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2.1 HEMATOPOESE
Hematopoese é o processo pelo qual são formados os elementos do
sangue. O tecido hematopoético, localizado no adulto
predominantemente na medula óssea, é originado das células-
tronco hematopoéticas, que apresentam 3 propriedades:
1. Autorrenovação: capacidade de produzir células idênticas;
2. Diferenciação: produção de todas as linhagens das células
hematológicas maduras;
3. Plasticidade: capacidade de transdiferenciação, ou seja, de originar
células de outros tecidos.
Nota: as formas vão desde a célula-tronco até a BFU-E e não apresentam características
morfológicas próprias quando visualizadas no esfregaço de sangue medular, mostrando-se
apenas como células mononucleares indiferenciadas. A partir do pró-eritroblasto, já
existem características morfológicas de cada elemento, e são essas características que
indicam sua maturação.
Fonte: adaptado de Análise da expressão gênica das peroxirredoxinas em pacientes
talassêmicos e com anemia falciforme, 2013.
2.2.2 Hemoglobina
A Hb é a macromolécula presente no interior dos eritrócitos,
responsável diretamente pelo transporte de oxigênio até os tecidos.
A cor vermelha das hemácias é dada por esse pigmento, e a sua
concentração no interior do corpúsculo se traduz em diferentes
intensidades e padrões de pigmentação, que podem ser armas
propedêuticas importantes no diagnóstico da etiologia das anemias.
A concentração considerada normal de Hb para
mulheres é de 12 a 16 g/dL e, para homens, de 14
a 18 g/dL.
3.2.2.1 Ingestão
3.2.4 Laboratório
Os achados laboratoriais acompanham a evolução do quadro clínico,
pois a deficiência de ferro se instala por etapas.
Inicialmente, ocorre depleção dos estoques de ferro, com redução
dos níveis de ferritina sérica abaixo de 30 ng/mL. A ferritina é o
indicador mais confiável do status do ferro no organismo, por ser
menos sensível às variações distributivas do que o ferro sérico e seus
indicadores de transporte. Contudo, é uma proteína “de fase aguda”,
ou seja, aumenta perante quadros inflamatórios, devendo ser
considerada com cautela quando há concomitância da anemia com
infecções ou inflamações severas. Para dosagens de ferritina
extremamente baixas (< 15 ng/mL), a especificidade do teste é de
99%.
Devido à falta de ferro, a formação de hemoglobina é deficiente,
fazendo que o conteúdo das hemácias seja pequeno, acarretando
volumes corpusculares médios mais baixos e anisocitose
importante, o que eleva o valor do red cell distribution width (RDW).
Posteriormente, a formação dos eritrócitos continua, porém os
níveis de ferro circulante e a saturação da transferrina caem,
mostrando que não resta mais ferro para ser mobilizado. A
Capacidade Total de Ligação do Ferro (CTLF) e a quantidade de
receptor de transferrina solúvel aumentam, mostrando que os
receptores do ferro estão “vazios”.
Outros parâmetros menos utilizados no cotidiano, porém de valor
acadêmico, são: receptor de transferrina solúvel, produzido pelos
eritrócitos de forma aumentada na carência de ferro, conferindo a
essas células maior capacidade de absorção do ferro, e protoporfirina
eritrocitária livre, que reflete diretamente a substituição do ferro
pelo zinco na formação do heme, estando aumentada nas
ferropenias.
A falta de ferro para formar Hb leva à formação de hemácias com
pouco conteúdo (hipocromia: Hemoglobina Corpuscular Média –
HCM – baixa), que, ao se adaptarem a essa situação, alcançam
volumes corpusculares mais baixos (microcitose: Volume
Corpuscular Médio – VCM – baixo), resultando em anisocitose
importante e RDW aumentado. Nas formas mais severas, podem ser
notadas formas bizarras das hemácias, apresentando poiquilocitose
intensa. A contagem de reticulócitos está diminuída, pois a
eritropoese também está. A contagem de plaquetas pode elevar-se
em razão do aumento da secreção de eritropoetina (EPO) pela
anemia. O padrão-ouro para a avaliação direta do estoque de ferro é
a análise da medula óssea com pesquisa do ferro medular, por meio
da coloração com azul da Prússia (Perls). Dessa forma, é possível
avaliar semiquantitativamente o estoque de ferro nos macrófagos;
porém, como sua aplicabilidade é limitada, opta-se por medidas
indiretas;
Deve-se sempre lembrar de investigar a causa: diante de ferropenia
ou anemia ferropriva, sem causa aparente (hipermenorreia,
gestação, adolescência ou infância), avaliar inicialmente: endoscopia
digestiva alta e colonoscopia, caso não seja identificada nenhuma
anomalia, avaliar intestino delgado (exame de imagem – tomografia
de abdome e cápsula endoscópica).
Quadro 3.3 - Perfil laboratorial da anemia ferropriva
Quadro 3.4 - Principais causas de anemia ferropriva, de acordo com a faixa etária
3.3.1.2 Fisiopatologia
3.8.3 Tratamento
O tratamento é dependente da causa-base. Quando a etiologia é
secundária ao uso de drogas, a retirada delas é suficiente. Na
intoxicação por chumbo, está indicada a quelação do metal pesado.
Na deficiência de cobre, deve ser feita a suplementação do metal. No
alcoolismo, deve ser orientada a suspensão da ingesta alcoólica e
feita suplementação vitamínica com AF e vitamina B6. Na
mielodisplasia, alguns pacientes têm demonstrado resposta ao uso
de piridoxina (vitamina B6, necessária para as etapas iniciais da
síntese do heme), porém a maioria dos casos não responde a tal
terapêutica, sendo necessário tratamento quimioterápico e, quando
possível, transplante de células-tronco hematopoéticas. Na forma
hereditária, há ótima resposta com a reposição de piridoxina.
