferro, talassemia ou
anemia de doença crônica. Nesses casos, o paciente apresenta anemia dimorfa.
Mielograma: é um quadro bem característico e a punção deve ser feita antes de começar
o tratamento. Intensa hiperplasia da linhagem eritroide, composta por megaloblastos. São
eritroblastos mais volumosos que o normal, com estrutura mais granular e menos
condensada. Tem também alterações citológicas de megaloblastos gigantes com muitos
núcleos. É um exame confirmatório, mas desnecessário. Hemograma + clínica, suficiente.
Teste de Schilling: determina se a B12 pode ser processada pelo fator intrínseco. Administra
100mg de B12 IM e um comprimido de 1mg de B12 radioativo VO. Depois de 24h faz urina
tipo 1. Em pacientes normais, a vitamina é toda absorvida e rapidamente excretada na
urina. Se o resultado for positivo para deficiência, no caso o paciente é incapaz de produzir
o fator intrínseco (está indicado pesquisar etiologias).
⋅ Se paciente normal = absorve e excreta toda a B12 por via urinária e fecal
⋅ Se paciente com má absorção = não tem excreção na urinária e tem na fecal
⋅ Se paciente com circulação incorreta = baixa urinária e baixa fecal
Diagnóstico diferencial: fazer com anemias macrocíticas ou com pancitopenias de
macrocitose. A que mais parece é a síndrome mielodisplásica. Sempre lembrar das anemias
aplásicas. Enquadras também doenças neurológicas e psiquiátricas.
Valores de referência: a B12 é de 160-925 (Pode ser 200, sempre devendo considerar a
clínica do paciente) e a de folato é 2,5-20.
5. Tratamento
⋅ Raramente faz transfusão, porque a reposição do nutriente já é suficiente
⋅ Reposição da B12 via parenteral por toda a vida – defeito na absorção é irreversível.
Fazer injeções repetidas e de intervalos regulares para suprir as necessidades. Começar
com injeções de 5mg semanais no 1º mês seguida de 5mg mensais
⋅ No caso de idosos com atrofia e vegetarianos, fazer uso preventivo de 50ug/dia
⋅ Reposição de folato pela dieta, com aumento da ingestão de verduras
∴ Fornecer ácido fólico VO, 5mg/dia, 4 meses, até remoção da causa da carência
Resposta ao tratamento: ocorre melhora em 48h (informação do Zago. No livro da Barbara
fala que fica 3-4 dias sem modificação), com restabelecimento da hematopoese normal.
Pode ter alteração de estrutura da MO por infecção hospitalar, então está indicado fazer
punção para fins diagnósticos. Reticulócitos aumentam no 5º-8º dia, Hb e Hto melhoram
na 1ª semana e Hb está normal no 1º mês. Se isso não ocorrer, investigar associação de
anemia megaloblástica com outras doenças. Quando maior o tempo dos sintomas
neurológicos, menor é a chance de reversibilidade.
OBS: a via pretendida é a parenteral justamente porque o paciente apresenta dificuldade
de absorção. Fazer primeiro a dose de ataque (que é mais alta) e depois fazer a de
manutenção.
OBS: no tratamento da anemia grave fazer dosagem de potássio sérico, por causa da rápida
divisão celular. O paciente pode ter quadros de hipopotassemia e por isso recomenda a
dosagem e posterior complementação, caso necessário. É uma rotina mais comum na
hematologia, sendo mais rara no SUS.
OBS: o uso profilático de ácido fólico é recomendado para pacientes que querem
engravidar, começando com 2 meses antes da gestação e permanecendo até a 12ª semana,
que é quando tem o fechamento do tubo neural. Depois disso, pode manter ou não. O MS
recomenda que mantenha até o final, mas estudos mostram que teve aumento dos índices
de autismo em filhos de gestantes com uso de ácido fólico após a 20ª semana.
TUTORIA 4 – ANEMIAS HEMOLÍTICAS
RN de MLS, nascido de parto natural sem intercorrências, tendo chorado forte
imediatamente após nascer. Recebeu pulseira de identificação constando nome da mãe
logo após banho no berçário. Não teve alta por apresentar-se gemente, com leve icterícia
e dificuldade de sucção. Com 3 dias de vida, apresentando-se prostrado, gemente e muito
ictérico. Ao exame físico foi constatado PNT, peso 2950g e observado palidez
cutaneomucosa, boa perfusão capilar, icterícia, taquipneia, taquicardia,
hepatoesplenomegalia. Foram realizados exames complementares com os seguintes
resultados: Rx tórax com campos pleuro-pulmonares normais, discreto aumento da área
cardíaca. Laboratório: Hb 10, Ht 30, reticulócitos 13%, presença de poiquilocitose
moderada e esferócitos na hematoscopia. Bb totais 14, Bb indireta 13,2. Teste de Coombs
direto negativo e grupo sanguíneo O+. Ao verificar a história obstétrica constatou-se que a
mãe (G2P0A1) não compareceu às consultas do pré-natal e os exames dela, realizados no
pós-parto, mostravam: grupo sanguíneo O+, coombs indireto negativo. HF de irmão do pai
teve anemia e precisou retirar o baço. Na família da mãe também duas primas têm uma
anemia chamada talassemia.
Objetivos:
1- Compreender a anemia hemolítica (talassemias, esferocitose e anemia hemolítica do
recém-nascido).
Referências: Células sanguíneas, um guia prático, 4ªed, Barbara Bain, 2007; Fundamentos
em Hematologia, 6ªed, Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de Hematologia, Zago, 2013.
1. Síndrome hemolítica
→ Mecanismos de destruição das hemácias
• Fagocitose pelos macrófagos – hemólise extravascular
⋅ É onde tem a maioria da destruição – baço > fígado > medula óssea
⋅ O fígado não é tão sensível, mas se a alteração for detectada, é melhor (35% do fluxo)
⋅ O baço é extremamente sensível para detectar anormalidades eritrocitárias mínimas
∴ Sangue da zona marginal e da arteríola é drenado para a polpa vermelha
∴ Daqui vai para os seios venosos e depois para as veias eferentes
∴ A passagem de volta para os cordões esplênicos só é feita por poros estreitos
∴ Para isso, o eritrócito precisa de alto grau de deformabilidade
OBS: a circulação do baço, além de remover os eritrócitos defeituosos, também remove
partículas de membrana, como os corpos de Heinz, corpúsculos de Howell-Jolly, grânulos
sideróticos e vacúolos. O baço também reduz o volume de plasma do sangue esplênico, que
desvia o plasma para ramos perpendiculares, aumenta Hto e tem maior estase.
 Baço x fígado
Na esferocitose humana, as hemácias são destruídas no baço, porque o fígado não é capaz
de detectar as anormalidades. Então, um tratamento eficaz é a esplenectomia. Já as
hemácias na anemia falciforme são deformadas o suficiente para detecção hepática, não
adiantando a remoção do baço nessa doença.
• Hemólise intravascular
⋅ Casos: traumas ou na hemólise por ação do complemento – Hb no sangue e na urina
⋅ Se Hb é pouca, se liga à haptoglobina e α2-glicoproteína. Vai pro fígado e cataboliza
⋅ Se Hb é muita, vai pra filtração renal. Maior parte reabsorvida nos túbulos. Quando a
capacidade tubular é saturada, começa a ter Hb na urina. A parte que foi reabsorvida
é metabolizada na célula epitelial tubular e o ferro fica acumulado na forma de ferritina
e hemossiderina
 Anemia hemolítica
Compreende um grupo de doenças em que a sobrevida das hemácias em circulação está
muito baixa e a medula não consegue compensar a produção. São doenças que podem ser
facilmente identificadas porque além da anemia existem sinais clínicos e de laboratório que
sugerem aumento do catabolismo de Hb e aumento da produção de hemácias.
→ Consequências da hemólise exacerbada
• Destruição excessiva de hemácias
⋅ Aumento do catabolismo do heme: aumenta produção de pigmentos biliares e CO
⋅ No macrófagos, o heme livre é rompido por ação da heme oxigenasse – o carbono
liberado forma CO, o ferro é reaproveitado e a protoporfirina é rompida e oxidada a
biliverdina (pigmento verde que vai ser reduzido para bilirrubina)
⋅ Como a bilirrubina é insolúvel, se liga com a albumina e vai pra circulação
⋅ No fígado, se solta da albumina e é conjugada com ácido glicurônico – Bb conjugada
⋅ A Bb conjugada é hidrossolúvel e excretada nas fezes junto com a bile
Consequência: a quantidade de bilirrubina produzida aumenta, o que eleva a bilirrubina
não conjugada (indireta) no plasma, com a manifestação característica de icterícia. Como
se trata de bilirrubina indireta, ela não é excretada na urina, e portanto, não tem acolúria.
Também tem aumento da hiperplasia celular, esplenomegalia e hepatomegalia.
 Formação de cálculos
Quantidade de urobilinogênio que é excretada pode induzir a formação de cálculos biliares,
com prevalência de 30-60% nos pacientes anêmicos, mas somente 10-15% apresentam
sintomas. Esse grupo tem icterícia, alta da Bb direta e colúria.
• Compensação pela medula óssea
⋅ A medula óssea está hiperplásica, com 60% das células senso eritrócitos (normal é 20)
⋅ Expande seu volume, ocupando o espaço da medula óssea amarela
⋅ Sobrevida cai de 120 para 20 dias (1/6 do normal). Por isso prod de células aumenta 6x
e o paciente não apresenta anemia. Em casos mais graves, em que as hemácias
possuem vida <20 dias, a medula não consegue compensar e tem anemia
⋅ Como consequência da hiperatividade da medula óssea, tem aumento de reticulócitos
OBS: no caso de o paciente apresentar anemia, tem um período inicial em que a quantidade
de hemácias destruídas é maior que as produzidas, sendo que o volume de hemácias
circulantes diminui e alcança um novo equilíbrio.
Consequências: no sangue periférico tem reticulocitose, macrocitose e eritroblastos
circulantes. Na medula óssea, tem hiperplasia eritroide e alterações radiológicas
esqueléticas.
 Anemias hemolíticas crônicas
Esqueleto pode manifestar alterações importantes, sendo mais evidentes nas talasseminas
β-homozigóticas, com manifestações visíveis em exames de imagem.
2. Esferocitose
→ Estrutura da membrana eritrocitária
⋅ Formato bicôncavo, mas mudam de forma conforme navegam pelos capilares
⋅ Tem membrana de bicamada lipídica, com proteínas de membrana para integridade
⋅ Proteínas derivadas dos eritrócitos depletados de Hb são designados por eletroforese,
que podem ser integrais ou periféricas
 Genes da espectrina e anquirina
São expressos em mm esqueléticos e em alguns neurônios como isoformas, explicando os
relatos de retardo mental associado à deficiência de anquirina em pacientes com
esferocitose hereditária. Também pode trocar ânions nos rins e miocárdio, estando
envolvida na etiopatogenia de acidose tubular distal renal (os pacientes podem ter pH mais
básico, pelo aumento da excreção de ânions).
→ Considerações gerais da doença
⋅ Transmissão autossômica dominante em 75% dos casos (esplenectomia ok)
⋅ Anemia hemolítica por forma esférica do eritrócito, de frequência 1:2-5.000 nascidos
⋅ Defeito primário: perda da área de superfície da membrana em relação ao volume
⋅ Tem redução da deformabilidade das hemácias e predisposição ao aprisionamento
⋅ As anormalidades bioquímicas podem ser divididas em 4 categorias: deficiência isolada
de espectrina; combinada de espectrina e anquirina; de banda 3 e de proteína 4.2
OBS: o grau da diminuição da superfície de membrana se correlaciona com a gravidade da
hemólise. Essa hemólise pode diminui em condições de icterícia obstrutiva, por captação
pelas hemácias de colesterol e fosfolípides.
→ Manifestações clínicas
⋅ São muito variadas, inclusive na mesma família. Podem ser assintomáticos ou graves
⋅ Traço: aumento discreto da fragilidade osmótica, leve reticulocitose ou ↓ haptoglobina
⋅ Leves ou moderadas (típicas): espleno, colelitíase, icterícia que piora com infecção
∴ Leve: espleno, icterícia e evidência de destruição são mínimos ou ausentes
∴ Moderada: ocorre em menos de 10% dos casos, sendo achados mais severos
∴ Graves: menos de 5% dos casos
 Esferocitose em neonatos
Metade dos pacientes apresentam icterícia neonatal e necessitam de fototerapia. Fazer o
diagnóstico nesse período é mais complicado, porque as hemácias com Hb fetal são mais
resistentes à lise do que as adultas. A maioria das crianças é assintomática após algumas
semanas de vida. Poucos vão evoluir para a forma grave.
→ Diagnóstico
⋅ Análise morfológica dos eritrócitos: microesferas, presente em 70% dos casos
⋅ Aumento de fragilidade osmótica do eritrócito – por causa da ↓ superfície/volume
⋅ Se não tem padrão familiar, o diagnóstico é mais complicado
⋅ Afastar hipóteses autoimunes com teste de Coombs
Achados laboratoriais: reticulocitose, esferocitose, acantócitos, poiquilócitos, hemácias
pinçadas no sangue periférico, aumento de CHCM, ectaciometria com hemácias mais
densas, aumento da lise pelo glicerol acidificado, diminuição da VCM (pode estar normal),
resistência globular osmótica diminuída, baixa de espectrina, anquirina, banda 3 e proteína
4.2.
OBS: o padrão-ouro de diagnóstico é o aumento da fragilidade osmótica do eritrócito.

