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Natureza do Imune I
Sistema

1
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1 Introdução a
Imunidade e o
Sistema imunológico
Christine Dorresteyn Stevens, EdD, MT (ASCP)

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM ESBOÇO DO CAPÍTULO

Ao terminar este capítulo, você deverá ser capaz de: 1. Discutir IMUNIDADE E IMUNIZAÇÃO

como a imunologia como ciência começou com o estudo de IMUNIDADE INATA VERSUS ADAPTATIVA

imunidade. CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO

2. Descreva o que significa uma vacina atenuada. Leucócitos no Sangue Periférico
3. Explicar como a controvérsia sobre a imunidade humoral versus celular contribuiu para a Células De Tecido

expansão do conhecimento na área da imunologia.

CÉLULAS DA IMUNE ADAPTATIVA
4. Compare imunidade inata e adaptativa. SISTEMA

5. Descreva os tipos de glóbulos brancos (leucócitos) capazes de fagocitose. Células B e Células Plasmáticas

Células T
6. Discuta o papel dos macrófagos, mastócitos e células dendríticas no sistema imunológico.
Células Linfóides Inatas e Naturais
células assassinas

7. Identifique os dois órgãos linfóides primários e discuta a função principal

ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
ções de cada um.
Órgãos linfóides primários
8. Liste quatro órgãos linfóides secundários e discuta sua importância geral para a imunidade.
Órgãos linfóides secundários
RESUMO
9. Descreva a função e a arquitetura de um linfonodo.
ESTUDOS DE CASO
10. Compare um folículo primário e um secundário.
PERGUNTAS DE REVISÃO
11. Defina “cluster de diferenciação” (CD).

12. Diferencie os papéis das células T e das células B na resposta imune.

13. Discuta como as células natural killer (NK) diferem dos linfócitos T.

Acesse FADavis.com para ver os exercícios de laboratório que acompanham este texto.

2
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico
TERMOS CHAVE
Imunidade adaptativa centro germinativo
Anticorpos hematopoiese
Antígenos imunidade humoral
Atenuação Imunidade
linfócitos B Imunologia
Basófilos Imunidade inata (natural)
Medula óssea leucócitos
Imunidade mediada por células linfonodos
quimiotaxinas Linfócito
Clusters de diferenciação (CD) Macrófagos
Citocinas Mastócitos
Células dendríticas Células de memória
Diapedese monócitos
Eosinófilos Células natural killer (NK)
Embora os humanos tentem há séculos desvendar os segredos da
prevenção de doenças, o campo da imunologia é uma ciência
relativamente nova. A imunologia pode ser definida como o estudo
das reações de um hospedeiro a substâncias estranhas que são
introduzidas no corpo. Essas substâncias estranhas que induzem uma
resposta do hospedeiro são chamadas de antígenos. Os antígenos
estão ao nosso redor na natureza. Eles variam de substâncias, como
o pólen, que podem nos fazer espirrar, até bactérias patogênicas
graves, como Staphylococcus aureus ou Streptococcus do Grupo A,
que podem causar doenças potencialmente fatais. O estudo da
imunologia nos deu a capacidade de prevenir doenças como varíola,
poliomielite, difteria e sarampo por meio do desenvolvimento de
vacinas. Além disso, entender como o sistema imunológico funciona
possibilitou o sucesso do transplante de órgãos e nos deu novas
ferramentas para tratar doenças como câncer e doenças autoimunes.
As técnicas imunológicas afetaram os testes em muitas áreas do
laboratório clínico e permitiram que tais testes fossem mais precisos e
automatizados. Assim, o estudo da imunologia é importante para
muitas áreas da medicina. Começamos este capítulo fornecendo uma
breve olhada na história da imunologia. Segue-se uma introdução às
células e tecidos do sistema imunológico para ajudar o aluno a formar
uma base para a compreensão de como funciona a resposta imune.
Em capítulos posteriores, aplicaremos esse conhecimento aos
princípios de testes para doenças específicas.
Imunidade e Imunização
A imunologia como ciência tem suas raízes no estudo da imunidade:
a condição de ser resistente à infecção. As primeiras tentativas
registradas de induzir imunidade deliberadamente datam do século 15,
quando as pessoas que viviam na China e na Turquia inalaram pó
feito de crostas de varíola para produzir proteção contra essa doença
temida. A hipótese era que, se um indivíduo saudável fosse exposto
quando criança ou adulto jovem, os efeitos da doença seriam
minimizados. No entanto, ao invés de fornecer proteção, a exposição
precoce tinha
3
neutrófilo
Bainha linfoide periarteriolar
(PALS)
Fagocitose
Células plasmáticas
folículos primários
Órgãos linfoides primários
folículos secundários
Órgãos linfóides secundários
Baço
linfócitos T
Timócitos
Timo
uma taxa de letalidade de 30%. Outros refinamentos não ocorreram
até o final dos anos 1700, quando um médico rural inglês chamado
Edward Jenner conseguiu prevenir com sucesso a infecção por varíola
injetando uma substância menos nociva - varíola bovina - de uma
doença que afetava as vacas. Detalhes do desenvolvimento desta
primeira vacina podem ser encontrados no Capítulo 25.
O próximo grande desenvolvimento na prevenção de doenças não
ocorreu até quase cem anos depois, quando Louis Pasteur, muitas
vezes chamado de “pai da imunologia”, observou por acaso que
culturas bacterianas mais antigas acidentalmente deixadas em uma
bancada de laboratório durante o verão não causavam doença quando
injetado em galinhas (Fig. 1-1). As injeções subsequentes de
organismos mais virulentos não tiveram efeito nas aves que haviam
sido previamente expostas às culturas mais antigas. Em contraste, as
galinhas que não foram expostas às culturas mais antigas morreram
após serem injetadas com as novas culturas frescas. Assim, foi
descoberta a primeira vacina atenuada; este evento pode ser
considerado o nascimento da imunologia. Atenuação, ou mudança,
significa tornar um patógeno menos virulento; ocorre por meio de calor,
envelhecimento ou meios químicos. A atenuação continua sendo a
base para muitas das imunizações que são usadas hoje. Pasteur
aplicou esse mesmo princípio de atenuação à prevenção da raiva em
indivíduos expostos. Ele foi, portanto, o primeiro cientista a introduzir
o conceito de que a vacinação poderia ser aplicada a qualquer doença
microbiana.
Imunidade inata versus adaptativa
No final de 1800, os cientistas começaram a identificar os mecanismos
reais que produzem imunidade em um hospedeiro. Élie Metchnikoff,
um cientista russo, observou sob um microscópio que objetos estranhos
introduzidos em larvas transparentes de estrelas-do-mar ficaram
cercados por células móveis semelhantes a amebóides que tentaram
destruir os objetos penetrantes. Esse processo foi posteriormente
denominado fagocitose, que significa “células que comem células”.
Ele levantou a hipótese de que a imunidade à doença era baseada na ação desses
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4 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
FIGURA 1–1 Louis Pasteur. (Cortesia da Biblioteca Nacional de
Medicina.)
células necrófagas e era uma defesa natural ou inata do hospedeiro. Ele
acabou recebendo um Prêmio Nobel por seu trabalho pioneiro.
Outros pesquisadores afirmaram que elementos não celulares no sangue
eram responsáveis pela proteção contra microorganismos. Emil von Behring
demonstrou que as toxinas da difteria e do tétano, produzidas por
microrganismos específicos à medida que crescem, poderiam ser
neutralizadas pela porção acelular do sangue, ou soro, de animais previamente
expostos aos microrganismos. Von Behring recebeu o primeiro Prêmio Nobel
de Fisiologia por seu trabalho com soroterapia. A teoria da imunidade
humoral nasceu assim e desencadeou uma longa disputa sobre a importância
relativa da imunidade celular versus imunidade humoral.
Em 1903, um médico inglês chamado Almroth Wright uniu as duas teorias
mostrando que a resposta imune envolvia elementos celulares e humorais.
Ele observou que certos fatores humorais, ou circulantes, chamados
opsoninas , agiam para revestir as bactérias, tornando-as mais suscetíveis à
ingestão pelas células fagocíticas. Esses fatores séricos incluem proteínas
específicas conhecidas como anticorpos, bem como outros fatores chamados
reagentes de fase aguda que aumentam de forma inespecífica em qualquer
infecção. Os anticorpos são proteínas séricas produzidas por certos linfócitos
quando expostos a uma substância estranha e reagem especificamente com
essa substância estranha (ver Capítulo 5).
Essas descobertas mostraram que havia dois ramos principais de
imunidade, atualmente referidos como imunidade inata e imunidade
adaptativa. A imunidade inata ou natural é a capacidade do indivíduo de
resistir à infecção por meio de funções corporais normalmente presentes. As
defesas inatas são consideradas
não adaptativos ou inespecíficos e são os mesmos para todos os patógenos
ou substâncias estranhas aos quais alguém está exposto. Nenhuma
exposição prévia é necessária e a resposta carece de memória e
especificidade, mas o efeito é imediato. Muitos desses mecanismos estão
sujeitos à influência de fatores como nutrição, idade, fadiga, estresse e
determinantes genéticos.
A imunidade adaptativa, em contraste, é um tipo de resistência que se
caracteriza pela especificidade de cada patógeno individual, ou agente
microbiano, e a capacidade de lembrar uma exposição anterior.
A memória e a especificidade resultam em uma resposta aumentada a esse
patógeno após exposição repetida, algo que não ocorre na imunidade inata.
Ambos os sistemas são necessários para manter uma boa saúde. Na
verdade, eles operam em combinação e dependem um do outro para
máxima eficácia. Certas células-chave são consideradas essenciais para
ambos os sistemas e serão discutidas a seguir.
Células do Sistema Imune Inato
Leucócitos no sangue periférico Os glóbulos brancos
(leucócitos), ou leucócitos, no sangue periférico desempenham um papel
fundamental na imunidade inata e adaptativa.
Os leucócitos se defendem contra a invasão de bactérias, vírus, fungos e
outras substâncias estranhas. Existem cinco tipos principais de leucócitos no
sangue periférico: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos.
Os primeiros quatro tipos fazem parte da imunidade inata. Como os linfócitos
são considerados parte da imunidade adaptativa, eles serão considerados
em uma seção separada. Várias linhagens celulares encontradas nos tecidos,
ou seja, mastócitos, macrófagos e células dendríticas, também serão
discutidas neste capítulo porque todas contribuem para o processo de
imunidade.
Todas as células sanguíneas surgem de um tipo de célula chamada
célula-tronco hematopoiética (HSC). Aproximadamente um bilhão e meio de
leucócitos são produzidos na medula óssea diariamente. Para formar WBCs,
o HSC dá origem a dois tipos distintos de células precursoras: precursores
mielóides comuns (CMPs) e precursores linfóides comuns (CLPs). As CMPs
dão origem aos leucócitos que participam da fagocitose, que são conhecidos
como linha mieloide.
As células fagocíticas são fundamentais para a imunidade inata, mas também
são importantes no processamento de antígenos para a resposta adaptativa.
Os linfócitos surgem de CLPs e formam a base da resposta imune adaptativa.
Linfócitos maduros são encontrados nos tecidos, bem como no sangue
periférico. Consulte a Figura 1–2 para obter um esquema simplificado de
desenvolvimento de células sanguíneas, conhecido como hematopoiese.
Neutrófilos O
neutrófilo, ou leucócito polimorfonuclear neutrofílico (PMN), representa
aproximadamente 50% a 70% do total de leucócitos periféricos em adultos.
Essas células têm cerca de 10 a 15 µm de diâmetro com um núcleo que tem
entre dois e cinco lóbulos, que são conectados por filamentos finos
semelhantes a fios (Fig. 1–3). Por isso, eles são freqüentemente chamados
de neutrófilos segmentados, ou “segs”. Eles contêm um grande número de
grânulos de coloração neutra quando corados com coloração de Wright, dois
terços dos quais são grânulos específicos; o terço restante é chamado
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico 5

células T

célula NK

célula B
FIGURA 1–3 Neutrófilos. (De Harmening D. Clinical Hematology and
Fundamentals of Hemostasis. 5th ed. Philadelphia, PA: FA Davis;
2009: Fig. 1–4.)
CLP

Células dendríticas
Normalmente, metade da população total de neutrófilos no
sangue periférico é encontrada em um pool marginal aderido às
paredes dos vasos sanguíneos, enquanto o restante dos neutrófilos
circula livremente por aproximadamente 6 a 8 horas. Há um
monócito intercâmbio contínuo, no entanto, entre as poças marginais e
circulantes. A marginalização ocorre para permitir que os neutrófilos
se movam do sangue circulante para os tecidos através de um
HSC
processo conhecido como diapedese, ou movimento através das
neutrófilo paredes dos vasos sanguíneos. Eles são atraídos para uma área
específica por fatores quimiotáticos. As quimiotaxinas são
mensageiros químicos que fazem com que as células migrem em
uma direção específica. Uma vez nos tecidos, os neutrófilos têm
uma vida útil de vários dias. Normalmente, o influxo de neutrófilos
Eosinófilo
da medula óssea é igual à saída do sangue para os tecidos para
manter um estado estacionário. No entanto, no caso de infecção
aguda, pode ocorrer quase imediatamente um aumento de neutrófilos
CMP no sangue circulante. Essas células são então conduzidas rapidamente para o lo
basófilo
Eosinófilos Os
eosinófilos têm aproximadamente 10 a 15 µm de diâmetro e
normalmente compõem entre 1% e 4% dos leucócitos circulantes
Eritrócitos em uma pessoa não alérgica. Seu número aumenta em uma reação
alérgica ou em resposta a certas infecções parasitárias. O núcleo é
geralmente bilobado ou elipsoidal e frequentemente localizado
plaquetas
excentricamente (Fig. 1-4). Os eosinófilos captam o corante ácido eosina e

FIGURA 1–2 Esquema simplificado de hematopoiese. Na medula, as

HSCs dão origem a duas linhas diferentes - uma CLP e uma CMP.
As CLPs dão origem a progenitores T/NK, que se diferenciam em
células T e NK, e a progenitores de células B, que se tornam células B
e células dendríticas. A CMP se diferencia em outro tipo de célula
dendrítica, monócitos/macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
eritrócitos e plaquetas.

grânulos azurófilos. Os grânulos azurófilos ou primários contêm

produtos antimicrobianos como mieloperoxidase, lisozima, elastase,
proteinase-3, catepsina G e defensinas, que são pequenas proteínas
com atividade antibacteriana. Os grânulos específicos, também
conhecidos como grânulos secundários, contêm lisozima, lactoferrina,
colagenase, gelatinase e componentes essenciais para a explosão
oxidativa. Consulte o Capítulo 2 para uma discussão sobre a
explosão oxidativa, que ocorre durante a fagocitose. A principal FIGURA 1–4 Eosinófilo. (De Harmening D. Clinical Hematology and
função dos neutrófilos é a fagocitose, resultando na destruição de Fundamentals of Hemostasis. 5th ed. Philadelphia, PA: FA Davis;
partículas estranhas. 2009: Fig. 1–6.)
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6 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

o citoplasma é preenchido com grandes grânulos laranja a laranja-

avermelhado. Os grânulos nos eosinófilos, que são esféricos e
uniformemente distribuídos por toda a célula, contêm um grande número
de proteínas previamente sintetizadas, incluindo neuro-rotoxina derivada
de eosinófilos, peroxidase, histamina, proteases, citocinas (mensageiros
químicos), fatores de crescimento e proteínas catiônicas .
Os eosinófilos são capazes de fagocitose, mas são muito menos
eficientes do que os neutrófilos porque estão presentes em menor número
e carecem de enzimas digestivas. Os eosinófilos são capazes de neutralizar
produtos basófilos e mastócitos. Além disso, eles podem usar proteínas
catiônicas liberadas durante a degranulação para danificar as membranas FIGURA 1–6 Dois monócitos. (De Harmening D. Clinical
celulares e matar parasitas maiores, como vermes helmintos, que não Hematology and Fundamentals of Hemostasis. 5th ed. Philadelphia,
podem ser fagocitados. (Consulte o Capítulo 22 para obter detalhes.) No PA: FA Davis; 2009: Fig. 1–13.)

entanto, o papel mais importante dos eosinófilos é a regulação da resposta

imune adaptativa por meio da liberação de citocinas.
Basófilos Os
basófilos são os menos numerosos dos leucócitos encontrados no
sangue periférico, representando menos de 1% de todos os leucócitos circulantes.
Os menores dos granulócitos, os basófilos são ligeiramente maiores que
os glóbulos vermelhos (hemácias) (entre 10 a 15 µm de diâmetro) e
contêm grânulos grosseiros, densamente coloridos de roxo azulado
profundo que muitas vezes obscurecem o núcleo bilobado (Fig. 1– 5).
Os constituintes desses grânulos incluem histamina, citocinas, fatores de
crescimento e uma pequena quantidade de heparina, todos os quais têm
uma função importante na indução e manutenção de reações alérgicas. A
histamina contrai o músculo liso e a heparina é um anticoagulante. Além
disso, os basófilos regulam algumas respostas das células T auxiliares
(Th) e estimulam as células B a produzir o anticorpo imunoglobulina E
(IgE). Os basófilos têm uma vida curta de apenas algumas horas na
corrente sanguínea; eles são então removidos e destruídos por macrófagos
no baço.
Monócitos Os
aparência por causa da presença de grânulos finos semelhantes a poeira.
Esses grânulos são, na verdade, de dois tipos. O primeiro tipo contém
peroxidase, fosfatase ácida e arilsulfatase, indicando que esses grânulos
são semelhantes aos lisossomos dos neutrófilos.
O segundo tipo de grânulo pode conter -glucuronidase, lisozima e lipase,
mas não contém fosfatase alcalina. Vacúolos digestivos também podem
ser observados no citoplasma. Os monócitos representam entre 2% e 10%
do total de leucócitos circulantes; porém, não permanecem por muito
tempo na circulação. Permanecem no sangue periférico por até 30 horas;
então, eles migram para os tecidos e se tornam conhecidos como
macrófagos.
Células De Tecido
Macrófagos Todos
os macrófagos surgem de monócitos, que podem ser considerados como
precursores de macrófagos, porque diferenciação adicional e divisão
celular ocorrem nos tecidos. A transição de monócito para macrófago nos
tecidos é caracterizada por aumento celular progressivo entre 25 e 80 µm.

monócitos são as maiores células do sangue periférico, com diâmetro

Ao contrário dos monócitos, os macrófagos não contêm peroxidase. A
que pode variar de 12 a 20 µm (a média é de 18 µm). Uma característica
distribuição do tecido parece ser um fenômeno aleatório.
distintiva dos monócitos é um núcleo irregularmente dobrado ou em
Os macrófagos têm nomes específicos de acordo com sua localização
forma de ferradura que ocupa quase metade do volume total da célula
tecidual particular. Os macrófagos nos pulmões são chamados de
(Fig. 1-6). O citoplasma abundante se cora de azul acinzentado opaco e
macrófagos alveolares; no fígado, células de Kupffer; no cérebro, células
tem aspecto de vidro fosco.
microgliais; no osso, osteoclastos; e no tecido conjuntivo, histiócitos. Os
macrófagos podem não ser tão eficientes quanto os neutrófilos na
fagocitose porque sua motilidade é lenta em comparação com a dos
neutrófilos. Alguns macrófagos progridem através dos tecidos por meio de
ação amebóide, enquanto outros são imóveis. No entanto, sua expectativa
de vida parece estar na faixa de meses, em vez de dias.

Os macrófagos desempenham um papel importante no início e na

FIGURA 1–5 Basófilo. (De Harmening D. Clinical Hematology and
Fundamentals of Hemostasis. 5th ed. Philadelphia, PA: FA Davis; 2009:
Fig. 1–7.)
regulação das respostas imunes inata e adaptativa. Suas funções imunes
inatas incluem fagocitose, morte microbiana, atividade antitumoral,
erradicação intracelular de parasitas e secreção de mediadores celulares.
A atividade letal é aumentada quando os macrófagos são “ativados” pelo
contato com microorganismos ou citocinas que são liberadas por certos
linfócitos durante a resposta imune. (Consulte o Capítulo 6 para uma
discussão completa sobre as citocinas.) Os macrófagos desempenham
um papel importante na resposta imune adaptativa, apresentando
antígenos fagocitados aos linfócitos T.
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico
Mastócitos
Os mastócitos teciduais se assemelham aos basófilos, mas vêm de uma
linhagem diferente. Os mastócitos estão distribuídos por todo o corpo em
uma ampla variedade de tecidos, como pele, tecido conjuntivo e tecido
epitelial da mucosa dos tratos respiratório, geniturinário e digestivo. Os
mastócitos são maiores que os basófilos, com diâmetro de até 20 m, e
possuem um pequeno núcleo ovoide com muitos grânulos (Fig. 1-7). Ao
contrário dos basófilos, eles têm uma longa vida útil entre 9 e 18 meses. O
conteúdo enzimático dos grânulos nos mastócitos ajuda a distingui-los dos
basófilos porque contêm serina proteases, heparina e fator quimiotático de
neutrófilos, bem como histamina. Os mastócitos agem para aumentar a
permeabilidade vascular e aumentar o fluxo sanguíneo para a área afetada.
Os mastócitos também desempenham um papel nas reações alérgicas, bem
como funcionam como células apresentadoras de antígenos (APCs).
Devido à sua versatilidade, os mastócitos funcionam como um importante
canal entre os sistemas imune inato e adaptativo.
Células dendríticas
As células dendríticas são assim chamadas porque são cobertas por longas
extensões membranosas que se assemelham a dendritos de células
nervosas. Eles foram descobertos por Steinman e Cohn em 1973.
Os progenitores na medula óssea dão origem a precursores de células
dendríticas que viajam para o tecido linfóide, bem como para o tecido não linfóide. azul mais claro.
Eles são classificados de acordo com sua localização tecidual de maneira
semelhante aos macrófagos. Depois de capturar um antígeno no tecido por
fagocitose ou endocitose, as células dendríticas viajam para o linfonodo mais
próximo e apresentam o antígeno aos linfócitos T para iniciar a resposta
imune adaptativa de maneira semelhante aos macrófagos. As células
dendríticas, no entanto, são consideradas as APC mais eficazes do corpo,
bem como a célula fagocítica mais potente.
Células do Imune Adaptativo
Sistema
A célula-chave envolvida na resposta imune adaptativa é o linfócito. Os
linfócitos representam entre 20% e 40% dos leucócitos circulantes. O linfócito
pequeno típico
FIGURA 1–7 Mastócitos. (De Harmening D. Clinical Hematology and
Fundamentals of Hemostasis. 5th ed. Philadelphia, PA: FA Davis; 2009:
Fig. 1–13.)
7
FIGURA 1–8 Linfócito típico encontrado no sangue periférico. (De Harr
R. Clinical Laboratory Science Review. 4ª ed. Filadélfia, PA: FA
Davis; 2013: Color Plate 31.)
é semelhante em tamanho às hemácias (7 a 10 µm de diâmetro) e possui um
grande núcleo arredondado que pode ser um pouco recuado. A cromatina
nuclear é densa e tende a se tingir de azul profundo (Fig. 1-8). O citoplasma
é esparso, contendo poucas organelas e nenhum grânulo específico, e
consiste em um anel estreito envolvendo o núcleo. O citoplasma se cora de
Essas células são únicas porque surgem de uma HSC e depois são
diferenciadas nos órgãos linfóides primários, ou seja, a medula óssea e o
timo. Os linfócitos podem ser divididos em três populações principais - células
T, células B e células linfóides inatas (das quais as células natural killer [NK]
são o tipo mais proeminente) - com base em funções específicas e nas
proteínas em suas superfícies celulares. No sangue periférico de adultos,
aproximadamente 10% a 20% dos linfócitos são células B, 61% a 80% são
células T e 10% a 15% são células NK.
Os três tipos de células são difíceis de distinguir visualmente.
No laboratório, proteínas ou antígenos nas superfícies celulares podem ser
usados para identificar cada subpopulação de linfócitos. A fim de padronizar
a nomenclatura, os cientistas criaram os Workshops de Antígenos de
Diferenciação de Leucócitos Humanos para relatar os resultados da pesquisa.
Painéis de anticorpos de diferentes laboratórios foram usados para análise,
e anticorpos que reagem de forma semelhante com linhagens de células
padrão definiram agrupamentos de diferenciação (CD). À medida que cada
antígeno, ou CD, era encontrado, era atribuído um número a ele. A lista de
designações de CD atualmente conta com mais de 400. A Tabela 1–1 lista
alguns dos números de CD mais importantes usados para identificar linfócitos.
Células B e Células Plasmáticas
As células B são derivadas de um precursor linfóide que se diferencia para
se tornar uma célula T, célula B ou célula NK, dependendo da exposição a
diferentes citocinas. As células B permanecem no ambiente fornecido pelas
células estromais da medula óssea. Os precursores de células B passam por
um processo de desenvolvimento que os prepara para seu papel na produção
de anticorpos e, ao mesmo tempo, restringe os tipos de antígenos aos quais
qualquer célula pode responder. Eles são capazes de gerar receptores de
superfície celular altamente específicos por meio da recombinação genética
de seus genes de imunoglobulina (consulte o Capítulo 5 para obter detalhes).
O resultado final
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8 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