O uso de EPO pode ser eficaz em alguns casos; por sua vez, o suporte
transfusional depende da sintomatologia de cada paciente e pode ser
necessário por toda a vida nas displasias. Por fim, os níveis de ferro
devem ser monitorizados, e a quelação deve ser indicada àqueles
com ferritina > 1.000 µg/mL.
3.9 APLASIA PURA DA SÉRIE
VERMELHA
3.9.1 Considerações gerais
A Aplasia Pura da Série Vermelha (APSV) descreve uma condição em
que somente os precursores eritroides na medula estão praticamente
ausentes.
As formas congênitas mais frequentes são doenças crônicas, muitas
vezes associadas a anomalias físicas. Essa patologia foi descrita por
Joseph, Diamond e Blackfan na primeira metade do século passado;
por isso, geralmente é conhecida como anemia de Diamond-
Blackfan. Ocorrem lesões nas stem cells intraútero, iniciando a
anemia, que já se manifesta ao nascimento.
Nas formas adquiridas do adulto, a supressão dos precursores
eritroides é mediada por linfócitos T ou por anticorpos da classe IgG.
Algumas possíveis associações com aplasia pura da série vermelha
são descritas. Quadros linfoproliferativos, como leucemia de
linfócito large granular, leucemia linfoide crônica, mais raramente
linfomas não Hodgkin; Doenças autoimunes como lúpus
eritematoso sistêmico e artrite reumatoide; drogas como fenitoína,
ácido valproico, isoniazida, azatioprina e cloranfenicol; doenças
virais, como hepatite C e HIV, complicação dos usuários de EPO
recombinante por meio da formação de anticorpo anti-EPO, em
especial em pacientes com IRC e, mais raramente, em doping. Nos
timomas, a investigação é obrigatória em casos de APSV, presente
em 5% dos casos.
A infecção pelo parvovírus B19 caracteristicamente cursa com APSV,
embora, em alguns casos, possa afetar outras linhagens. As
manifestações clínicas são mais evidentes nos portadores de
anemias hemolíticas crônicas, como a anemia falciforme e a
esferocitose hereditária, em que a demanda medular está muito
aumentada e a queda dos níveis de Hb é súbita. O parvovírus destrói
os precursores eritroides e cursa com alteração morfológica
característica: pró-eritroblastos gigantes na análise da medula
óssea.
3.9.2 Quadros clínico e laboratorial
Os sintomas da APSV são apenas os relacionados à anemia, exceto
quando há patologia associada, como as linfoproliferações e o lúpus
eritematoso sistêmico. No timoma, pode haver quadro de miastenia
gravis associado à aplasia. A anemia é severa, normocítica,
normocrômica, com níveis de Hb abaixo de 6 g/dL e contagem de
reticulócitos baixíssima (< 10.000/mm3). Ao mielograma,
evidencia-se normocelularidade global da medula óssea, porém com
número muito diminuído, e, às vezes, ausência virtual de
precursores eritroides.
3.9.3 Diagnóstico diferencial
O principal diagnóstico diferencial é com a anemia aplásica, em que
há queda dos precursores de todas as linhagens celulares. Deve ser
afastada também a anemia hemolítica autoimune, já que nas
linfoproliferações e no lúpus eritematoso sistêmico pode ocorrer a
formação de autoanticorpos contra as células eritroides maduras;
entretanto, o laboratório na anemia hemolítica autoimune cursa
com bilirrubina indireta, reticulócitos e desidrogenase láctica
aumentados. As síndromes mielodisplásicas podem levar a quadros
de anemia normocítica normocrômica, mas a morfologia displásica
na medula óssea é característica.
3.9.4 Tratamento
3.9.4.1 Formas adquiridas
4.3.5.4 Gravidez
4.6.1.2 Betatalassemia
4.6.3 Laboratório
4.6.3.1 Alfatalassemia minor (traço)
Legenda: produção normal de cadeia beta ( ); produção de cadeia beta diminuída, mas
não completamente ( +); produção de cadeia beta completamente ausente ( 0).
4.6.4 Diagnóstico diferencial
Ocorre principalmente com a deficiência de ferro, particularmente
nas formas menores. O paciente com talassemia tem VCM menor,
número de hemácias por mm3 normal ou elevado, RDW normal,
ferro e ferritina séricos normais ou elevados e reticulócitos normais
ou aumentados.
#IMPORTANTE
A eletroforese de hemoglobina é o exame de
eleição para o principal diagnóstico diferencial
entre a alfatalassemia, a betatalassemia e as
anemias carenciais por deficiência de ferro.
4.6.5 Tratamento
Nas formas heterozigóticas menores, não é necessário tratar nem
realizar aporte de ácido fólico, exceto em períodos de estresse ou
aumento da demanda, após perdas ou na gestação. Os pacientes
podem desenvolver deficiência de ferro por perdas ou aumento de
demanda, e não há contraindicações ao uso de suplementos de ferro
nesses casos.
As formas intermediária e major devem fazer uso contínuo de ácido
fólico. Na doença da HbH, devem ser evitadas as drogas oxidantes e o
uso de ferro medicinal.
As formas maiores necessitam de esquemas regulares de transfusão
desde a infância, para garantir crescimento e desenvolvimento
adequados, bem como minimização dos efeitos ósseos e
endocrinológicos da anemia severa crônica, com o objetivo de deixar
a Hb entre 9 e 10 g/dL.
Indica-se esplenectomia se o hiperesplenismo elevar os
requerimentos transfusionais ou se a talassemia intermediária
estiver com Hb em nível de transfusão frequente.