Diagnóstico diferencial: a formação de esferócitos pode ocorrer em várias situações que se
parecem com a esferocitose hereditária, como anemias hemolíticas imunes, lesão oxidante
aguda na deficiência de G6PD, venenos de cobra, lesão térmica, hipofosfatemia e sepse por
Clostridium.
→ Terapêutica
⋅ Suplementação com ácido fólico 1mg/dia para evitar anemia megaloblástica
⋅ Esplenectomia total por laparotomia ou laparoscopia – avaliar risco x benefício
∴ Contraindicado nos pacientes < 5 anos – aumenta muito risco de septicemia
∴ Nos casos graves, fazer mesmo sem remissão dos sintomas. Qualquer idade
∴ Fazer antibioticoterapia profilática com penicilina por pelo menos 2 anos
∴ Falhas: presença de baço acessório ou por associação com outra doença
3. Talassemias
São doenças genéticas, marcadas pela redução ou ausência de cadeias da globina que
podem ser dos tipos α e β. Existem muitos genes que vão interferir na gravidade, existindo
3 formas básicas: talassemia maior (grave, faz transfusão), intermediária (menos grave, Hb
entre 8-10) e menor (assintomáticos).
A. β talassemias
→ Fisiopatologia
⋅ Todas as manifestações derivam do desequilíbrio da síntese das cadeias de globina
⋅ β talassemia: limita o nº de moléculas completas de Hb – mictocitose e hipocromia
∴ Parte α em excesso precipita eritroblastos, que são destruídos precocemente
∴ Apesar da hiperplasia eritroide na medula, a liberação de hemácias maduras é ↓
∴ Hemácias com cadeias precipitadas são destruídas no baço – quadro hemolítico
OBS: dentre as principais alterações estão o efeito sobre a quantidade e a qualidade do
RNAm, que suprime ou reduz a transcrição do DNA em RNAm, não formação ou redução
do RNAm maduro e quantidades baixas do RNAm, que ainda possui defeitos na região
codificadora. Os genes podem ter sido deletados, inserções de bases anômalas ou
mutações de ponto.
→ Manifestações clínicas
⋅ Heterozigotos são assintomáticos, mas possuem exames laboratoriais sugestivos
⋅ Homozigotos ou hetero compostos: varia de anemia inviável à vida até forma benigna
⋅ Graus variados de anemia hemolítica hipocrômica, hiperplasia eritroide da MO,
hepatoesplenomegalia conjunta ou isolada, retardo do desenvolvimento somático e
sexual, deformidades do esqueleto do rosto e do crânio
Anemia: astenia, palidez, fraqueza mm, taquicardia, sopros no precórdio, ICC, menor
desenvolvimento físico e sexual e maior susceptibilidade para infecções. É a manifestação
mais importante em homozigotos, já no 1º ano de vida. Hb <7 é comum (se entre 7-10 são
pacientes da forma intermediária).
Hiperplasia da medula óssea: aumento da produção de 7-30x, o que faz crescer a massa
medular. Isso não tem nenhum benefício, porque a maioria das células produzidas vai ser
destruída na própria medula. A destruição contínua dos precursores leva ao aumento da
desidrogenase láctica, ácido úrico e Bb. Como consequências, temos:
 Shunt de DC, que expande de 70-100% o volume e provoca anemia dilucional
 Desvio de nutrientes e energia alimentar para a medula óssea
 Aumento da absorção gastrointestinal de ferro
 Alterações ósseas: protuberância frontal e malar, depressão de nariz...
Esplenomegalia: o baço pode provocar abaulamento do abdome, trombocitopenia ou
neutropenia, como também agravar a anemia por expansão do volume plasmático e
diminuição da sobrevida das hemácias. É mais comum no paciente que não trata. Em casos
graves sem regressão, pode ser que precise fazer a esplenectomia.
Sobrecarga de ferro: ocorre tanto pelo aumento da absorção intestinal quanto pela
liberação de ferro das hemácias transfundidas. As primeiras manifestações são retardo no
crescimento e maturidade sexual, anormalidades endócrinas (DM e hipoparatireoidismo),
escurecimento da pele e alterações cardíacas. É a causa mais frequente de morte a partir
dos 20 anos.
→ Formas clínicas  Transplante de medula
a. Talassemia maior Tem uma taxa de sucesso consideravelmente alta, sobretudo quando feito em pacientes
⋅ Forma mais grave, que depende de transfusão, com manifestações precoces no 1º ano pediátricos. As formas de transplante usando sangue de cordão umbilical é maior ainda,
⋅ Menor ganho de peso, febre, diarreia, apatia, irritabilidade e palidez devendo avisar a família para a possibilidade de conservação e uso.
⋅ No começo não tem alterações ósseas e esplenomegalia é mais discreta
⋅ Diagnóstico: exames da criança e dos pais – anemia intensa, com Hb <7  Terapia quelante
⋅ Manifestações terminam com o tratamento e desenvolvimento é normal Usada para o acúmulo de ferro, que começa a ser notado com 0,75g de sobrecarga, ao
⋅ Se não tem tratamento, as manifestações se agravam e o paciente morre em 10 anos passo que 1-1,5g/Kg são incompatíveis com a vida. Por isso, todo o paciente com talassemia
que é tratado com transfusão deve fazer uso de quelantes do ferro. Podem ser via
b. Talassemia intermediária parenteral ou VO.
⋅ Possuem sintomas, mas não precisam de transfusão, porque Hb é 7-11
⋅ Esplenomegalia, redução da massa mm, úlceras crônicas nas pernas e alteração de face  Esplenectomia
Medida auxiliar no tratamento. As indicações mais comuns são plaquetopenia, espleno
⋅ Crescimento extramedular de tecido hematopoético pode causar compressões, como
vultosa (principalmente se tiver dor ou desconforto) e elevado consumo transfusional de
massas paravertebrais intratorácicas
sangue. A complicação mais importante é a septicemia pelo Strepto pneumoniae e demais
G+.
c. Talassemia menor
⋅ São assintomáticos, heterozigotos, com níveis de Hb levemente diminuídos
B. α talassemias
⋅ Níveis de Hb podem ser menores na infância, infecções, inflamação crônica e gestação
Pacientes normais possuem 4 genes α ativos, sendo que as α-talassemias são classificadas
⋅ Primeiros anos de vida: fazer diagnóstico diferencial com a maior – evitar transfusão
de acordo com a falta desses genes. O portador silencioso possui 3, o traço possui 2 e a
enfermidade mais grave possui 1. A distribuição geográfica está relacionada com a origem
→ Diagnóstico e vantagem seletiva das mutações, movimentos migratórios, deficiência de G6PD (esse
HOMOZIGOTO HETEROZIGOTO grupo de pacientes tem uma certa proteção contra a malária) e alterações estruturais.
Achados clínicos + heterozigose dos pais Assintomáticos
Hb <9, hipocromia, anisopoiquilocitose Hb levemente diminuído, entre 10,5-13,  Efeitos nos recém-nascidos
intensa, esquizócitos, hemácias e microcitose, hipocromia com ferro sérico O RN tem hidropsia fetal (nenhum gene), morte no útero ou pouco tempo após nascimento.
eritroblastos com granulações basófilas, normal (pode estar um pouco elevado) Grande hepatoespleno e edema. Evidencia hipocromia e poiquilocitose, eletroforese de Hb
hemácias em alvo, eritroblastos, desvio à (coloração com azul brilhante de cresil). Os pacientes podem ter quadros mais leves, com
esquerda traços α-talassêmicos e portadores silenciosos. A diferença está na quantidade de genes
presentes, sendo que quando mais genes, mais leve é o quadro.
→ Tratamento
⋅ Fazer transfusão de sangue quando necessário, uso de quelantes de ferro e retirar baço 4. Anemia hemolítica do recém-nascido
⋅ A única forma de cura atualmente conhecida é o transplante de medula óssea É um quadro autoimune, de origem alogênica, que é ocasionada pela doença hemolítica do
⋅ Fornecer tratamento multidisciplinar, com apoio psicológico e consultas regulares recém-nascido (passagem de IgG maternos contra antígenos das hemácias do concepto).
Tem destruição das hemácias fetais Rh+ por Ig específicos da mãe que é Rh-, mediados pelo
 Transfusões de sangue antígeno D. Lembrando que a mãe negativa deve ter sido sensibilizada anteriormente, seja
Fazer esquema regular de transfusão para manter Hb >10, o que é acompanhado de efeitos por transfusão ou outra gestação. O grupo heme da hemólise é degradado e produz Bb
favoráveis ao crescimento e desenvolvimento. Reduz hiperplasia da medula, deformidades indireta – icterícia neonatal
e esplenomegalia. Começar ao diagnóstico de talassemia maior, com níveis de Hb entre 6,5-
7 por 2+ semanas, na ausência de fatores intervenientes, como infecções. Quando o Sintomas: icterícia por aumento de Bb indireta, anemia intensa, palidez, hepatoespleno,
diagnóstico for firmado, observar o paciente por semanas ou meses antes da transfusão sinais de descompensação cardíaca (cardiomegalia e dispneia), anasarca, colapso
(sobretudo na talassemia maior).
circulatório, petéquias, púrpuras, plaquetopenia (sobretudo em casos graves) e
hipoglicemia.
Diagnóstico: exame clínico e laboratorial, após o nascimento.
⋅ Investigar tipos sanguíneos dos pais e pesquisa de sensibilidade prévia materna
⋅ Teste de Coombs indireto na mãe: detecta Ig-anti-D no soro da mãe (vê sensibilização)
⋅ Tipagem sg do RN pelo sangue do cordão + Coombs direto (vê IgG materno)
⋅ Hemograma no RN: anemia hemolítica macrocítica, reticulocitose, microesferocitose
⋅ Após 72h após o parto do 1º filho, fazer soro anti-D na mãe – evitar a DHRN
Tratamento: estabilização + transfusão de hemácias + exsanguíneotransfusão
TUTORIA 5 – ANEMIA FALCIFORME
Problema 05: Crises álgicas
VIT, 2 anos, negra, chega ao Pronto Socorro trazida por sua mãe, apresentando palidez
acentuada, irritabilidade e aumento do volume abdominal. Segundo a mãe, o quadro teve
início súbito cerca de 3h. Informa que a filha, assim como os dois irmãos de 12 e 16 anos,
são portadores de uma doença hereditária, constatada no teste no pezinho e que já
precisaram de internação e transfusão de sangue por este problema. A pequena VIT
frequentemente apresenta crises de dores fortes nos braços, pernas e abdome,
necessitando de analgésicos potentes. Hoje, após exame clínico, o médico constatou:
mucosas hipocoradas (3+/6+), taquicardia e esplenomegalia grau II de Boyd. Indicou
internação e iniciou tratamento. O irmão de VIT de 16 anos faz uso de hidroxiuréia e suas
dores e necessidades de internação diminuíram. Também teve quadro de dor abdominal e
precisou retirar a vesícula aos 13 anos. Seu outro irmão de 12 anos teve AVE e faz regime
de hipertransfusão. A mãe relata que esta doença tem marcado profundamente a vida de
toda a família e pergunta à médica: ‘’Existe algum tratamento que cura?’’
Objetivos:
1- Compreender a anemia falciforme
2- Conhecer o programa de triagem neonatal
Referências: Fundamentos em Hematologia, 6ªed, Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de
Hematologia, Zago, 2013; portal online do MS sobre Programa Nacional da Triagem
Neonatal
1. Fisiopatologia
⋅ É uma alteração mínima na estrutura da Hb capaz de provocar redução da solubilidade
⋅ Substitui uma base no códon 6 do gene da globina (timina substitui adenina) – mutação
⋅ Resulta na troca de glutamil por valil, que polimeriza moléculas quando desoxigenadas
OBS: as trocas ocorrem na superfície da molécula, sem provocar alterações significativas na
conformação global. A HbS (alterada) é bem parecida com a HbA (normal), com estruturas
similares. Isso explica porquê o paciente com traço apresenta oligossintomas.
⋅ Quando a HbS é desoxigenada, fica insolúvel e se agrega em grandes polímeros
⋅ Resulta em alinhamento da HbS, unidas por ligações não-covalentes. É polimerizada
⋅ Polimerização é o evento fundamental na patogenia da anemia falciforme
 HbF: a hemoglobina fetal
A HbF inibe a polimerização e isso contribui para redução da sintomatologia clínica nos
pacientes com alta de HbF. A HbA (normal) participa muito pouco do polímero e por isso os
pacientes heterozigotos não apresentam sintomas.
→ Cinética da falcização
⋅ Hemácia com HbS pode adquirir a forma falciforme após desoxigenação – é reversível
⋅ Repetição frequente da situação provoca lesão de membrana – rigidez e irreversível
⋅ A vida média é reduzida, o que contribui para anemia hemolítica dos pacientes
Crises de falcização: induzem lesões orgânicas causadas pela obstrução vascular e flogose,
que contribui para o quadro clínico do paciente. Nos períodos entre as crises (fase estável),
os pacientes evoluem assintomáticos por conta da anemia persistente. O nível de Hb varia,
mas fica entre 8.
• Processo vaso-oclusivo
⋅ Ocorre na microcirculação, mas também afeta vasos importantes
⋅ Liberação intravasc de Hb  ativação do endotélio  reperfusão  isquemia  oclui
⋅ Induz resposta inflamatória vascular e adesão celular à parede, que reduz NO
⋅ Isso causa estresse oxidativo e pode tem redução no fluxo, que gera a oclusão
⋅ Pela maior expressão de VLA-4, que é de adesão, reticulócitos agregam também
⋅ Induz alta de espécies reativas de oxigênio, que não são neutralizadas por antioxidant
Citocinas envolvidas: VCAM e ICAM (adesão celular), IL-1, IL-6, ILL-8, IL-18 e endotelinas,
que sugere um estado inflamatório crônico. Quando uma célula adere à parede, facilita
para que outras também o façam, sendo por adesão ao endotélio ou à própria célula, que
gera a vaso-oclusão. Esse processo é mais comum de ocorrer na microcirculação.
 Óxido nítrico e vaso-oclusão
O NO é um gás produzido pelo endotélio e regula o tônus vasomotor. A disponibilidade do
NO está reduzida na anemia falciforme, porque é consumido pela Hb livre que é liberada
na circulação após hemólise das hemácias. Tem inibição da vasodilatação, que pode induzir
hipertensão pulmonar e priaprismo.
  Plaquetas e coagulação
Paciente apresenta estado de hipercoagulabilidade, marcadores de ativação de trombina,
de plaquetas e células endoteliais como o dímero-D, trombina-antitrombina (TAT), ligante
de CD40, fator tecidual, fator ativador de plaquetas e Von Willebrand. Como os pacientes
possuem ativação do endotélio exacerbada, esses fatores são estimulados e tem
coagulação, que contribui para a vaso-oclusão.
 Espécies reativas de oxigênio
Vários fatores contribuem para as ROS, mas a sua produção é amplificada pela xantina
oxidase ativada e pelo desacoplamento (inativação) da enzima sintase de NO, que pode
produzir ânions superóxidos. O aumento de NADPH-oxidase (por causa da leucocitose),
forma a dimetilarginina assimétrica (DMAA), que induz aumento de ROS.
 Hidroxiureia, HU
Associada com aumento de HbF, que diminui a falcização das hemácias que melhora os
níveis de hemólise. Uma menor hemólise reduz o consumo de NO, e reduz ativação do
endotélio. Ela age como doador de NO, que melhora a disponibilidade do NO na anemia
falciforme. Também reduz a contagem de leucócitos, expressões de adesão e oclusão física
dos vasos. Melhora parcialmente o estado inflamatório e reduz a hipercoagulabilidade.
2. Padrões de herança e epidemiologia
A síndrome falciforme identifica condições que o eritrócito sofre falcização após redução
de tensão de O2. Aqui se aplica o paciente heterozigoto, que possui o traço falciforme. O
termo doenças falciformes incluem a anemia, que é estado homozigoto para a HbS e
demais combinações.
⋅ Prevalece na raça negra, mais incidente na África – no Brasil é de 5-10% das anemias
⋅ Homozigotos para o gene βS apresentam a forma mais grave. Predomina HbS. Sem HbA
⋅ Heterozigotos não possuem anormalidade significativa, somente pontuais
∴ Complicações são muito raras, porque tem pouco HbS (menor que 50%)
∴ Pode ter hematúria, hipostenúria e polaciúria. O rim precipita a falcização
∴ Mais raro: glaucoma agudo, IAM, TVP, carcinoma medular renal e morte súbita
∴ Não precisam de tratamento médico e não tem alteração da expectativa de vida
∴ Devem ser encaminhados para aconselhamento genético
 Anemia falciforme e malária
Os heterozigotos, ou seja, com traço, apresentam vantagem evolutiva sobre os demais,
com mecanismo ainda desconhecido. Esses pacientes também são mais resistentes, assim
como os talassêmicos, com deficiência de G6PD e HbE, porque todos têm alterações da
membrana do eritrócito.
→ S/β-talassemia
⋅ Mais comum em regiões do Brasil de migração italiana – estado de São Paulo
⋅ São filhos de pais portadores de HbS e β-talassemia – é 1/3 dos pacientes falcifórmicos
⋅ Pode ser de dois tipos, grau zero (sem HbA, mais grave) ou positivo. Estudo familiar
⋅ Pacientes com grau positivo possuem doença moderada
OBS: existem muitos fatores genéticos moduladores, que são divididos em vários grupos
genéticos. Cada grupo causa alterações mais comuns, como dor, AVC, úlceras de perna,
priapismo e infecções.
3. Manifestações clínicas
São muito variadas, mas a mais comum é a oclusão dos vasos e em menor grau, a anemia.
Praticamente todos os órgãos podem ser afetados pela oclusão. Recém-nascidos possuem
HbF e por isso não apresentam sintomas significativos. Aos 6 meses de idade, os níveis de
HbF diminuem, o que induz o surgimento de sintomas.
Crises de falcização: intercala com as fases estáveis, nas quais o paciente não apresenta
sintomas. Manifestações agudas indicam o início das crises de falcização, que podem ser
vaso-oclusivas, dor, aplasia, hemólise e sequestro esplênico.
Crises vaso-oclusivas: infecção, desidratação e tensão emocional de qualquer natureza.
Vão precipitar as crises dolorosas, que são mais comum com 30-40 anos de idade. A oclusão
microvascular, sobretudo em área de MO, causa isquemia e inflamação. Atinge
principalmente ossos longos, articulações e região lombar. Outras regiões menos comuns
são couro cabeludo, face, tórax e pelve. Crises graves são as que precisam de tratamento
hospitalar com analgésico parenteral por 4h+ (tem pior evolução clínica).
 Síndrome das mãos e pés: a dactilite
São episódios agudos de dor e inchaço das mãos e dos pés, mais frequentes em crianças de
6m-2a, mais raras depois de 7 anos. São crises autolimitadas e desaparecem com uma
semana, mas podem ser recorrentes. O tratamento é sintomático e se os sintomas
persistirem, afastar diagnóstico de osteomielite.
Crises aplásticas: queda de Hb e reticulócitos, que induzem a eritropoese ineficaz. É mais
comum por infecção de parvovírus, sobretudo em crianças. Nos adultos é mais frequente
por estrepto pneumonie, salmonelas e VEB. Os pacientes ainda podem ter crises
hemolíticas e de sequestro esplênico, que acentuam o quadro.
Infecções: principal causa de morbidade, principalmente nos <4 anos. O mecanismo ainda
não é muito bem explicado, mas acredita-se ser por insuficiência do sistema imune. O baço
está alterado, porque tem congestão de polpa por obstrução pelas células falcizadas (os
pacientes podem ter esplenomegalia).
Manifestações cutâneas: icterícia + palidez + úlceras no terço inferior das pernas (maléolos) ⋅ VCM: se baixo, induz S/β-talassemia ou associação com α-talassemia
sendo mais comum em idosos e crianças homozigotas. O tratamento é quase sempre ruim ⋅ Pode ter deficiência de ferro, que cursa com hipocromia e microcitose
e inclui cuidados locais como higiene, antibióticos e repouso. Nos casos crônicos, usa ⋅ Tem leucocitose e pode ter desvio à esquerda + plaquetose + VHS baixo
enxertos de pele, sulfato de zinco e fatores de crescimento para granulótcitos. Sempre ⋅ Testes de coagulação são normais, mas nas fases críticas podem estar aumentados
pesquisar osteomielite.
Células falcizadas: são bem características, mas outras formas também podem ser vistas.
 Gestação, infertilidade e contracepção Em RN tem pouca falcizada porque tem alta de HbF. Após o 1º ano de vida, essas células
Morte materna diminuiu. Complicações incluem abortos espontâneos (lesões microvasc na ficam mais evidentes. Também pode ter hemácia em alvo ou corpúsculos de Howell-Jolly.
placenta) e crescimento intrauterino retardado (hipóxia + desnutrição). A placenta é Evidencia-se hipofunção esplênica.
anormal e a anemia materna promove diminuição do fluxo sg e retardo do crescimento. A
gestante também possui maior risco de infecção, sobretudo urinária, ICC, fenômenos de OBS: dados laboratoriais de hemólise podem ser vistos, como aumento de Bb indireta,
TVP e pré-eclâmpsia. RNs de baixo peso também são mais comuns. redução de haptoglobina sérica, elevação de urobilinogênio urinário e hiperplasia da série
 Complicações da anemia falciforme eritróide da medula óssea.
Pacientes apresentam complicações cardíacas, por causa da hipercirculação associada aos
mecanismos compensatórios da anemia e alguns podem evoluir para ICC (também têm
baixa PA). 25% dos pacientes apresentam alterações neurológicas, como AVC, hemorragia
cerebral e AITs (terapêutica básica é de transfusão de concentrado de hemácias). Outra
complicação inclui a formação de cálculos, pela excreção contínua de Bb (fazer retirada da
vesícula). Outras complicações menos comuns são as oftalmológicas (anormalidades na
conjuntiva) e osteoarticulares (necrose asséptica da cabeça do fêmur).