Tabela 1–1 Marcadores de superfície em células T, B e NK

ANTÍGENO TIPO DE CÉLULA FUNÇÃO

CD3 Timócitos, células T Encontrado em todas as células T; associado ao antígeno de células T

receptor

CD4 Células Th, monócitos, macrófagos Identifica células Th; também encontrado na maioria das células Treg

CD8 Subconjuntos de timócitos, células Tc Identifica células Tc

CD16 Células NK, macrófagos, neutrófilos Receptor Fc de baixa afinidade para anticorpo; medeia a
fagocitose

CD19 Células B, células dendríticas foliculares Parte do co-receptor da célula B; regula o desenvolvimento de células B
mento e ativação

CD20 células B Ativação e proliferação de células B

CD21 Células B, células dendríticas foliculares Receptor para o componente do complemento C3d; parte do
co-receptor de células B com CD19

CD56 Células NK, subconjuntos de células T Adesão celular

é um linfócito B programado para produzir uma molécula anticorpo

única. As células B podem ser reconhecidas pela presença de anticorpos
ligados à membrana de dois tipos, a saber, imunoglobulina M (IgM) e
imunoglobulina D (IgD). Outras proteínas de superfície que aparecem
na célula B incluem CD19, CD20, CD21 e moléculas do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II (consulte o Capítulo
3).
As células plasmáticas representam o linfócito B mais totalmente
diferenciado e sua principal função é a produção de anticorpos.
Eles normalmente não são encontrados no sangue; em vez disso, eles
estão localizados em centros germinativos nos órgãos linfoides periféricos
ou residem na medula óssea. As células plasmáticas são células
esféricas ou elipsoidais entre 10 e 20 µm de tamanho que são
caracterizadas pela presença de imunoglobulina citoplasmática
abundante e pouca ou nenhuma imunoglobulina de superfície (Fig. 1-9).
FIGURA 1–9 Uma célula plasmática típica. (De Harmening D. Clinical
O núcleo é excêntrico ou oval com cromatina fortemente agregada que
Hematology and Fundamentals of Hemostasis. 5th ed. Philadelphia, PA: FA
se cora de forma escura. Um retículo endoplasmático abundante e uma Davis; 2009: Fig. 1–47.)
zona de Golgi clara e bem definida estão presentes no citoplasma. As
células plasmáticas podem ter vida longa em órgãos linfóides e produzir
podem ser identificados pela presença de CD4 ou CD8 também. As
continuamente anticorpos. Os anticorpos são os principais contribuintes
células T que carregam o receptor CD4 são principalmente células Th
para a imunidade humoral.
ou Treg, enquanto a população CD8 positiva (CD8+) consiste em células
Tc. A proporção de células CD4+ para CD8+ é de aproximadamente
Células T
2:1 no sangue periférico. As células Th ajudam as células B a produzir
Os linfócitos T recebem esse nome porque se diferenciam no timo. Os anticorpos, as células Tc matam células infectadas por vírus e células
precursores de linfócitos chamados timócitos entram no timo a partir da tumorais, e as células Treg ajudam a controlar as ações de outras células T.
medula óssea através da corrente sanguínea.
À medida que amadurecem, as células T expressam marcadores de Células Linfóides Inatas e Naturais
superfície únicos que lhes permitem reconhecer antígenos estranhos células assassinas
ligados a proteínas da membrana celular chamadas moléculas de MHC.
As células T têm vários papéis no sistema imunológico. Eles produzem As células linfóides inatas são uma família de células relacionadas que
citocinas que estimulam as células B a produzir anticorpos, matam têm papéis importantes na imunidade inata e na remodelação tecidual.
células tumorais e células infectadas por vírus e regulam as respostas Essas células compartilham três propriedades principais: (1) têm uma
imunes inatas e adaptativas. Os processos nos quais as células T têm morfologia linfóide, (2) não possuem receptores específicos para
antígenos
um papel primário são coletivamente conhecidos como imunidade mediada por células.e (3) não possuem marcadores de células dendríticas e
Três subtipos principais de células T podem ser distinguidos de mieloides. Um tipo principal de célula linfóide inata é a célula natural
acordo com suas funções únicas: células T auxiliares (Th), células T killer (NK). As células NK são assim chamadas porque têm a capacidade
citotóxicas (Tc) e células T reguladoras (Treg). Todas as células T de matar células-alvo sem exposição prévia a elas. As células NK não
possuem o marcador CD3 em sua superfície celular, e os subtipos de células Trequerem o timo para o desenvolvimento
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico 9

mas parecem amadurecer na própria medula óssea. As células NK são

geralmente maiores que as células T e B, com aproximadamente 15 µm de
Adenóides
diâmetro, e contêm núcleos em forma de rim com cromatina condensada e
Amígdalas
nucléolos proeminentes. Descritas como grandes linfócitos granulares, as
células NK compõem 10% a 15% do pool linfóide circulante e são
Timo
encontradas principalmente no fígado, baço e sangue periférico.
linfonodos
Coração

Não existem marcadores de superfície exclusivos das células NK, mas Pulmões
eles expressam uma combinação específica de antígenos que podem ser
Fígado
usados para identificação. Dois desses antígenos são CD16 e CD56. O
CD16 é um receptor para a parte não específica do antígeno das moléculas
Baço
de anticorpo. (Consulte o Capítulo 5 para obter mais detalhes.) Devido à
presença de CD16, as células NK são capazes de entrar em contato e Intestino delgado
então lisar qualquer célula revestida com anticorpos (consulte o Capítulo 2). remendos Peyer
As células NK procuram continuamente por irregularidades de proteínas
nas células hospedeiras e representam a primeira linha de defesa contra Medula óssea

células infectadas por vírus e células tumorais. As células NK também são

capazes de reconhecer células estranhas e destruí-las. Os grânulos
encontrados nas células NK contêm serina proteases chamadas granzimas,
e a liberação dessas enzimas causa a morte da célula-alvo.
Embora as células NK tenham sido tradicionalmente consideradas parte Tecidos
do sistema imunológico inato porque podem responder a uma variedade linfáticos

de antígenos, acredita-se que elas desempenhem um papel importante

como uma célula de transição que faz a ponte entre as respostas imunes
inata e adaptativa contra patógenos.

Órgãos do Sistema Imunológico

Assim como as células do sistema imunológico têm diversas funções,
também os principais órgãos envolvidos no desenvolvimento da resposta
imune. A medula óssea e o timo são considerados os órgãos linfóides
primários onde ocorre a maturação dos linfócitos B e dos linfócitos T,
respectivamente.
Os órgãos linfóides secundários fornecem um local onde o contato com
FIGURA 1–10 Locais de tecido linforreticular. Os órgãos
antígenos estranhos pode ocorrer (Fig. 1-10). Os órgãos linfóides
primários incluem a medula óssea e o timo. Os órgãos
secundários incluem o baço, os gânglios linfáticos e vários tipos de tecidos secundários estão distribuídos por todo o corpo e incluem o
linfóides associados à mucosa (MALT). baço, os gânglios linfáticos e o MALT. O baço filtra os antígenos
Os órgãos primários e secundários são diferenciados de acordo com sua no sangue, enquanto o sistema linfático filtra o fluido dos tecidos.
função tanto na imunidade adaptativa quanto na imunidade inata.

timo e se desenvolvem em células T, assim chamadas por causa de onde

Órgãos linfóides primários
Medula óssea
A medula óssea é considerada um dos maiores tecidos do corpo e
preenche o núcleo de todos os ossos longos e planos. É a principal fonte
de HSCs, que se desenvolvem em eritrócitos, granulócitos, monócitos,
plaquetas e linfócitos. Cada uma dessas linhagens possui precursores
amadurecem. Células T imaturas aparecem no feto tão cedo quanto 8
semanas no período gestacional. Assim, a diferenciação de linfócitos
parece ocorrer muito cedo no desenvolvimento fetal e é essencial para a
aquisição de imunocompetência no momento do nascimento do bebê.
As células

específicos que se originam das células-tronco pluripotentes.
Alguns precursores de linfócitos permanecem na medula para
amadurecer e se tornar células NK ou células B. As células B receberam
esse nome porque foram originalmente encontradas nas aves para
amadurecer em um órgão chamado bursa de Fabricius, que é semelhante
ao apêndice em humanos. Depois de procurar esse órgão em humanos,
descobriu-se que a maturação das células B ocorre dentro da própria
medula óssea. Assim, a nomenclatura dessas células foi apropriada. Outros
precursores de linfócitos vão para o
T do timo desenvolvem suas características de identificação no timo, que
é um órgão pequeno, plano e bilobado encontrado no tórax, ou cavidade
torácica, logo abaixo da glândula tireoide e sobrejacente ao coração. Nos
humanos, o timo atinge um peso de 30 a 40 g na puberdade e gradualmente
diminui de tamanho. Pensava-se inicialmente que o timo produzia linfócitos
T virgens suficientes no início da vida para semear todo o sistema
imunológico, tornando o órgão desnecessário mais tarde . No entanto,
parece agora que, embora o timo diminua de tamanho à medida que os
humanos envelhecem, ele ainda é capaz de produzir linfócitos T, embora a
uma taxa reduzida.
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10
Cada lobo do timo é dividido em lóbulos menores preenchidos com
células epiteliais que desempenham um papel central no processo de
diferenciação. A maturação das células T ocorre durante um período de
3 semanas à medida que as células são filtradas através do córtex
tímico para a medula. Diferentes antígenos de superfície são expressos
à medida que as células T amadurecem. Desta forma, um repertório de
células T é criado para proteger o corpo de invasores estranhos.
Linfócitos T maduros são então liberados da medula.
Órgãos Linfóides Secundários Uma vez que os
linfócitos amadurecem nos órgãos primários, eles são liberados e
seguem para os órgãos linfóides secundários, que incluem o baço,
linfonodos, tecido linfóide associado à pele (CALT) e MALT no sistema
respiratório, gás triintestinal e vias urogenitais. É dentro desses órgãos
secundários que ocorre o contato principal com antígenos estranhos.
A circulação de linfócitos entre os órgãos secundários é complexa e é
regulada por diferentes moléculas de adesão da superfície celular e por
citocinas.
Cada linfócito passa a maior parte de sua vida em tecido sólido,
entrando na circulação apenas periodicamente para ir de um órgão
linfoide secundário para outro. Os linfócitos nesses órgãos viajam
através do tecido e depois retornam à corrente sanguínea por meio do
ducto torácico. O ducto torácico é o maior vaso linfático do corpo. Ele
coleta a maior parte do fluido linfático do corpo e o esvazia na veia
subclávia esquerda.
A maioria dos linfócitos circulantes são células T. A recirculação
contínua aumenta a probabilidade de um linfócito T entrar em contato
com o antígeno específico com o qual
pode reagir.
Os linfócitos são segregados dentro dos órgãos linfóides secundários
de acordo com suas funções particulares. Os linfócitos T são células
efetoras que desempenham um papel regulador, enquanto os linfócitos
B produzem anticorpos. É nos órgãos linfóides secundários que o
contato dos linfócitos B e T com antígenos estranhos é mais provável.
A linfopoiese, ou multiplicação de linfócitos, ocorre nos tecidos
linfóides secundários e é estritamente dependente da estimulação
antigênica. A formação de linfócitos na medula óssea, no entanto, é
independente do antígeno, o que significa que os linfócitos estão
constantemente sendo produzidos sem a presença de antígenos
específicos. A maioria dos linfócitos virgens ou em repouso morre
dentro de alguns dias após deixar os órgãos linfoides primários, a
menos que sejam ativados pela presença de um antígeno estranho
específico. A ativação do antígeno dá origem a células de memória de
vida longa e células efetoras de vida mais curta que são responsáveis
pela geração da resposta imune.
Baço O
baço, o maior órgão linfoide secundário, tem aproximadamente 12 cm
de comprimento e pesa 150 g no adulto.
Ele está localizado no quadrante superior esquerdo do abdome logo
abaixo do diafragma e é circundado por uma fina cápsula de tecido
conjuntivo. O órgão pode ser caracterizado como um grande filtro
discriminador, pois remove células velhas e danificadas e antígenos
estranhos do sangue.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
O tecido esplênico pode ser dividido em dois tipos principais: polpa
vermelha e polpa branca. A polpa vermelha representa mais da metade
do volume total e é rica em macrófagos. A principal função da polpa
vermelha é destruir hemácias velhas, plaquetas e alguns patógenos. O
sangue flui das arteríolas para a polpa vermelha e depois sai pela veia
esplênica. A polpa branca compreende aproximadamente 20% do peso
total do baço e contém o tecido linfóide, que está disposto ao redor das
arteríolas em uma bainha linfóide periarteriolar (PALS).
(Fig. 1–11). Esta bainha contém principalmente células T. Anexados à
bainha estão os folículos primários, que contêm células B que ainda
não foram estimuladas por antígenos. Ao redor do PALS há uma zona
marginal contendo células dendríticas que aprisionam antígenos.
Os linfócitos entram e saem dessa área por meio de muitos ramos
capilares que se conectam às arteríolas. O baço recebe um volume de
sangue de aproximadamente 350 mL/minuto, o que permite que os
linfócitos e macrófagos pesquisem constantemente agentes infecciosos
ou outros corpos estranhos.
Linfonodos Os
gânglios linfáticos servem como pontos centrais de coleta de fluido
linfático dos tecidos adjacentes. O fluido linfático é um filtrado do sangue
e surge da passagem de água e de baixo peso molecular
Cápsula
Artéria
central
centro
germinativo
Bainha linfoide
periarteriolar
(PALS)
(células T)
veia trabecular
Seios na
polpa vermelha
folículo
primário
zona
(células B)
marginal
FIGURA 1–11 Corte transversal do baço mostrando a organização do tecido
linfóide. As células T circundam as arteríolas no PALS. As células B estão um
pouco além nos folículos. Quando estimuladas por antígenos, as células B
formam centros germinativos. Todo o tecido linfóide é referido como a polpa branca.
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico 11

solutos para fora das paredes dos vasos sanguíneos e para os espaços
intersticiais entre as células. Parte desse líquido intersticial retorna à
corrente sanguínea através das vênulas, mas uma parte flui pelos tecidos
e acaba sendo coletada em vasos de paredes finas conhecidos como
vasos linfáticos. Os gânglios linfáticos estão localizados ao longo dos
ductos linfáticos e são especialmente numerosos perto das articulações
e onde os braços e as pernas se unem ao corpo (ver Fig. 1-10).
A filtração do líquido intersticial ao redor das células nos tecidos é
uma função importante desses órgãos porque permite o contato entre os
linfócitos e os antígenos estranhos dos tecidos. Enquanto o baço ajuda a
nos proteger de antígenos estranhos no sangue, os gânglios linfáticos
fornecem o ambiente ideal para contato com antígenos estranhos que
penetraram nos tecidos. O fluido linfático flui lentamente através de
espaços chamados seios, que são revestidos por macrófagos, criando
um local ideal onde a fagocitose pode ocorrer. O tecido nodal é
organizado em um córtex externo, um paracórtex e uma medula interna
(Fig. 1-12).
Os linfócitos e quaisquer antígenos estranhos presentes entram nos
linfonodos através dos vasos linfáticos aferentes. Numerosos linfócitos
também entram nos linfonodos vindos da corrente sanguínea por meio
de vênulas especializadas chamadas de vênulas endoteliais altas,
localizadas nas áreas paracorticais dos tecidos linfonodais. A camada mais externa, a
córtex, contém macrófagos e agregações de células B em folículos
primários semelhantes aos encontrados no baço. Estas são as células B
maduras e em repouso que ainda não foram expostas aos antígenos.
Células especializadas chamadas células dendríticas foliculares também
estão localizadas aqui. Essas células exibem um grande número de
receptores para anticorpos e ajudam a capturar antígenos para apresentar
às células T e células B.
Os folículos secundários consistem em células B proliferantes
estimuladas por antígeno. O interior de um folículo secundário é conhecido
como centro germinativo porque é aqui que ocorre a transformação das
células B. Quando expostos a um antígeno, formam-se células plasmáticas
(ver Fig. 1-9), que secretam anticorpos ativamente, e células de
memória, que podem se desenvolver rapidamente em células plasmáticas.
Assim, os gânglios linfáticos fornecem um ambiente ideal para a geração
de memória de células B, ou a capacidade do sistema imunológico de
reagir mais rapidamente a uma substância estranha que já encontrou no
passado.
Os linfócitos T estão localizados principalmente no paracórtex, a
região entre os folículos e a medula. Os linfócitos T estão muito próximos
das APCs chamadas de células interdigitantes. A medula é menos
densamente povoada do que o córtex, mas contém algumas células T
(além das células B), macrófagos e numerosos plasmócitos.

linfático
aferente

centro
germinativo
Cápsula

Córtex
(área de células B) seio subcapsular

linfático
linfático
aferente
aferente

senóide

Folículo
secundário
folículo com centro germinativo
primário Medula
Paracórtex
(área de células T)
linfático
eferente

FIGURA 1–12 Estrutura de um linfonodo. Um linfonodo é circundado por uma cápsula externa fibrosa. Logo abaixo está o seio subcapsular, onde o
líquido linfático drena dos vasos linfáticos aferentes. O córtex externo contém coleções de células B em folículos primários. Quando estimulados por
antígenos, os folículos secundários são formados. As células T são encontradas na área paracortical. O líquido drena lentamente através dos
sinusóides para a região medular e sai do vaso linfático eferente para o ducto torácico.
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12
Os antígenos particulados são removidos do fluido à medida que
ele percorre o nódulo, do córtex à medula. Líquido e linfócitos saem por
meio dos vasos linfáticos eferentes. Esses vasos formam um ducto
maior que eventualmente se conecta com o ducto torácico e o sistema
venoso. Portanto, os linfócitos são capazes de recircular continuamente
entre os linfonodos e o sangue periférico.
Se ocorrer contato com um antígeno, o tráfego de linfócitos é
interrompido. Linfócitos capazes de responder a um determinado
antígeno proliferam no linfonodo. O acúmulo de linfócitos e outras células
faz com que os gânglios linfáticos aumentem de tamanho, uma condição
conhecida como linfadenopatia. À medida que o tráfego de linfócitos
recomeça, a recirculação de números expandidos de linfócitos
ocorre.
Outros órgãos secundários Áreas
adicionais de tecido linfóide incluem o tecido associado à mucosa
conhecido como MALT. O MALT é encontrado nos tratos gastrointestinal,
respiratório e urogenital. Alguns exemplos incluem as amígdalas;
apêndice; e placas de Peyer, um tipo especializado de MALT localizado
no íleo inferior do trato intestinal. Essas superfícies mucosas representam
algumas das principais portas de entrada para antígenos estranhos e,
portanto, numerosos macrófagos e linfócitos estão localizados aqui.
A pele é considerada o maior órgão do corpo, e a epiderme contém
vários linfócitos intraepidérmicos.
A maioria delas são células T, que estão posicionadas de maneira única
para combater qualquer antígeno que entre na pele. Além disso,
monócitos, macrófagos e células dendríticas são encontrados aqui.
O termo coletivo para essas células é o CALT (tecido linfóide associado
à pele).
Todos esses órgãos secundários funcionam como locais potenciais
de contato com antígenos estranhos e aumentam a probabilidade de
uma resposta imune. Dentro de cada um desses órgãos secundários, as
células T e B são segregadas e desempenham funções especializadas.
As células B se diferenciam em células de memória e células plasmáticas
e são responsáveis pela imunidade humoral ou formação de anticorpos.
As células T desempenham um papel na imunidade mediada por células;
como tal, eles produzem linfócitos sensibilizados que secretam citocinas.
Conforme discutimos, tanto a imunidade mediada por células quanto a
imunidade moral humana são componentes-chave da resposta imune
adaptativa.
RESUMO
• A imunologia tem suas raízes no estudo da imunidade — a condição
de ser resistente à doença. • Edward Jenner
realizou a primeira vacinação contra a varíola usando material de
lesões de varíola bovina. • Louis Pasteur é considerado
o pai da imunologia para
seu uso de vacinas atenuadas.
• Élie Metchnikoff foi o primeiro a observar a fagocitose, o processo
pelo qual as células comem outras células.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
• A imunidade tem dois ramos: inata e adaptativa. A imunidade inata
é a capacidade do corpo de resistir à infecção por meio de barreiras
preexistentes ou mecanismos inespecíficos que podem ser
ativados rapidamente. A imunidade adaptativa é caracterizada
pela especificidade para antígeno, memória e dependência de
linfócitos. • Existem dois tipos principais de
respostas imunes adaptativas: (1) imunidade humoral, que envolve a
produção de anticorpos por linfócitos B e células plasmáticas, e (2)
imunidade mediada por células, que é realizada por linfócitos T
para destruir patógenos internos .
• Todas as células sanguíneas surgem de HSCs multipotentes na
medula óssea durante um processo chamado
hematopoiese. • Os cinco tipos principais de leucócitos são
neutrófilos, eo sinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos. •
As células teciduais envolvidas na imunidade incluem mastócitos,
células dendríticas e macrófagos que surgem de monócitos. • As
células que estão envolvidas na resposta imune inata e são ativamente
fagocíticas incluem neutrófilos, monócitos, macrófagos e células
dendríticas.
• Os linfócitos são as células-chave envolvidas na resposta imune
adaptativa porque possuem receptores específicos para antígenos.
• CD significa “aglomerados de diferenciação”, que são proteínas
encontradas nas superfícies celulares que podem ser usadas
para identificação de tipos específicos de células e estágios de
diferenciação. • As células B são um tipo de linfócito que se
desenvolve na medula óssea e são capazes de secretar anticorpos
quando amadurecem em células plasmáticas. Eles podem ser
identificados pela presença de CD19, CD20 e anticorpo
de superfície. • As células T adquirem sua especificidade no timo e
consistem em dois subtipos: CD4+, que são principalmente células
Th ou Treg, e CD8+, que são células Tc. O marcador CD3 está
presente em todos os subtipos de células T.
• As células NK são linfócitos que surgem de um precursor de linfócito,
mas não se desenvolvem no timo. As células NK podem matar
células alvo infectadas por vírus ou cancerígenas sem exposição
prévia a elas. • Em humanos, a
medula óssea e o timo são considerados os órgãos linfóides
primários onde os linfócitos amadurecem. As células B permanecem
na medula óssea para amadurecer, enquanto as células T
desenvolvem suas características específicas no timo. • Os órgãos
linfóides
secundários são os locais nos quais os linfócitos entram em contato
com antígenos estranhos e são ativados na resposta imune
adaptativa.
Os órgãos linfóides secundários incluem o baço, linfonodos, MALT
e CALT.
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico 13

Guia de Estudo: Células do Sistema Imunológico

TIPO DE CÉLULA ONDE ENCONTRADO FUNÇÃO

Neutrófilos 50% a 70% dos leucócitos circulantes, também em Primeiros respondedores à infecção,
tecido fagocitose

Eosinófilos 1% a 4% dos leucócitos circulantes Mata parasitas, neutraliza produtos basófilos e

mastócitos, regula mastócitos

Basófilos Menos de 1% dos leucócitos circulantes Produzem mediadores inflamatórios que induzem
e mantêm reações alérgicas

Mastócitos Pele, tecido conjuntivo, epitélio da mucosa Produzem mediadores inflamatórios que
induzir e manter reações alérgicas

monócitos 2% a 10% dos leucócitos circulantes Fagocitose; migram para os tecidos para se
tornarem macrófagos

Macrófagos Pulmões, fígado, cérebro, ossos, tecido conjuntivo, Fagocitose; matar parasítios intracelulares;
outros tecidos atividade tumoricida; apresentação do
antígeno às células T

Células dendríticas Pele, membranas mucosas, coração, pulmões, Tipo mais potente de célula fagocítica;
fígado, rins, outros tecidos mais eficaz na apresentação do
antígeno

Linfócitos 20%–40% dos leucócitos circulantes; também encontrado em gânglios Células-chave nas respostas imunes
linfáticos, baço, outros órgãos linfóides secundários adaptativas. Os principais tipos são células
T, células B e células NK.