A terapêutica de quelação de ferro é essencial para as formas maiores
em transfusão, assim que os níveis de ferritina ultrapassem 1.000
ng/mL. A sobrecarga de ferro leva a complicações graves, como
disfunção endócrina e metabólica (diabetes mellitus,
hipotireoidismo, hipogonadismo e retardo de crescimento). As
opções terapêuticas são a desferroxamina, de administração
subcutânea e preferencialmente contínua, ou ainda o deferasirox, de
uso oral.
Na talassemia, podem acontecer, ainda, as crises aplásicas. Da
mesma forma que na AF, na maioria das vezes, estão relacionadas
com a infecção por parvovírus B19 ou deficiência de folato.
O transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas vem
sendo realizado em casos selecionados de betatalassemia major,
particularmente em crianças que ainda não desenvolveram
sobrecarga de ferro, com índice de resposta em torno de 80% dos
casos com sobrevida sem necessidade transfusional.
4.7 ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA E
OUTRAS DOENÇAS DA MEMBRANA
ERITROCITÁRIA
4.7.1 Considerações gerais
A membrana eritrocitária executa funções altamente especializadas
e apresenta estrutura básica de 2 camadas de fosfolípides e um
conjunto de proteínas de membrana, possibilitando que cada
proteína celular realize diferentes atividades. Essas proteínas são
classificadas basicamente como periféricas, que compõem o
citoesqueleto, e integrais, que ocupam toda a espessura da
membrana, sendo geralmente glicoproteínas com diversas funções.
As proteínas do citoesqueleto são constituídas principalmente por
membros da família das espectrinas e anquirinas, dispostas em
sentido horizontal ou vertical, sendo responsáveis, entre outras
funções, pela deformabilidade da hemácia. Por outro lado, uma
função importante das proteínas integrais é o transporte de água e
íons por meio das membranas.
A esferocitose hereditária é a anemia hemolítica por defeito de
membrana mais comum, cuja incidência é da ordem de 1 em 5.000
indivíduos europeus. O padrão de herança é autossômico dominante
em 75% dos casos, sendo os demais de padrão recessivo. Resulta de
mutações em genes que codificam as proteínas da membrana
eritrocitária (espectrinas, banda 3, anquirinas e proteína 4.2), com
consequente mudança na estrutura do citoesqueleto, deixando a
membrana instável e suscetível à perda de superfície por
vesiculações, formando os esferócitos, que são mais rígidos,
comprometendo sua passagem pelos sinusoides esplênicos, onde
são captados pelo sistema reticuloendotelial e fagocitados.
Figura 4.12 - Proteínas da membrana eritrocitária
Fonte: adaptado de Disorders of red cell membrane, 2008.
Quadro 4.6 - Principais medicamentos e produtos químicos que podem levar a crises
hemolíticas na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase
A Organização Mundial da Saúde preconiza classificar a deficiência
de G6PD, de acordo com a magnitude da deficiência e a severidade da
hemólise:
1. Classe I: deficiência enzimática severa (< 10% de atividade) e
hemólise crônica;
2. Classe II: deficiência enzimática severa, com hemólise intermitente
associada à infecção ou a medicamento;
3. Classe III: deficiência enzimática moderada (10 a 60% de atividade),
com hemólise intermitente associada a quadro infeccioso ou uso de
medicação.
4.8.1.1 Diagnóstico
5.1 INTRODUÇÃO
O conteúdo de ferro corpóreo é resultado do constante equilíbrio
entre a absorção pela dieta e as perdas pelo suor, da descamação da
pele e mucosas, além de sangramentos, como a menstruação. O
principal estoque de ferro no corpo é feito pela hemoglobina. As
mulheres com hemocromatose (HH) costumam apresentar sintomas
mais tardiamente, em razão da menstruação, gravidez e
amamentação.
5.2 FISIOPATOLOGIA
A maioria dos pacientes apresenta a mutação do gene HFE (C282Y e
H63D), porém outras mutações gênicas, como da hepcidina (HAMP),
hemojuvelina (HJV) e ferroportina, podem causar a doença.
Na HH há excesso de absorção intestinal do
ferro, que, em longo prazo, provoca lesões em
diversos órgãos, como fígado, coração e
pâncreas.
7.1 INTRODUÇÃO
Os distúrbios da hemostasia primária são resultantes de 3
mecanismos:
a) Fragilidade da parede vascular;
b) Alterações quantitativas ou qualitativas das plaquetas;
c) Alterações quantitativas ou qualitativas do Fator de von Willebrand
(FvW).
Legenda: MO: Médula Óssea; CIVD: coagulação intravascular disseminada; PTT: Púrpura
Trombocitopênica Trombótica; SHU: Síndrome Hemolítico-Urêmica; PPT: Púrpura Pós-
Tranfusional; PTI: Púroura Trombocitopênica Idiopática; LES: Lúpus Eritematoso Sistêmico
Fonte: elaborado pelos autores.
b) Epidemiologia
e) Tratamento
7.3.5.4 Tratamento
a) Etiologia
a) Considerações gerais
c) Quadro clínico
9.1 INTRODUÇÃO
A trombose está relacionada ao desequilíbrio de um dos fatores da
chamada tríade de Virchow: estase sanguínea, lesão endotelial e
hipercoagulabilidade (Figura 9.1).
Figura 9.1 - Tríade de Virchow
Fonte: Rudolf.hellmuth, 2012.