 Complicações geniturinárias
O rim é susceptível a complicações porque seu microambiente (reduzidas tensões de O2,
pH ácido e alta tensão osmótica) facilita a falcização e infarto na medula renal. Vai ter
hematúria e inabilidade de concentrar urina (hipostenúria). O tratamento para hematúria
5. Tratamento
é conservador (repouso no leiro e hidratação em geral levam a remissão espontânea), mas
⋅ Suplementação com ácido fólico 5mg/dia, que faz por hiperplasia da série eritropoética
pode ser de tal intensidade que é necessária transfusão de sangue.
⋅ Uso de medicamentos que promovem aumento da Hb fetal (hidroxiureia)
⋅ Hipercalcemia – ↑ de ácido úrico por hiperplasia da MO e aumento da prod de urato
⋅ Profilaxia e tratamento de infecções – imunização, penicilina e antitérmicos
⋅ Proteinúria em 25% dos pacientes e aumento de creatina sérica em 7% dos casos
∴ Todas as crianças devem receber penicilina profilática desde os 2-3 meses de idade
⋅ Priaprismo: ocorre quando tem obliteração dos corpos penianos – sangue n sai
∴ Pode ser por via oral ou com penicilina benzatina a cada 21 dias
 Síndrome torácica aguda, STA ⋅ Tratamento de crises dolorosas vaso-oclusivas e das demais crises agudas
Dor torácica, febre, dispneia, opacidade ao raio-x e queda do nível de Hb, que cursa com ⋅ Crises vaso-oclusivas: tratar etiologia, hidratação e analgésicos
hipóxia. São episódios agudos que fazem parte das principais causas de morte. 3x mais
frequentes em crianças, homozigotos. Ocorre por infarto de costela ou esterno, Hidroxiureia, HU: aumenta produção de HbF ou seleciona precursores eritrocitários.
pneumonia, embolia ou infarto pulmonar. Também usa no tratamento de neoplasias hematológicas, agindo por meio do bloqueio da
síntese de ác nucleicos. O aumento de HbF diminui a falcização de hemácias e promove
4. Diagnóstico uma melhora dos níveis de hemólise. A taxa menor de hemólise reduz o consumo de NO e
⋅ Comprovação da HbS por eletroforese – diferenciar das outras Hb anormais diminui a ativação do endotélio. Pode adir como um doador de NO, que vasodilata. Reduz
a contagem de leucócitos (que participam da inflamação), porque diminui a expressão de
⋅ Pré-natal: faz diagnóstico por PCR. Pode ser com sangue do cordão ou teste do pezinho
adesão ao endotélio.
⋅ Hb: 6-10, normocrômica e normocítica
⋅ Reticulócitos: 5-20%. Pode ter alguns eritroblastos circulantes
Terapêutica transfusional: pacientes falcifórmicos toleram a anemia crônica e precisam de
transfusão somente em casos especiais (crises de sequestro, AVE, aplasia, gestação,
preparação pra cirurgia, hipóxia e priaprismo). O objetivo é manter a HbS abaixo de 30%.
Nesses casos, atentar para o acúmulo de ferro, que é tratado com quelantes. Avaliar risco
e benefício.
• Anemia falciforme e demais hemoglobinopatias
⋅ Provocada por alterações est na hemoglobina que prejudica transporte de O2
⋅ Geralmente são classificadas em 2 grupos
 Doença falciforme: antibióticos, ác fólico, nutrientes e rastreio
 Talassemias: transfusão, terapia quelante intensiva e esplectomia

Transplante de células tronco hematopoéticas: é a única forma de cura mas só é indicado OBS4: a diferença entre anemia falciforme e talassemia é que na falciforme, as alterações
para crianças com casos graves, como histórico prévio de AVE e que tenham doador são por conta de anormalidade est em uma das cadeias da globina. Na talassemia ocorre
compatível na família. A mortalidade é <1%. uma redução da velocidade de produção de cadeias de globina ou incapacidade de
produção das mesmas cadeias. São compostas por 2α+2β.