(contínuo)
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14 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

Guia de estudo: Células do sistema imunológico - continuação

TIPO DE CÉLULA ONDE ENCONTRADO FUNÇÃO

Os linfócitos B desenvolvem-se na medula óssea e migram para os órgãos Papel chave na resposta imune humoral.
linfóides secundários. Encontrado no sangue Possuem receptores de anticorpos que se
periférico e folículos nos gânglios linfáticos e no ligam a antígenos específicos. Amadurecem em
baço células plasmáticas.

célula plasmática Medula óssea; centros germinativos em órgãos Secretam anticorpos no sangue e
linfóides secundários outros fluidos corporais

Linfócitos T Maturados no timo. Também encontrado no sangue periférico e órgãos Papel chave na imunidade mediada por células.
linfoides secundários. Diferentes subtipos produzem citocinas que ajudam
Localizado no paracórtex nos gânglios linfáticos e PALS ou suprimem as respostas imunes adaptativas
no baço. e inatas.

células NK Desenvolve-se na medula óssea. Encontrado Matar células-alvo, como tumores ou células
no sangue periférico, fígado e baço. hospedeiras infectadas por vírus, sem prévia
exposição

Comparação de células T, células B e células NK

CÉLULAS T CÉLULAS B CÉLULAS NK

Desenvolver no timo Desenvolver na medula óssea Desenvolver na medula óssea

Encontrado nos gânglios linfáticos, líquido do ducto Encontrado na medula óssea, baço, Encontrado no baço, fígado; 10% a 15% das
torácico gânglios linfáticos; 10% a 20% dos células linfóides circulantes no sangue
60% a 80% dos linfócitos circulantes no sangue linfócitos circulantes no sangue

Imunidade adaptativa: os produtos finais da Imunidade adaptativa: o produto final da ativação Ponte imunidade inata e adaptativa: lise de células
ativação são as citocinas é o anticorpo infectadas por vírus e células tumorais

Os antígenos incluem CD2, CD3, CD4 e Os antígenos incluem CD19, CD20, Os antígenos incluem CD16, CD56
CD8 CD21, anticorpo de superfície

Órgãos Linfóides Primários e Secundários

CATEGORIA DE ÓRGÃOS LINFOIDES ÓRGÃOS ENVOLVIDOS FUNÇÃO

primário Medula óssea Produz HSCs; maturação de células B e NK

células

Timo Maturação de células T

Secundário Locais onde o contato entre células T, células B,

e os antígenos ocorrem

Baço Filtra o sangue

linfonodos Filtrar fluido linfático

MALTE Protege as superfícies mucosas

CALT Evita que os antígenos penetrem na pele
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Capítulo 1 Introdução à Imunidade e ao Sistema Imunológico 15

ESTUDOS DE CASO

1. Uma menina de 13 anos tinha as orelhas furadas em uma pequena
joalheria em um shopping. Embora ela tenha sido instruída a limpar
a área ao redor dos brincos com álcool, ela se esqueceu de fazê-lo
nos primeiros 2 dias. No terceiro dia, ela notou que a área ao redor
do lóbulo de uma orelha estava vermelha e levemente inchada.
2. Você e um amigo estão discutindo os méritos relativos das
imunizações. Seu amigo diz que não quer tomar a vacina antitetânica
porque tem um bom sistema imunológico e suas defesas naturais
cuidarão de qualquer possível infecção. Você acabou de estudar
este assunto em sua aula de imunologia.

Perguntas A. Perguntas A.

Os sintomas da menina são provavelmente causados por imunidade Que argumento você poderia usar para convencê-lo de que um
inata ou imunidade adaptativa? b. Que reforço antitetânico é uma boa ideia? b. O
tipos de células você esperaria ver no tecido afetado do lóbulo da que você diria a ele sobre os tipos de células envolvidas na resposta
orelha? a uma vacina?

PERGUNTAS DE REVISÃO

1. A descoberta de Pasteur de vacinas atenuadas é baseada em qual 6. Qual célula é a célula fagocítica mais potente no
dos seguintes princípios? a. Vacinas tecido?

atenuadas estimulam principalmente o sistema imunológico inato. a. Neutrófilo b.

b. Vacinas Célula dendrítica c.
atenuadas geralmente causam doença grave. c. Patógenos Eosinófilo D.
atenuados são alterados para se tornarem menos Basófilo
virulento.
d. Patógenos atenuados são mais fortes do que inalterados 7. A capacidade de um indivíduo resistir à infecção por
uns. meio de funções corporais normalmente presentes é chamado

de a. imunidade inata. b.
2. Qual WBC é capaz de diferenciação adicional em imunidade humoral. c.
tecidos?
imunidade adaptativa. d.
a. Neutrófilo b. imunidade cruzada.
Eosinófilo c.
Basófilo d. 8. Uma célula caracterizada por um núcleo com dois a cinco

monócito lóbulos, um diâmetro de 10 a 15 µm e um grande número de

grânulos de coloração neutra é identificado como a(n) a.
3. As células que Metchnikoff observou pela primeira vez estão
eosinófilo. b.
associadas a qual fenômeno? a. monócito. c.
Imunidade inata b. basófilo. d.
Imunidade adaptativa c. neutrófilo.
Imunidade humoral d.
Imunidade específica 9. Qual dos seguintes é um órgão linfoide primário? a. Linfonodo b.

Baço c. Timo d.
4. Onde são produzidos todos os linfócitos indiferenciados? MALTE
a. Medula óssea B.
Baço c.
Timo d.
linfonodos 10. Que tipo de células seriam encontradas em um folículo
primário?
5. Como as células NK diferem das células T? a. Células B não estimuladas

a. As células NK são melhores na fagocitose do que as células b. Centros germinativos c.

T. b. As células NK requerem o timo para o desenvolvimento, e as Células plasmáticas

células T não. c. D. Células de memória
Apenas as células NK são encontradas nos gânglios
linfáticos. d. Apenas as células NK são capazes de matar as células-
alvo sem exposição prévia a elas.
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16 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

11. Qual das opções a seguir é uma característica distintiva de 16. Qual das seguintes é uma função dos anticorpos? a. Fagocitose
Células B?
b. Neutralização de
a. Agem como células toxinas bacterianas c. Recrutamento de

auxiliares b. Presença de anticorpo de macrófagos d. Ativação de células T

superfície c. Capaz de matar células-alvo sem exposição
prévia d. Ativo na fagocitose
17. Imunidade pode ser definida como
12. Onde os linfócitos entram principalmente em contato com os a. o estudo de medicamentos usados para tratar doenças. b.
antígenos? uma população específica em risco de uma doença. c.
a. Órgãos linfóides secundários b. a condição de ser resistente à doença. d. o estudo da
Corrente sanguínea porção não celular do sangue.
c. Medula óssea

d. Timo 18. Uma célula sanguínea que possui grânulos de coloração avermelhada
e é capaz de matar parasitas grandes
13. Qual dos seguintes é encontrado no subconjunto de células T descreve a.
conhecido como auxiliares? basófilos. b.
a. CD19 monócitos. c.
b. CD4 neutrófilos. d. eosinófilos.
c. CD8
d. CD56 19. Qual das seguintes afirmações descreve melhor um linfonodo? a.
É considerado
14. Qual das seguintes afirmações melhor caracteriza a imunidade um órgão linfoide primário. b. Ele remove hemácias
adaptativa? a. Baseia-se antigas. c. Ele coleta fluido

em funções corporais normalmente presentes b. A dos tecidos. d. É onde as células B

resposta é semelhante para cada exposição c. amadurecem.

Especificidade para cada patógeno individual d.

Envolve apenas imunidade celular 20. Grupos antigênicos identificados por diferentes conjuntos de anti
corpos reagindo de maneira semelhante a certas linhagens de células
15. A principal função das células T na resposta imune padrão descreve melhor
é para
a. citocinas. b.
a. produzem citocinas que regulam a imunidade inata e adaptativa. grupos de diferenciação (CD). c. grânulos
b. produzir anticorpos. neutrofílicos. d. opsoninas.
c. participam ativamente da
fagocitose. d. respondem às células-alvo sem
exposição prévia.
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Imunidade Inata 2
Christine Dorresteyn Stevens, EdD, MT (ASCP) e Nadine Lerret,
PhD, MLSCM (ASCP)

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM ESBOÇO DO CAPÍTULO

Depois de terminar este capítulo, você deve ser capaz de: SISTEMA DE DEFESA EXTERNO

1. Diferencie os sistemas de defesa externos e internos. SISTEMA DE DEFESA INTERNO

2. Dê exemplos de vários mecanismos externos de defesa. Receptores de Reconhecimento de Padrões

3. Descreva como ora normal age como defesa contra patógenos. Receptores de Reconhecimento de
Padrões e Doenças
4. Defina “padrão molecular associado a patógenos” (PAMP) e forneça alguns exemplos.
Reagentes de fase aguda

5. Discuta o papel dos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) tanto no Inamação

respostas imunes inata e adaptativa. Fagocitose
6. Descrever a função dos receptores semelhantes a Toll (TLRs) no sistema imunológico Ação das Células Natural Killer
sistema.
Células Linfóides Inatas
7. Discuta o papel dos reagentes de fase aguda na imunidade inata
RESUMO
resposta.
ESTUDOS DE CASO
8. Explique como cada um dos seguintes reagentes de fase aguda contribui para a
PERGUNTAS DE REVISÃO
imunidade inata: proteína C-reativa (PCR), amiloide sérica A (SAA), complemento,
alfa1-antitripsina (AAT), haptoglobina, brinogênio e ceruloplasmina .

9. Determinar o significado de níveis anormais de fase aguda

reagentes.

10. Descreva o processo de inflamação.

11. Liste as etapas do processo de fagocitose.

12. Discuta o mecanismo intracelular para destruição de partes estranhas

durante o processo de fagocitose.

13. Explique a importância da fagocitose tanto na forma inata quanto na adaptativa

imunidade.

14. Explique como as células natural killer (NK) reconhecem as células-alvo.

15. Descreva dois métodos que as células NK usam para matar as células-alvo.

16. Discuta as características definidoras e funções do linfóide inato

células (ILC).

Acesse FADavis.com para ver os exercícios de laboratório que acompanham este texto.

17
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18 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

TERMOS CHAVE

Reagentes de fase aguda Sistema de defesa externo Explosão oxidativa

Alfa1-antitripsina (AAT) Fibrinogênio Padrões moleculares associados a

Citotoxicidade celular dependente Haptoglobina patógenos (PAMPs)
de anticorpos (ADCC) Inamação Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs)

ceruloplasmina Imunidade inata Fagocitose

quimiotaxia fagolisossoma
Célula linfóide inata (ILC)
Complemento Sistema de defesa interno fagossomo
Proteína C reativa (PCR) Microbiota Amiloide sérico A (SAA)
Defensinas Toll-like receptor (TLR)
Opsoninas
Diapedese

Os seres humanos são protegidos por dois sistemas de imunidade
— inato e adaptativo — conforme discutimos no Capítulo 1. A
imunidade inata consiste nas defesas contra infecções que estão
prontas para ação imediata quando um hospedeiro é atacado por
um patógeno. Se um patógeno consegue escapar dessas defesas,
há uma série coordenada de interações entre várias células e
moléculas para destruir quaisquer patógenos invasores antes que a
doença possa ocorrer. Essas defesas são consideradas não
adaptativas ou inespecíficas; independentemente do agente
infeccioso ao qual o corpo está exposto, a imunidade inata produz a
mesma resposta. Os componentes da imunidade inata podem ser
considerados os primeiros a responder, porque reagem imediatamente
aos agentes infecciosos. A imunidade adaptativa, em contraste, é
uma resposta mais personalizada. Leva mais tempo para ser ativado,
mas é mais específico e duradouro. Os dois sistemas, no entanto,
são altamente interativos e interdependentes; a imunidade inata
realmente prepara o terreno para a resposta imune adaptativa mais
específica e duradoura.
O sistema imune inato é composto de duas partes: o sistema de
defesa externo e o sistema de defesa interno.
O sistema de defesa externo consiste em barreiras anatômicas
projetadas para impedir a entrada de microorganismos no corpo. Se
essas defesas forem superadas, o sistema interno de defesa é
acionado em minutos e elimina os invasores o mais rápido possível.
As defesas internas incluem respostas celulares que reconhecem
componentes moleculares específicos de patógenos. Ambos os
sistemas trabalham juntos para promover a fagocitose. O processo
de fagocitose, conforme definido no Capítulo 1, é o envolvimento
e destruição de células ou partículas estranhas por leucócitos,
macrófagos e outras células. É importante ressaltar que a fagocitose dos cílios que revestem as passagens nasofaríngeas remove quase
e a inflamação resultante trazem células e fatores humorais para a
área lesada, orquestrando o processo de cicatrização. Se a
cicatrização começar e a inflamação for resolvida o mais rápido
possível, é menos provável que os tecidos sejam danificados. O
sistema imunológico inato é tão eficiente que a maioria dos patógenos ácido lático no trato genital feminino mantém a vagina em um pH
é destruída antes mesmo de encontrar células da resposta imune adaptativa.
Sistema de Defesa Externo
O sistema de defesa externo é composto por barreiras físicas,
químicas e biológicas que funcionam em conjunto para prevenir
a maioria dos agentes infecciosos entrem no corpo (Fig. 2-1).
Em primeiro lugar estão a pele intacta e as superfícies das
membranas mucosas. A camada externa da pele, a epiderme,
contém várias camadas de células epiteliais compactadas.
Essas células são revestidas por uma proteína chamada queratina,
tornando a pele impermeável à maioria dos agentes infecciosos. A
camada externa da pele é renovada a cada poucos dias para mantê-
la intacta. A derme é uma camada mais espessa logo abaixo da
epiderme composta de tecido conjuntivo com vasos sanguíneos,
folículos pilosos, glândulas sebáceas, glândulas sudoríparas e
glóbulos brancos (leucócitos), incluindo macrófagos, células
dendríticas e mastócitos. Para compreender a importância do papel
desempenhado pela pele, basta considerar a vulnerabilidade das
vítimas de queimaduras graves à infecção.
A pele não serve apenas como uma importante barreira estrutural,
mas a presença de várias secreções na pele desencoraja o
crescimento de microorganismos. O ácido lático no suor, por
exemplo, e os ácidos graxos das glândulas sebáceas mantêm a pele
em um pH de aproximadamente 5,6. Este pH ácido impede que a
maioria dos microorganismos cresça. Além disso, as células da pele
humana produzem psoriasina, uma pequena proteína que tem
efeitos antibacterianos, especialmente contra organismos gram-
negativos, como Esch erichia coli.
Além disso, cada um dos vários sistemas de órgãos do corpo
tem seus próprios mecanismos de defesa. No trato respiratório, as
secreções mucosas bloqueiam a aderência de bactérias às células
epiteliais. Essas secreções contêm pequenas proteínas chamadas
surfactantes que são produzidas pelas células epiteliais e se ligam a
microorganismos para ajudar a expulsar os patógenos. O movimento
90% do material depositado. Os atos simples de tossir e espirrar
também ajudam a remover patógenos do trato respiratório. A ação
de lavagem da urina, além de sua leve acidez, ajuda a remover
muitos patógenos potenciais do trato geniturinário. A produção de
de cerca de 5, que é outro meio de prevenir a invasão de patógenos.
No trato digestivo, o ácido clorídrico do estômago mantém o pH tão
baixo quanto 1. Ingerimos muitos microorganismos com alimentos e
bebidas, e o baixo pH serve para deter o crescimento microbiano.
Lisozima - uma enzima encontrada em muitas secreções corporais,
como lágrimas e
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Capítulo 2 Imunidade Inata 19

Glândulas lacrimais
Lisozima
Glândulas salivares
tosse e
espirrar

reflexos expelem
micróbios

Muco das
vias aéreas aprisiona micróbios.
Os cílios expelem muco.

Pele
Queratinócitos (barreira física)
Glândulas sudoríparas: ácido láctico
Glândulas sebáceas: ácidos graxos

Estômago
Ácido gástrico

FIGURA 2–1 O sistema de defesa externo.

saliva - ataca as paredes celulares dos microorganismos, especialmente
aqueles que são gram-positivos.
Em muitos locais do corpo humano, a presença da microbiota
(anteriormente conhecida como flora normal) ajuda a impedir que patógenos
se estabeleçam nessas áreas. A microbiota consiste em uma mistura de
bactérias que normalmente são encontradas em locais específicos do corpo
e normalmente não causam doenças. A importância da microbiota é
prontamente demonstrada observando os efeitos colaterais da terapia
antimicrobiana. Por exemplo, as mulheres que tomam um antibiótico para
uma infecção do trato urinário (ITU) frequentemente desenvolvem uma
infecção por fungos devido à presença de Candida albicans. Nesse caso, a
terapia antimicrobiana esgota não apenas as bactérias patogênicas, mas
também os microorganismos que normalmente competem com esses
oportunistas que normalmente estão presentes em números muito
pequenos. Curiosamente, a interação dinâmica e bilateral entre micróbios
residentes do trato digestivo (o microbioma intestinal) e o sistema
imunológico inato é agora um foco de investigação em relação a terapias
para doenças sistêmicas, como doença inflamatória intestinal e síndrome
metabólica.
capturar invasores através da identificação de substâncias microbianas
únicas. Além disso, os fatores solúveis chamados reagentes de fase
aguda atuam por vários mecanismos diferentes para facilitar o contato
entre micróbios e células fagocíticas e para se ligar e reciclar proteínas
importantes após o processo de fagocitose ter ocorrido. Ambos os
receptores celulares e fatores solúveis são descritos em mais detalhes aqui.
Receptores de Reconhecimento de Padrões O
sistema de defesa interno é projetado para reconhecer moléculas que são
exclusivas de organismos infecciosos. Macrófagos e células dendríticas
que constituem entre 10% e 15% da população celular total nos tecidos
são as células mais importantes envolvidas no reconhecimento de
patógenos. Eles são capazes de distinguir patógenos de moléculas
normalmente presentes no corpo por meio de receptores conhecidos como
receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que também são
encontrados em neutrófilos, eoinófilos, monócitos, mastócitos e células
epiteliais. Esses receptores são codificados pelo DNA genômico do
hospedeiro e atuam como sensores para infecção extracelular. Os PRRs,
portanto, desempenham um papel fundamental como uma segunda linha

Sistema de Defesa Interno
Se os microorganismos penetram nas barreiras do sistema de defesa
externo, o sistema imunológico inato possui mecanismos adicionais para
destruir invasores estranhos. O sistema de defesa interno é composto
tanto por células quanto por fatores solúveis que possuem funções
específicas e essenciais. As células capazes de fagocitose desempenham
um papel importante nas defesas internas (ver Capítulo 1). As células
fagocíticas englobam e destroem a maioria das células ou partículas
estranhas que entram no corpo; esta é a função mais importante do sistema
de defesa interno.
A fagocitose é intensificada por receptores específicos nas células que
de defesa se os microorganismos penetrarem nas barreiras externas. Uma
vez que esses receptores se ligam a um patógeno, as células fagocíticas
tornam-se ativadas e são mais capazes de englobar e eliminar
microrganismos. As células ativadas então secretam citocinas e
quimiocinas pró-inflamatórias, mensageiros químicos que tornam os
capilares mais permeáveis e recrutam tipos de células fagocíticas adicionais
para a área de infecção. As citocinas e quimiocinas também desencadeiam
a resposta imune adaptativa.
Os PRRs são capazes de distinguir o próprio do não próprio,
reconhecendo substâncias, conhecidas como padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs), que são encontrados apenas em microrganismos. A
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20 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

exemplos de PAMPs incluem peptidoglicano em bactérias gram-positivas,
lipopolissacarídeo em bactérias gram-negativas, zymo san em leveduras
e flagelina em bactérias com flagelos.
A descoberta de Charles Janeway do primeiro receptor em humanos,
o Toll-like receptor (TLR), teve um grande impacto na compreensão da
imunidade inata. Toll é uma proteína descoberta originalmente na mosca
da fruta Drosophila, onde desempenha um papel importante na imunidade
inata da mosca adulta. Moléculas muito semelhantes foram encontradas
em leucócitos humanos e alguns outros tipos de células.
A maior concentração de TLRs ocorre em monócitos, macrófagos e células
dendríticas (Fig. 2-2).
Os TLRs constituem uma grande família de receptores estrategicamente
localizados em vários compartimentos celulares; alguns são encontrados
no citoplasma, enquanto outros são encontrados nas superfícies celulares
(Tabela 2-1). TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6 são encontrados na
superfície celular, enquanto TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 são encontrados
no compartimento endossomal de uma célula. Cada um desses receptores
reconhece um produto microbiano diferente. Por exemplo, o TLR2
reconhece o ácido teicóico e o peptidoglicano encontrados em bactérias
macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células B e subconjuntos de
células T. Esses receptores ligam-se a mananas e -glucanas encontradas
nas paredes celulares dos fungos (ver Capítulo 22). Embora a via de
sinalização inicial seja diferente dos TLRs, o resultado final é o mesmo - a
produção de citocinas e quimiocinas para eliminar micróbios.
Outras famílias de receptores que reconhecem patógenos incluem
receptores semelhantes ao gene I induzíveis por ácido retinóico (RLRs) e
domínios de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD) semelhantes
bactérias gram-positivas
Mycobacteria Mycoplasma Bactérias Gram negativas bactérias
móveis
fungos
extracelular
Membrana
de plasma

gram-positivas; TLR4 reconhece passeio lipopolysaccha, que é encontrado

em bactérias gram-negativas; e o TLR5 reconhece a flagelina bacteriana
(Fig. 2–3). Acredita-se que a função do TLR10 seja anti-inflamatória. 12 62 44 55

Citoplasma
TLRs são glicoproteínas transmembranas que compartilham um
elemento estrutural comum chamado repetições ricas em leucina (LRRs). 33 77 88 99
Uma vez que os TLRs se ligam às suas substâncias específicas, as
respostas imunes do hospedeiro são rapidamente ativadas pela produção
membrana
de citocinas e quimiocinas. Os neutrófilos são recrutados para a área endossomal
devido ao aumento da permeabilidade capilar; além disso, macrófagos e
células dendríticas tornam-se mais eficientes devido ao aumento da
expressão de moléculas de adesão em suas superfícies celulares. Esses Lúmen
processos aumentam a fagocitose e, principalmente, fornecem um elo vital endossomal

entre os sistemas imunológico inato e adaptativo, que trabalham juntos

Bacteriana/viral
para destruir a maioria dos patógenos aos quais os humanos são expostos dsRNA viral ssRNA viral ssRNA viral DNA
antes que a doença se instale. Além dos TLRs, existem várias outras
FIGURA 2–2 Receptores Toll-like em uma membrana WBC. Cada um dos 10
famílias de receptores que ativam respostas imunes inatas. Uma dessas diferentes TLRs reconhece um produto patogênico diferente. TLRs
famílias é o receptor de lectina tipo C (CLR). encontrados na superfície da célula tendem a formar dímeros para aumentar as
CLRs são receptores de membrana plasmática encontrados em monócitos, chances de ligação a uma substância estranha.