9.4 ANTICOAGULAÇÃO
9.4.1 Heparina
A heparina é comumente utilizada no tratamento de eventos
trombóticos, iniciada assim que se dá a trombose. A forma não
fracionada exige controle por meio do tempo de tromboplastina
parcial ativada (deve ficar entre 1,5 e 2,5), enquanto a forma de baixo
peso molecular não o exige. É utilizada principalmente em ambiente
hospitalar, previamente ao uso de anticoagulantes orais e em
pacientes que fazem uso de anticoagulantes orais no pré-operatório
de cirurgias.
A heparina amplia a capacidade inibitória da antitrombina. A
heparina não fracionada inibe os fatores IIa, Xa, IXa, XIa, sendo
necessário o controle do nível terapêutico por meio do TTPA (manter
entre 1,5 e 2,5 vezes o valor basal). As Heparinas de Baixo Peso
Molecular (HBPMs – enoxaparina, dalteparina, tinzaparina,
nadroparina) inibem apenas os fatores IXa, Xa e XIa, não
necessitando do controle com o TTPA. A heparina deve ser iniciada
imediatamente diante de episódio agudo de trombose. Sugere-se
uma forma dessa droga (não fracionada ou de baixo peso molecular)
nos primeiros 2 a 5 dias, podendo-se iniciar o anticoagulante oral
(cumarínico ou anticoagulantes orais diretos) concomitantemente, e
retirando-se a heparina após ação evidente da droga oral. No caso
dos cumarínicos, é pelo prolongamento de TP, com INR (razão
normatizada internacional) acima de 2, por pelo menos 2 dias
consecutivos.
As principais complicações são sangramento e Trombocitopenia
Induzida pela Heparina (TIH). Em casos de sangramento, está
indicada a interrupção do tratamento até ser resolvida a causa; e, em
casos de sangramentos graves, pode-se utilizar a protamina, o
antídoto da heparina.
A TIH acontece em 2 a 5% dos pacientes que recebem heparina, é
imunologicamente mediada e inicia-se entre o quarto e o décimo dia
de uso, sendo mais associada à heparina não fracionada quando
comparada à ocorrência após o uso de HBPM.
A TIH está relacionada a potencial risco de vida, com possíveis
complicações tromboembólicas, sendo os mais frequentes os
tromboembolismos venosos, especialmente nos membros
inferiores, e a embolia pulmonar. As complicações arteriais
geralmente envolvem as grandes artérias dos membros inferiores,
levando à isquemia aguda das extremidades.
Diante da suspeita de TIH (diminuição de pelo menos 50% da
contagem plaquetária basal do paciente, sem justificativa), é
obrigatória a suspensão imediata da heparina. A contagem de
plaquetas geralmente se normaliza após 7 a 10 dias da interrupção.
Entretanto, só a sua suspensão não é suficiente, devendo ser
instituída nova anticoagulação, pelo alto risco trombótico, até que a
contagem plaquetária se normalize.
A HBPM não é recomendada como alternativa para anticoagulação
na TIH, por apresentar reatividade cruzada in vitro com os
anticorpos formados em mais de 90% dos casos. Anticoagulantes
orais também não devem ser usados como substitutos da heparina:
apresentam lento início de ação e promovem queda dos níveis de
proteína C que, associada ao aumento na geração de trombina já
existente nesses pacientes, coloca-os em risco maior de
complicações tromboembólicas. Seu uso tem sido associado à
gangrena venosa de extremidades. A terapia com anticoagulante oral
deve ser postergada até que a trombocitopenia seja resolvida. A
alternativa ideal para anticoagulação deve incluir uma droga que
reduza a síntese/ação de trombina. Entre essas drogas estão os
inibidores diretos da trombina, a hirudina, argatrobana ou
bivalirudina ou um inibidor indireto da trombina, como o
danaparoide. Fondaparinux (inibidor do fator Xa) é uma alternativa.
Quadro 9.3 - Meia-vida, dose convencional e dose corrigida das principais heparinas
9.4.2 Cumarínicos
Foram a primeira classe de drogas utilizadas para a anticoagulação
em longo prazo nos pacientes com TEV. O principal medicamento
dessa classe é a varfarina (Marevan® e Coumadin®). Tais drogas
agem no fígado, inibindo os fatores de coagulação dependentes da
vitamina K (fatores II, VII, IX, X, proteínas C e S).
No tratamento do TEV, a varfarina deve ser iniciada no primeiro dia
de tratamento, concomitantemente ao começo da heparinização,
após se obterem os valores basais de TP (INR) e TTPA. Nas primeiras
48 horas de uso, o cumarínico pode ter efeito pró-coagulante,
piorando a trombose. Por esse motivo, no início de seu uso, deve ser
associado o uso de heparina. A dose atualmente preconizada é de 1
comprimido de 5 mg, 1x/d, em jejum, com controle periódico do INR
nos primeiros dias de tratamento para ajuste da dosagem.
Quadro 9.4 - Tratamento da anticoagulação excessiva com cumarínicos
11.5.2 Citoquímica
Nas LMAs, o advento da citoquímica, por meio de colorações capazes
de aproveitar a atividade enzimática celular, possibilita diferenciar
as LMAs das LLAs (com exceção da LMA M0 e, algumas vezes, da
M1). Os blastos linfoides são positivos para o ácido periódico de
Schi (PAS) e negativos para MPO e Sudan Black.
11.5.3 Imunofenotipagem
A determinação do CD na LLA é fundamental para:
a) Diferenciar a linhagem linfocitária B da T;
b) Determinar o ponto de parada de maturação do linfócito neoplásico;
c) Diferenciar da linhagem mieloide, principalmente nos casos de LMA
M0 e M1 e, algumas vezes, LMA M6 e M7;
d) Determinar prognósticos e auxiliar a indicação da terapêutica.