6. Programa Nacional de Triagem Neonatal TUTORIA 6 – HEMOSTASIA

⋅ Promove detecção de doenças genéticas e congênitas em fase pré-sintomática em RNs Problema 06: Hemostasia
⋅ Permite intervenção clínica precoce e proporciona tratamento adequado PMN, 59 anos, cozinheira, reside na Zona Rural de Coração de Jesus, veio no Pronto
⋅ Diminui mortalidade, morbidade e suas consequências irreversíveis do desenvolviment Atendimento após lesão superficial, perfuro-cortante de 2cm de diâmetro, porém com
sangramento intenso. Relata que sempre apresentou esses tipos de cortes mas estancava
→ Teste do pezinho o sangramento com algodão, mas dessa vez não funcionou. HP: AVE prévio há 6 meses.
⋅ Quando: o ideal é no 3º-7º dia, variando do 2ª ao 30º dia HAS e DM há mais de 10 anos. Em uso de Warfarin, Enalapril, Metformina e AAS. Nega
⋅ Deve esperar a ingest adeq de proteínas para verificar o metab da fenilalanina sangramentos em procedimentos odontológicos e em cirurgias anteriores (duas
⋅ No caso de resultado com triagens alteradas, o laboratório deve acionar posto de cesarianas e colecistectomia). Também informa que enquanto menstruava sempre teve
coleta – criança fará exames confirmatórios (teste + não indica doença, mas sim uma fluxo normal. Preocupada, PMN questiona ‘’Dra., isso que eu tenho é por causa das
observação mais aprofundada) medicações?’’ e a médica responde: ‘’Sim, vou solicitar alguns exames para verificar a
⋅ Pode ocorrer falso-positivo – hemotransfusão e superaquecimento da amostra hemostasia’’.
⋅ Divididos em 4 fases:
i. Hipotireoidismo congênito e fenilcetonúria Objetivos:
Varia de acordo com o estado. 1- Compreender o processo da hemostasia, tanto primária quanto secundária
ii. i + hemoglobinopatias + falciforme
Cada um possui uma fase 2- Entender a cascata de coagulação – relacionar com farmacodinâmica de AINES,
iii. ii + fibrose cística
diferente. Minas está na fase 4. anticoagulantes e heparina (ressaltar os que a paciente toma)
iv. iii + hiperplasia adrenal congênita
3- Analisar o coagulograma e a regulação fisiológica da fibrinólise

Referências: Fundamentos em Hematologia, 6ªed, Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de

Hematologia, Zago, 2013.

1. Considerações gerais
A hemostasia é uma sequência de eventos dos vasos, plaquetas, fatores de coagulação,
anticoagulantes naturais, proteínas de fibrinólise e os inibidores. Seu objetivo é parar com
sangramentos de lesão dos vasos. Forma basicamente um trombo plaquetário, que tem
efeito transitório. A ativação dos fatores de coagulação gera a trombina e uma rede de
fibrina, que vai estabilizar o trombo. Os anticoagulantes naturais controlam os fatores,
impedindo que tenha estruturas em excesso. Depois, a fibrinólise dissolve gradualmente a
rede de fibrina, que garante fluxo normal ao vaso.
2. Células endoteliais
→ Estrutura
⋅ Composição da parede do vaso: células endoteliais, mm liso e fibroblastos
⋅ As células estão em contato com o subendotélio, possuindo proteínas de adesão
⋅ Possui corpúsculos de Weibel-Palade (armazena proteína + VonWillebrand) e selectina
→ Funções
⋅ Endotélio é uma estrutura ativa, que permite passagem entre espaços extra e intra
⋅ Regulam o fluxo e tônus do vaso, para garantir superfície antitrombótica ao fluxo
⋅ Após lesão vascular ou presença de citocinas, o endotélio expressa procoagulantes
OBS: o endotélio é elemento da hemostasia, à medida que produz diversos fatores que
modulam a função das plaquetas (coagulação e fibrinólise).
• Regulação do tônus e função de plaquetas
⋅ NO: vasodilatador mais potente e inibidor da função plaquetária. Produz por estresse
⋅ PGI2: mesma coisa do NO. Agonistas fisiológicos são trombina, histamina e bradicinina
⋅ Fator de ativação plaquetária, PAF: faz vasoconstrição e adesão de leucócitos
⋅ Endotelina: eleva cálcio intracelular, aumento do tônus da mm lisa – vasoconstrição
• Regulação da coagulação – efeitos anticoagulantes
⋅ Glicosaminoglicanos: heparan e dermatan. Inibem antitrombina e cofator-2
⋅ Componentes da via da proteína C: é um anticoagulante natural feito no fígado
∴ Trombodulina (TM) sintetizada pelo endotélio. Liga com trombina. Ativa protC
∴ Faz proteólise de cofatores Va e VIIIa, que ficam inativos. Inibe a trombina
∴ A mesma coisa acontece com a proteína S (é cofator da proteína C)
⋅ Inibidor da via do fator tecidual, TFPI: inibe ativação do fator tecidual. Interage com Xa
e forma um complexo, que liga com o fator VIIa resultando na geração de um complexo
quaternário, que não tem atividade catalítica
• Regulação da coagulação – efeitos procoagulantes
⋅ Em circunstâncias normais, as plaquetas não interagem com o endotélio ou fatores
⋅ Com lesão, elementos da matriz e fatores são expostos ao sg circulante. Forma trombo
⋅ Plaqueta adere ao subendotélio, são ativadas e começam a ser agregadas com outras
OBS: quando o fator tecidual é expresso, começa a ativação da coagulação por meio da
formação de um complexo com o fator VIIa, que gera a trombina e fibrina.
 Papel do endotélio na fibrinólise
As células endoteliais sintetizam os componentes do sistema fibrinolítico, como o ativador
tecidual do plasminogênio, o t-PA. Ele forma um complexo com o plasminogênio na
superfície do coágulo de fibrina, que ativa o plasminogênio (vira plasmina), que é o que
vai degradar a rede de fibrina. O endotélio também secreta o inibidor do ativados de
plasminogênio, que é o principal inibidor da t-PA.
 Interação do endotélio com células sanguíneas
Além da hemostasia, o endotélio expressa moléculas de adesão e fazem migração de
leucócitos do meio intravascular para os tecidos. As mais comuns são as ICAM, VCAM e
PECAM. Também participa da resposta imune por apresentação de antígenos aos LT.
3. Plaquetas
São fragmentos de megacariócitos anucleados, em forma de disco. Tem 140-400mil/uL no
sangue, com vida média de 8-12 dias. Destruídas em baço, fígado e MO.
→ Estrutura
⋅ Rica em glicoproteínas e fosfolipídios. Parte neutra é externa. Parte iônica é interna
⋅ Quando ativadas, tem exposição da parte negativa – interagem com fatores de coag
⋅ Possui sistema tubular sendo, que sequestra Ca2+, liberando-o na ativação plaquetária
⋅ Glicoproteínas: receptores de adesão, sendo as integrinas. Ricas em leucina
Corpúsculos densos: ADP, ATP, serotonina, pirofosfato e cálcio.
Grânulos α: proteínas de plasma, que são incorporadas às plaquetas. Possuem proteínas
de adesão receptores de membrana, fatores de coagulação, inibidores da fibrinólise,
anticoagulantes naturais, albumina, Ig, fatores de crescimento e inibidores de
angiogênese.
→ Funções
⋅ De forma normal, não interagem. Quando tem lesão ou estresse, vão aderir, que ocorre
basicamente por interação entre FVW com glicoproteína-b/V/IX (o FVW não interage
com as plaquetas normalmente. No caso de estresse, vai mudar sua conformação e se
ligar ao colágeno)
 Shear stress
O fluxo sg interfere na hemostasia, porque a velocidade é menor perto da parede e maior
no centro, formando camadas com atrito, que é o shear stress. Esse fenômeno é mais alto
em pequenas artérias, arteríolas e artérias estenosadas. Por isso, a interação entre
plaqueta e FVW é importante para garantir adesão ao subendotélio e início da formação
do trombo.
⋅ Adesão  ativação plaquetária  recrutamento de plaquetas ao local da lesão
⋅ Quando ativadas, plaquetas expressam, a GPIIb/IIIa e induz a agregação
⋅ FWV e fibrinogênio formam pontes entre plaquetas adjacentes – aqui forma o trombo
OBS: a inibição da função plaquetária nessa fase pode ser feita por drogas que agem
como antagonistas da glicoproteína GPIIb/IIIa. Os fármacos mais comuns dessa classe são
Abciximab, Eptifibatide e Tirofiban.
Agonistas: quando se ligam com os receptores, desencadeiam liberação dos grânulos das
plaquetas e também induzem a síntese de novos agonistas, que amplifica a ativação. Os
principais agonistas são a trombina, ADP, TXA2, serotonina, colágeno e epinefrina.
⋅ Receptores interagem com a proteína G de membrana, que ativa fosfolipase C
⋅ Fosfolipase hidrolisa o fosfatidilinositol, que gera diacilglicerol (DG) e inositol-trifosfato
⋅ DG: ativa proteinocinase C  altera conformação da GPIIIb/IIIa  liga com prot adesão
⋅ IP3: liga com receptores do túbulo denso  mobilização de Ca2+ intra
 Cálcio: como participa?
O cálcio intracelular é mobilizado pelo inositol-trifosfato, o IP3. Ele vai ativar o sistema
contrátil de actina-miosina, que resulta na mudança da forma discoide para a forma
esférica. Isso vai liberar o conteúdo dos grânulos e induzir a coagulação. Também ativa a
fosfolipase A2, que libera o ácido aracdônico  endoperóxidos  TXA2. A COX é alvo da
aspirina, que faz acetilação dos resíduos de serina, inativado de forma irreversível a
enzima, o que inibe a função plaquetária.
 Trombina
É o agonista mais potente, que ativa a plaqueta por ligação e clivagem dos receptores
estáveis de proteases (PAR), que estão presentes na superfície de plaquetas. Em
plaquetas humanas, existe o PAR-1 e PAR-4.
Antagonistas: o principal mecanismo é por AMPc. A prostaciclina liberada pelo endotélio
ativa a adenil-ciclase, que catalisa a formação do AMPc a partir do ATP. O aumento de
AMPc inibe a liberação de cálcio do sistema tubular denso, que acaba impedindo a ação
de muitas enzimas envolvidas na ativação plaquetária.
4. Coagulação
⋅ Coagulação: processo que leva à formação da fibrina
⋅ Hemostasia: é a coagulação fisiológica que ocorre em resposta ao dano vascular
⋅ Trombose: coagulação patológica com formação de um coágulo local. Pode ocluir ou n
⋅ Fibrinólise: dissolução do coágulo, que atua sobre a fibrina formada
OBS: muitos componentes participam da coagulação, como proteínas plasmáticas, células
e íons. As serinoproteases parecem com proteases digestivas (tripsina e quimiotripsina),
porque precisam ser convertidas da forma inativa em forma ativa (zimogênio 
protease).
 Amplificação da coagulação
As células são muito importantes para a coagulação. Elas possuem membrana que serve
para ancoramento de proteínas e amplificação da coagulação, por presença de íons cálcio.
O processo é amplificado, mesmo a partir de um tampão homeostático pequeno,
composto por fibrina e plaquetas ativadas.
OBS: os fatores de coagulação são muitos, sendo que os que dependem de vitamina K é a
protrombina (2), pró-convertina (7), anti-hemolítico B (9) e stuart power (10). Os fatores
de contato são o 12, 11, pré-calicreína e cininogênio. Os fatores de consumo, que não
estão presentes no soro são o fibrinogênio (1), pró-acelerina (5), anti-hemolítico A (8) e
fator estabilizador da fibrina (13).
→ 1ª etapa: iniciação
⋅ Resposta ao dano vascular, que expõe o subendotélio ao sangue. Adesão de plaquetas
⋅ FVW liga ao colágeno e à GP da plaqueta, que liga ao colágeno pela GP
⋅ A ligação faz uma sinalização de cascata, que ativa integrinas – mediar adesão plaq
⋅ Fator tecidual, FT  presente no subendotélio  é exposto  liga com FVII
∴ FT presente no coração, cérebro, pulmão, testículo, placenta e rim
∴ Atua como receptor e cofator para o FVII, que vira FVIIa (forma ativada)
∴ O complexo de FT/FVIIa ativa os fatores IX e X
OBS: fatores IXa e Xa possuem funções diferentes. 10 se liga ao FVa e converte
protrombina em trombina. A fonte de FVa é dos grânulos-α das plaquetas que foram
aderidas ao endotélio. A trombina gerada no início é insuficiente para formar um coágulo,
mas promove retroalimentação por ativação dos fatores V, VIII e XI, bem como ativação
dos receptores da superfície plaquetária.
→ 2ª etapa: amplificação
⋅ Começa com a trombina gerada na iniciação, que liga com GP de membrana
⋅ Quando se liga, a trombina muda de conformação e cliva os PAR, que sinaliza a cascata
⋅ Tem ativação plaquetária, que induz alterações importantes:
∴ Mudança de citoesqueleto plaquetário com modificação da forma da plaqueta
∴ Aumento da expressão de fosfatidilserina (FS) – incrementa coagulação
∴ Desgranulação de plaquetas, com liberação dos grânulos α e denso
⋅ Trombina age por ativação do FVIII (dissocia do FVW) e do FV
⋅ Objetivo final: geração de plaquetas ativadas com cofatores Va e VIIIa ligados
OBS: conteúdo dos grânulos densos, principalmente o ADP, exerce feedback positivo nas
plaquetas adjacentes para promover uma ativação plaquetária adicional. O FV, presente
nos grânulos-α é rapidamente convertido em FVa por ação da trombina.
→ 3ª etapa: propagação
⋅ Plaquetas ativadas + Va + VIIIa = plataforma de acoramento de proteínas e complexos
⋅ FIXa, que foi formado na iniciação, liga às plaquetas de forma (in)dependente do FVIIIa
∴ Dependente: forma complexo FIXa/VIIIa  ativa FX  complexo com Va
∴ A via final é para a conversão de protrombina em trombina
arginina e lisina da fibrina que está parcialmente degradada. Isso resulta numa menor
ligação e ativação de plasminogênio na superfície da fibrina.
→ Regulação da coagulação
• Via do inibidor da via do fator tecidual, IVFT
⋅ Regula a fase inicial da 1ª etapa
⋅ IVFT liga e inibe o FXa (que estava ligado com o complexo FT-FVIIa)
⋅ Se inativado pelo IVFT, o FXa só vai ser produzido pelo complexo FIXa/VIIIa
• Via da antitrombina, AT
⋅ Inibidor primário da trombina e de outras proteases ativadas (princ. se livre de cofator)
⋅ É mais fraco, mas tem ação acelerada em 1000x pela heparina ou substâncias parecidas
• Via da proteína C, PC
⋅ Inibe os cofatores Va e VIIIa, sendo um zimogênio que depende da vitamina K
⋅ Receptor endotelial da PC (REPC) aumenta ativação da PC pelo complexo
trombina/trombomodulina
⋅ PCa, quando liberada do complexo, inativa cofatores Va e VIIIa
⋅ Proteína S (PS) atua como cofator da PCa, o que acelera a inativação de Va e VIIIa