Tabela 2–1 Os 10 receptores humanos semelhantes a pedágio

RECEPTOR SUBSTÂNCIA RECONHECIDA MICRORGANISMO ALVO

Receptores TLR encontrados em superfícies celulares

TLR1 Lipopeptídeos micobactérias
TLR2 Peptidoglicano, lipoproteínas, zymosan Bactérias Gram-positivas, micobactérias, leveduras
TLR4 Lipopolissacarídeo, proteínas de fusão, manana Bactérias Gram-negativas, vírus sincicial respiratório, fungos
TLR5 flagelina Bactérias com flagelos
TLR6 Lipopeptídeos, ácido lipoteicóico, zymosan Micobactérias, bactérias gram-positivas, leveduras

Receptores TLR encontrados em compartimentos endossomais

TLR3 RNA de fita dupla vírus de RNA

TLR7 RNA de cadeia simples vírus de RNA

TLR8 RNA de cadeia simples vírus de RNA

TLR9 DNA de fita dupla Vírus de DNA, DNA bacteriano

TLR10 Desconhecido Desconhecido

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Capítulo 2 Imunidade Inata 21

A B

FIGURA 2–3 (A) Micrografia eletrônica de transmissão colorida digitalmente e negativa do vírus influenza A, um vírus de RNA que TLR3, TLR7 e
TLR8 reconhecem como estranho. (B) Micrografia eletrônica de varredura de Staphylococcus aureus; bactérias gram-positivas que são reconhecidas
pelo receptor TLR2. (A. Cortesia do CDC/FA Murphy, Public Health Image Library. B. Cortesia do CDC/Matthew Arduino, Public Health Image Library,
DRPH.)

receptores (NLR). A família RLR reconhece o RNA dos vírus de reagentes, enquanto aqueles que diminuem, como albumina e
RNA no citoplasma das células infectadas e induz citocinas transferrina, são conhecidos como reagentes negativos de fase
inflamatórias e interferons tipo I. Os interferons tipo I inibem a aguda. Neste capítulo, discutiremos reagentes positivos de fase
replicação viral e induzem a apoptose (morte celular) nas células aguda. Muitas dessas proteínas atuam ligando-se aos
infectadas. Os NLRs fornecem vigilância imunológica no citoplasma, microrganismos e promovendo a adesão, o primeiro passo da
onde se ligam a ligantes de patógenos microbianos, como fagocitose. Outros ajudam a limitar a destruição causada pela
peptidoglicano, flagelina, RNA viral e hifas fúngicas. Os NLRs liberação de enzimas proteolíticas dos glóbulos brancos à medida que ocorre o p
também têm a capacidade de formar um inflamassoma, uma Alguns dos mais importantes reagentes positivos de fase aguda são
unidade multiproteica que pode ativar proteínas apoptóticas (morte a proteína C-reativa (PCR), amiloide sérica A (SAA), componentes
celular controlada) e citocinas pró-inflamatórias. do complemento, alfa1-antitripsina ( AAT), haptoglobina, fibrinogênio
e ceruloplasmina. Eles são produzidos principalmente pelos
Receptores de Reconhecimento de hepatócitos (células do parênquima hepático) dentro de 12 a 24
Padrões e Doenças horas em resposta a um aumento nas citocinas (consulte o Capítulo
6 para uma discussão completa sobre as citocinas). As principais
Embora os PRRs sejam essenciais para proteção contra patógenos, citocinas envolvidas na inflamação são a interleucina-1 (IL-1), a
verificou-se que respostas inapropriadas de PRR contribuem para interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral- (TNF-), todas
inflamações agudas e crônicas, bem como para doenças produzidas por monócitos e macrófagos. A Tabela 2–2 resume as
autoimunes sistêmicas. Por exemplo, mutações em NLRs podem características dos principais reagentes positivos de fase aguda.
resultar na doença de Crohn, uma doença inflamatória dolorosa do
Proteína C-reativa
intestino. Além disso, no lúpus eritematoso sistêmico, há maior
concentração de anticorpos contra ácidos nucléicos próprios, que A proteína C-reativa (PCR) é um traço constituinte do soro
ativam células dendríticas por meio de TLR9. Portanto, uma rede originalmente considerado um anticorpo para o polissacarídeo C
reguladora apertada de sinalização PRR é fundamental para garantir dos pneumococos. Foi descoberto por Tillet e Francis em 1930,
a eliminação de patógenos invasores, evitando reações imunes quando observaram que o soro de pacientes com infecção por
prejudiciais que podem causar patologia. Streptococ cus pneumoniae precipitava com um extrato solúvel da
bactéria. Agora sabe-se que a PCR tem um papel mais generalizado
Reagentes de fase aguda na imunidade inata.
A CRP tem um peso molecular entre 118.000 e 144.000 daltons
Além das células e receptores que aumentam a destruição de e possui uma estrutura que consiste em cinco subunidades
patógenos, o sistema de defesa interno também consiste em fatores idênticas mantidas juntas por ligações não covalentes. É um membro
solúveis chamados reagentes de fase aguda que contribuem para da família conhecida como pentraxinas, todas proteínas com cinco
a resposta imune inata. Os reagentes de fase aguda são subunidades. A PCR age de forma um tanto semelhante a um
constituintes séricos normais que aumentam ou diminuem anticorpo porque é capaz de opsonização (revestimento de partículas
rapidamente em concentração devido a infecção, lesão ou trauma estranhas), aglutinação, precipitação e ativação do complemento
pela via clássica. No entanto, a vinculação é
nos tecidos. Aqueles que aumentam são denominados de fase aguda positiva.
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22
Tabela 2–2 Características dos reagentes de fase aguda
TEMPO DE RESPOSTA CONCENTRAÇÃO NORMAL
PROTEÍNA (RH) (MG/DL)
Proteína C-reativa 4-6 0,5
Amiloide sérico A 24 5 1.000X
Alfa1-antitripsina 24 200–400
Fibrinogênio 24 200–400
Haptoglobina 24 40–290
ceruloplasmina 48–72 20–40
Complemento C3 48–72 60–140
dependente de cálcio e inespecífica. O substrato principal é a fosfocolina,
um constituinte comum das membranas microbianas. A PCR também
se liga a pequenas proteínas ribonucleares; fosfolípidos; peptidoglicano;
e outros constituintes de bactérias, fungos e parasitas. Além disso, a
PCR promove a fagocitose pela ligação a receptores específicos
encontrados em monócitos, macrófagos e neutrófilos. Assim, a PCR
pode ser pensada como uma forma primitiva e inespecífica de uma
molécula de anticorpo que é capaz de atuar como uma defesa contra
microorganismos ou células estranhas até que anticorpos específicos
possam ser produzidos.
A PCR é uma proteína sérica relativamente estável, com meia-vida
de cerca de 18 horas. Aumenta rapidamente, dentro de 4 a 6 horas
após infecção, cirurgia ou outro trauma no corpo.
Os níveis aumentam drasticamente, de cem a mil vezes, atingindo um
valor máximo em 48 horas. A PCR também declina rapidamente com a
cessação dos estímulos. Níveis elevados são encontrados em condições
como infecções bacterianas, febre reumática, infecções virais, doenças
malignas, tuberculose e após um ataque cardíaco. Além disso, o valor
mediano da PCR para um indivíduo aumenta com a idade, refletindo um
aumento nas condições inflamatórias subclínicas.
Como os níveis aumentam e depois diminuem tão rapidamente, a
PCR é o indicador mais amplamente utilizado de inflamação aguda.
Embora a PCR seja um indicador inespecífico de doença ou trauma, o
monitoramento de seus níveis pode ser útil clinicamente para
acompanhar o processo de uma doença e observar a resposta ao
tratamento de inflamação e infecção. É um meio não cirúrgico de
acompanhar o curso da malignidade e do transplante de órgãos, pois
um aumento no nível pode significar o retorno da malignidade ou, no
caso de transplante, o início da rejeição do órgão.
Os níveis de PCR também podem ser usados para monitorar a
progressão ou remissão de doenças autoimunes. Os ensaios laboratoriais
para PCR são sensíveis, reprodutíveis e relativamente baratos.
Correlações clínicas
PCR e Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune caracterizada pela
inflamação das articulações. A PCR é frequentemente usada para
monitorar pacientes com AR porque a concentração de PCR reflete a
intensidade da resposta inflamatória. Os níveis de PCR diminuem
quando a terapia é bem-sucedida na redução da inflamação.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
AUMENTAR FUNÇÃO
1.000X Opsonização, ativação do
complemento
Ativa monócitos e macrófagos
2–5X Inibidor de protease
2–5X formação de coágulo
2–10X Liga-se à hemoglobina
2X Liga o cobre e oxida o ferro
2X Opsonização, lise
A PCR também tem recebido atenção como marcador de risco para
doença cardiovascular. De acordo com a descoberta de que a
aterosclerose (doença da artéria coronária) pode ser o resultado de um
processo inflamatório crônico, um nível aumentado de PCR tem se
mostrado um fator de risco significativo para infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral isquêmico e doença vascular periférica em
homens e mulheres com risco intermediário de doença cardiovascular.
Quando a inflamação é crônica, quantidades aumentadas de PCR
reagem com as células endoteliais que revestem as paredes dos vasos
sanguíneos, predispondo-as à vasoconstrição, ativação plaquetária,
trombose (formação de coágulos) e inflamação vascular.
A capacidade de monitorar a PCR é significativa porque a doença
cardiovascular é a causa número um de mortalidade nos Estados Unidos
e no mundo atualmente. Os Centros de Controle e Prevenção de
Doenças (CDC) recomendaram que uma concentração sérica de PCR
inferior a 1 mg/L está associada a um baixo risco de doença
cardiovascular, 1 a 3 mg/L está associada a um risco médio e maior de
3 mg/L está associado a um alto risco. Os níveis normais em adultos
variam de aproximadamente 0,47 a 1,34 mg/L. O nível médio de PCR
para pessoas sem doença arterial coronariana é de 0,87 mg/L.
Assim, o monitoramento da PCR é agora uma ferramenta clínica
estabelecida para avaliar a inflamação sistêmica crônica sutil e, quando
usado em conjunto com métodos laboratoriais clínicos tradicionais,
pode ser uma importante medida preventiva na determinação do risco
potencial de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral.
O teste de PCR de alta sensibilidade tem o nível de detecção mais baixo
necessário de 0,01 mg/L, o que permite a medição de aumentos muito
menores do que o teste tradicional de triagem de aglutinação em látex.
Uma propriedade clinicamente relevante da PCR é que ela é
facilmente destruída pelo aquecimento do soro a 56°C por 30 minutos.
A destruição da PCR muitas vezes é necessária em laboratório, pois
pode interferir em alguns testes de presença de anticorpos.
Amiloide A sérico O
amiloide A sérico (SAA) é a outra proteína importante além da PCR,
cuja concentração pode aumentar quase mil vezes em resposta a uma
infecção ou lesão. É uma apolipoproteína sintetizada no fígado e tem
peso molecular de 11.685 toneladas dal. Os níveis circulantes normais
são de aproximadamente 5 a 8 ug/mL.
No plasma, o SAA tem alta afinidade pela lipoproteína de alta densidade
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Capítulo 2 Imunidade Inata
(HDL) e é transportado pelo HDL para o local da infecção. O SAA
parece atuar como um mensageiro químico, semelhante a uma
citocina, e ativa monócitos e macrófagos para produzir produtos que
aumentam a inflamação. Verificou-se que aumenta significativamente
mais em infecções bacterianas do que em infecções virais. Os níveis
atingem um pico entre 24 e 48 horas após uma infecção aguda. SAA
também pode ser aumentada por causa de inflamação crônica,
aterosclerose e câncer. Como o SAA foi encontrado em lesões
ateroscleróticas, acredita-se que ele contribua para a inflamação
localizada na doença arterial coronariana. Níveis elevados podem
prever um resultado pior para o paciente.
Complemento
Complemento refere-se a uma série de proteínas séricas que
normalmente estão presentes e contribuem para a inflamação. Nove
proteínas complementares são ativadas por anticorpos ligados em
uma sequência conhecida como via clássica; números adicionais
estão envolvidos na via alternativa que é desencadeada pela
presença de microorganismos. As principais funções do complemento
são a opsonização, a quimiotaxia e a lise das células. O complemento
é discutido em detalhes no Capítulo 7.
Conexões
Complemento
A proteína do complemento C5a é uma potente anafilatoxina e
quimiotaxina. Como tal, o C5a funciona para aumentar a
permeabilidade vascular e atrair glóbulos brancos para o local da inflamação.
Alfa1-Antitripsina A
alfa1-antitripsina (AAT) é uma proteína de 52 kD sintetizada
principalmente no fígado. É o principal componente da banda alfa
quando o soro é eletroforese. Embora o nome sugira que ele atue
contra a tripsina, é um inibidor plasmático geral das proteases
liberadas pelos leucócitos. A elastase, uma dessas proteases, é uma
enzima secretada por neutrófilos durante a inflamação que pode
degradar a elastina e o colágeno. Na inflamação pulmonar crônica,
a atividade da elastase danifica o tecido pulmonar.
Assim, a AAT atua para neutralizar os efeitos da invasão de neutrófilos
durante uma resposta inflamatória. Também regula a expressão de
citocinas pró-inflamatórias como TNF-, interleucina-1 e interleucina-6,
já mencionadas. Portanto, a ativação de monócitos e neutrófilos é
inibida, limitando os efeitos colaterais nocivos da inflamação.
A deficiência de AAT pode resultar em enfisema prematuro,
especialmente em indivíduos que fumam ou que têm exposição
frequente a substâncias químicas nocivas. Em tal deficiência, as
proteases não inibidas permanecem no trato respiratório inferior,
levando à destruição das células parenquimatosas nos pulmões e ao
desenvolvimento de enfisema ou fibrose pulmonar idiopática. Estima-
se que cerca de 100.000 americanos sofram dessa deficiência,
embora muitos deles não sejam diagnosticados. Existem pelo menos
75 alelos do gene que codifica a AAT, e 17 deles estão associados à
baixa produção da enzima. Um gene variante para AAT é responsável
por uma completa falta de produção da enzima; indivíduos que
herdam esse gene correm o risco de desenvolver doença hepática
23
e enfisema. A herança homozigótica desse gene em particular pode
levar ao desenvolvimento de cirrose, hepatite ou hepatoma na
primeira infância. O único tratamento é um transplante de fígado.
AAT também pode reagir com qualquer serina protease, como
pró-teases geradas pelo desencadeamento da cascata do
complemento ou fibrinólise. Uma vez ligada à AAT, a protease é
completamente inativada e subsequentemente removida da área de
dano tecidual.
Haptoglobina A
haptoglobina é uma alfa2-globulina com um peso molecular de
100.000 daltons. Liga-se irreversivelmente à hemoglobina livre
liberada pela hemólise intravascular. A haptoglobina, portanto, atua
como um antioxidante para fornecer proteção contra danos oxidativos
mediados pela hemoglobina livre. Uma vez ligado, o complexo é
eliminado rapidamente por macrófagos no fígado. Um aumento de
duas a dez vezes na haptoglobina pode ser observado após
inflamação, estresse ou necrose tecidual. No início da resposta
inflamatória, no entanto, os níveis de haptoglobina podem cair por
causa da hemólise intravascular, consequentemente mascarando o
comportamento da proteína como um reagente de fase aguda.
Assim, os níveis plasmáticos devem ser interpretados à luz de outros
reagentes de fase aguda. As concentrações plasmáticas normais variam de 40 a
Fibrinogênio
O fibrinogênio é uma proteína de fase aguda envolvida na via de
coagulação. Uma pequena porção é clivada pela trombina para
formar fibrilas que formam um coágulo de fibrina. A molécula é um
dímero com um peso molecular de 340.000 daltons. Os níveis
normais variam de 200 a 400 mg/dL. O coágulo aumenta a força de
uma ferida e estimula a adesão e proliferação de células endoteliais,
que são essenciais para o processo de cicatrização.
A formação de um coágulo cria uma barreira que ajuda a prevenir a
propagação de microorganismos no corpo. O fibrinogênio torna o
sangue mais viscoso e serve para promover a agregação de glóbulos
vermelhos (hemácias) e plaquetas. Níveis aumentados podem
contribuir para um risco aumentado de desenvolvimento de doença
arterial coronariana.
Ceruloplasmina A
ceruloplasmina consiste em uma única cadeia polipeptídica com
peso molecular de 132.000 daltons. É a principal proteína
transportadora de cobre no plasma humano, ligando-se a mais de
70% do cobre encontrado no plasma, anexando seis íons de cobre
por molécula. Além disso, a ceruloplasmina atua como uma enzima,
convertendo o íon ferroso tóxico (Fe2+) na forma férrica não tóxica
(Fe3+). A concentração plasmática normal para adultos é de 20 a 40
mg/dL.
Uma depleção de ceruloplasmina é encontrada na doença de
Wilson, um distúrbio genético autossômico recessivo caracterizado
por um aumento maciço de cobre nos tecidos. Normalmente, o cobre
circulante é absorvido fora da circulação pelo fígado e combinado
com a ceruloplasmina e devolvido ao plasma ou excretado no ducto
biliar. Na doença de Wilson, o cobre se acumula no fígado e
subsequentemente em outros tecidos, como cérebro, córneas, rins e
ossos. O tratamento envolve terapia de quelação de longo prazo para
remover o cobre ou um transplante de fígado.
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24
Inflamação
Quando os patógenos rompem as barreiras externas da imunidade
inata, os mecanismos celulares e humorais estão envolvidos em um
processo complexo e altamente orquestrado conhecido como inflamação.
A inflamação pode ser definida como a reação geral do corpo a uma
lesão ou invasão por um agente infeccioso. Cada reagente individual
desempenha um papel em iniciar, amplificar ou sustentar a reação, e um
delicado equilíbrio deve ser mantido para que o processo seja resolvido
de forma rápida e eficiente. Os quatro sinais cardinais ou sintomas
clínicos de inflamação são vermelhidão (eritema), inchaço (edema), calor
e dor. Os principais eventos que ocorrem rapidamente após a lesão
tecidual são os seguintes:
1. Liberação de mediadores químicos, como histamina, de mastócitos
feridos, o que causa dilatação dos vasos sanguíneos. Isso resulta
em aumento do fluxo sanguíneo para a área afetada, produzindo
vermelhidão e calor.
2. Aumento da permeabilidade capilar causada pela contração das
células endoteliais que revestem os vasos. O aumento da
permeabilidade dos vasos permite que os fluidos do plasma vazem
para os tecidos, resultando em inchaço e dor associados à
inflamação.
3. Migração de glóbulos brancos, principalmente neutrófilos, dos
capilares para o tecido circundante em um processo chamado diapedese. patógenos, a inflamação prolongada pode causar danos ao hospedeiro.
À medida que as células endoteliais dos vasos se contraem, os
neutrófilos se movem através das células endoteliais do vaso e
saem para os tecidos. Mediadores solúveis, que incluem
2 (quimiotaxia).
FIGURA 2–4 Eventos inflamatórios locais.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
reagentes de fase aguda, quimiocinas e citocinas, atuam como
quimioatraentes para iniciar e controlar a resposta.
Os neutrófilos são mobilizados dentro de 30 a 60 minutos após a
lesão, e sua emigração pode durar de 24 a 48 horas.
4. Migração de macrófagos para a área lesada. A migração de
macrófagos e células dendríticas do tecido circundante ocorre
várias horas depois e atinge o pico em 16 a 48 horas.
5. Os reagentes de fase aguda estimulam a fagocitose de
microrganismos. Macrófagos, neutrófilos e células dendríticas
tentam limpar a área por meio de fagocitose; na maioria dos casos,
o processo de cicatrização é concluído com o retorno à estrutura
normal do tecido (Fig. 2-4).
A resposta inflamatória aguda atua no combate aos estágios iniciais da
infecção e também inicia um processo que repara o dano tecidual. No
entanto, quando o processo inflamatório se prolonga, diz-se que é
crônico. A falha na remoção de microorganismos ou tecido lesionado
pode resultar em dano tecidual contínuo e perda de função.
Conexões
Inflamação e Doença
Embora a inflamação seja essencial para a defesa do corpo contra
O dano tecidual resultante da inflamação crônica é a base para a
patogênese de muitas doenças autoimunes, nas quais o corpo monta
uma resposta imune contra autoantígenos.
1. Macrófagos residentes e mastócitos no
local da infecção liberam quimiocinas que causam
vasodilatação e induzem selectinas.
2. As selectinas se ligam fracamente aos leucócitos circulantes
e fazê-los rolar ao longo da parede vascular.
3. As integrinas induzidas por quimiocinas nos leucócitos ligam-se
firmemente às células endoteliais
1
4. As integrinas permitem que os leucócitos rastejem entre as
células endoteliais (diapedese).
5. Os leucócitos seguem a quimiocina
gradiente de concentração para o local da infecção
Local de
infecção
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Capítulo 2 Imunidade Inata
Fagocitose O
principal objetivo da resposta inflamatória é atrair células
para o local da infecção e remover células estranhas ou
patógenos por meio de fagocitose. Embora os reagentes de
fase aguda melhorem o processo de fagocitose, são os
elementos celulares do sistema de defesa interno que
desempenham o papel principal. As células mais ativas na
fagocitose são neutrófilos, monócitos, macrófagos e células
dendríticas, conforme discutido no Capítulo 1.
Uma vez que os glóbulos brancos são atraídos para a área, o processo real
A fagocitose consiste em sete etapas principais (Fig. 2–5): 1. Contato
físico entre o leucócitos e a célula estranha 2. Saída do citoplasma para
envolver o microrganismo 3. Formação de um fagossomo 4. Fusão dos
grânulos
lisossômicos com o fagossomo 5.
Formação do fagolisossomo com liberação do conteúdo lisossomal
6. Digestão de microorganismos por enzimas hidrolíticas 7. Liberação de
detritos para o
exterior da célula por exocitose O contato físico ocorre quando os
neutrófilos se ligam frouxamente a moléculas de adesão chamadas
selectinas no endotélio células que revestem os vasos sanguíneos. Isso faz
com que os neutrófilos rolem ao longo da parede vascular em um padrão
aleatório até encontrarem o local da lesão ou infecção. Eles aderem firmemente
a moléculas de adesão na parede celular endotelial chamadas integrinas e
penetram no tecido por meio de diapedese. Esse processo de adesão é
auxiliado pela quimiotaxia, em que as células são atraídas para o local da
inflamação por substâncias químicas, como fatores bacterianos solúveis ou
reagentes de fase aguda, incluindo componentes do complemento e PCR.
Macrófagos e dendríticos
2
3
4 membrana celular.
5
6
FIGURA 2–5 Etapas envolvidas na fagocitose.
25
as células já residem nos tecidos. Receptores em neutrófilos, macrófagos e
células dendríticas se ligam a certos padrões moleculares na superfície de uma
partícula estranha, conforme discutido anteriormente.
Esse processo de ligação é aprimorado pelas opsoninas, um termo derivado
da palavra grega que significa “preparar para comer”.
Opsoninas são proteínas séricas que se ligam a uma célula estranha ou
patógeno e ajudam a prepará-lo para a fagocitose. A PCR, os componentes
do complemento e os anticorpos são todos opsoninas importantes.
As opsoninas podem atuar neutralizando a carga da superfície da partícula
estranha, facilitando a aproximação das células. Além dos próprios receptores
para patógenos, as células fagocíticas também possuem receptores para
imunoglobulinas e componentes do complemento, que auxiliam no contato e
no início da ingestão (ver Capítulos 5 e 7).
Uma vez ocorrido o contato com os receptores de superfície, as células
fagocíticas secretam quimioatraentes, como citocinas e quimiocinas, que
recrutam células adicionais para o local da infecção. Os neutrófilos são
seguidos pelos monócitos, após os quais macrófagos e células dendríticas
chegam ao local. Macrófagos e células dendríticas não são apenas capazes
de ingerir microrganismos inteiros, mas também podem remover células
hospedeiras feridas ou mortas.
Depois que ocorre a ligação a uma célula estranha ou patógeno, a
membrana celular invagina e os pseudópodes (fluxo de citoplasma) envolvem
o patógeno. Os pseudópodes se fundem para envolver completamente o
patógeno, formando uma estrutura conhecida como fagossoma. O fagossomo
é movido em direção ao centro da célula. Os grânulos lisossômicos migram
rapidamente para o fagossomo e ocorre a fusão entre os grânulos e o fago.
Neste ponto, os elementos fundidos são conhecidos como fagolisossomas.
Os grânulos contêm lisozima, mieloper oxidase e outras enzimas proteolíticas.
O conteúdo dos grânulos é liberado no fagolisossoma, e a digestão
1. Adesão: contato físico entre o
célula fagocitária e o microrganismo ocorre,
auxiliado por opsoninas.
2. Engolfo: escoamento do citoplasma para envolver o
microrganismo.
3. Formação do fagossoma: o microrganismo está
completamente envolvido por uma parte da
4. Contato do grânulo: os grânulos lisossômicos entram em
contato e se fundem com o fagossoma.
5. Formação do fagolisossoma: o conteúdo do lisossomo é
esvaziado neste espaço delimitado por membrana.
6. Digestão do microrganismo por enzimas hidrolíticas.
7. Excreção: o conteúdo do fagolisossomo é expelido
para o exterior por exocitose.
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26 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