11.5.7.1 Diagnóstico
2. Bioquímica:
a) Hiperuricemia, acidose metabólica, hiperpotassemia ou
hipopotassemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, aumento de ureia e
creatinina, elevação de enzimas hepáticas, DHL aumentada
(principalmente nas LLAs);
b) Particularmente na LMA promielocítica (M3): alargamento de Tempo
de Protrombina (TP) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada
(TTPA) e diminuição do fibrinogênio;
c) Hematúria, cilindrúria, pH ácido, cristais de urato.
12.1 INTRODUÇÃO
De acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde
(2008), as doenças mieloides crônicas do adulto são divididas em:
a) Síndromes mielodisplásicas (SMDs);
b) Neoplasias mieloproliferativas;
c) Neoplasias mieloides associadas à eosinofilia e a anormalidades do
PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas).
#IMPORTANTE
A LMC resulta de uma anormalidade genética
adquirida, a translocação entre os cromossomos
9 e 22 – t(9;22) (q34;q11) –, caracterizada
citogeneticamente pela formação do
cromossomo Filadélfia (Ph).
Legenda: (A) medula óssea normal, com celularidade normal e alguns adipócitos; (B)
medula óssea de leucemia mieloide crônica com hipercelularidade global, com algumas
traves ósseas de permeio.
Quadro 12.2 - Exemplo de hemograma na leucemia mieloide crônica
Figura 12.4 - Sangue periférico de paciente com leucemia mieloide crônica, revelando
leucocitose com desvio à esquerda
12.3.3.2 Fase acelerada ou de transformação
a) Fase crônica
2. Trombocitemia essencial:
a) Manifestações clínicas: doença clonal que envolve, primariamente, a
linhagem megacariocítica. São comuns sintomas vasomotores (como
cefaleia, síncope, dor torácica atípica, parestesias de extremidades,
alterações visuais transitórias, livedo reticularis e eritromelalgia). Os
eventos hemorrágicos são menos frequentes e consistem em
sangramento cutâneo, mucoso ou do trato gastrintestinal;
b) Complicações: evento tromboembólico, hemorragia;
c) Diagnóstico: plaquetas > 450.000/mm3 + JAK2 positivo +
hipercelularidade medular (principalmente de megacariócitos) +
exclusão de plaquetose reacional, LMC, policitemia vera, mielofibrose,
mielodisplasia ou outra mieloproliferação;
d) Tratamentos:
Baixo risco: ácido acetilsalicílico – se sintoma vasomotor ou
plaquetas > 1.000.000, após descartar doença de von Willebrand;
Alto risco (> 60 anos ou trombose anterior): hidroxiureia + ácido
acetilsalicílico.
e) Prognóstico: bom/baixo risco de transformação hematológica
(mielofibrose e LMA).
3. Mielofibrose:
a) Manifestações clínicas: sintomas sistêmicos de compressão
mecânica pela esplenomegalia e de anemia;
b) Complicações: estado hipercatabólico, hepatoesplenomegalia
maciça com hipertensão portal, outros sintomas de eritropoese
extramedular, a depender do local acometido, infecção, transformação
leucêmica;
c) Diagnóstico:
No sangue periférico, há eritroblastos, acompanhados de
mielócitos e células mais jovens da linhagem mieloide – esse
quadro é denominado reação leucoeritroblástica;
Hemácias “em lágrima” (dacriócitos);
Plaquetas podem estar normais ou diminuídas em número; a
trombocitose é rara e, frequentemente, há plaquetas gigantes
degranuladas (fragmentos de megacariócitos);
↑ megacariócitos + fibrose medular na biópsia de medula óssea +
JAK2 ou MPL positivo + exclusão de LMC, policitemia vera e
SMD;
Leucoeritroblastose + esplenomegalia + ↑ DHL + anemia.
d) Tratamentos:
Tratamento curativo: transplante de células-tronco
hematopoéticas;
Tratamento paliativo: androgênio, danazol, eritropoetina e
transfusões (anemia); talidomida com prednisona, lenalidomida
(sintomas sistêmicos, anemia, plaquetopenia); esplenectomia ou
radioterapia esplênica (refratários); radioterapia de tecido
sintomático de eritropoese extramedular (exemplo: compressão
medular).
e) Prognóstico: possivelmente bastante ruim, a depender dos fatores
prognósticos, com sobrevida de 26 meses entre os pacientes de alto
risco.
#FALA AÍ
Uma leucemia crônica pode converter-se em uma
leucemia aguda?
Leucemia mieloide crônica pode evoluir em alguns casos para crise
blástica. Este é um quadro de difícil tratamento. Leucemia linfoide
crônica também pode apresentar, apesar de mais raro, crise blástica.
A crise blástica se caracteriza por número maior ou igual a 20% de
blastos na medula ou no sangue periférico, focos de blastos na
biópsia de medula e infiltração blástica extramedular.
Quais são as manifestações
da leucemia crônica?
Na leucemia crônica, são comuns a fadiga, a anemia, os
sangramentos e os quadros de infecções de repetição.
Quais são os tipos de
linfoma? Como fazer o
diagnóstico?
13.1 INTRODUÇÃO
Os linfomas são tumores sólidos com origem no tecido linfoide
normal, geralmente nos linfonodos, e incluem várias apresentações,
que cursam com quadros clínico, morfológico e imuno-histoquímico
bastante diversos. São responsáveis por 4% de todas as mortes
relacionadas a neoplasias.
Os linfomas são divididos em Hodgkin ou não Hodgkin, com base em
achados clínico-patológicos. O diagnóstico do Linfoma de Hodgkin
(LH) baseia-se no encontro da célula de Reed-Sternberg (RS) ou
suas variantes, o que não ocorre no Linfoma Não Hodgkin (LNH).
Os linfomas são a principal causa de quilotórax por causa neoplásica.