Trombina: cliva o fibrinogênio e libera radicais de aminas, que vai converter o
fibrinogênio em monômeros de fibrina, que vão se agregar em protofibrilas. A trombina
ainda ativa o FXIII, que estabiliza as protofibrilas e deixa o coágulo estável. Também ativa
o FXI na superfície da plaqueta por feedback positivo. FXIa ativa o FIXa, que aumenta o
FXa. Também cliva as PAR-4, que muda a forma da plaqueta e estabiliza do coágulo.
 Proteína anticoagulante: PZ
É uma proteína que foi descrita por agora. É um zimogênio que depende da vitamina K,
atuando como cofator para o inibidor de protease dependente da PZ (IPZ), que é um
inibidor específico do fator Xa. Na presença de cálcio, sua ação é incrementada em 1000x.

→ Fibrinólise
⋅ Lise do coágulo, que ocorre por ação do sistema fibrinolítico. Envolve muitas proteínas
⋅ Inicia quando o plasminogênio circulante adere ao coágulo e é convertido em plasmina
⋅ Isso ocorre por ação do ativador do plasminogênio tecidual, o t-PA (veio do endotélio)
⋅ A fibrina formada atua como cofator para conversão de plasminogênio em plasmina

Plasmina: é o principal mediador da fibrinólise. Cliva resíduos de lisina das cadeias e da

molécula de fibrina, que resulta na formação de produtos de degradação da fibrina. A
estrutura alterada expõe e parte carboxi-terminal dos resíduos de lisina que propiciam os
sítios adicionais para ligação da plasmina e t-PA. Isso contribui para a propagação da
fibrinólise.

 Regulação da fibrinólise
Ocorre principalmente pelo PAI-1, α2-AP e do TAFI. O PAI-1 é produzido pelo endotélio
vascular e pelas plaquetas, servindo como inibidor do t-PA. O α2-PA inibe a ação da
plasmina. Na presenta de trombomodulina, o TAFI elimina resíduos C-terminais da
5. Avaliação laboratorial da hemostasia
Podem ser funcionais, que levam em conta a atividade da proteína que está sendo
testada. Os mais comuns são os coagulométricos e amidolíticos. Também podem ser
imunológicos, que detectam a presença da proteína com uso de Ig específicos. São mais
comuns os de imunoeletroforese e ELISA.
→ Hemostasia primária
⋅ Interação das plaquetas com componentes do endotélio e proteínas plasmáticas (FVW)
⋅ Testes: tempo de sangramento, contagem de plaquetas e avaliação da função de plaq
Tempo de tromboplastina parcial ativada, TTPA: avalia a via intrínseca e determina o
tempo de coagulação do plasma após adição de um ativador da fase de contato da
coagulação e de cefalina. É bem sensível aos níveis de heparina (teste de monitorização).
Valor de referência: 25-36seg.
Tempo de trombina, TT: avalia a via comum e o fibrinogênio plasmático. obtido após
adição de trombina em baixa concentração ao plasma puro, de maneira que o tempo de
coagulação é influenciado pela concentração de fibrinogênio e pela presença dos
inibidores da formação de fibrina, como a heparina. Valor de referência: 12-18seg.

Contagem de plaquetas: feito com sangue total anticoagulado com EDTA. Também avalia  Como diferenciar os exames
distribuição do volume plaquetário. Descarta a falsa trombocitopenia, uma aglutinação Na presença de um teste de coagulação prolongado, deve repetir usando uma mistura do
plaquetária que ocorre in vitro que é induzida pela presença do EDTA com participação de plasma do paciente com um plasma normal. Se o tempo não for corrigido, é defeito no
proteínas plasmáticas. plasma. Se o tempo é corrigido, é defeito no fator.

Tempo de sangramento: mede a função plaquetária. Método mais comum de ser feito no
lóbulo da orelha, porque as polpas são mais sujeitas às variações de tônus. É pouco
sensível. Está aumentado em trombocitopenias graves ou disfunções plaquetárias, que é
um índice proporcional à redução do número de plaquetas. Pacientes com
trombocitopenia autoimune tem o tempo mais curto, que reflete na função exacerbada
das plaquetas jovens circulantes. É usado como um exame pré-operatório, apesar de ser
pouco sensível. Valor de referência  1-3 minutos.

Estudo da agregação plaquetária: mede a função de agregação após exposição ao agente

agregante. Resultado vem em %, que traduz a quantidade de luz transmitida (corresponde
a formação de agregados). É útil para identificar o local de defeito da hemostasia
primária.

→ Coagulação sanguínea: ‘’hemostasia secundária’’

⋅ Usa o plasma livre de hemácias, glóbulos brancos e plaquetas – o plasma pobre
⋅ Deve-se colher o sangue na presença de um anticoagulante. Menos trauma que der,
porque a própria punção venosa já induz exposição tecidual e liberação de fatores de
coagulação, o que pode prejudicar o exame
⋅ Além dos testes citados, pode-se fazer dosagem de fibrinogênio e dos fatores

Tempo de protrombina, TP: avalia a via extrínseca e determina o tempo que leva pra
formar coágulo de fibrina após a adição da tromboplastina tecidual (fator III) e cálcio. Isso
promove ativação do FVII, seguida de ativação do FX. É um exame que depende da
vitamina K e por isso é usado para controle dos pacientes em uso de anticoagulantes
orais. Valor de referência> 11-14,6seg.
 → Via comum

6. Resumo das vias

→ Via intrínseca

7. Relação dos medicamentos com a hemostasia

→ Ácido acetilsalicílico, ASS
⋅ Tem prolongada ação anti-plaquetária, por inibição extensa da COX-1
⋅ O efeito prolongado é comum aos AINES, mas mais extenso para o AAS. Isso ocorre
porque a aspirina acetila de forma irreversível as COX e como as COX podem ser subst.
de novo em quase todas as células, na plaqueta isso não ocorre porque elas não têm
núcleo. A medida que a medula produz novas plaquetas, essa inibição acaba
⋅ Precisa de 75mg/dia para profilaxia cardiológica, sem que tenha supressão de plaqueta
⋅ Avaliar o uso profilático, porque muitos pacientes apresentam alteração grave de TGI

→ Via extrínseca Farmacocinética da aspirina: é um ácido fraco, ficando protonada na mucosa do estômago
para facilitar passagem pela mucosa e disseminação. A maior parte da absorção, contudo,
ocorre no íleo. É rapidamente hidrolisada, formando o salicilato. Meia-vida de 4h

Efeitos adversos: com baixas doses, nota-se um sangramento gástrico, geralmente

discreto e assintomático. Com doses mais alta, vê-se o salicilismo, que consiste em
tontura, surdez e tinido, podendo ocorrer alcalose respiratória de compensação. Está
vinculada à uma encefalite hepática pós-viral nos pacientes pediátricos. Não se deve
administrar AAS com warfarina, porque aumenta o risco de hemorragias. Pode
antagonizar alguns efeitos de anti-hipertensivos, com descontrole de PA. Em baixas doses
reduz a eliminação de uratos, não devendo ser usada na gota.

Contraindicações: febre com suspeita de dengue, crianças de 0-14 anos, insuficiência

renal e hepática, hipersensibilidade aos componentes, histórico de úlcera e gastrite.
OBS: a aspirina é contraindicada para os casos suspeitos de dengue porque pode CLÁSSICA OU CRÔNICA AGUDA ASSOCIADA
predispor o paciente a ter hemorragias. Como a dengue já apresenta tendência Pacientes de 30-40 anos Pacientes 1-4 anos Distúrbio do sistema imune
hemorrágica, o uso de AAS deve ser evitado. O paciente em uso desse fármaco possui um Mulheres, na taxa de 3:1 Igualmente nos sexos Parece com a crônica
efeito prolongado de inibição do TXA2. O ibuprofeno também é contraindicado para esses Sem infecção prévia Precedida por infecção ou Associada com LES, doença
pacientes porque induz agranulocitose, que repõe as plaquetas com 15-20 dias. Nesse Quadro benigno, insidioso vacinação. A PTI dura <6m. autoimune da tireoide, HIV,
grupo de risco, fazer uso de paracetamol. Sem remissão espontânea Pode ter remissão espont após rádio ou quimio