ocorre. Qualquer material não digerido é excretado das células por
exocitose. Partículas fortemente opsonizadas são absorvidas em
apenas 20 segundos, e a morte é quase imediata.
A eliminação de patógenos na verdade ocorre por dois processos
diferentes: uma via dependente de oxigênio e uma via independente
de oxigênio. No processo dependente de oxigênio, ocorre um
aumento no consumo de oxigênio, conhecido como explosão
oxidativa, dentro da célula à medida que os pseudópodes encerram
a partícula dentro de um vacúolo. Este mecanismo gera energia
considerável através do metabolismo oxidativo.
O shunt de monofosfato de hexose é usado para alterar o fosfato de
dinucleotídeo de nico tinamida adenina (NADP) para sua forma
reduzida pela adição de um átomo de hidrogênio. Os elétrons então
passam do NADPH para o oxigênio na presença da NADPH oxidase,
uma enzima ligada à membrana que só é ativada por meio de
mudanças conformacionais desencadeadas pelos próprios micróbios.
Forma-se então um radical conhecido como superóxido (O2 – ). O
superóxido é altamente tóxico, mas pode ser rapidamente convertido
em produtos ainda mais letais. Ao adicionar íons de hidrogênio, a
enzima superóxido dismutase (SD) converte o superóxido em
peróxido de hidrogênio ou no radical hidroxila •OH.
O peróxido de hidrogênio tem sido considerado um importante
agente bactericida e é mais estável do que qualquer um dos radicais
livres. Seu efeito antimicrobiano é ainda potencializado pela formação
de íons hipoclorito pela ação da enzima mieloperoxidase na presença
de íons cloreto. O hipoclorito é um poderoso agente oxidante e
altamente tóxico.
para microorganismos. É o principal componente do alvejante
doméstico usado para desinfetar superfícies (Fig. 2–6).
A NADPH oxidase também desempenha um papel importante na
via independente de oxigênio. A NADPH oxidase despolariza a
membrana quando ocorre a fusão com o fagossomo, permitindo que
os íons hidrogênio e potássio entrem no vacúolo. Isso altera o pH,
que por sua vez ativa proteases que contribuem para a eliminação
microbiana. Algumas dessas enzimas líticas incluem pequenas
proteínas catiônicas chamadas defensinas. Quando as defensinas
são liberadas dos grânulos lisossômicos, elas são capazes de clivar
segmentos das paredes das células bacterianas sem o benefício do oxigênio.
As defensinas matam um amplo espectro de organismos, incluindo
bactérias gram-positivas e gram-negativas, muitos fungos e alguns
vírus. A catepsina G é outro exemplo de proteína capaz de danificar
as membranas das células bacterianas. O Capítulo 1 lista alguns dos
conteúdos dos grânulos de neutrófilos.
A importância da NADPH oxidase na eliminação dos micróbios é
demonstrada pelo fato de que a falta dela pode levar a um aumento
da suscetibilidade à infecção. Pacientes com doença granulomatosa
crônica apresentam uma mutação genética que causa um defeito na
NADPH oxidase, resultando na incapacidade de matar bactérias
durante o processo de fagocitose. Indivíduos com esta doença sofrem
de infecções bacterianas recorrentes e graves (ver Capítulo 19).
Após a fagocitose, macrófagos e células dendríticas amadurecem
e são capazes de processar peptídeos de patógenos para
apresentação às células T. As células T então interagem com as células B para

antimicrobiano
fagolisossoma
enzimas

Citoplasma
•OH OH

Fé
SD PORQUE
2O2• 2H H2O2Cl _ OCl H2O
Pentose-5-P NADPH
e

derivação HMP

Começa aqui NOITE 2O2 patógeno

Glicose G-6-fosfato NADP

ATP ADP

H PORQUE

FIGURA 2–6 Criação de radicais de oxigênio na célula fagocítica. O shunt de hexose monofosfato (HMP) reduz NADP+ a NADPH. O
NADPH reduz o oxigênio a superóxido (2O2 _ ) quando o complexo NADPH oxidase (NOC) é montado na membrana do fagolisossomo. A
superóxido dismutase (SD) catalisa a conversão de superóxido em peróxido de hidrogênio (H2O2). A mieloperoxidase (MPO) catalisa a
formação de hipoclorito (OCl_ ), um agente oxidante muito poderoso. Os radicais hidroxila (•OH), que também são poderosos agentes oxidantes,
também podem ser formados se os íons de ferro estiverem presentes.
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Capítulo 2 Imunidade Inata 27

produzem anticorpos (consulte o Capítulo 4 para obter detalhes). Como as
células T não são capazes de responder a patógenos intactos, a fagocitose
é um elo crucial entre o sistema imunológico inato e o adaptativo.
Ação das Células Natural Killer
Outra importante defesa celular que faz parte da imunidade inata é a ação
das células natural killer (NK). Embora a fagocitose seja importante na
eliminação de agentes infecciosos, as células NK representam a primeira
linha de defesa contra células infectadas por vírus, células tumorais e células
infectadas por outros patógenos intracelulares. As células NK têm a
capacidade de reconhecer células danificadas e eliminar essas células-alvo
sem exposição prévia a elas. O fato de carecerem de especificidade em sua
resposta é essencial para sua função como primeiros defensores contra
patógenos. Ao envolver rapidamente as células-alvo infectadas, as células
NK dão ao sistema imunológico tempo para ativar a resposta adaptativa de
células T e B específicas.
Células doentes e cancerígenas podem perder sua capacidade de
produzir proteínas MHC. As células NK são, portanto, desencadeadas pela
falta de antígenos do MHC, às vezes referido como reconhecimento do “eu
ausente”. Essa falta de inibição parece estar combinada com um sinal
ativador ativado pela presença de proteínas produzidas por células sob
estresse, ou seja, aquelas células cancerígenas ou infectadas por um
patógeno.
Exemplos de receptores de ativação que se ligam às proteínas do
estresse são CD16 e NKG2D. Se um sinal inibitório não for recebido quando
ocorre a ligação aos receptores ativadores, as células NK liberam substâncias
chamadas perforinas e granzimas (Fig. 2-7).
Essas substâncias são liberadas no espaço entre a célula NK e a célula-
alvo. As perforinas são proteínas que formam canais (poros) na membrana
da célula-alvo. As granzimas são pacotes de enzimas que podem entrar
pelos canais e mediar a lise celular. A eliminação das células-alvo pode
ocorrer em menos de 30 a 60 minutos. Assim, dependendo dos sinais,
Inibição

Conexões

Células NK e Defesa Contra Tumores

Acredita-se que as células NK desempenhem um papel fundamental na

célula NK Célula Alvo Sem matar
imunovigilância, patrulhando continuamente o corpo em busca de células
cancerígenas e eliminando-as antes que se tornem clinicamente aparentes.

A atividade das células NK é aumentada pela exposição a citocinas,

como interleucina-12, interferon- e interferon-. Como essas citocinas
aumentam rapidamente durante uma infecção viral, as células NK são
capazes de responder precocemente durante uma infecção e sua atividade
atinge o pico em cerca de 3 dias, bem antes da produção de anticorpos ou Ativação

de uma resposta citotóxica ingênua de células T. Eles se localizam nos

tecidos em áreas onde ocorre inflamação e onde são encontradas células célula NK Célula-alvo infectada Apoptose
dendríticas. Uma vez ativadas, as próprias células NK tornam-se grandes por vírus
produtoras de citocinas, como interferon-gama (IFN-) e TNF-, que ajudam a
recrutar células T. Além disso, as células NK liberam vários fatores
estimuladores de colônias que atuam no desenvolvimento de granulócitos e
macrófagos. Assim, as ações das células NK têm grande influência tanto na
imunidade inata quanto na adaptativa.

Mecanismo de citotoxicidade As

células NK monitoram constantemente o corpo em busca de células-alvo em

potencial, entrando em contato com elas por meio de duas classes principais
célula NK Célula-alvo revestida Apoptose
de receptores de ligação em sua superfície: receptores inibitórios, que
de anticorpo
fornecem sinais inibitórios, e receptores ativadores, que fornecem sinais
para ativar os mecanismos citotóxicos. O equilíbrio entre os sinais ativadores FIGURA 2–7 Ações das células NK. As células NK estão constantemente
e inibitórios permite que as células NK distingam as células saudáveis das examinando as células do corpo. (A) Se a proteína MHC classe I estiver presente
infectadas ou cancerígenas. e não houver proteínas estranhas ou de estresse, um sinal inibitório é enviado para

O sinal inibitório é baseado no reconhecimento das proteínas do a célula NK, não ocorre morte e a célula normal é liberada. (B) Se um receptor

complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são
expressas em todas as células saudáveis (consulte o Capítulo 3 para obter
detalhes). Se as células NK reagem com as proteínas do MHC de classe I,
o processo de morte natural é inibido. Exemplos desse tipo de receptor
inibitório incluem os receptores semelhantes a imunoglobulinas (KIRs) de
células assassinas e os receptores CD94/NKG2A, ambos os quais se ligam
a moléculas do MHC de classe I.
ativador é ativado por uma proteína estranha ou de estresse e o MHC de classe
I está alterado ou ausente (“missing self”), então nenhum sinal inibitório é dado,
granzimas e perforinas são liberadas e a célula infectada ou doente é
eliminado por apoptose. (C) Alternativamente, as células infectadas podem expressar
proteínas estranhas em sua superfície que são reconhecidas por anticorpos. As
células NK expressam receptores CD16 que se ligam ao anticorpo imobilizado e
ativam a liberação de perforinas e granzimas (citotoxicidade celular dependente de
anticorpo).
Machine Translated by Google
28
a célula NK prossegue para ativar a destruição celular ou se desprende e segue
em busca de outra célula-alvo.
Citotoxicidade celular dependente de anticorpo Um segundo método
de destruição de células-alvo também está disponível para células NK. As células
NK reconhecem e lisam as células-alvo revestidas de anticorpos por meio de um
processo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC)
(ver Fig. 2-7). A ligação ocorre através dos receptores de superfície, CD16 (FcIII) e
CD32 (FcRIIC), que se ligam à porção Fc das imunoglobulinas humanas. A lise da
célula-alvo requer contato com a célula NK, seguida de liberação de grânulos
citotóxicos. A destruição da célula-alvo ocorre fora da célula NK e não envolve
fagocitose ou fixação do complemento. ADCC é reconhecido como um importante
contribuinte para a atividade antitumoral de muitos anticorpos monoclonais usados
como imunoterapia tumoral (ver Capítulo 17).
No entanto, esse método não é exclusivo das células NK, pois monócitos,
macrófagos e neutrófilos também exibem esses receptores e agem de maneira
semelhante. No entanto, a importância geral das células NK como mecanismo de
defesa é demonstrada pelo fato de que os pacientes que não possuem essas células
apresentam infecções virais recorrentes e graves e uma incidência aumentada de
tumores.
Células Linfóides Inatas As células linfóides
inatas (ILCs) são uma família crescente de células imunes que se desenvolvem a
partir do progenitor linfóide comum, mas não expressam marcadores da linhagem
de linfócitos.
As ILCs são encontradas predominantemente em locais de mucosa e contribuem
para a resposta inata a agentes infecciosos nesses locais por meio da liberação
rápida de citocinas imunorreguladoras.
Um exemplo chave do papel dos ILCs na resposta imune inata é através da secreção
de IFN-. Essa citocina ativa a produção de espécies reativas de oxigênio, como
superóxido e peróxido de hidrogênio, em células fagocitárias para serem utilizadas
no burst oxidativo.
RESUMO
• A imunidade inata abrange todos os mecanismos de defesa normalmente
presentes no corpo para resistir a doenças. Caracteriza-se pela falta de
especificidade antigênica, sem necessidade de exposição prévia ao antígeno
e resposta semelhante a cada exposição. • As defesas externas incluem
barreiras estruturais
como pele, membranas mucosas, cílios e secreções como ácido lático e lisozima,
que impedem a entrada de microorganismos no corpo. • As defesas internas
incluem células capazes de fagocitar e reagentes de fase aguda que
intensificam o
processo de fagocitose. As células que são mais ativas na fagocitose incluem
neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas.
• PRRs são moléculas em células hospedeiras que reconhecem substâncias
encontradas apenas em patógenos. Eles são encontrados em
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
neutrófilos, monócitos, eosinófilos, mastócitos e células dendríticas. Uma
vez que os receptores ligam um patógeno, a fagocitose pode ocorrer. • É
importante ressaltar que
todos os PRRs desempenham um papel crítico não apenas na resposta imune
inata, mas também no estabelecimento de uma resposta imune adaptativa,
atuando como uma ponte entre os dois braços do sistema imunológico. •
PAMPs são moléculas encontradas apenas em
patógenos, mas não em células hospedeiras, permitindo que as células
hospedeiras as distingam das próprias. Eles são reconhecidos pelos PRRs. •
Os reagentes positivos de fase aguda são proteínas séricas
que aumentam rapidamente em resposta a infecções ou lesões. Eles incluem
PCR, SAA, componentes do complemento, AAT, hap toglobina, fibrinogênio
e ceruloplasmina. • A PCR é o reagente de fase aguda mais amplamente
monitorado pelo laboratório; aumenta de 100 a 1.000
vezes em resposta a infecção ou trauma, age como uma opsonina e é capaz de
fixar o complemento.
• Os reagentes de fase aguda aumentam a probabilidade de fagocitose de
patógenos e ajudam a cicatrização. • A primeira etapa da
fagocitose é o contato físico entre a célula fagocítica e a partícula estranha. • O
citoplasma flui ao redor da partícula estranha para formar
um fagossoma. A fusão do fagossoma com os grânulos lisossômicos cria um
fagolisossomo. Dentro dessa estrutura, enzimas como lisozima e
mieloperoxidase são liberadas e a partícula estranha é digerida. • A criação
de hipoclorito e íons hidroxila, que danificam irreversivelmente as proteínas,
ocorre na fase dependente de oxigênio da fagocitose. • A fagocitose
deve ocorrer antes que a resposta imune específica possa ser iniciada, portanto,
esse processo é essencial para a imunidade inata e adaptativa.
• A inflamação é a resposta do corpo a uma lesão ou invasão por um patógeno.
É caracterizada por aumento do suprimento sanguíneo para a área afetada,
aumento da permeabilidade capilar, migração de neutrófilos para o tecido
circundante e migração de macrófagos para a área lesada. • O processo pelo
qual as células são atraídas para a área de infecção é
chamado de quimiotaxia.
• As células NK são capazes de matar as células-alvo que estão infectadas com
um vírus ou outro patógeno intracelular. Eles também reconhecem e destroem
células malignas. • A ação das células
NK não requer exposição prévia e é inespecífica. As células NK reconhecem a
falta da proteína MHC de classe I encontrada em células normais. Essa
capacidade é chamada de reconhecimento do eu ausente.
• As células NK se ligam e matam quaisquer células-alvo revestidas de anticorpos,
como células cancerígenas e células infectadas por vírus.
• As células NK representam um elo importante entre o inato
e sistemas imunológicos adaptativos.
• Os ILCs secretam rapidamente citocinas que podem ativar outras células
inatas, especificamente células fagocíticas.
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Capítulo 2 Imunidade Inata 29

Guia de estudo: Mecanismos da imunidade inata

TIPO DE DEFESA EXEMPLO FUNÇÃO

Externo Pele e membranas mucosas Barreiras biológicas

Ácido lático Reduz o crescimento de microorganismos
Cílios Remover patógenos do trato respiratório

Ácido estomacal O pH baixo impede o crescimento de patógenos

Urina Elimina patógenos do corpo

Lisozima Ataca as paredes celulares de patógenos

Microbiota (flora normal) Competir com patógenos

Produzir peptídeos antimicrobianos
interno glóbulos brancos Produzem citocinas e quimiocinas
Neutrófilos, macrófagos e células dendríticas participam da
fagocitose e da inflamação
As células NK destroem as células-alvo usando granzimas e
perforinas

Receptores de reconhecimento de padrão Ajudar as células fagocíticas a reconhecer patógenos

(por exemplo, TLRs)

Reagentes de fase aguda Recrutar leucócitos para fagocitose

Patógenos de revestimento para aumentar a fagocitose
Remover detritos

ESTUDOS DE CASO

1. Um homem de 45 anos chamado Rick foi ao médico para um
check-up anual. Embora estivesse ligeiramente acima do peso,
seus resultados laboratoriais indicaram que tanto o colesterol
total quanto o colesterol HDL estavam dentro dos limites
normais. Seu nível de fibrinogênio era de 450 mg/dL e seu nível
de PCR era de 3,5 mg/dL. Seu exame físico era perfeitamente
normal. O médico advertiu Rick de que ele poderia estar em
risco de um futuro ataque cardíaco e aconselhou-o a fazer
exercícios e comer uma dieta saudável e com baixo teor de
gordura. A esposa de Rick disse a ele que, desde que seu nível
de colesterol estivesse normal, ele não tinha com o que se
preocupar.
Pergunta
a. Quem está certo? Explique sua resposta.
e uma leve febre. Um hemograma completo (CBC) foi realizado
e tanto a contagem de hemácias quanto a contagem de
leucócitos estavam dentro dos limites normais. Uma contagem
de WBC normal descartou a possibilidade de uma infecção
bacteriana. Foi feito um teste rápido de estreptococo, que deu
negativo. Um teste rápido de triagem para mononucleose
infecciosa foi indeterminado (nem positivo nem negativo),
enquanto um teste de aglutinação em lâmina para PCR foi
positivo. Os resultados de uma determinação semiquantitativa
de PCR indicaram um nível aumentado de aproximadamente
20 mg/dL. O aluno foi aconselhado a retornar em alguns dias para repetir o mon
Questões
a. Quais condições podem causar um aumento na
PCR? b. Um aumento da PCR seria compatível com a

2. Uma estudante universitária de 20 anos foi à enfermaria com possibilidade de mononucleose infecciosa?
sintomas de mal-estar, fadiga, dor de garganta,

PERGUNTAS DE REVISÃO

1. O aumento da fagocitose pelo revestimento de partículas 2. Qual dos seguintes desempenha um papel importante como
estranhas com proteínas séricas é chamado mecanismo de defesa externo?

a. opsonização. b. a. Fagocitose b.
aglutinação. c. Proteína C reativa c.
extravasamento. Lisozima d.
d. quimiotaxia. Complemento
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30 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

3. O processo de inflamação é caracterizado por todos os itens a a. Enzimas proteolíticas b.

seguir, exceto a. maior Íons de hidrogênio c.

suprimento de sangue para a área. b. migração Íons hipoclorito d.

de glóbulos brancos. c. Superóxido

diminuição da permeabilidade capilar. d.

11. Qual reagente de fase aguda ajuda a prevenir a formação de
aumento de reagentes de fase aguda.
peróxidos e radicais livres que podem danificar os tecidos? a.

4. A pele, as secreções de ácido láctico, a acidez estomacal e o Haptoglobina b.

movimento dos cílios representam que tipo de imunidade? Fibrinogênio c.

a. Inato Ceruloplasmina
b. Cruz c. D. Amiloide A sérico

Adaptativo D.
Auto
12. Qual afirmação descreve melhor os TLRs?

5. A estrutura formada pela fusão de material engolfado e grânulos a. Eles protegem as moscas adultas da infecção. b.
enzimáticos dentro da célula fagocítica é chamada de Eles são encontrados em todas as células
hospedeiras. c. Eles apenas desempenham um papel na

a. fagossoma. b. imunidade adaptativa. d. Eles aumentam a fagocitose.

lisossoma. c.
13. A ação da PCR pode ser diferenciada da ação de um anticorpo
vacúolo. d.
porque a. A PCR age
fagolisossoma.
antes do aparecimento do anticorpo. b. somente o
6. A presença da microbiota humana (flora normal) atua como anticorpo desencadeia a cascata do complemento. c. a ligação do
mecanismo de defesa por qual dos seguintes métodos? anticorpo é dependente de cálcio. d. apenas a PCR atua como
uma opsonina.

a. Manutenção de um ambiente ácido b.

14. Como a imunidade inata difere da imunidade adaptativa? a.
Competir com potenciais patógenos c. Manter os
A imunidade
fagócitos na área d. Revestimento de
superfícies mucosas inata requer exposição prévia a um patógeno. b. A imunidade inata
depende
7. A medição dos níveis de PCR pode ser usada para todos os das funções corporais normalmente presentes. c. A imunidade inata
seguinte, exceto a. se desenvolve mais

monitoração da terapia medicamentosa com anti-inflamatórios tarde do que a imunidade adaptativa. d. A imunidade inata é mais

agentes. específica

b. acompanhando o progresso de um transplante de órgão. do que a imunidade adaptativa.

c. diagnóstico de uma infecção bacteriana específica.

d. determinar as fases ativas da artrite reumatóide.
15. Um homem de 40 anos que é fumante desenvolve sintomas de

8. Receptores de reconhecimento de padrão
agem por a. reconhecer moléculas comuns às células hospedeiras
e patógenos. b.
reconhecer moléculas que são exclusivas dos patógenos. c.
enfisema prematuro. Os sintomas podem ser causados por uma
deficiência de qual dos seguintes reagentes de fase aguda? a.
Haptoglobina b. Alfa1-
antitripsina c.

ajudando a espalhar a infecção porque eles são encontrados em Fibrinogênio d.

patógenos. d. ceruloplasmina

todos reconhecendo os mesmos patógenos.

16. Qual afirmação descreve melhor as células NK?

9. Quais das seguintes são características dos reagentes de fase
aguda? a. Aumento a. Sua resposta contra patógenos é muito específica. b. Eles só

rápido após infecção b. Aumento da fagocitose reagem quando uma abundância de antígenos MHC está presente.

c. Indicadores inespecíficos de inflamação c. Eles reagem

d. Tudo o que precede quando um sinal inibitório e ativador é acionado. d. Eles são capazes
de matar células-alvo
sem exposição prévia a elas.
10. Qual é o agente mais potente formado no
fagolisossoma para a eliminação de microorganismos?
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Natureza dos Antígenos

3 e do Principal
Histocompatibilidade
Complexo
Aaron Glass, PhD, MBCM (ASCP)

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM ESBOÇO DO CAPÍTULO

Depois de terminar este capítulo, você deve ser capaz de: FATORES QUE INFLUENCIAM A IMUNE
RESPOSTA
1. Definir e caracterizar a natureza dos imunógenos.
CARACTERÍSTICAS DE ANTÍGENOS E
2. Diferencie um imunógeno de um antígeno.
IMUNOGÊNIOS
3. Discuta várias propriedades biológicas de indivíduos que influenciam a natureza da resposta
EPÍTOPOS
imune.
HAPTENS
4. Descreva quatro características importantes dos imunógenos que afetam sua capacidade de
estimular uma resposta do hospedeiro. ADJUVANTES

5. Dene haptenos e descreva algumas de suas características. RELAÇÃO DOS ANTÍGENOS COM O
HOSPEDAR
6. Descreva a relação entre um epítopo e um antígeno.
HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL
7. Discuta as funções dos adjuvantes.
COMPLEXO
8. Diferenciar antígenos heterófilos de aloantígenos e autoantígenos.
Genes que Codificam Moléculas MHC
9. Explique o que é um haplótipo em relação à herança da história principal
(Antígenos HLA)
antígenos do complexo de compatibilidade (MHC).
Expressão de Classe I e II MHC
10. Descreva as diferenças na estrutura do MHC de classe I e classe II
moléculas
moléculas.
Estrutura das Moléculas do MHC de Classe I
11. Compare o transporte de antígeno para superfícies celulares por classe I e classe II
Moléculas do MHC. Estrutura das Moléculas do MHC de Classe II

Papel das Moléculas de Classe I e II no

12. Descreva o papel dos transportadores associados ao processamento de antígenos (TAPs)
Resposta imune
na seleção de peptídeos para ligação a moléculas de MHC de classe I.
A apresentação do MHC-Peptídeo de Classe I
13. Discuta as diferenças nas fontes e tipos de antígenos processados
pelas moléculas do MHC classe I e classe II. Caminho

A Via de Apresentação do MHC-Peptídeo

14. Explique o significado clínico do MHC classe I e classe II
moléculas. Classe II

Significado clínico do MHC

RESUMO

ESTUDOS DE CASO

PERGUNTAS DE REVISÃO

Acesse FADavis.com para ver os exercícios de laboratório que acompanham este texto.