Haja vista ser uma neoplasia relacionada ao sistema linfático e
causar maior risco de imunossupressão (tanto pela neoplasia quanto
pelos tratamentos quimioterápicos), aumentam o risco de infecções
oportunistas, como a tuberculose.
O pseudolinfoma é um diagnóstico diferencial importante que pode
gerar dificuldades no diagnóstico. Trata-se de um grupo de
desordens de curso benigno, mas com características clínicas e
histológicas sugestivas de linfoma. A diferenciação é feita por
biópsia: o pseudolinfoma é caracterizado por infiltração benigna das
células linfoides ou histiócitos que microscopicamente lembram
linfoma.
13.2 INVESTIGAÇÃO
Independentemente do tipo de linfoma, a abordagem inicial é igual:
a) História clínica e exame físico;
b) Exames diagnósticos;
c) Exames de estadiamento;
d) Estratificação de risco.
13.3.2 Etiologia
Os principais fatores relacionados ao desenvolvimento de linfoma
são:
1. Agentes infecciosos: o fator etiológico mais estudado na doença de
Hodgkin é o vírus Epstein-Barr. O antecedente de mononucleose
infecciosa, confirmado por testes sorológicos, confere risco 3 vezes
maior para o aparecimento do LH;
2. Fator genético: o risco de LH é maior entre parentes de primeiro
grau de indivíduos com a doença, devido à suscetibilidade genética e
à exposição ambiental comum dos membros da família. A agregação
familiar de incidência é de 3 a 5 vezes maior em parentes de primeiro
grau quando em comparação com a população geral. Gêmeos
idênticos têm risco ainda maior;
3. Imunossupressão: existe incidência bastante aumentada do LH na
população imunossuprimida por transplante de órgão sólido,
transplante de células-tronco hematopoéticas, HIV e doença
autoimune. As doenças autoimunes podem predispor ao linfoma B,
mais especificamente do tipo MALT (principalmente nos casos de
síndrome de Sjögren e tireoidite de Hashimoto).
13.3.3 Classificação histopatológica
13.4.3 Etiologia
Existem alguns agentes infecciosos relacionados já bem definidos:
1. HTLV-1 (vírus humano linfotrópico T): ATLL;
2. Vírus Epstein-Barr: linfoma de Burkitt, linfoma primário do SNC,
linfomas relacionados à imunossupressão e linfoma T/NK nasal;
3. Helicobacter pylori: linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid
Tissue) de estômago;
4. Borrelia sp.: linfoma B cutâneo;
5. Chlamydia psittaci: linfoma MALT ocular;
6. HIV: linfoma difuso de grandes células B e linfoma de Burkitt;
7. Vírus da hepatite C: linfoma esplênico da zona marginal;
8. Herpes-vírus humano tipo 8: linfoma primário de efusão
(também conhecido como linfoma de cavidades serosas).
Investigam-se ainda as incidências familiares aumentadas de LNH.
Doenças imunossupressoras, congênitas ou adquiridas também
estão relacionadas com o aumento da incidência.
Em cerca de 50% dos linfomas de células B, podem-se identificar
anormalidades cromossômicas, geralmente translocações. Pelo
menos em 3 entidades (linfoma de Burkitt, linfoma folicular e
linfoma do manto), translocações distintas estão presentes na
maioria dos casos, o que parece constituir eventos críticos no
desenvolvimento da doença.
13.4.4 Quadro clínico
A manifestação clínica depende muito do tipo de linfoma e do local
acometido. Tipicamente, manifesta-se como adenomegalia indolor,
confluente e de aumento progressivo; sintomas B estão presentes
em 25 a 40%, principalmente nos linfomas agressivos; outros
sintomas sistêmicos são menos comuns (< 10%) e sem valor
prognóstico, como fadiga, mal-estar e prurido. O tecido linfoide da
orofaringe (anel de Waldeyer) pode estar envolvido, em geral em
associação ao trato gastrintestinal. A hepatoesplenomegalia é bem
mais comum no LNH do que no LH, principalmente nos linfomas
indolentes.
A história e o exame físico completos são fundamentais para
detectar evidências de envolvimento extranodal (mais frequente no
trato gastrintestinal, mas também no SNC, nos testículos, no
pulmão, na pele e na medula óssea), sendo essa infiltração
extranodal bem mais comum do que no LH, com incidência em torno
de 35% dos casos.
O performance status é de valor prognóstico muito importante e
influi na decisão terapêutica, devendo ser documentado. As 2 escalas
mais utilizadas são a de Karnofsky e a do ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group – Quadro 13.3).
Quanto às síndromes paraneoplásicas, a hipercalcemia da
malignidade é vista no LNH, principalmente na doença mais
agressiva. A síndrome paraneoplásica mais rara é o pênfigo
paraneoplásico. Aproximadamente 80% das neoplasias associadas
ao pênfigo paraneoplásico são LNH, leucemia linfocítica crônica ou
doença de Castleman.
Quadro 13.3 - Escala de performance status do Eastern Cooperative Oncology Group
13.4.5 Classificação
Atualmente, é usada a classificação da OMS, que considera aspectos
morfológicos, imunofenotípicos, genéticos e clínicos.
Quadro 13.4 - Classificação da Organização Mundial da Saúde resumida
Os pacientes também podem ser agrupados em
apresentações clínicas de sobrevida
semelhante; assim, os LNHs são agrupados em
indolentes, agressivos e muito agressivos,
classificação importante para a programação
terapêutica.