→ Warfarina
Warfarina é 98% ligada à albumina. Não são eliminadas pela via renal porque as proteínas
não são filtradas. Permanece no organismo mais tempo e deve ser excretada por outra
via.
Indicações: prevenção primária e secundária do TVP, embolismo sistêmico em pacientes
com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na prevenção do AVC, derrame,
IAM e da recorrência do infarto. Os anticoagulantes orais também estão indicados na
prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com doença valvular cardíaca.
Mecanismo de ação: age na inibição dos fatores de coagulação dependentes da vit. K.
TUTORIA 7 – PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA
Problema 07: PTI aguda ou crônica?
Criança, 7 anos, sexo masculino, apresenta subitamente petéquias disseminadas por todo
corpo. A mãe informa que as manchas iniciaram no dia anterior. Ao exame físico: BEG,
BNRNF, MVF, abdome livre, sem visceromegalias e sem massas palpáveis, ausência de
linfadenopatias. Solicitado hemograma que mostrou: Hb 11,3; Hto 33%, VCM 79, HCM 29,
CHCM 30, GL 7000 (B1 S58 E2 L35 M4), contagem de plaquetas 16.000. também foi feito
mielograma que mostrou hiperplasia megacariocítica, sem outras alterações. Iniciado
corticoide oral. Após 40 dias de uso de corticoide, persistia a plaquetopenia grave. A médica
mencionou uso de outra medicação endovenosa para preparar para esplenectomia.
Objetivos:
1- Compreender a púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
Referências: Tratado de Hematologia, Zago, 2013, Protocolo clínico e diretrizes
terapêuticas da PTI, MS, 2013; PTI: etiopatogênese, diagnóstico e tratamento em adultos,
Revista Médica de MG, 2011.
1. Considerações gerais
⋅ Ocorre pela produção de auto-Ig dirigidos contra proteínas de membrana plasmática
⋅ As principais são as glicoprot 2b-3a, 1b-2a – sensibilizam plaquetas que são fagocitadas
⋅ Na forma aguda, cerca de 20% das crianças evoluem para a forma aguda (dura 12+m)
⋅ Na forma crônica, o quadro hemorrágico é variável, cíclico, intermitente
2. Fisiopatologia
⋅ Fagocitose das plaquetas recobertas pelo auto-Ig, sobretudo no baço
⋅ Vida-média reduzida das plaquetas, constatadas com estudo de radioisótopos
⋅ Com a destruição das plaquetas, a MO compensa expandindo a séria megacariocítica
⋅ Alguns pacientes ainda apresentam redução da produção de plaquetas pela MO, por
conta da ação de autoanticorpos nos megacariócitos
OBS: plaquetas são destruídas de forma precoce (passa de 7-10 dias para algumas horas)
por IgG que reconhecem e induzem destruição por macrófagos do baço (no fígaod
também, mas menos comum). Quando a presença de Ig é conhecida, chama PTI
secundária.
OBS: a trombopoetina endógena (TPO) é um hormônio que controla o desenvolvimento
dos megacariócitos e a produção das plaquetas. Está aumentado no caso de
plaquetopenia mas é apenas levemente aumentada nos casos de PTI.
3. Quadro clínico
⋅ Instalação abrupta de sangramento cutâneo – petéquias e equimoses
⋅ Pode ter sangramento de mucosas – epistaxe, gengivorravia, menorragia, hematúria
⋅ Hematomas não ocorrem, pois são distúrbios da coagulação
⋅ Ao exame físico: quadro purpúrico. Restante é normal
⋅ Menometrorragia é comum e costuma ser o primeiro ponto percebido pelo paciente
⋅ Crianças podem ter esplenomegalia, mas é do quadro infeccioso anterior. Adultos com
esse sinal, deve-se pensar associação com outras doenças imunes, como LES e
alterações da tireoide
OBS: é frequente que crianças apresentem plaquetopenia <20.000, mas manifestações
hemorrágicas não são comuns na PTI infantil. É um quadro que ocorre em <3% dos casos
e <1% são no SNC. Sempre diferenciar de outras causas de púrupuras, como vasculites e
leucemias agudas.
Petéquias: é o sinal mais comum, surgindo por estase vascular em áreas dependentes
(mais comum em MMII, tornozelos ou regiões submetidas à constrição como cintos e
meias). Equimoses são comuns na região dorsal e coxas.
4. Diagnóstico
⋅ Clínica + exames laboratoriais
⋅ É um diagnóstico de exclusão das demais causas de consumo plaquetário
⋅ Determinação (in)direta de autoanticorpos não é obrigatória. Presente em 70-80%
∴ É uma medida que está em discussão, porque eleva em outros casos
∴ Os antígenos estão distribuídos de acordo com as GP
Hemograma: trombocitopenia grave, geralmente <5.000, com prolonagamento do tempo
de sangramento. Pode ter leucocitose com neutrofilia com atipia linfocitária nos casos
associados com infecção viral. Pode ter anemia por conta da hemorragia (mas é
incomum). Tem aumento de volume das plaquetas e aumento do PDW (é o RDW de
plaquetas). O resto está todo normal.
Mielograma: número normal ou aumentado de megacariócitos. Geralmente não é feito,
mas é mais comum em pacientes idosos com possibilidade de apresentar mielodisplasia.
Feito para afastar hipóteses de outras doenças.
5. Tratamento
É um combo de corticoide + esplenectomia + Ig IV em altas doses. Casos resistentes ao
esquema básico vão receber tratamento alternativo com uso de imunossupressores,
como azatioprina, ciclofosfamida e alcaloides da vinca. Não tem como definir qual
tratamento é melhor, mas deve-se avaliar cada paciente de forma individual.
⋅ Objetivo: resolver o quadro hemorrágico e elevar a contagem de plaquetas
⋅ Pacientes com sangramento e plaquetas <20.000, devem ser hospitalizados
⋅ Pacientes com plaquetas >25.000 geralmente não sangram. Tempo de sangr normal
⋅ Não deve tratar pacientes assintomáticos, mesmo com plaquetas <50.000
→ Tratamento expectante
⋅ Assintomáticos ou com sangramento apenas cutâneo e pouco expressivo
⋅ Sobretudo quando o paciente não apresenta fatores de risco – se 2+, tratar
⋅ Adulto assintomático com plaquetas >30.000
⋅ Evitar prática de esportes de contato e uso de fármacos anti-agregantes
⋅ Fatores de risco: plaquetas <10.000 com sangramento cutâneo, <20.000 com
sangramento mucoso e condições que aumentem a chance de hemorragia (TCE
recente, necessidade de procedimento invasivo...)
→ Corticoides
⋅ Prednisona na dose de 1-2mg/kg/dia, que na maioria das vezes responde muito bem
⋅ Melhora o quadro hemorrágico, encurta significativamente o tempo de sangramento
⋅ A elevação de plaquetas é mais lenta – reduzir a dose à medida que plaqueta aumenta
⋅ Uma resposta adequada ocorre em 4-6 semanas – se sem resposta, é tratamento inútil
⋅ Os mecanismos de ação são:
∴ Bloqueio da capacidade macrofágica do sistema reticulo-endotelial
∴ Redução da síntese de autoanticorpos
∴ Aumento da produção de plaqueta na MO – interfere na ligação Ig-megacariócitos
Efeitos colaterais: ganho de peso, facies cushingoide, acne, estrias, DM, HAS, insônia e
psicose. Alguns pacientes podem apresentar dor mm e astenia intensa, sobretudo quando
faz interrupção abrupta do fármaco.
OBS: usar o menor tempo possível, visando evitar o desenvolvimento dos efeitos
adversos. Considerar suspensão se a contagem de plaquetas for >30.000 e o paciente não
apresenta novos sangramentos. Usar 14-21 dias de prednisona e diminuir a dosagem
gradativamente.
→ Imunoglobulina em alta dose
⋅ Uso IV, na dose de 400-1.000 mg/kg/dia durante 2-5 dias consecutivos
⋅ A reposta imediata ocorre em 70-90% dos casos, mas é transitória
⋅ Por ser transitória, é para manejo do sangramento e preparação para cirurgia
⋅ Administrar por infusão venosa periférica no hospital por risco de reações adversas
⋅ Os mecanismos de ação são:
∴ Bloqueio dos receptores Fc de Ig em macrófagos – reduz prod de plaquetas
∴ Interação entre Ig anti-idiotípicos com os autoanticorpos
Efeitos colaterais: cefaleia, febre, tremores, náuseas, vômitos, anafilaxia e meningite
asséptica. Pacientes idosos, DM ou com alteração renal prévia, podem apresentar
insuficiência renal aguda (lesão tubular associada à sacarose presente em preparações).
OBS: recomenda-se dose única. Repetir a dose se plaquetas <20.000 no segundo dia.
 Uso de imunoglobulina anti-D
É uma opção para pacientes Rh positivos que atua cobrindo hemácias dos pacientes com
Ig, induzindo a fagocitose pelo sistema reticuloendotelial e bloqueio do sistema. Contudo,
a preparação de anti-D para uso IV não está disponível na maioria dos lugares, sendo que
sua eficácia é menor que a Ig IV comum.
→ Esplenectomia
⋅ Opção quando corticoide não funciona, ou seja, plaquetas <20.000 com sangramento
⋅ Apresenta o melhor índice de resposta, em torno de 70% a longo prazo – efeito rápido
⋅ É válido porque retira o principal local de fagocitose das plaquetas e da prod de Ig
⋅ Morbidade baixa, de 5%. Usar Ig IV pré-operatório para reduzir complicações
⋅ Sepse é preocupação comum, apesar de ser uma ocorrência mais rara
 PTI na gravidez
Não tem piora da PTI durante a gestação, ao contrário do que ocorre em outas doenças
autoimunes. Tem baixa incidência de sangramento materno, que fica em torno de 5-10%.
Gestantes com plaquetas <50.000 devem ser tratadas para prevenir sangramento
materno e reduzir a possibilidade de trombocitopenia fetal. Fazer Ig IV que provoca
menos efeitos colaterais que o corticoide.
 PTI fetal
Incidência varia de 5-33%, mas a incidência de hemorragia é muito pequena (6%). Antes
acreditava que o risco de sangramento aumentava com parto transvaginal, mas isso já foi
descartado. A mãe deve ser tratada a fim de evitar demais complicações de sangramento.
Contagem de plaquetas do RN deve ser monitorizada com 3-7 dias, porque pode reduzir
ainda mais. Crianças com plaquetas <30.000 pode ter tido hemorragia intracraniana e
quando tem <20.000, tratar com Ig IV e corticoides.
 Monitorização pós-tratamento
Crianças e adolescentes com PTI aguda devem fazer hemograma completo enquanto tiver
sangramento ativo ou se plaquetas <10.000. Reavaliação clínica com 3 semanas após o
quadro inicial. Fazer novo hemograma com 3-6 meses do episódio inicial. Em pacientes
com contagem normal, a solicitação de exames fica a critério do médico. Os pacientes que
evoluírem para a forma crônica, fazer hemograma de plaquetas a cada 3-4 meses nos
primeiros 2 anos (ideal ser >30.000). Se plaquetas <10.000, fazer hemograma 2-3x por
semana.

→ Tratamento de emergência
⋅ Mortalidade da PTI é <5%. Ocorre por sangramento no SNC ou no TGI
⋅ Mais comum em pacientes com esplenectomia com corticoide e plaquetas <10.000
⋅ O tratamento consiste em:
∴ Corticoide em altas doses de2mg/kg/dia, diariamente, 3 dias seguidos +
∴ Imunoglobulina IV, na dose de 0,5-1g/kg/dia +
∴ Transfusão de plaquetas, sendo 6-8 unidades a cada 6h OU
∴ Plasmaférese, com retirada de 3L de plasma (quando não responder)

 PTI na infância
A incidência de remissão espontânea é comum e em muitos casos nenhum tratamento
deve ser feito. Manter apenas em observação as crianças com púrpura pós infecção, com
quadro hemorrágico brando, sem envolvimento de mucosas. O número de plaquetas
aumenta com 1-2 semanas, normalizando em 6 semanas. Para crianças com quadro mais
grave, instituir corticoidoterapia (antes tem que fazer mielograma). O tratamento
também pode ser feito com Ig IV.
TUTORIA 8 – HEMOFILIAS
Problema 08: Coagulopatia hereditária
Criança do sexo masculino, 1 ano e meio, levado pela mãe para consulta pediátrica com
relato de que há 3 meses vem apresentando hematomas frequentes no corpo. Teve um
hematoma no local onde foi aplicada vacina e apresenta edema recorrente de joelho
direito que prejudica deambulação. Nega uso de medicamentos e nega febre. A mãe
encontra-se muito preocupada, com receio de que o menor tenha o mesmo problema de
hemorragia que tem um primo. HF: pais saudáveis, irmã de 6 anos saudável. Ao exame:
corado, afebril, eupneico, anictérico. MVF, RCR2T, abdome livre. Hemartrose em joelho
direito. Foi solicitado com urgência: hemograma, coagulograma, dosagem de fatores VIII e
IX e o médico aplicou compressas frias no joelho, imobilizou a articulação, prescreveu
dipirona e proibiu o isso de anti-inflamatórios.
Objetivos:
1- Compreender as hemofilias
Referências: Tratado de Hematologia, Zago, 2013; Manual de Hemofilia, MS, 2ª ed, 2015;
1. Considerações gerais
Dividida em hemofilia A, que é a clássica e a B, que é a de Christimas. São hereditárias,
decorrentes de deficiências dos fatores VIII e IX (respectivamente). São herdadas por
condições recessivas que acometem o cromossomos X, sendo muito mais comum em
homens.
⋅ A: 80% dos casos, com prevalência de 1:5.000 nascidos masculinos. Problema no FVIII
⋅ Transmite aos meninos pela mãe portadora, mas 30% ocorre por mutação de novo
⋅ Pacientes masculinos afetados vão apresentar a clínica de hemofilia e não vão passar
pros filhos homens, apenas para as filhas mulheres, já que apenas as meninas herdam
o cromossomos X do pai (essas meninas vão ser clinicamente normais)
OBS: as mulheres portadoras geralmente são assintomáticas, porque herdam apenas um
cromossomo afetado, na maioria das vezes.
OBS: frequência e gravidade do quadro hemorrágico estão associadas com concentrações
plasmáticas do fator que está deficiente, de modo que a gravidade da doença é
proporcional à deficiência do fator.
2. Classificação da hemofilia
⋅ São classificadas em leves (5-40%), moderadas (1-5%) e graves (<1%) – da deficiência
⋅ Grave: hemorragia desde infância, sangramento articular, hematoma mm pós trauma.
Também possuem sangramentos pós-exodontais e procedimentos cirúrgicos
⋅ Leve: diagnóstico complicado. Mais comum de ser feito pela HF
3. Manifestações clínicas
⋅ Hemofilias são bem parecidas, então não tem como diferenciar tipos A e B pela clínica
⋅ São aparecimento de sangramentos, que ocorrem pós trauma de intensidade mínima
⋅ Podem ocorrer sem associação com trauma, como hemartroses e sangramentos mm
⋅ *Como função plaquetária é normal, não tem sangramento com pequenos ferimentos
⋅ Quando o nível de fator deficiente é >40%, não tem manifestações hemorrágicas
⋅ Manifestações variam de acordo com a expressão do gene na família – muda sempre
 Forma grave da doença
Os pacientes apresentam manifestações hemorrágicas de repetição e hemartroses graves.
Quando não tratadas de forma correta, evoluem para artropatias crônicas e
incapacitantes. Esse grupo de pacientes possuem tendência para hemorragias graves, que
comprometem órgãos vitais.
 Forma moderada da doença
Os hematomas e hemartroses nem sempre estão associados com traumas evidentes. Não
são tão intensas como na forma grave, mas se não tratadas evoluem com instabilidade
articular (aí tem sangramento importante).
 Forma leve da doença
Os sangramentos ocorrem somente com traumas ou cirurgias, mas podem apresentar
hemartroses espontâneas, sobretudo em articulações com hemorragia pós-traumática
não tratada. É mais comum de ser diagnosticada na vida adulta.
 A hemofilia no paciente neonato
RNs vão ter sangramento somente se forem submetidos a traumas ou cirurgias. Sintomas
começam quando a engatinhar. Sangramentos orais são mais frequentes, que tendem a
ser intermitentes e persiste por semanas. Quando a criança começa a andar, surgem
hemorragias articulares e mm (junto com equimoses pós-traumáticas).
OBS: ferimentos superficiais não apresentam sangramento anormal. Ferimentos mais
extensos e profundos podem não sangrar, visto que a hemostasia primária é normal. Os
pacientes, contudo, tendem a apresentar sangramento tardio.