31
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32
TERMOS CHAVE
Adjuvante Moléculas de MHC de classe II (HLA)
Alelos Epítopo conformacional
Aloantígenos Epítopo
Antígeno Haplótipo
Apresentação do antígeno Haptenos
autoantígenos Heteroantígenos
Moléculas de MHC de classe I (HLA) Antígenos heterófilos
Uma característica da imunidade inata é a capacidade do corpo de responder
de forma não específica à infecção, reconhecendo amplas classes de padrões
moleculares encontrados na superfície e no interior dos patógenos. Em
contraste, o sistema imune adaptativo reconhece regiões moleculares muito
específicas de patógenos individuais. As células-chave responsáveis pela
especificidade, diversidade e memória associadas à imunidade adaptativa
são os linfócitos, que podem ser subdivididos em células T e B. Dois termos-
chave usados para definir substâncias que são alvo de respostas imunes
adaptativas são antígeno e imunógeno. Um antígeno é uma substância
especificamente reconhecida pelo sistema imune adaptativo, enquanto um
imunógeno é uma substância capaz de causar uma resposta adaptativa. A
principal distinção entre antígenos e imunógenos é a capacidade destes
últimos de estimular com sucesso uma resposta imune. Para conseguir isso,
certas condições devem ser atendidas, o que significa que alguns antígenos
em si não são imunogênicos. Assim, todos os imunogênios são antígenos,
mas nem todos os antígenos são necessariamente imunogênicos. Apesar
dessa distinção, os imunologistas geralmente usam esses termos de forma
intercambiável.
Uma das áreas mais empolgantes da pesquisa imunológica se concentra
em como e por que respondemos a certos antígenos. Atualmente, entende-se
que múltiplos fatores influenciam nossa resposta aos antígenos: propriedades
biológicas únicas do indivíduo, a natureza do próprio antígeno, processamento
do antígeno em conjunto com moléculas herdadas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) e apresentação do antígeno às células T .
Este capítulo enfoca todas essas áreas e discute possíveis implicações clínicas
de algumas descobertas recentes.
Fatores que influenciam o sistema imunológico
Resposta
Muitos fatores são conhecidos por influenciar se um antígeno é realmente
imunogênico. Esses fatores podem surgir da biologia do hospedeiro, da
maneira como o hospedeiro encontra o antígeno e da natureza do próprio
antígeno. Populações endogâmicas, como os humanos, exibem diversas
propriedades biológicas, o que significa que cada pessoa tem características
únicas – e certas características podem influenciar fortemente a natureza da
resposta imune. Fatores incluindo idade, estado de saúde e genética são
todos importantes para determinar se uma resposta imune é montada contra
um determinado antígeno. Da mesma forma, a dosagem e via de exposição
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
Imunogenicidade
imunogênicos
Cadeia invariante (Ii)
Epítopos lineares
Complexo principal de histocompatibilidade
(MHC)
Transportadores associados ao processamento
de antígenos (TAP1 e TAP2)
a um antígeno também influenciam a promoção de uma resposta imune.
Finalmente, e fundamentalmente, nem todos os antígenos são equivalentes
em sua capacidade de estimular uma resposta imune.
Em geral, os indivíduos idosos são mais propensos a ter uma resposta
diminuída à estimulação antigênica. No outro extremo da escala de idade, os
recém-nascidos não respondem totalmente aos imunógenos porque seus
sistemas imunológicos não estão completamente desenvolvidos.
A saúde geral desempenha um papel importante porque os indivíduos
desnutridos, fatigados ou estressados têm menos probabilidade de montar
uma resposta imune bem-sucedida.
A composição genética de um indivíduo desempenha um papel importante
na determinação da resposta imune, ou falta dela, a um antígeno.
Embora muitos genes influenciem tanto a imunidade inata quanto a adaptativa,
os genes do MHC exercem talvez a influência geral mais profunda. O MHC é
um sistema de genes que codifica moléculas de superfície celular que
desempenham um papel importante no reconhecimento de antígenos.
Mais detalhes são encontrados em uma seção posterior deste capítulo.
Para estimular uma resposta imune adaptativa, uma certa quantidade de
antígeno deve ser introduzida no corpo. Pequenas quantidades de antígeno,
como seriam encontradas em infecções muito pequenas, simplesmente não
atingem o limite inferior necessário para a ativação de uma resposta imune
adaptativa. Ao longo da vida humana, essas infecções menores ocorrem
continuamente e são rápida e eficientemente eliminadas por mecanismos
imunes inatos, reservando a imunidade adaptativa para infecções persistentes
que envolvem quantidades relativamente maiores de antígeno. No entanto,
quantidades muito grandes de antígeno podem ser prejudiciais para o
desenvolvimento de uma resposta imune, estimulando a tolerância dos
linfócitos, ou um estado de ignorância, em relação a um determinado antígeno.
Existem muitas maneiras de entrarmos em contato com um tigre na
natureza. Como e onde os antígenos entram em nossos corpos podem afetar
a quantidade de antígeno necessária para gerar uma resposta imune.
Possíveis vias de exposição incluem intravenosa (na veia), intradérmica (na
pele), subcutânea (sob a pele), intramuscular e oral. Um mecanismo que
explica a resposta diferencial aos antígenos é que cada uma dessas rotas
acaba transportando os antígenos para diferentes tecidos linfóides secundários,
onde os antígenos encontram populações distintas de células imunes. Por
exemplo, uma punção profunda pode permitir que os antígenos sejam
introduzidos por via intravenosa e transportados pelo sangue para o baço,
onde uma resposta imune será montada. Por outro lado, cortes e arranhões
superficiais podem levar os antígenos a entrarem no subcutâneo, caso em que
são entregues aos linfonodos locais. Introdução oral de
Machine Translated by Google

Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade 33

o antígeno pode ser contraproducente para a imunidade, pois essa via
de entrada está associada ao desenvolvimento de tolerância oral, um
fenômeno em que os antígenos entregues pelo trato gastrointestinal
são ignorados pelas células do sistema imunológico adaptativo.
Acredita-se que esse mecanismo tenha evoluído para que não criemos
uma resposta imune contra os alimentos que ingerimos.
Características de Antígenos e Imunógenos
Em geral, a imunogenicidade - a capacidade de um antígeno de
estimular uma resposta do hospedeiro - depende das seguintes
características: (1) tamanho macromolecular, (2) estranheza, (3)
composição química e complexidade molecular e (4) capacidade para
serem processados e apresentados nas moléculas do MHC.
Geralmente, um imunógeno deve ter um peso molecular de pelo
menos 10.000 daltons (Da) para ser reconhecido pelo sistema
imunológico, e os imunógenos mais eficazes normalmente têm um
peso molecular superior a 100.000 Da. No entanto, há exceções,
porque algumas substâncias com peso molecular inferior a 1.000 Da
são conhecidas por induzir uma resposta imune. Na maioria das vezes,
quanto maior o peso molecular, mais potente a molécula é como um
imunógeno.
Cada aminoácido incorporado a uma proteína possui propriedades
químicas distintas, e as interações entre os aminoácidos dentro da
estrutura primária de uma proteína fazem com que a cadeia se dobre,
torça e dê um loop, formando formas tridimensionais básicas ou
estruturas secundárias . Duas estruturas secundárias comuns
encontradas em proteínas são conhecidas como hélices alfa, que
possuem cadeias peptídicas que se torcem para formar uma espiral, e
folhas beta plissadas, nas quais as cadeias formam ziguezagues
ondulantes que se fundem em uma forma planar. No terceiro nível,
ou terciário, da estrutura da proteína, essas estruturas secundárias
básicas dobram-se sobre si mesmas mais uma vez, reunindo regiões
distantes da cadeia primária de aminoácidos e incorporando a
orientação espacial ou tridimensional de toda a molécula. No nível
final da estrutura da proteína, conhecido como quaternário, duas ou
mais cadeias polipeptídicas se juntam, formando uma unidade multimérica (Fig. 3-1
As interações entre os aminoácidos que ditam a forma tridimensional
geral de uma proteína são muito complexas, mas podem
Níveis de
Organização de proteínas
Aminoácidos

Outra característica compartilhada por imunógenos fortes é a

Estrutura
estranheza ou não relação com o hospedeiro. Para evitar que o
primária da proteína
sistema imunológico ataque as próprias células e tecidos do corpo, os
linfócitos são cuidadosamente selecionados durante seu
desenvolvimento para garantir que o pool de linfócitos maduros
responda apenas a antígenos não reconhecidos como próprios .
Normalmente, quanto mais taxonomicamente distante uma fonte de
antígeno estiver do hospedeiro, maior a probabilidade de os linfócitos
do hospedeiro reagirem a ela, aumentando drasticamente a
Estrutura de
probabilidade de que o antígeno seja um imunógeno bem-sucedido. Alfa hélice
proteína secundária
Por exemplo, a proteína vegetal é um imunógeno melhor para um
animal do que o material de um animal aparentado. Ocasionalmente,
no entanto, existem autoanticorpos ou anticorpos contra autoantígenos.
lençol plissado
Esta é a exceção e não a regra; esse fenômeno é discutido no Capítulo 15.
A imunogenicidade também é determinada pela composição
química e pela complexidade molecular de uma substância. Proteínas
e polissacarídeos são os imunógenos mais eficazes. Em contraste, os lençol plissado

polímeros sintéticos, como o nylon ou o Teflon, são constituídos por

algumas unidades simples de repetição, sem curvatura ou dobramento
dentro da molécula, e esses materiais não são imunogênicos. Por esta Estrutura Alfa hélice
razão, eles são usados na fabricação de válvulas cardíacas artificiais, de proteína terciária
substituições de cotovelo e outros dispositivos médicos.
A imunogenicidade de uma substância também é fortemente
influenciada pelo tipo de moléculas de que é composta. As proteínas
são altamente imunogênicas quando comparadas com outras
biomoléculas, como polissacarídeos, ácidos nucléicos e lipídios. Os
mecanismos subjacentes à forte imunogenicidade das proteínas estão
relacionados a (1) diferenças em como os linfócitos T e B detectam
antígenos e (2) a necessidade de interações entre células B e células
T para que ocorra uma resposta eficaz de anticorpos. Esses conceitos Estrutura
serão discutidos no Capítulo 4. quaternária da proteína
As proteínas são compostas por uma variedade de subunidades
conhecidas como aminoácidos, que são ligadas covalentemente em
cadeias polipeptídicas de comprimento variável. A sequência linear de
aminoácidos compreende a estrutura primária de uma proteína. Cada tipo FIGURA 3–1 Níveis de organização de proteínas.
Machine Translated by Google
34
em última análise, remontam à sequência de peptídeos encontrados na estrutura
primária.
Os receptores de ativação dos linfócitos T e B são capazes de reagir a
proteínas específicas, mas os níveis de estrutura da proteína em que essa
detecção ocorre são muito diferentes. As células T, como você aprenderá mais
adiante neste capítulo, detectam pequenos fragmentos de uma proteína,
conhecidos como peptídeos, e dependem das moléculas do MHC para embalar
esses peptídeos para que ocorra o reconhecimento do antígeno. Assim, as
células T “vêem” as estruturas primárias, ou sequências de aminoácidos, de
pequenos pedaços de uma proteína.
Os receptores nas células B, por outro lado, são ativados pela ligação a
aminoácidos no exterior de uma proteína. Portanto, as células B “vêem” as
estruturas terciárias ou quaternárias expostas de uma proteína.
Uma resposta eficaz das células B à maioria dos antígenos (que envolve a
produção de anticorpos de alta afinidade e resulta em memória imunológica)
requer “ajuda” das células T. Em outras palavras, para montar uma resposta
adequada das células B, as células T também devem ser ativadas para que
possam fornecer os sinais físicos e químicos necessários para a célula B.
Os polissacarídeos são menos imunogênicos do que as proteínas devido
ao seu tamanho relativo menor e porque as células T não reconhecem os
carboidratos. Portanto, a exposição ao polissacarídeo puro não resulta na
ativação de células T, e as células B que respondem a um antígeno
polissacarídico específico não receberão ajuda crucial de células T. Como
imunógenos, os carboidratos ocorrem mais frequentemente na forma de
glicolipídeos ou glicoproteínas. Muitos dos antígenos de grupos sanguíneos são
compostos por tais complexos de carboidratos. Por exemplo, os antígenos dos
grupos sanguíneos A, B e H são glicolipídios, e os antígenos Rh e Lewis são
glicoproteínas. Outros carboidratos que são imunógenos importantes são os
polissacarídeos capsulares de bactérias como Streptococcus pneumoniae.
Ácidos nucléicos e lipídios puros não são imunogênicos por si mesmos, embora
uma resposta possa ser gerada quando eles são ligados a uma molécula
transportadora adequada. É o caso dos autoanticorpos contra DNA formados no
lúpus eritematoso sistêmico (LES). Esses autoanticorpos são realmente
estimulados por um complexo DNA-proteína, e não pelo próprio DNA.
Finalmente, para que uma substância elicie uma resposta imune, ela deve
estar sujeita ao processamento do antígeno, que envolve a digestão enzimática
para criar pequenos peptídeos ou fragmentos que podem ser complexados a
moléculas do MHC para apresentação aos linfócitos T responsivos. As moléculas
específicas do MHC expressas por um indivíduo também governam a capacidade
de resposta a antígenos específicos.
Cada pessoa herda apenas os genes que codificam um repertório limitado de
moléculas do MHC, conforme discutiremos na seção sobre os genes que
codificam as moléculas do MHC.
Epítopos
Embora um imunógeno deva ter um peso molecular de pelo menos 10.000 Da,
apenas uma pequena porção da molécula total é realmente reconhecida por
cada linfócito individual. Essa porção chave do imunógeno é conhecida como
determinante antigênico ou epítopo. Epítopos são as formas moleculares
precisas
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
ou configurações reconhecidas por células B, ou as sequências peptídicas
detectadas por células T. Moléculas grandes podem conter vários epítopos, e
cada um é capaz de desencadear a produção de um anticorpo específico ou
ativar uma célula T. As células B podem reconhecer dois tipos de epítopos: (1)
epítopos lineares que consistem em aminoácidos sequenciais em uma única
cadeia polipeptídica ou (2) epítopos conformacionais que resultam do
dobramento de uma ou mais cadeias polipeptídicas, reunindo aminoácidos que
podem estar distantes um do outro para que sejam reconhecidos juntos (Fig.
3-2). O desencadeamento de uma resposta de linfócito B requer que os epítopos
sejam encontrados na superfície de uma molécula, acessível ao receptor da
célula B, e que esses locais contenham mais de uma cópia do epítopo para que
a reticulação da célula B receptores podem ocorrer.
Isso pode ser feito com apenas 6 a 15 aminoácidos.
Em contraste, as células T detectam apenas epítopos lineares que são liberados
quando uma proteína é degradada. Isso significa que muitas células T são
capazes de responder a epítopos crípticos encontrados escondidos no interior
de grandes proteínas que não estão disponíveis para o reconhecimento de
células B. Como mencionado anteriormente, o reconhecimento de células T
também requer que esses antígenos peptídicos sejam apresentados por
moléculas de MHC.
Haptenos
Muitas substâncias são muito pequenas para serem reconhecidas pelas células
B, mas podem estimular uma resposta se combinadas com uma molécula maior.
Um hapteno é uma substância não imunogênica por si só, mas capaz de formar
novos determinantes antigênicos quando combinada com uma molécula
carreadora maior. Assim, um hapteno é um antígeno, mas não um imunógeno.
Ligado ao seu carreador, o hapteno é capaz de iniciar a produção de anticorpos
que podem reagir com o hapteno mesmo na ausência do carreador. O tamanho
pequeno e a presença de um único sítio determinante tornam os haptenos
capazes de precipitação ou aglutinação mediada por anticorpos porque a
ligação cruzada com mais de uma molécula de anticorpo não é possível (Fig.
3-3).
Exemplos de haptenos encontrados na natureza são os catecóis contidos
na planta hera venenosa (Rhus radicans). Uma vez em contato com a pele,
esses catecóis se unem às proteínas teciduais para formar os imunógenos que
dão origem à dermatite de contato.
Outro exemplo de acoplamento de haptenos com proteínas normais no corpo
para provocar uma resposta imune ocorre com certos conjugados droga-proteína.
O exemplo mais conhecido ocorre com a penicilina, que pode resultar em uma
resposta alérgica com risco de vida.
Karl Landsteiner, um cientista austríaco talvez mais conhecido por sua
descoberta dos grupos sanguíneos ABO, conduziu o estudo mais famoso dos
haptenos. Em seu livro The Specificity of Serological Reactions, publicado em
1917, ele detalhou os resultados de um estudo exaustivo de haptenos que
contribuiu muito para nosso conhecimento das reações antígeno-anticorpo.
Landsteiner imunizou coelhos com haptenos ligados a uma molécula
transportadora, depois testou o soro para medir como os anticorpos produzidos
reagiam com diferentes haptenos. Ele descobriu que os anticorpos não apenas
reconhecem características químicas como polaridade, hidrofobicidade e carga
iônica, mas também
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Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade 35

Anticorpo
de superfície

cadeia
polipeptídica

proteína
globular

Epítopo
linear Epítopo conformacional

Antígeno
receptor
peptídico
no MHC de células T

Célula
apresentadora
de antígeno célula T

Peptídeo

receptor
FIGURA 3–2 Epítopos lineares versus conformacionais. (A) Os epítopos lineares consistem em
MHC
de células T
aminoácidos sequenciais em uma única cadeia polipeptídica, enquanto os epítopos
conformacionais resultam do dobramento de uma cadeia ou cadeias polipeptídicas,
colocando os aminoácidos não sequenciais em estreita proximidade. As células B são capazes
de responder a antígenos contendo epítopos lineares e conformacionais. (B) As células T só são
capazes de responder a epítopos lineares que são exibidos nas moléculas do MHC. Ao contrário das
Epítopo
células B, esses epítopos lineares não precisam ser encontrados na superfície de uma proteína;
linear eles podem estar enterrados dentro da molécula.
B

a configuração tridimensional geral também é importante.
A orientação espacial e a complementaridade química são responsáveis
pela relação chave-fechadura que permite uma forte ligação entre o
anticorpo e o epítopo (Fig. 3-4). Hoje, sabe-se que muitas drogas
terapêuticas e hormônios podem funcionar como haptenos.
Adjuvantes
Proteínas e glicoproteínas não são necessariamente altamente
imunogênicas quando administradas isoladamente. A geração de uma
resposta imune robusta contra proteínas e biomoléculas relacionadas
geralmente requer estimulação da imunidade inata,
especialmente células apresentadoras de antígenos (APCs), como
células dendríticas. Substâncias administradas simultaneamente com
o antígeno com a finalidade de potencializar ou intensificar a resposta
imune são conhecidas como adjuvantes.
Os adjuvantes são capazes de aumentar a imunogenicidade de um
antígeno estimulando os receptores imunes inatos, como os receptores
Toll-like, que detectam a presença de infecção ou perigo. Acredita-se
também que os adjuvantes funcionem impedindo que um tigênio se
difunda para longe de um local de inoculação, o que permite que as
células imunes inatas se acumulem no local. Dessa forma, os adjuvantes
induzem o sistema imunológico a agir como se uma infecção estivesse
em andamento, mesmo que o inóculo de antígeno administrado a um
paciente seja essencialmente inofensivo.
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36 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

receptor Hapteno Operadora

hapteno de células B ligado ao
portador

superfície da célula B

A reticulação do receptor Os receptores podem

A não ocorre B ser reticulados

FIGURA 3–3 Características dos haptenos. (A) Os haptenos se

ligam aos receptores das células B, mas os receptores não são
reticulados; portanto, não ocorre ativação (não imunogênica).
(B) Complexos de haptenos ou transportadores reticulam receptores,
levando à ativação de células B e produção de anticorpos (imunogênico).
(C) Embora os haptenos possam se ligar aos sítios de ligação do
anticorpo (antigênico), nenhuma aglutinação pode ocorrer.
Portanto, a reação não pode ser visualizada. (D) Quando ligados a
carreadores, os haptenos contribuem para a formação de uma rede
Hapteno sozinho - sem aglutinação Hapteno ligado ao transportador - aglutinação
interconectada, que é a base para as reações de precipitação e
C D
aglutinação.

Reatividade com

NH2 NH2 NH2 NH2

COOH

COOH

COOH

Anti-soro contra Aminobenzeno (anilina) ácido o-aminobenzóico ácido m-aminobenzóico ácido p-aminobenzóico

Aminobenzeno +++ 0 0 0

o -ácido aminobenzóico 0 +++ 0 0

ácido m-aminobenzóico 0 0 ++++ 0

ácido p-aminobenzóico 0 0 0 + + + /+ + + +

FIGURA 3–4 Estudo de Landsteiner sobre a especificidade dos haptenos. A orientação espacial de pequenos grupos é reconhecida, porque os anticorpos
produzidos contra o aminobenzeno acoplado a um carreador não reagirão com outros haptenos semelhantes. O mesmo é verdadeiro para anti-soro
para ácido o-aminobenzóico, ácido m-aminobenzóico e ácido p-aminobenzóico. O anticorpo para um grupo carboxila em um local não reagiria com um
hapteno, que possui o grupo carboxila em um local diferente. (De Landsteiner K. The Specificity of Serological Reactions. Revised Edition. New York, NY:
Dover Press; 1962.)

Muitas vacinas usam adjuvantes para obter imunidade protetora
contra o antígeno alvo (ver Capítulo 25). Essas vacinas que não
requerem adjuvantes são geralmente compostas de patógenos inteiros
ou substâncias derivadas de patógenos que foram mortos ou
enfraquecidos. Algumas vacinas consistem em micróbios que foram
alterados para serem capazes de replicação limitada dentro de um
hospedeiro humano, mas não podem estabelecer uma infecção
produtiva. Nas vacinas compostas por tais patógenos vivos ou mortos,
nenhum adjuvante é necessário, porque o
O próprio patógeno fornece os sinais de perigo imunológico
necessários para estimular uma resposta imune.
A maioria das vacinas mais recentes, no entanto, consiste em
antígenos de proteínas recombinantes que foram fabricados em um
ambiente de laboratório estéril. Esses antígenos proteicos sozinhos
não são imunógenos ideais, exigindo que as vacinas que os
contenham sejam formuladas com adjuvantes para desencadear uma resposta imune.
A melhoria dos adjuvantes existentes e o desenho de novos adjuvantes
é um campo em rápido desenvolvimento na imunologia.
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Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade 37

Relação de Antígenos com o Hospedeiro Complexo Principal de Histocompatibilidade

Os antígenos podem ser colocados em categorias amplas de acordo com sua
relação com o hospedeiro. Autoantígenos são aqueles antígenos que
pertencem ao hospedeiro. Estes não evocam uma resposta imune em
circunstâncias normais. No entanto, se ocorrer uma resposta imune aos
autoantígenos, isso pode resultar em uma doença autoimune. Consulte o
Capítulo 15 para uma discussão sobre algumas das doenças autoimunes mais
conhecidas. Os aloantígenos são de outros membros da espécie do
hospedeiro e são capazes de provocar uma resposta imune. É importante
considerá-los no transplante de tecidos e nas transfusões de sangue. Os
Durante anos, os cientistas procuraram identificar possíveis genes de resposta
imune que explicassem as diferenças em como os indivíduos respondem a
determinados antígenos. Hoje sabemos que a capacidade genética de montar
uma resposta imune está ligada a um grupo de moléculas originalmente
chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLAs). O cientista francês
Dausset deu a eles esse nome porque eles foram definidos pela primeira vez
ao descobrir uma resposta de anticorpos aos glóbulos brancos circulantes
(WBCs).
Essas moléculas são agora conhecidas como moléculas do MHC porque

heteroantígenos são de outras espécies, como outros animais, plantas ou determinam se o tecido transplantado é histocompatível e aceito pelo receptor
microorganismos. ou se é reconhecido como estranho e rejeitado. Na verdade, as moléculas do
Antígenos heterófilos são heteroantígenos que existem em plantas ou MHC são encontradas em todas as células nucleadas do corpo e
animais não relacionados, mas são idênticos ou intimamente relacionados desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da imunidade
em estrutura, de modo que um anticorpo contra um dos antígenos reagirá de humoral e mediada por células.
forma cruzada com o outro. Um exemplo disso são os antígenos dos grupos A Embora as moléculas do MHC tenham sido inicialmente identificadas por sua
e B do sangue humano, que estão relacionados a polissacarídeos bacterianos. antigenicidade no contexto do transplante de órgãos, sua principal função
Acredita-se que o anticorpo anti-A, normalmente encontrado em indivíduos imunológica é servir como carreadoras de antígenos peptídicos para
com tipos sanguíneos diferentes do A (por exemplo, tipo B e tipo O), seja reconhecimento pelas células T. Ao contrário das células B, cujos receptores de
originalmente formado após a exposição a pneumococos ou outras bactérias superfície se ligam diretamente ao antígeno, as células T requerem que os
semelhantes. O anticorpo anti-B de ocorrência natural é formado após a antígenos sejam embalados dentro das moléculas do MHC para que ocorra o reconhecimento.
exposição a um produto similar da parede celular bacteriana. A presença de
anticorpos naturais é uma consideração importante na seleção do tipo
Conexões
sanguíneo correto para fins de transfusão.
A Pantera da Flórida
Normalmente, nas reações sorológicas, o ideal é usar uma reação
completamente específica, mas a existência de reatividade cruzada pode ser
útil para determinados fins de diagnóstico. De fato, o primeiro ensaio laboratorial
para mononucleose infecciosa (MI) foi baseado em uma reação de anticorpo
heterófilo. Durante os estágios iniciais da MI, um anticorpo heterófilo é formado,
estimulado por um antígeno desconhecido. Verificou-se que esse anticorpo
reage com os glóbulos vermelhos (RBCs) de ovelha, que formaram a base do
teste de Paul-Bunnell para mononucleose (ver Capítulo 23).