É o linfoma indolente mais comum (20% dos LNHs e 70% dos LNHs
indolentes) de células B. Ocorre, sobretudo, em idosos (mediana de
idade ao diagnóstico de 60 anos), com discreto predomínio nas
mulheres, com linfadenopatia generalizada, indolor e, muitas vezes,
extensa. O comprometimento de órgãos que não linfonodos ou
medula óssea é incomum. Em 60 a 70% dos casos, a medula óssea
está acometida ao diagnóstico. Histologicamente, é subclassificado
pela OMS em graus I, II ou III (predomínio de células pequenas,
mistas ou grandes, respectivamente), sendo essa divisão de
importante valor prognóstico, pois o grau III é de evolução mais
rápida e com menor sobrevida. Pode evoluir para formas
rapidamente progressivas (linfoma de células B difuso), de
prognóstico mais reservado. A sobrevida de 8 a 12 anos é comum,
mesmo sem indicação terapêutica.
13.4.6.3 MALT
13.4.6.6 Do manto
Corresponde a 7% dos LNHs. O diagnóstico é feito em estádio
avançado em 70% dos casos, sendo bastante frequente o
envolvimento extranodal, como a medula óssea, o baço e o trato
gastrintestinal, principalmente o intestino e o anel de Waldeyer. É
um subtipo de linfoma de prognóstico ruim, com sobrevida em 5
anos entre 25 e 50%, de acordo com os fatores prognósticos.
13.4.6.7 Micose fungoide
14.1 INTRODUÇÃO
O Mieloma Múltiplo (MM) é uma neoplasia resultante da
proliferação dos plasmócitos, que são células oriundas de
precursores linfoides. Essas células são linfócitos B maduros
destinados a produzir imunoglobulinas (anticorpos), normalmente
presentes na medula óssea, mas que podem ser encontrados em todo
o corpo, em qualquer lugar que exista uma resposta imune.
Os plasmócitos produzem diferentes anticorpos, de acordo com os
estímulos antigênicos (ou seja, levam ao aumento policlonal de
imunoglobulinas). No MM, entretanto, ocorre a proliferação de um
único tipo de plasmócito neoplásico, produtor de um único tipo de
imunoglobulina, sem necessidade de estímulo antigênico, levando
ao aumento da chamada proteína M, que resulta no seu pico
monoclonal e é detectada no sangue e/ou na urina.
O MM corresponde a 1% de todos os tipos de câncer e a 10% das
neoplasias hematológicas. É responsável por 20% de todas as mortes
por neoplasia hematológica.
A incidência é de, aproximadamente, 4 casos por 100.000
habitantes/ano nos países industrializados, sendo mais comum em
negros do que em brancos, e acomete mais homens do que mulheres,
segundo trabalhos norte-americanos. A doença acomete,
principalmente, indivíduos mais velhos, com idade média de 65
anos, entretanto 10% dos casos são de pessoas com menos de 50
anos, e 2%, de pessoas com menos de 40 anos, denotando a
tendência atual de aumento de incidência em faixas etárias mais
precoces.
Algumas anormalidades cromossômicas têm importância na
patogênese do MM. A translocação mais encontrada na patogênese
do MM envolve os cromossomos 11 e 14; vale destacar que as
deleções 13q e 17p, quando detectadas, conferem pior prognóstico à
doença, principalmente a 17p. Também são frequentes as trissomias
(cromossomos 3, 5, 7, 9, 11, 15, 18, 19, 21), monossomias (8, 13, 16,
20, 22), translocações dos tipos t(11;14), t(8;14) e t(14;18),
hipodiploidias e deleções. Estas, por sua vez, determinam rearranjos
genéticos que aumentam a expressão de certos genes (proto-
oncogenes que se tornam oncogenes) e diminuem a atividade de
outros (como as mutações do gene supressor p53).
14.2 FISIOPATOLOGIA
Após anormalidade genética, origina-se um clone de plasmócitos
anômalos, produtores de proteína monoclonal, resultando em uma
condição clínica chamada Gamopatia Monoclonal de Significado
Indeterminado (GMSI). É necessário que novas anormalidades
citogenéticas aconteçam para que o plasmócito anômalo interaja
com as células do estroma medular e proteínas da matriz
extracelular por meio de moléculas de adesão, desencadeando vias
produtoras de citocinas (IL-6, IGF-1, VEGF, alfa-SDF-1),
responsáveis pelo crescimento e pela sobrevida da célula tumoral,
efeito antiapoptótico e inclusive de resistência a drogas.
O crescimento descontrolado dos plasmócitos, a inibição de sua
apoptose e o aumento da síntese de proteína M têm várias
consequências clínicas, incluindo destruição óssea, anemia,
aumento da viscosidade plasmática, supressão da síntese das
imunoglobulinas normais e insuficiência renal, responsáveis pelo
quadro clínico do MM.
Em alguns casos, a doença pode permanecer assintomática por anos,
pois o crescimento tumoral pode ser muito lento.
14.2.1 Proteína M
As imunoglobulinas são proteínas formadas por 4 cadeias
polipeptídicas: 2 cadeias pesadas e 2 leves (Figura 14.1). As cadeias
pesadas podem ser de 5 tipos e dão nome ao tipo de imunoglobulina
(G, A, D, E, M), enquanto as cadeias leves são de 2 tipos: lambda e
kappa.
Figura 14.1 - Estrutura de uma molécula de imunoglobulina
As imunoglobulinas formadas normalmente têm diferentes cadeias
pesadas e ambas as cadeias leves, sendo, portanto, policlonais,
enquanto as proteínas sintetizadas por plasmócitos e linfócitos B
neoplásicos ou monoclonais têm sempre o mesmo tipo de cadeias
pesadas e/ou leves, sendo então chamadas de proteína M (proteína -
monoclonal).