→ Hemartroses
⋅ São as manifestações mais comuns de hemofílicos, sobretudo os pacientes graves
⋅ Locais: joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos
⋅ Nos casos graves, começam com 2-3 anos – espontâneas, sem trauma evidente
→ Hematomas
⋅ 2ª causa mais comum de sangramento em pacientes hemofílicos – espontâneo ou não
⋅ Se pequeno e superficial, são autolimitados e não apresentam significado clínico
⋅ Nos pacientes graves, sangramentos pequenos podem aumentar e disseminar
⋅ Quando não tratados, fazem fibrose e contratura mm – infecção  (retro)faringe
⋅ Hematomas no antebraço induzem paralisia do nn mediano ou ulnar. Isquemia na mão
⋅ Hematomas em panturrilha levam à paralisia do nn fibular – pode acometer outros nn
Hematoma do íleo-psoas: o mm íleo-psoas se delimita com a pelve e com o nervo
femoral. Por conta disso, hematomas pequenos podem causar dor de intensidade variada
no quadrante inferior do abdome acompanhada de flexão da coxa. A pressão nas fibras
nervosas pode gerar morte com presença de PMN. Fagócitos e células imaturas.
OBS: sangramentos espontâneos ou pós-traumáticos da língua, da mm ou de partes moles
do pescoço ou da garganta podem levar à rápida obstrução das vias aéreas superiores, o
que exige tratamento rápido para evitar a morte.
→ Hematúria
⋅ Ocorre em 60% dos pacientes, geralmente após os 12 anos de idade. Varia
⋅ Não está associada com outras alterações do TGU. Se persistente, investigar aparelho
⋅ É autolimitada, podendo persistir dias-semanas – independente do tratamento
⋅ Hematúria de repetição não induz alteração da função renal à longo prazo
→ Sangramento do TGI
⋅ Ocorre na forma de hematêmese e/ou melena, que é persistente e recorrente
⋅ Geralmente é associado com uma lesão anatômica (gastrite ou úlcera péptica)
⋅ Esse sangramento é mais comum m pacientes hemofílicos do que em pacientes
normais por conta da hepatite C e presença de varizes de esôfago, que também são
mais comuns nos hemofílicos
→ Sangramento do SNC
⋅ Ocorre pós-trauma ou de forma espontânea. Mais comum em RN e aos 50 anos
⋅ Sintomas surgem após o evento, mas podem se estender por dias ou semanas
⋅ Se hemofílico + cefaleia 4+h = investigar para sangramento intracraniano
4. Diagnóstico da hemofilia
⋅ Testes que avaliam os fatores VIII e IX estarão anormais – padrão-ouro
⋅ Normal: contagem de plaquetas, tempo de sangramento e do tempo de protrombina
⋅ A intensidade do prolongamento do TTPa depende da gravidade de hemofilia
OBS: diferenciar se o paciente apresenta a tipo A ou tipo B – muda o tratamento
adequado. Dosar os fatores VIII e IX. A hemofilia tipo A também deve ser diferenciada da
doença de vonWillebrand (fazer estudo e dosagem do FVW).
5. Tratamento
É feito em centro de tratamento com equipe multiprofissional para manejo. Inclui o uso
de terapia de reposição de concetrado do fator deficiente + tratamento adjuvante +
preventivo + tratamento das complicações.
⋅ Uso dos fatores permite que hemofílicos sejam tratados até em casa – ‘’vida normal’’
⋅ O maior objetivo é a prevenção de hemartroses, que é a causa de morbidade comum
Profilaxia primária: reposição contínua, regular e prolongada de fator, sobretudo em
crianças menores que 2 anos (mais comum depois da primeira hemartrose). A principal
dificuldade é o acesso venoso e o alto custo. Induz redução de 83% dos casos.
→ Terapia de substituição
⋅ Manifestações hemorrágicas são tratadas com infusão do fator deficiente
⋅ Concentrados liofilizados de fatores VIII e IX são obtidos por plasma humano
⋅ Concentrações e tempo de administração variam de acordo com o paciente – ver
tabela
OBS: o tratamento do paciente é complexo e geralmente não feito em atenção primária.
Na hemofilia é válido incentivar a pesquisa genética antes de ter filhos, para evitar demais
complicações.

6. Complicações
→ Artropatia hemofílica crônica
⋅ Sequela mais frequente incapacitante – joelhos, tornozelos, cotovelos e coxofemorais
⋅ Causam danos articulares na membrana sinovial (hiperplasia e hiperemia)
⋅ Induzem instabilidade articular, resultante da hipo/atrofia da mm periarticular
⋅ Membrana sinovial fica mais espessa e vascularizada, formando dobras e vilosidades
⋅ A reconformação precipita novas hemorragias, secundárias aos mínimos traumatismos
⋅ Cartilagem evolui p degeneração fibrilar, erosões, crescimento irregular e deformação
→ Pseudotumor hemofílico ou cistos hemorrágicos
⋅ É pouco frequente, porém grave. Ocorre quando sangue do hematoma é grande e não
reabsorvido, persistindo como uma lesão cística encapsulada
⋅ Adultos: na pelve, fêmur e tíbia
⋅ Criança: pequenos ossos das mãos e dos pés – mas é mais raro do que em adultos
⋅ São indolores e tendem a aumentar de tamanho com os anos – comprime e destrói
⋅ Tratamento: reposição com fator deficiente. Se não resolver, fazer cirurgia
→ Inibidores contra o fator VIII ou fator IX
⋅ É a principal complicação do tratamento da hemofilia, que varia de 20-30%
⋅ Produção de Ig inibitórios contra os fatores, que gera resposta imune complexa
⋅ Período susceptível: 50 dias após primeira exposição e nos primeiros 150 dias de tto
⋅ Como esses pacientes são resistentes ao tratamento normal, complicações mais graves
são mais comuns, com subsequente aumento da morbidade e piora na qualidade de
vida
OBS: uma forma de cura é a terapia de indução de imunotolerância (ITI), que vai erradicar
o inibidor. Baseia numa administração regular, contínua e prolongada do fator deficiente
a fim de induzir uma tolerância do sistema imunológico. Tem sucesso de 60-80%.
TUTORIA 9 – LEUCEMIA MIELOIDE E LINFOIDE AGUDA
Problema 09: Falência medular
Homem de 25 anos procurou o PA do hospital devido fadiga há 2 semanas de evolução,
disfagia 2 dias atrás e febre de 40°C. Relatava também o surgimento de hematomas há 2
semanas. Há 3 dias percebeu pontinhos avermelhados nas pernas semelhantes à ‘’cabeça
de alfinete’’. Negava doenças prévias. O clínico o atendeu e disse que ele estava com
falência medular. Exame clínico: peso 82kg, Tax 38,2°, hipocorado 2+, anictérico,
acianótico e sem edemas. FC 120, PA 110/70, boa perfusão periférica. Amígdalas:
hiperemia, hipertrofia e placas bacterianas bilateralmente. Ausculta cardíaca, respiratória
e exame do abdome normais. Sem linfadenomegalias periféricas. Foi solicitado
hemograma que evidenciou: leucócitos 25.000, neutrófilos 1%, linfócitos 26%, blastos
63%. Hb 8,5; VCM 85; CHCM 36; plaquetas 200.000. Bioquímica: creatinina 1,2; LDH 1312;
ácido úrico 6,2. Diante destes exames foram realizados mielograma, fenotipagem e
cariótipo de MO. Mielograma: aspirado de medula óssea hipercelular. Série eritrocítica
8% hipocelular, sem alterações displásicas. Série granulocítica 92%. Hipercelular. Presença
de: 77% blastos, 1% promielocitos, 2% mielócitos, 3% metamielócitos, 4% bastonetes, 3%
segmentados. Presença de bastonetes de Auer no citoplasma de alguns blastos. Cariótipo
de medula: bandamento G (método in House). Resultado: 46XY, t(8;21)(q22;q22)[20].
Análise imunofenotípica com método de citometria de fluxo – BD FACSCalibur. Tipo de
amostra: MO. Viabilidade celular 80%. Fenótipos: CD34++/CD7-/CD117-
/+/HADR++/CD13+/CD33++ /aMPO++/cCD3-/sCD3-/CD4-/CD8-/CD11-/CD14-/CD64-
/CD15+/CD16-/CD36-/CD105-/CD10-/CD20-/CD2-/CD56-. A população blástica
marjoritária, compreendendo aproximadamente 72% do total de células viáveis,
apresentou imunofenótipo mais indiferenciado com expressão dos marcadores mielóides
aMPO, CD33 e CD13. Compatível com LMA-M1 ou M2 da classificação FAB.
Objetivos:
1- Compreender as leucemias mieloide e linfoide agudas.
Referências: Fundamentos em Hematologia, 6ªed, Hoffbrand e Moss, 2013; Tratado de
Hematologia, Zago, 2013.
1. Considerações gerais
⋅ Ocupa a 9ª posição de leucemia em homens e a 10ª em mulheres – mais comum LMA
⋅ Em pacientes menores de 15 anos, a mais comum já é a LLA
⋅ Tem um acúmulo de progenitores da linhagem linfoide ou mieloide, os blastos, que
não se diferenciam em células maduras, por bloqueio de maturação
OBS: nas leucemias crônicas tem acúmulo de células maduras ou quase maduras, que
podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que seguiram o processo normal
de maturação.
Fatores de risco: podem ser primárias (no paciente que não tem doença hematológica ou
uso prévio de quimioterápicos) ou secundária (no paciente com alterações anteriores).
Toda leucemia secundária (normalmente são LMA) possui prognóstico pior, pois tendem a
ser mais resistentes ao tratamento.
⋅ Radiação ionizante – radioterapia em jovens (LLA) e bombas atômicas (LMA)
⋅ Exposição ao benzeno, derivados de petróleo, pesticidas e herbicidas (LMA)
⋅ Agentes alquilantes – leucemia ocorre 4-6 anos depois da exposição à droga (LMA)
⋅ Uso de inibidores da topoisomerase 2 – ocorre 1-2 anos após exposição à droga (LMA)
⋅ Distúrbios hereditários
⋅ Anomalia citogenéticas congênitas – Down, Patau, Klinefelter

Classificação FAB: é um esquema baseado em características morfológicas e citoquímicas

dos blastos, cuja acurácia foi reforçada com a citometria de fluxo. É um esquema que não
participa da escolha terapêutica.

Classificação OMS: define prognóstico e tratamentos diferenciados. Também inclui

leucemias mais raras que não estão na classificação FAB. Atualmente é a mais utilizada.
Nos últimos anos mais de 10 genes foram inclusos, sendo que isso induz um acréscimo de
classificação, que é a familiar.

2. Patogênese
⋅ Uma célula progenitora sofre mutações genéticas e não se diferencia mais na linhagem
⋅ Não passa de um blasto e começa a proliferar de forma descontrolada
⋅ Ocupa a medula óssea e impede crescimento e diferenciação normal de demais células

OBS: a stem cell se diferencia em CFU ou progenitores multilinhagens. Na LMA o clone

pode ter origem na célula tronco, na CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega/mieloblasto
e demais células intermediárias. Na LLA, os clones da linhagem linfoide podem ter
alterações. A morfologia do blasto caracteriza os 8 subtipos de LMA, que depende de qual
célula foi mutada.

OBS: no caso da LLA, o clone deriva de um progenitor linfoide, uma célula pré T ou B, que
vão assumir características de blasto. Todas são consideradas como linfobastos. Em 80%
dos casos, a mutação é na série B e os outros 20% na série T. Se o paciente apresentar
tipo T, pode ter um tipo de linfoma não-Hodking muito maligno.