Este procedimento foi um teste de triagem útil quando o agente causador da

IM, o vírus Epstein-Barr, ainda não havia sido identificado.
Os atuais testes rápidos de triagem para IM detectam anticorpos heterófilos
presentes no soro de pacientes infectados que apresentam reação cruzada
com antígenos de eritrócitos de cavalo ou bovino.
A reatividade cruzada entre anticorpos do paciente contra o vírus Epstein-
Barr, o agente causador da MI, e antígenos de hemácias de ovelha, cavalo ou
bovino é fortuita, pois pode auxiliar na detecção da doença. A presença de
certos anticorpos heterófilos no soro do paciente também pode confundir
imunoensaios clínicos. Em muitos ensaios para analitos específicos,
anticorpos animais são usados como reagentes. Esses reagentes de anticorpo
podem ser ligados a uma superfície e usados para capturar um analito de uma
amostra do paciente, ou podem ser ligados covalentemente a moléculas
repórteres, como enzimas ou corantes fluorescentes, e usados para detectar
a presença e a quantidade de um analito. Em casos raros, os anticorpos
heterófilos produzidos pelo paciente podem unir os anticorpos reagentes
usados para captura de antígenos e os anticorpos reagentes usados para
FIGURA 3–5 A pantera da Flórida. (John Hollingsworth/Serviço de Pesca e
detecção do analito, elevando falsamente seu nível aparente.
Vida Selvagem dos EUA.)

Esse conceito é discutido com mais detalhes no Capítulo 11. Nessas situações, Acredita-se que o polimorfismo dos genes do MHC em uma espécie sirva
a presença de anticorpos heterófilos é prejudicial ao trabalho do cientista do como proteção contra doenças infecciosas porque
laboratório clínico.
Machine Translated by Google
38
diversos genes permitem uma resposta a uma ampla variedade de
antígenos. O destino da pantera da Flórida é um bom exemplo do que
acontece quando há falta de diversidade genética em uma determinada
população (Fig. 3-5). No início da década de 1990, apenas cerca de
20 a 25 panteras adultas permaneciam na Flórida por causa de uma
combinação de fatores, incluindo a destruição de seu habitat e
endogamia. Este último diminuiu severamente o pool genético da
população. Foi postulado que as panteras se tornaram cada vez mais
suscetíveis a doenças virais devido ao polimorfismo limitado dos
antígenos do MHC. Os conservacionistas decidiram aumentar a força
do pool genético transferindo oito fêmeas da população do Texas para
a Flórida.
Agora, mais de duas décadas após a introdução de novas fêmeas
na população, as panteras da Flórida exibiram uma melhora marcante
na saúde e no condicionamento físico. O aumento da diversidade dos
genes do MHC permitiu uma resposta a diversos patógenos. As
panteras da Flórida são capazes de resistir melhor às doenças devido
à introdução desses novos genes na população.
Genes que Codificam Moléculas
MHC (Antígenos HLA)
As moléculas do MHC são codificadas pelo sistema de genes mais
polimórfico encontrado em humanos, o que significa que cada alelo
nessa região do genoma humano varia muito entre diferentes
indivíduos. Como o papel dos genes do MHC é tão essencial para a
imunidade, acredita-se que esse alto grau de polimorfismo melhore
nossas chances de sobrevivência como espécie, pois permite uma
resposta imune a diversos patógenos (consulte também o quadro
Conexões). Os genes que codificam as moléculas do MHC em humanos
são encontrados no braço curto do cromossomo 6 e são divididos em
três categorias ou classes. Os genes da classe I são encontrados em
três locais ou loci diferentes, denominados A, B e C. Os genes da classe
II estão situados na região D e existem vários loci diferentes,
cromossomo 6
Tel Braço longo
Classe II
a1
a2
b1
b2 a1
a2
b1
b3
b2
Centrômero
região DP região DQ
FIGURA 3–6 O principal complexo de histocompatibilidade. Localização dos genes das classes I, II e III no cromossomo 6. A classe
I consiste nos loci A, B e C, enquanto a classe II possui pelo menos três loci: DR, DQ e DP.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
conhecidos como DR, DQ e DP. Para moléculas de classe I, existe
apenas um gene que codifica para cada molécula em particular. As
moléculas de classe II, em contraste, têm um gene que codifica a cadeia
da molécula e um ou mais genes que codificam a cadeia.
A área dos genes de classe III situa-se entre as regiões de classe I e
classe II no cromossomo 6. Os genes de classe III codificam as
proteínas complementares, C4a, C4b, C2 e B, bem como citocinas
como o fator de necrose tumoral (TNF). (Fig. 3-6).
As moléculas de classe I e classe II estão envolvidas no
reconhecimento de antígenos pelas células T; nessa função, eles
influenciam o repertório de antígenos aos quais os linfócitos podem
responder. Em contraste, as moléculas de classe III são proteínas
secretadas que têm função imunológica, mas não são expressas na
superfície celular, como as classes I e II. As moléculas da classe III
também têm uma estrutura completamente diferente em comparação com as outras duas
Quando a população humana é considerada como um todo, muitas
formas alternativas, ou alelos, de cada gene do MHC são encontradas.
Alelos diferentes de um código genético para variedades ligeiramente
diferentes do mesmo produto. O sistema MHC é descrito como altamente
polimórfico porque existem muitos alelos possíveis em cada localização.
No momento em que este capítulo foi escrito, 6.082 alelos HLA-A
diferentes, 7.256 alelos HLA-B e 5.842 alelos HLA-C haviam sido
identificados na população humana.
A probabilidade de que quaisquer dois indivíduos expressem as
mesmas moléculas de MHC é muito baixa. Cada pessoa herda duas
cópias do cromossomo 6; assim, existe a possibilidade de dois alelos
diferentes para cada gene no cromossomo, a menos que essa pessoa
seja homozigótica (tem os mesmos alelos) em um determinado local.
Esses genes são descritos como codominantes, o que significa que
todos os alelos que um indivíduo herda codificam produtos que são
expressos nas células. Como os genes MHC estão intimamente ligados,
eles são herdados juntos como um pacote chamado haplótipo.
Assim, cada região cromossômica herdada consiste em uma
combinação específica de genes para HLA-A, -B, -C, -DR, -DP e -DQ.
O genótipo completo consistiria em dois genes de cada tipo em um
determinado locus (ver Capítulo 16).
Cen Braço curto To
Classe III Classe I
b
a C2 C4AC4B CB A
telômero
região DR
Machine Translated by Google

Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade 39

Um haplótipo é herdado de cada pai. Como existem numerosos
alelos ou formas variantes em cada locus, o tipo de MHC de um indivíduo
é tão único quanto uma impressão digital.
Devido à tremenda diversidade de alelos, mais de 1,7 bilhão de
haplótipos de classe I diferentes são possíveis na população humana.
A frequência de determinados alelos HLA difere significativamente
entre as diferentes populações étnicas e, às vezes, pode ser usada para
traçar os ancestrais ou as origens étnicas de um indivíduo. A
singularidade dos antígenos HLA cria um grande problema na
correspondência entre doadores de órgãos e receptores, porque esses
antígenos são altamente imunogênicos. No entanto, em casos de disputa
de paternidade, os polimorfismos podem ser usados como uma
ferramenta de identificação útil.
Correlações clínicas
Nomenclatura HLA
Tradicionalmente, a nomenclatura do HLA era definida sorologicamente
por meio do uso de uma bateria de anticorpos. Avanços no sequenciamento
de DNA tornaram possível a identificação de genes reais.
A nomenclatura tornou-se correspondentemente mais complexa. Por
exemplo, a notação HLA DRB1*1301 indica que o gene real envolvido na
codificação da cadeia ÿ de um antígeno HLA DR1 é o número 13 e o 01 é
um subtipo específico.
Expressão de Moléculas
de MHC de Classe I e II
Cada um dos genes do MHC classe I e II codifica uma proteína que
aparece na superfície celular. Todas as proteínas de uma determinada
classe compartilham semelhanças estruturais e são encontradas nos
mesmos tipos de células. Enquanto as moléculas de MHC de classe I
(HLA) são expressas em todas as células nucleadas, as moléculas de
MHC de classe II (HLA) são encontradas principalmente em APCs.
Suas diferentes estruturas, conforme explicado no texto a seguir, são
adaptadas às suas funções específicas na resposta imune adaptativa.
Estrutura das Moléculas do MHC de Classe I
Embora as moléculas do MHC de classe I sejam expressas em todas
as células nucleadas, os níveis de expressão podem variar entre vários
tipos de células. A expressão de Classe I é mais alta em linfócitos e
células mielóides e baixa ou indetectável em hepatócitos do fígado,
células neurais, células musculares e esperma. Isso pode explicar por
que o enxerto de fígados com HLA incompatível pode ser bastante bem-
sucedido, enquanto outros transplantes de órgãos sólidos exigem uma
correspondência de MHC muito mais próxima entre doador e receptor.
Além disso, os antígenos HLA-C são expressos em um nível muito mais
baixo do que os antígenos HLA-A e HLA-B, de modo que os dois últimos
são os antígenos do MHC de classe I mais importantes para o transplante.
Cada antígeno de classe I é um dímero de glicoproteína formado por
duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente (Fig. 3-7).
A cadeia tem um peso molecular de 44.000 Da. Uma cadeia mais leve
associada a ela, denominada 2-microglobulina, tem peso molecular de
12.000 Da e é codificada por um único gene no cromossomo 15 que não
é polimórfico. Isso significa que dentro de um indivíduo e em toda a
população humana, todas as moléculas de classe I contêm 2-
microglobulinas idênticas. A cadeia de classe I é dobrada em três
domínios - 1, 2 e 3 - e é inserida na membrana celular por meio de
um segmento transmembrana hidrofóbico. Os três domínios externos
consistem em cerca de 90 aminoácidos cada; o domínio transmembranar
tem cerca de 25 aminoácidos hidrofóbicos, junto com um trecho curto
de cerca de 5 aminoácidos hidrofílicos, bem como uma âncora de 30
aminoácidos. A 2-microglobulina não penetra na membrana celular, mas
é essencial para o correto enovelamento da cadeia.
Estudos cristalográficos de raios-X indicam que os domínios 1 e 2
das moléculas do MHC de classe I contêm, cada um, uma hélice alfa.
Na estrutura terciária da molécula, essas alfa-hélices são reunidas para
formar as paredes de um sulco profundo. Esse sulco é encontrado no
topo da molécula do MHC (voltado para longe da membrana celular) e
funciona como o local de ligação do peptídeo. Este sítio de ligação é
capaz de manter peptídeos entre 8 e 11 aminoácidos de comprimento.
A maior parte do polimorfismo encontrado na classe

Molécula de classe I

Fenda de ligação do
peptídeo
Domínios distais da
membrana (muitos A'1
polimorfismos)

A'2

ÿ2-microglobulina
(codificada por um gene
CD8 liga aqui

Domínios proximais da
SS SS no cromossomo 15)

membrana ÿ3 (regiões
constantes)

Transmembrana
segmento

FIGURA 3–7 Estrutura geral de uma molécula do MHC de classe I. Aula

cauda As moléculas do MHC consistem em uma cadeia ÿ com três domínios e um
citoplasmática
cadeia mais curta, 2-microglobulina, comum a todas as moléculas de classe I.
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40
As moléculas I residem nas regiões 1 e 2, enquanto a região 3 e a 2-microglobulina
são relativamente constantes. A região 3 reage com moléculas CD8 em células T
citotóxicas.
HLA-E, -F e -G são consideradas moléculas não clássicas do MHC de classe I.
HLA-E e -F geralmente não são expressos na superfície das células e não
apresentam antígeno peptídico para células T citotóxicas. Em vez disso, HLA-E e -F
desempenham outros papéis importantes na imunidade. O HLA-G desempenha um
papel único entre as proteínas relacionadas ao MHC: o HLA-G é expresso
principalmente nas células trofoblásticas fetais durante o primeiro trimestre da
gravidez. As células trofoblásticas da placenta representam pontos de contato
direto entre o tecido materno e fetal – uma fonte potencial de aloantígenos. Acredita-
se que as moléculas HLA-G contribuam para a tolerância imunológica materna do
feto, protegendo o tecido placentário da ação das células natural killer (NK). O HLA-
G liga-se aos receptores inibitórios NK, impedindo uma resposta citotóxica dirigida
pelas células NK.
(Veja o Capítulo 2 para a ação das células NK.)
Estrutura das Moléculas do MHC de Classe II
Moléculas de MHC de classe II são encontradas em APCs, incluindo linfócitos B,
monócitos, macrófagos, células dendríticas e células epiteliais tímicas. Como as
células dendríticas são consideradas as APCs mais eficazes, elas expressam altos
níveis de MHC de classe II em sua superfície.
As principais moléculas da classe II - HLA-DP, -DQ e -DR - consistem em duas
cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente que são codificadas por genes
separados no complexo gênico do MHC.
Este tipo de estrutura de proteína quaternária é muitas vezes referido como um
heterodímero porque compreende duas (“dímeros”) cadeias polipeptídicas
dissimilares (“hetero”). O HLA-DR é expresso no nível mais alto porque é responsável
por cerca de metade de todas as moléculas de classe II encontradas em uma
determinada célula. Entre os genes do MHC de classe II, o gene DR é o mais
altamente
Domínios distais da
membrana
Domínios proximais à
membrana
FIGURA 3–8 Estrutura geral da molécula do MHC de classe II. As
moléculas do MHC de classe II consistem em uma cadeia e uma cadeia,
cada uma com dois domínios.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
polimórfico; mais de 3.300 alelos diferentes são conhecidos neste momento.
As moléculas de DP são encontradas no suprimento mais curto.
Tanto a cadeia do MHC de classe II, com peso molecular de 34.000 Da, quanto
a cadeia, com peso molecular de 29.000 Da, estão ancoradas à membrana celular
(Fig. 3-8).
A cadeia e a cadeia contêm, cada uma, dois domínios, numerados 1 e 2. Na
estrutura quaternária heterodimérica das moléculas do MHC de classe II, cada um
dos domínios 1 e 1 contribui com uma hélice alfa, formando o sítio de ligação do
peptídeo, que é análogo ao o sulco encontrado nas moléculas de classe I (ver Fig.
3-7). No entanto, nas moléculas do MHC de classe II, ambas as extremidades da
fenda de ligação do peptídeo estão abertas, permitindo a captura de peptídeos mais
longos, em comparação com as moléculas de classe I. Os 2 domínios e os 2
domínios são conservados evolutivamente de maneira semelhante aos componentes
3 e 2 da microglobulina encontrados nas moléculas de classe I.
Assim como ocorre com as moléculas do MHC de classe I, três genes não
clássicos da classe II foram identificados - HLA-DM, -DN e -DO. Os produtos desses
genes demonstraram desempenhar um papel regulador no processamento de
antígenos. DM ajuda a carregar peptídeos em moléculas de classe II, enquanto DO
modula a ligação do antígeno.
A função do DN não é conhecida neste momento.
Papel das moléculas de classes I e II na resposta imune O
principal papel das moléculas do MHC de classes
I e II é a apresentação de antígenos, processo pelo qual fragmentos peptídicos
derivados de proteínas degradadas são transportados para a membrana plasmática,
permitindo o reconhecimento pelos linfócitos T. Como mencionado anteriormente,
as células T só podem “ver” e responder a peptídeos e antígenos quando os
antígenos são combinados com moléculas de MHC.
Enquanto um indivíduo expressa (no máximo) apenas seis moléculas diferentes
de classe I (duas cópias de cada HLA-A, -B e
Molécula de classe II
Fenda de ligação do
peptídeo
A'1 SS b1
CD4 liga aqui
S SS
A'2
S B2
segmento
transmembrana
cauda
citoplasmática
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Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade
–C) e seis moléculas de classe II (duas de cada HLA-DR, -DP e –DQ), cada
uma dessas moléculas do MHC é capaz de apresentar um grande número de
diversos peptídeos antigênicos às células T. Isso é possível porque a ligação
dos peptídeos às moléculas do MHC é promíscua e pouco específica. Isso
permite que os humanos respondam a muitos antígenos diferentes, o que é
importante para a sobrevivência da espécie.
Acredita-se que essas duas classes principais de MHC tenham evoluído
para lidar com dois tipos distintos de infecções: aquelas que atacam as células
de fora (como bactérias) e aquelas que atacam de dentro (vírus e outros
patógenos intracelulares). Moléculas de classe I apresentam principalmente
antígenos peptídicos citoplasmáticos para células T CD8 (citotóxicas), enquanto
moléculas de classe II apresentam antígenos extracelulares para CD4 (helper)
células T. As proteínas extracelulares apresentadas pelas moléculas de classe
II são aquelas levadas de fora para dentro da célula por processos como a
fagocitose e degradadas dentro de vacúolos intracelulares. As moléculas de
classe I são, portanto, os cães de guarda de antígenos parasitários virais,
tumorais e intracelulares que são sintetizados dentro da célula, enquanto as
moléculas de classe II ajudam a montar uma resposta imune a infecções
bacterianas ou outros patógenos geralmente encontrados fora das células. Em
ambos os casos, para que uma resposta das células T seja desencadeada, os
peptídeos devem estar disponíveis em suprimento adequado para que as
moléculas do MHC se liguem, eles devem ser capazes de se ligar ao MHC de
forma eficaz e devem ser reconhecidos por um receptor de células T.
Alguns vírus, como herpes simplex e adenovírus, conseguiram bloquear a
resposta imune interferindo em um ou mais processos envolvidos na
apresentação de antígenos. Esses vírus são capazes de manter uma presença
vitalícia no hospedeiro.
As diferenças funcionais dramáticas entre o MHC de classe I e II podem ser
amplamente atribuídas aos mecanismos responsáveis pelo processamento e
entrega do antígeno peptídico às próprias moléculas do MHC. As seções a
seguir destacam as diferenças nas vias intracelulares que alimentam o antígeno
em cada tipo de MHC.
A via de apresentação do MHC de classe I-peptídeo A via de apresentação
do MHC de
classe I às vezes é chamada de via endógena de apresentação de antígenos,
porque tanto os peptídeos quanto as moléculas de MHC surgem de dentro da
mesma célula. Os antígenos peptídicos endógenos apresentados pelo MHC de
classe I representam uma amostra das diversas cadeias polipeptídicas que
compõem as proteínas encontradas no citosol da célula. Em uma célula
saudável, esses peptídeos derivam de proteínas hospedeiras; no entanto, as
células tumorais ou aquelas infectadas com um vírus ou bactéria parasita
também contêm proteínas aberrantes que são exclusivas do tumor ou são
produzidas pelo patógeno invasor. A via de apresentação do MHC de classe I
fornece aos linfócitos T citotóxicos um meio de vigiar o interior das células por
todo o corpo, permitindo que as células T procurem peptídeos associados a
infecção ou malignidade.
As proteínas citoplasmáticas entram na via da classe I por meio da
proteólise em um complexo enzimático conhecido como proteassoma ( Fig.
3-9). Esta estrutura macromolecular contém dezenas de
41
subunidades enzimáticas arranjadas cilindricamente para formar um túnel
proteolítico. Para gerar fragmentos peptídicos, proteínas inteiras são
desdobradas e enfiadas no núcleo do proteassoma, que divide as proteínas em
cadeias peptídicas. Os peptídeos resultantes são liberados do proteassoma
para o citosol.
As moléculas do MHC de classe I são sintetizadas pelos ribossomos como
associado ao retículo endoplasmático rugoso. À medida que a cadeia está
sendo fabricada, várias proteínas chaperonas importantes se associam a ela
para garantir que a molécula MHC nascente se dobre na forma terciária
tridimensional apropriada. Uma chaperona importante, conhecida como
calnexina, estabiliza a cadeia até que ela se ligue à 2-microglobulina. Quando
a 2-microglobulina se liga, a calnexina é liberada e duas moléculas chaperonas
adicionais – calreticulina e tapasina – associam-se ao complexo e ajudam a
estabilizá-lo para a ligação peptídica.
Quando a síntese das moléculas do MHC está completa, seus sítios de
ligação ao antígeno são orientados para o interior do retículo endoplasmático,
enquanto os antígenos peptídicos gerados pela degradação proteassômica
estão localizados no citoplasma. Dois transportadores associados ao
processamento de antígenos, TAP1 e TAP2, são essenciais para o transporte
de peptídeos antigênicos para o lúmen do retículo endoplasmático, permitindo
que os peptídeos interajam com moléculas MHC de classe I recém-formadas.
A translocação dirigida por TAP depende de adenosina trifosfato (ATP) e é mais
eficiente para peptídeos de 8 a 16 aminoácidos de comprimento. Os
transportadores TAP são aproximados das moléculas de classe I pela tapasina,
uma proteína que faz a ponte entre o transportador e o MHC, de modo que os
peptídeos possam ser carregados diretamente. Uma vez que a cadeia se liga
ao peptídeo, o complexo peptídico do MHC de classe I é rapidamente
transportado para a superfície celular (ver Fig. 3-9).
A via da classe I é capaz de gerar milhares de peptídeos a partir de proteínas
que sofreram digestão proteassômica, mas apenas uma pequena fração deles
se tornará realmente antígenos. A ligação dos peptídeos ao MHC de classe I é
ditada por diversas variáveis, todas as quais devem ser atendidas para que
ocorra uma apresentação bem-sucedida. A primeira consideração na ligação
dos peptídeos ao sulco MHC é o comprimento da cadeia peptídica.
Como o sulco de ligação do MHC de classe I é fechado em suas extremidades,
ele pode acomodar peptídeos de até 11 aminoácidos. A própria ligação do
peptídeo é determinada por interações não covalentes complementares entre o
peptídeo e os aminoácidos que compõem as hélices alfa que formam o sulco
de ligação. Na maioria dos casos, as interações entre o peptídeo e a molécula
do MHC são ditadas por menos de um punhado de interações intermoleculares
individuais. Moléculas de classe I diferentes têm afinidades de ligação
ligeiramente diferentes e essas pequenas diferenças determinam os antígenos
específicos aos quais um indivíduo responderá.
Estima-se que uma única célula possa expressar entre 100.000 e 200.000
cópias de cada molécula de classe I em sua superfície, o que significa que
muitos peptídeos diferentes são exibidos simultaneamente dessa maneira.
Apenas 10 a 100 complexos MHC de classe I contendo o mesmo antígeno
peptídico podem ser suficientes para induzir uma resposta de células T
citotóxicas CD8. Em células saudáveis, todas as moléculas do MHC de classe I
contêm peptídeos próprios que são
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42 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

1. O antígeno endógeno dentro do citosol é degradado

pelo proteassoma.