A síntese excessiva da proteína M resulta em:
a) Déficit de produção e do funcionamento normal das imunoglobulinas
normais;
b) Quadro de hiperviscosidade, a depender da quantidade e do tipo da
imunoglobulina – quanto maior em tamanho e quantidade, maior o
risco de sintomas relacionados ao aumento da viscosidade sanguínea
(maior risco com a IgM);
c) Ligação a fatores de coagulação com disfunção destes,
ocasionando quadros de sangramento;
d) Pseudo-hiponatremia;
e) Redução do ânion-gap;
f) Ligação a hormônios circulantes, resultando em disfunções
endócrinas variadas;
g) Disfunção renal por depósito de cadeias leves.
Fonte: LindseyRN.
15.1.3.2 Contraindicações
15.1.4 Crioprecipitado
15.1.4.1 Indicações
#IMPORTANTE
Para reduzir o risco de reações transfusionais,
os hemocomponentes podem ser irradiados
para a inativação de linfócitos, lavagem para a
retirada de proteínas e processos de filtração
para a retirada de leucócitos.
3. Contaminação bacteriana:
a) Definição: complicação potencialmente grave que pode ocorrer em
razão da contaminação do sangue doado no momento da coleta, da
manipulação ou da estocagem. O sistema fechado de bolsa dupla ou
tripla reduziu drasticamente essa complicação. A maioria das bactérias
não resiste à temperatura de armazenamento do concentrado de
hemácias (4 °C), exceto a Yersinia enterocolitica. Por isso, essa
bactéria é o agente etiológico mais comum da sepse por transfusão de
hemácias. No concentrado de plaquetas, a chance de contaminação é
bem maior, por ser armazenado em temperaturas mais próximas da
temperatura ambiente, ao redor de 22 °C);
b) Sinais e sintomas: calafrios, febre (elevação da temperatura em pelo
menos 1 °C em relação à temperatura pré-transfusão), hipotensão e
choque;
c) Conduta: interrupção imediata da transfusão, coleta da amostra do
receptor e da bolsa para hemocultura, introdução de antibiótico e
suporte clínico;
d) Prevenção: assepsia adequada na coleta, esterilidade na
manipulação e cuidados na estocagem.
5. Reação alérgica:
a) Definição: alergia aos componentes (proteínas) do plasma.
Apresenta incidência relativamente alta, comparável à da reação febril
não hemolítica. Obviamente, é mais comum na transfusão de PFC e
plaquetas, mas também pode acontecer com a transfusão de
concentrado de hemácias. Os pacientes com quadros alérgicos mais
graves são aqueles que apresentam deficiência hereditária de IgA (1 a
cada 900 brasileiros). Esses indivíduos geralmente apresentam
anticorpos anti-IgA que reagem com a IgA do plasma transfundido;
b) Sinais e sintomas: compreendem manifestações alérgicas de
intensidade variável, desde prurido, urticária, angioedema e
broncoespasmo leve até choque anafilático (raro, com uma incidência
de 1 a cada 150.000 transfusões);
c) Conduta: interromper a transfusão e administrar anti-histamínicos
associados ou não a corticoide; em caso de choque anafilático,
associar adrenalina. É a única reação transfusional que permite
continuar a transfusão após o controle do sintoma (em caso de
manifestação alérgica leve).
6. Sobrecarga volêmica:
a) Definição: hipervolemia que ocorre quando o paciente é incapaz de
compensar a expansão do volume sanguíneo infundido (geralmente,
pacientes com insuficiência cardíaca e insuficiência renal);
b) Sinais e sintomas: cefaleia, dispneia, hipoxemia, taquicardia, edema
pulmonar e hipertensão arterial sistólica;
c) Conduta: interrupção da transfusão, elevação do decúbito, suporte
ventilatório e diuréticos;
d) Prevenção: infusão do concentrado de hemácias lentamente na
velocidade de 2 a 4 mL/kg/h, com cuidado para não exceder 4 horas.
7. Hipotensão:
a) Definição: após a transfusão de plaquetas e hemácias, ocorre a
geração de bradicinina pela ativação das vias das cininas secundária
ao contato do plasma com superfícies artificiais (filtro de leucócitos).
Pacientes medicados com inibidores da enzima conversora de
angiotensina já têm níveis mais elevados de bradicinina e, quando
transfundidos com filtro de leucócitos bedside, podem desenvolver
essa reação;
b) Sinais e sintomas: compõem-se de hipotensão, dor abdominal e
eritema facial;
c) Conduta: cessar transfusão, infundir cristaloides e adotar posição de
Trendelenburg;
d) Prevenção: evitar filtro de leucócitos bedside e preferir filtragem pré-
estocagem, quando o filtro estiver indicado.
16.1 INTRODUÇÃO
A identificação pelo sistema HLA (sistema humano de
histocompatibilidade) contribuiu de forma decisiva para o sucesso
dos transplantes, pois dele depende o grau de compatibilidade
imunológica entre o doador e o paciente.
O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) é
constituído de quimioterapia em altas doses, que tem o objetivo de
fazer uma ablação da medula óssea doente, seguida da infusão de
células tronco, as quais podem ser provenientes do próprio paciente
ou de um doador.
16.2 DEFINIÇÕES
1. Transplante alogênico: as células-tronco provêm de indivíduos
diferentes. Podem ser aparentados ou também chamados de
relacionados (por exemplo, de irmãos), não aparentados ou não
relacionados (provenientes de banco de medula);
2. Transplante autólogo: a fonte das células-tronco é do próprio
paciente.
16.3 INDICAÇÕES
A indicação ideal do TCTH é para o paciente em remissão da doença,
e não naquele com a doença em atividade.
Quadro 16.1 - Indicações do transplante de células-tronco hematopoéticas