⋅ Blastos infiltram a MO, ocupando entre 20-30% do espaço das células nucleadas
⋅ Essa ocupação pode crescer, atingindo 80-100% do espaço da medula óssea
⋅ Como consequência, tem-se a supressão da hematopoiese normal  pancitopenia
⋅ Além disso, secretam fatores inibitórios e indutores de fibrose
OBS: os blastos são lançados na corrente sg e se essa quantidade for grande, determina
uma leucocitose importante. Como não amadurecem, não exercem funções fisiológica, e
o sistema imune depende dos neutrófilos e monócitos circulantes. Ainda na corrente,
podem infiltrar linfonodos, baço, fígado, gengiva, órbita, SNC, meninges, testículos e pele,
levando o paciente à óbito pela infiltração tecidual maciça ou pela pancitopenia.
3. Tipagem e imunofenotipagem
⋅ Blastos de LMA são maiores que de LLA e possuem grânulos azurófilos no citoplasma
⋅ A presença de filamentos eosinófilos é patognomônico de LMA – bastonetes de Auer
⋅ Morfologia e citoquímica: diagnosticam cerca de 80-85% dos casos
∴ Grânulos azurófilos no citoplasma  M2, M3 e M4
∴ Bastonetes de Auer  M1, M2, M3 e M4
∴ Mieloperoxidase ou Sudan Black B  M1, M2, M3 e M4
∴ Esterases não específicas  M4 e M5
∴ PAS positiva  sugere LLA derivada de LB
∴ Fosfatase ácida positiva  sugere LLA derivada de LT
 Bastonetes de Auer
São agregados de grânulos azurófilos com formato de agulha. Compostos por lisossomos
fundidos, cujo interior contém mieloperoxidase e outras enzimas da linhagem
granulocítica
É válido lembrar que é um achado patognomônico da LMA, mas pode estar ausente.
4. Citogenética
⋅ Genes sofrem deleções, inversões, translocações e ganhos/perdas cromossomiais
⋅ Isso resulta na ativação de oncogenes ou na inativação dos genes supressores de tumor
⋅ Essas anomalias podem ser visualizadas no exame do cariótipo ou técnica *FISH
⋅ Quando as anomalias não podem ser vistas, deve-se fazer amplificação do RNAm (PCR)
⋅ A pesquisa citogenética representa o prognóstico do paciente e escolha de tratamento
OBS: o exame do cariótipo é feito por blastos obtidos no mielograma. Em pessoas
normais, o estudo pode ser feito por linfócitos do sangue periférico.
 Alterações citogenéticas na LMA
Em mais de 50% dos casos de LMA apresentam alterações no clone leucêmico, sendo
mais comuns a translocação > inversão. Algumas são específicas, mas sempre devem ser
analisadas. O risco citogenético é dividido em favorável, intermediário e desfavorável.
 Alterações citogenéticas na LLA
Ocorrem em mais de 85% dos casos, sendo que a hiperploidia (quando tem mais que 46
cromossomos) é comum e típica da infância, indicando um prognóstico melhor. A
translocação t(9;22) determinam um prognóstico pior, sendo mais comum em adultos. A
única translocação de bom prognóstico é a t(12;21).

⋅ Depois, fazer imunofenotipagem, que é padrão-ouro – pesquisa marcadores no blasto

⋅ O processo é feito com citometria de fluxo e cada leucemia apresenta um grupo espef
⋅ Marcadores CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do basto
⋅ Marcador CD34 é um marcador de célula tronco e confere pior prognóstico
⋅ Marcador TdT citoplasmático é detectado em linfoblastos
⋅ Marcadores CD10, CD19 e CD20 caracterizam o blasto linfoide
⋅ Presença de fator von Willebrand e glicoproteína caracteriza a LMA megacariocítica

Subtipo (FAB) Marcadores

LMA (M9, M1) CD13, CD14, CD33, CD34
LMA (M2, 3, 4 e 5) CD13, CD14, CD33
LMA-M6 Glicoforina e espectrina
LMA-M7 Fator vWB, GP, CD41, CD61
LLA de células B (80% dos casos) CD10, CD19, CD20, CD22, CD79
LLA de céulas T (20% dos casos) CD10, CD2, CD3, CD5, CD7 5. Leucemia mieloide aguda, LMA
É a mais comum no mundo todo, porque tem alta incidência oriental (no ocidente a forma
mais comum é a LLC). Aparece a partir dos 15 anos de idade e tende a aumentar
progressivamente conforme a idade, sendo mais comum em homens.
→ Manifestações clínicas
⋅ Pode ser aguda (dias) ou subaguda (semanas) – 50% têm sintomas 3 meses antes
⋅ Tríade: astenia + hemorragia + febre + demais sintomas de insuficiência medular
⋅ Anemia moderada-grave, de instalação rápida – pode ter dispneia, cefaleia e vertigem
⋅ Plaquetopenia grave  hemorragias. Neutropenia + metástase  febre
⋅ Sintomas de infiltração leucêmica: hepatoespleno, linfadenopatia e dor óssea. Menos
comuns são a hiperplasia gengival, sarcoma granulocítico, SNC, ovário e útero
OBS: o paciente leucêmico apresenta sangramentos cutâneos (petéquias e equimoses) e
também apresenta sangramento mucoso (gengival, epistaxe, metrorragia e hemorragia
digestiva). Uma forma mais grave de sangramentos é quando o paciente possui
coagulação intravascular disseminada, a CIVD, que pode induzir hemorragia
intracraniana e pulmonar.
 Síndrome da leucostase
Acontece quando a leucometria está >50.000 ou 100.000 (depende da referência),
gerando uma condição de hiperleucocitose. Os leucócitos em forma de blastos aumentam
a viscosidade e podem aderir ao endotélio de vênulas pulmonares e do cérebro. O
paciente apresenta sintomas do local que foi aderido. É uma condição que deve receber
tratamento imediato, com leucoaférese (tira os leucócitos do sangue) + quimioterapia.
→ Diagnóstico
⋅ Anemia + plaquetopenia
⋅ Anemia comum, sendo moderada ou grave, com Hb 5-9, normocítica e normocrômica
⋅ O grau de plaquetopenia varia entre os pacientes, quase sempre sendo <20.000
⋅ Leucocitose é comum, com média de 15.000 – blastos periféricos com neutropenia
⋅ É comum 70+% de blastos em relação aos outros leucócitos (5+% já é leucemia aguda)
⋅ Visualizar os bastonetes de Auer, que é um achado patognomônico
⋅ 50% de pacientes apresentam hiperuricemia – decorrente da hiperproliferação celular
⋅ M4 e M5: aumento da lisozima, que pode induzir falência renal
OBS: o quadro laboratorial deve ser sempre confirmado pelo mielograma, obtido da crista
ilíaca ou esterno. Precisa de 20% ou mais de blastos entre as células do aspirado. Depois
de confirmado, os exames devem tipar e subtipar a leucemia, para definir o prognóstico.
→ Tratamento das complicações
⋅ Com a plaquetopenia, o paciente está predisposto a ter sangramentos. Transfundir:
∴ Terapêutica: se sangramento mucoso ou orgânico e plaquetas <50.000
∴ Profilática: todo paciente com plaquetas <10.000 ou <20.000 com febre/infecção
⋅ Fazer transfusão de concentrado de hemácias em pacientes anêmicos – manter >8
⋅ Em pacientes com CIVD, usar o ATRA
⋅ Hiperleucocitose e leucostase: quimio > hidroxiureia > leucoaférese
 Tratamento da LMA-L3
Os promielócitos liberam fatores pró-coagulantes, como o fator tecidual que induz CIVD.
Esses pacientes vão ter quadro clínico de sangramento desproporcional ao grau de
plaquetopenia. Era um dos piores prognósticos, mas com uso do ácido transretinoico, o
ATRA, os pacientes agora apresentam um prognóstico muito mais favorável. O fármaco
induz maturação dos promielócitos neoplásicos.
 Síndrome da lise tumoral
É uma complicação que ocorre em metade dos pacientes por aumento do metabolismo
do DNA nos blastos hiperproliferados, que induz hiperuricemia. Durante a quimioterapia,
tem liberação aguda de ácido úrico pela lise dos blastos, que induz a síndrome. Para
prevenir essa complicação, pacientes devem receber hidratação venosa e drogas
hipouricemiantes antes de começar a quimio (alopurinol ou rasburicase). A quimio é
segura se uricemia <8 e creatinina <1,6. Caso ainda assim ocorra a síndrome, a
insuficiência renal oligúrica deve ser tratada com hidratação venosa e diálise.
→ Tratamento específico
⋅ Primeiro o paciente faz indução da remissão e depois a terapia pós-remissão
⋅ A indução extermina o clone neoplásico na população de blastos
⋅ Reavaliação da remissão é feita 1 semana depois do término da quimio (mielograma)
⋅ Quando isso funciona (60-80% dos casos), podemos perceber:
∴ Desaparecimento dos blastos no sangue periférico
∴ Medula óssea com <5% de blastos
∴ Ausência dos bastonetes de Auer
∴ Recuperação hematopoiética – neutrófilos>1000 e plaquetas>100.000
⋅ A terapia pós-remissão visa prolongar os efeitos da indução, para beneficiar o paciente
⋅ Se não for feita, a remissão da doença sempre vai ocorrer em poucos meses
⋅ Pode fazer: quimio de consolidação ou transplante de céls hematopoiéticas
∴ De consolidação: nos pacientes com cariótipo de bom prognóstico – ok em 30-50%
∴ Transplante alogênico de céls hematopoiéticas: mais eficaz, muito tóxico. É uma
escolha para pacientes sem cariótipo favorável, menos de 60 anos e com doador
HLA compatível
∴ Transplante autólogo de céls hematopoiéticas: opção para pacientes sem
cariótipo favorável, sem doador HLA compatível e com idade >60 anos
OBS: a quimioterapia de consolidação é contraindicada nos pacientes que não toleram
altas doses de ara-C, devendo receber a quimioterapia em mais ciclos. A chance de cura é
ainda menor nesses casos. Um dos principais efeitos colaterais é a toxicidade cerebelar,
que tende a ocorrer com maior frequência em idosos e deixa sequelas irreversíveis.

→ Fatores prognósticos da LMA
⋅ Fenótipo MDR-1 significa presença de uma bomba na membrana dos blastos, que
retira o quimioterápico da célula – a doença fica ‘’resistente’’ ao tratamento
⋅ Idosos apresentam pior prognóstico – marcadores, incidência, intolerância...
⋅ Hiperleucocitose, citopenias no hemograma há 1+ mês e doença extramedular
6. Leucemia linfoide aguda
É a mais comum na infância, sendo 90% dos casos com pico de incidência entre 2-10 anos,
raça branca e em meninos. Tem cura de 90%, respondendo à quimioterapia. Também
pode ocorrer no adulto, indicando pior prognóstico (cura de 25-40%)
→ Manifestações clínicas
⋅ Dor óssea frequente, assim como a adenomegalia cervical – sem hiperplasia gengival
⋅ Pode ter metástase do subtipo de LT para o timo
⋅ Mais comum de acometer SNC e testículo – atenção para edema testicular e meningite
→ Diagnóstico e tipagem
⋅ Presença de ≥ 25% de linfoblastos na medula óssea – diferenciar dos mieloblastos
⋅ Ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer, PAS positivo, presente de TdT
⋅ Existem 3 subtipos mais comuns:
∴ L1: mais comum, 80% dos casos, melhor prognóstico e melhor resposta
∴ L2: mais comum no adulto, 70%, linfoblasto muito grande e irregular
∴ L3: menos comum, <5%, forma leucêmica do linfoma de Burkitt. Linfoblasto médio
⋅ Hemograma + análise de sg periférico + coagulograma + fibrinogênio + função ren/hep
⋅ Fazer TC ou raio-x de tórax em busca de adenomegalias
⋅ Para confirmação, fazer aspirado de MO – fenotipagem, citogenética...
OBS: a punção lombar é sempre necessária, para administração de quimioterapia
intratecal (profilaxia de SNC). Na primeira punção, coletar o líquor para análise e invasão
por blastos.
→ Tratamento e prognóstico
⋅ 4 fases: indução da remissão, profilaxia SNC, consolidação da remissão e manutenção
⋅ 1ª fase: corticoide (prednisona) + vincristina + L-asparginase. Dura 1 mês
∴ No adulto ou criança com mau prognóstico: acrescentar daunorrubicina
∴ Cerca de 90-95% das crianças e 75% dos adultos atinge a remissão completa
⋅ 2ª fase: metrotexato intratecal, infundido por punção. Dura 3-6 meses
⋅ 3ª fase: metrotexato em doses quinzenais, com duração de 2-8 meses
⋅ 4ª fase: 6-mercaptopurina + metrotexato. Dura 2-3 anos
⋅ Sequelas: declínio neurocognitivo com déficit de aprendizado e retardo de crescimento
Recidivas da LLA: ocorre em 15-30% das crianças e 60-70% dos adultos. Cerca de 25% dos
adultos não atingem a remissão completa com a primeira rodada de quimio. A maioria
dos casos de recidivas é na MO e uma nova rodada de quimio em até 2 anos, resolve. Em
recidivas precoces, uma opção é o transplante alogênico de células hematopoiéticas, que
resolve 20-40% dos casos.
Prognósticos piores: idade < 1 ano ou > 10 anos, hiperleucocitose, cromossomo t(9;22).