2. Peptídeos transportados para o retículo endoplasmático

por TAP.

3. A cadeia alfa do MHC de classe I liga-se à ÿ2-

microglobulina.
T
4. A cadeia alfa do MHC de classe I se liga ao peptídeo.

5. MHC de classe I de peptídeo transportado para o complexo CD8

de Golgi e depois para a superfície celular.
6
6. O peptídeo do MHC de classe I liga-se à célula T CD8.

Classe I MHC
ÿ2-microglobulina

complexo de Golgi

ribossomos

4
2 Tocar
FIGURA 3–9 Via de processamento Retículo endoplasmatico
Proteína rugoso
de antígenos para antígenos endógenos.
As proteínas citoplasmáticas são 3
degradadas e alimentadas na via
do MHC de classe I para apresentação
1 Proteossomo
às células T citotóxicas CD8+.

ignorado pelo patrulhamento de células T. Em células doentes, alguns CD8

dos peptídeos exibidos se originam de proteínas microbianas ou
proteínas associadas ao câncer. A exibição de milhares de moléculas
T
de classe I complexadas ao antígeno permite que as células T CD8+
verifiquem continuamente as células do corpo quanto à presença de
antígeno não próprio. Se uma célula T que reconhece um determinado
antígeno peptídico estranho na classe I do MHC entra em contato com Perforinas
uma célula que apresenta esse antígeno, a célula T pode ser acionada granzimas
Apoptose
para lisar a célula infectada (Fig. 3-10).
FIGURA 3–10 As células T CD8 reconhecem o antígeno em associação
com o MHC de classe I. Se os antígenos endógenos são reconhecidos
A apresentação do MHC-Peptídeo de Classe II
como estranhos pela célula T, moléculas citotóxicas são liberadas,
Caminho resultando na destruição da célula-alvo.

As moléculas do MHC de classe II funcionam na apresentação de deve ser captado por meio de fagocitose ou endocitose, processos
antígenos exógenos às células T, ou seja, antígenos peptídicos derivados pelos quais as células ingerem materiais encerrando-os em uma
de proteínas encontradas fora da célula apresentadora. Para que pequena porção da membrana plasmática. As proteínas que são
ocorra a apresentação de antígenos exógenos, proteínas extracelulares capturadas dessa maneira são digeridas por enzimas hidrolíticas
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Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade 43

que se acumulam no lúmen da vesícula, resultando em cadeias
peptídicas de 13 a 18 aminoácidos de tamanho. As células dendríticas,
as células imunes consideradas os ativadores mais potentes das
células T, são excelentes para capturar e digerir antígenos exógenos
de bactérias e outros micróbios dessa maneira.
Semelhante às moléculas do MHC de classe I, as moléculas de
classe II são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso (Fig. 3-11).
Imediatamente após a síntese, as moléculas de classe II associam-se
a uma proteína conhecida como cadeia invariante (Ii), uma proteína
de 31 kDa presente em grande excesso do número real de moléculas
de classe II sendo sintetizadas. Ii é necessário durante a produção de
moléculas do MHC de classe II para evitar que os peptídeos endógenos
dentro do retículo endoplasmático se liguem ao sulco de ligação do
peptídeo de classe II. Assim, Ii serve como um marcador de posição,
garantindo que apenas os antígenos peptídicos exógenos se liguem
às moléculas do MHC II. Ii também pode ajudar a unir as cadeias e,
um sinal necessário para que as moléculas de classe II recém-
traduzidas se movam do retículo endoplasmático para o complexo de Golgi I, que possuem extremidades fechadas, restringindo o comprimento dos peptídeos
complexo, e então entrar nas vesículas endocíticas ou fagocíticas
onde os antígenos exógenos digeridos estão localizados.
Dentro dos compartimentos endossomais, moléculas de classe II
encontram contrapeptídeos derivados de proteínas exógenas
previamente ingeridas pela célula apresentadora. Para que os
antígenos peptídicos se liguem ao MHC II, o Ii deve primeiro ser
degradado por uma protease, deixando apenas um pequeno fragmento
chamado peptídeo de cadeia invariante de classe II (CLIP) ligado à
fenda de ligação ao peptídeo. O CLIP é então trocado por um peptídeo
exógeno cuja ligação seletiva à fenda é favorecida pelo baixo pH do
compartimento endossomal. As moléculas não clássicas do MHC de
classe II, como o HLA-DM, auxiliam na remoção do CLIP e guiam os
peptídeos exógenos para o sulco de ligação. Como o sulco de ligação
do MHC II é aberto em ambas as extremidades, o comprimento dos
peptídeos que podem ser acomodados dentro dele se estende de 10
a quase 30 aminoácidos (embora o tamanho ideal esteja entre 12 e
16 aminoácidos). Isso contrasta com as moléculas do MHC de classe

1. Classe II MHC liga cadeia invariante para bloquear

ligação do antígeno endógeno.

º 2. O complexo MHC passa pelo complexo de Golgi.

3. A cadeia invariante é degradada, deixando o

fragmento CLIP.
CD4

Antígeno 4. Antígeno exógeno captado, degradado e encaminhado para

a vesícula intracelular.
7

5. Fragmento CLIP trocado por peptídeo antigênico.

6 6. O peptídeo antigênico do MHC de classe II é

transportado para a superfície celular.

7. O complexo peptídico do MHC de classe II liga-se

4 à célula T CD41.

Classe II MHC cadeia invariante

2 complexo de Golgi

ribossomos

1 Retículo endoplasmatico
rugoso

FIGURA 3–11 Via de processamento de antígeno para antígeno exógeno. O sítio de ligação das moléculas do MHC classe II é primeiro ocupado por uma
cadeia invariante (Ii). Este é degradado e trocado por peptídeos exógenos curtos em um compartimento endossomal. O complexo peptídico exógeno MHC
de classe II é então transportado para a superfície celular.
Machine Translated by Google
44
Com moléculas MHC de classe II (como com moléculas de classe
I), apenas alguns dos resíduos de aminoácidos dentro do antígeno
peptídico, talvez 7 a 10, medeiam a ligação ao sulco. Para o MHC de
classe II, no entanto, a ligação de hidrogênio ocorre ao longo do
comprimento do peptídeo capturado, enquanto a ligação do peptídeo
às moléculas de classe I ocorre principalmente nas extremidades
amino e carboxi-terminais. O sulco de ligação de classe II também
apresenta vários bolsos que podem acomodar aminoácidos com
grandes cadeias laterais, dando à molécula de classe II maior
flexibilidade na variedade de peptídeos que podem ser ligados.
Uma vez que o antígeno peptídico se liga a uma molécula do MHC
II, o complexo proteína-peptídeo classe II é estabilizado e transportado
para a superfície celular (ver Fig. 3-11). Uma vez lá, as moléculas de
classe II contendo antígenos não próprios servem como sinais
essenciais para a ativação das células T auxiliares CD4. As células T
auxiliares orquestram a resposta imune adaptativa, influenciando as
atividades de outras células imunes, incluindo macrófagos, células T
citotóxicas e células B secretoras de anticorpos (Fig. 3-12).
FIGURA 3-12 As células T CD4+ reconhecem o antígeno
exógeno nas APCs fagocíticas junto com o MHC de classe II.
As células T auxiliares CD4+ são estimuladas pelo contato
quando ocorre a expansão do antígeno e do clone. Essas
células secretam citocinas que fazem com que uma célula B
ativada por antígeno prolifere e se diferencie em células
plasmáticas, que produzem anticorpos.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
Significado clínico do MHC Dada a expressão
quase onipresente de moléculas do MHC nos tecidos de todo o corpo
e sua importância crítica na imunidade, identificar o genótipo do MHC
de um indivíduo e compreender as implicações para a saúde é de
considerável importância clínica. O teste laboratorial de MHC é
normalmente realizado antes do transplante de tecido porque uma
resposta imune contra moléculas de classe I ou classe II pode induzir
a rejeição do enxerto. O teste de HLA de transplante moderno envolve
o uso de técnicas moleculares para determinar os tipos de MHC do
doador e do receptor, bem como testes sorológicos para detectar a
presença de anticorpos no receptor direcionados às moléculas de
MHC de um doador em potencial. O papel do laboratório no transplante
é apresentado no Capítulo 16.
A herança de certos tipos de HLA pode predispor os indivíduos
ao desenvolvimento de autoimunidade. A associação mais próxima
entre a expressão do MHC e a autoimunidade é entre
APC
MHC II
CD4
Secreção
de citocinas
Proliferação B
Proliferação e diferenciação
Células plasmáticas
secretar anticorpo
específico
Machine Translated by Google
Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade
Tabela 3–1 Associação de alelos HLA e doenças
DOENÇA SINTOMAS
Espondilite anquilosante Inflamação das vértebras da coluna vertebral
Doença celíaca Diarréia, perda de peso, intolerância ao glúten
Artrite reumatoide Inflamação de múltiplas articulações
diabetes tipo 1 Aumento da glicose no sangue devido à destruição
das células produtoras de insulina
+++ = associação muito forte, ++ = associação forte, + = associação clara. (De Margulies DH, Natarajan K, Rossjohn J e McCluskey J. Major
moléculas do complexo de histocompatibilidade (MHC): estrutura, função e genética. In: Paul WE, ed. Imunologia Fundamental. 6ª ed. Filadélfia, PA: Wolters
Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins; 2012; Ch 21:487–523.)
a herança da molécula de classe I HLA-B27 e uma doença chamada
espondilite anquilosante - um distúrbio inflamatório crônico progressivo
que afeta as vértebras da coluna vertebral. Consulte a Tabela 3–1 para
outras ligações entre antígenos HLA e doenças autoimunes. Este
tópico é discutido mais detalhadamente no Capítulo 15.
No entanto, a centralidade da apresentação do antígeno pelas
moléculas de classe I e classe II na imunidade é muito mais
conseqüente do que seus papéis no transplante e na autoimunidade.
As moléculas do MHC determinam os tipos de antígenos peptídicos
aos quais um indivíduo pode montar uma resposta imune adaptativa,
definindo potencialmente a capacidade de uma pessoa superar uma
infecção. Embora as moléculas do MHC normalmente possam se ligar
a uma ampla variedade de peptídeos, pequenas diferenças bioquímicas
nas moléculas podem resultar em grandes diferenças na capacidade
do sistema imunológico de reagir a um antígeno específico. Por
exemplo, é possível que os não respondedores a uma determinada
vacina não tenham capacidade genética para responder ao antígeno
da vacina. Por outro lado, a presença de uma determinada proteína do
MHC pode conferir proteção adicional contra uma infecção, como visto
no exemplo do HLA B8 e aumento da resistência à infecção pelo HIV.
Portanto, é previsível que, no futuro, a determinação do tipo HLA de um
indivíduo possa ser realizada rotineiramente em todos os pacientes e
considerada uma técnica laboratorial padrão.
Grande parte da pesquisa recente nessa área se concentrou nos
tipos de peptídeos que podem ser ligados por moléculas específicas
do MHC. Desenvolvimentos futuros podem incluir a adaptação de
vacinas para certos grupos de tais moléculas. À medida que se aprende
mais sobre o processamento e apresentação de antígenos, os
pesquisadores podem desenvolver especificamente vacinas contendo
certas sequências de aminoácidos que servem como epítopos
anticorpos.
imunodominantes. Essas vacinas podem evitar o risco associado ao uso de organismos
vivos.
Além disso, se um indivíduo sofre de alergias, conhecer o tipo de MHC provocar
de uma pessoa também pode ajudar a prever os tipos de alérgenos
aos quais ela pode responder. Certas hipersensibilidades a
medicamentos também foram associadas a alelos HLA específicos, e
o conhecimento dos genes HLA de uma pessoa pode prevenir reações
graves a esses medicamentos. Outra área para pesquisas futuras é o
desenvolvimento de possíveis vacinas contra tumores com base no
tipo de MHC de um indivíduo. É provável que o conhecimento das
moléculas do MHC afete muitas áreas do atendimento ao paciente no futuro.
45
FORÇA DE
ALELO HLA ASSOCIAÇÃO
B27 +++
DQ2 +++
DQ8 +
DR4 +
DQ8 ++
DQ2 +
RESUMO
• Imunógenos são substâncias capazes de estimular uma resposta
imune adaptativa – seja na forma de produção de anticorpos por
células B ou na ativação de células T. • O termo antígeno
descreve uma substância reconhecida pelo sistema imunológico
adaptativo, mas que pode não necessariamente provocar uma
resposta adaptativa por si só (como no caso dos haptenos).
• A imunogenicidade, ou capacidade de uma substância de
estimular uma resposta imune, é influenciada por fatores como
idade, saúde, via de inoculação e capacidade genética. • A
maioria dos imunógenos são proteínas de alto peso molecular (pelo
menos 100.000 Da) ou polissacarídeos estranhos ao hospedeiro.
• Embora os imunógenos sejam moléculas razoavelmente grandes,
a resposta de cada célula B e T é direcionada contra uma pequena
porção de toda a molécula, ou epítopo. • As
células B reconhecem epítopos encontrados no exterior de uma
proteína — aquelas regiões que os anticorpos podem alcançar.
As células B podem atingir epítopos lineares, que são feitos de
aminoácidos sequenciais na cadeia peptídica, ou epítopos
conformacionais produzidos por torção e dobramento da cadeia
primária para reunir resíduos de aminoácidos distantes no
mesmo epítopo. • Em contraste,
as células T reconhecem apenas epítopos lineares ligados a
moléculas do MHC, mas esses epítopos podem vir de qualquer
região da proteína — até mesmo partes da cadeia peptídica que
estão enterradas profundamente no interior e escondidas dos
• Os haptenos são substâncias muito pequenas para
uma resposta imune adaptativa isoladamente, mas
estimulam essa resposta quando combinadas
com um carreador. • Uma vez gerada uma resposta de anticorpo,
os haptenos são capazes de reagir com esse anticorpo, mas as
reações de precipitação ou aglutinação não ocorrerão porque os
complexos formados são muito
pequenos. • Os adjuvantes são substâncias que podem ser
misturadas com o antígeno para aumentar a resposta imune. Os adjuvantes ge
Machine Translated by Google
46
materiais inertes que simulam infecção ou impedem a difusão do
antígeno para longe do local de inoculação. • Os
antígenos podem ser caracterizados por sua relação com o
hospedeiro. Os autoantígenos são aqueles que pertencem ao
hospedeiro; todos os loantigens são da mesma espécie que o
hospedeiro, mas não são idênticos ao hospedeiro; os
heteroantígenos são de outras espécies.
• Os antígenos heterófilos existem em espécies não relacionadas,
mas sua estrutura é tão semelhante que o anticorpo formado para
um antígeno reagirá de forma cruzada com o antígeno de uma
espécie diferente. • O MHC codifica moléculas de classe I e classe II,
que desempenham um papel importante na apresentação
de antígenos às células T. • Tantos alelos diferentes são encontrados
na população humana para cada gene MHC que o sistema MHC
é considerado o mais polimórfico do genoma de nossa
espécie. • Moléculas de classe I e classe II ligam peptídeos dentro
das células e os transportam para a membrana plasmática, onde
os peptídeos podem ser reconhecidos pelas células T.
Guia de estudo: uma comparação de moléculas de MHC de classe I e classe II
MOLÉCULAS MHC CLASSE I
distribuição celular Todas as células nucleadas
Estrutura Uma cadeia e 2-microglobulinas
Aulas A,B,C
Tamanho dos peptídeos ligados 8 a 11 aminoácidos
Natureza da fenda de ligação do peptídeo Fechado em ambas as extremidades
Interação com células T Apresenta antígeno endógeno para
Células T CD8+
ESTUDOS DE CASO
1. Um menino de 15 anos precisa fazer um transplante de rim por
causa dos efeitos de um diabetes grave. Os membros de sua
família consistem em seu pai, mãe e duas irmãs.
Todos estão dispostos a doar um rim para que ele interrompa a
diálise. Ele também está em uma lista para um rim de cadáver.
Seu médico sugere que a família seja testada primeiro para a
melhor correspondência de HLA.
Questões
a. Quantos alelos são compartilhados por mãe e filho?
Pai e filho?
b. Quais são as chances de que uma das irmãs
ser uma correspondência exata?
c. Existe a possibilidade de que um rim de cadáver seja mais
compatível do que o de qualquer um dos membros da família?
2. Uma praga de zumbis está devastando o mundo e dizimando a
população humana. Você é um entre algumas centenas de
milhões de sobreviventes. O caos reina. Embora você não tenha
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
• As moléculas do MHC de classe I são encontradas em todas as
células nucleadas; essas moléculas se associam a antígenos
estranhos, como proteínas virais, sintetizadas dentro de uma célula
hospedeira. Isso é conhecido como a via endógena para a
apresentação de antígenos. • Moléculas de classe II são encontradas
apenas em APCs (células B, monócitos, macrófagos, células
dendríticas e epitélio tímico). Essas moléculas se associam a
antígenos estranhos levados de fora para dentro da célula, na via
conhecida como apresentação exógena de antígenos.
• As moléculas do MHC de classe I consistem em uma cadeia
codificada pelo complexo MHC, bem como uma segunda cadeia
mais leve chamada 2-microglobulina codificada por um gene
no cromossomo 15. • As moléculas do MHC de classe II têm uma
cadeia e uma, ambas codificadas por genes do complexo
MHC. • As moléculas de classe I apresentam antígeno endógeno às
células T CD8+, desencadeando uma reação
citotóxica. • Moléculas de classe II apresentam antígeno exógeno às
células T CD4+, que são células auxiliares envolvidas na produção
de anticorpos.
MOLÉCULAS MHC CLASSE II
Células B, monócitos, macrófagos, células dendríticas, células
epiteliais tímicas
Uma corrente e uma corrente
DP, DQ, DR
10 a 30 aminoácidos (12 a 16 idealmente)
Aberto em ambas as extremidades
Apresenta antígeno exógeno para células T CD4+
Ainda que tenha concluído seu treinamento em imunologia, você
é visitado por agentes do governo e recrutado para desenvolver
uma vacina contra a praga. Quando você chega a um laboratório
militar secreto, é informado de que o patógeno zumbi foi
identificado e isolado. É sua missão projetar uma vacina eficaz.
Questões
a. Outros pesquisadores purificaram vários antígenos diferentes
do vírus da peste: um lipídio, um fragmento de ácido nucléico,
um polissacarídeo e uma proteína. Qual desses antígenos
da peste seria a vacina mais eficaz e por quê? b. Agora que
você selecionou um
antígeno para usar na vacina, que componente adicional pode
ser necessário para fazer uma vacina eficaz contra a peste
zumbi? Qual é a finalidade desse componente adicional?
Machine Translated by Google
Capítulo 3 Natureza dos Antígenos e o Complexo Principal de Histocompatibilidade
PERGUNTAS DE REVISÃO
1. Todas as seguintes são características de um imunógeno eficaz,
exceto a. complexidade
interna. b. grande peso
molecular. c. a presença de
numerosos epítopos. d. encontrados nas células
hospedeiras.
2. Qual das seguintes opções melhor descreve um hapteno? a.
Não pode reagir com o anticorpo b.
Imunogênico somente quando acoplado a um carreador c.
Tem múltiplos sítios determinantes que podem fazer ligações cruzadas
com receptores de
células B d. Uma grande molécula quimicamente complexa
3. Qual seria o imunógeno mais eficaz? a. Proteína com peso
molecular de 200.000 b. Lipídeo com peso molecular de
250.000 c. Polissacarídeo com peso molecular de 220.000
d. DNA com um peso molecular de 175.000
4. Qual dos seguintes indivíduos provavelmente responderia mais
fortemente a uma infecção bacteriana? a. Um adulto
com 75 anos de idade b. Um homem de 40
anos desnutrido c. Um levantador de
peso de 35 anos d. um bebê recém nascido
5. O que melhor descreve um epítopo?
a. Um peptídeo que deve ter pelo menos 10.000 MW b.
Uma área de um antígeno reconhecida apenas por células T c.
Apenas um segmento de aminoácidos sequenciais d.
Uma porção chave do antígeno
6. Os adjuvantes agem por qual dos seguintes métodos?
a. Ativar células imunes inatas b. Facilitar
a rápida difusão do antígeno dos tecidos c. Inibir a apresentação de
antígenos peptídicos às células T d. Diminuir o recrutamento de
APCs
7. Um antígeno heterófilo é aquele que a. é
um autoantígeno. b.
existe em plantas ou animais não relacionados. c.
foi usado anteriormente para estimular um anticorpo
resposta.
d. é da mesma espécie, mas é diferente do
hospedar.
8. Qual das seguintes opções é verdadeira para MHC de classe II (HLA)
antígenos?
a. Eles são encontrados em células B e macrófagos. b. Eles
são encontrados em todas as células nucleadas. c.
Eles também são conhecidos como HLA-A, -B e -C. d. Eles
são codificados no cromossomo 9.
47
9. Moléculas do MHC de classe II são reconhecidas por qual dos
seguintes? a.
Células T CD4+ b.
Células T CD8+ c.
Células NK D.
Neutrófilos
10. Qual das seguintes opções melhor descreve o papel da TAP? a. Liga-
se a moléculas de classe II para ajudar a bloquear o sítio de ligação
do antígeno b. Liga-se a
proteínas de classe I em proteassomas c. Transporta
peptídeos para o lúmen do retículo endoplasmático d. Ajuda a clivar
peptídeos para
transporte para endossomos
11. Qual é o propósito da cadeia invariante no processamento de
antígenos associados às moléculas do MHC de classe II? a. Ajuda
a transportar peptídeos para o retículo endoplasmático b. Bloqueia a
ligação de
peptídeos endógenos c. Liga-se às células T CD8+ d.
Corta os peptídeos no tamanho
adequado para a ligação
12. Um indivíduo está se recuperando de uma infecção bacteriana e
testa positivo para anticorpos contra uma proteína normalmente
encontrada no citoplasma dessa bactéria. Qual das seguintes
afirmações é verdadeira nesta situação? a. Moléculas de
classe I apresentaram antígeno bacteriano
às células T CD8+.
b. Moléculas de classe I apresentaram antígeno bacteriano
às células T CD4+.
c. Moléculas de classe II apresentaram antígeno bacteriano
às células T CD4+.
d. As células B reconheceram o antígeno bacteriano sem
ajuda das células T.
13. Em relação a um ser humano, os aloantígenos precisariam ser
considerados em qual dos seguintes eventos? a.
Transplante de um rim de um indivíduo para
outro
b. Vacinação com o revestimento polissacarídico de uma célula
bacteriana
c. Administração oral de um vírus vivo, mas morto pelo calor
partícula
d. Enxerto de pele de uma área do corpo para outra
14. Qual é a característica das moléculas do MHC de classe I?
a. Consistem em uma e uma cadeia b.
Peptídeos de ligação produzidos dentro da célula
c. Capaz de se ligar a antígenos de proteínas
inteiras d. Codificado pelos genes HLA-DR, -DP e -DQ
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48 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

15. O que melhor explica a diferença entre imunogênios e antígenos? 17. Moléculas HLA A, B e C pertencem às quais MHC
a. Somente os aula?

antígenos são grandes o suficiente para serem reconhecidos por a. Classe I

células T. b. Classe II
b. Apenas imunógenos podem reagir com anticorpos. c. c. Classe III

Apenas imunógenos podem desencadear uma resposta imune. d. d. Classe IV

Somente os antígenos são reconhecidos como estranhos.

16. Quando uma criança herda um conjunto de seis genes HLA de

um dos pais, isso é chamado de a(n)

a. genótipo. b.
haplótipo. c.
fenótipo. d. alótipo.
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Imunidade Adaptável 4
Aaron Glass, PhD, MBCM (ASCP)

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM ESBOÇO DO CAPÍTULO

Depois de terminar este capítulo, você deve ser capaz de: DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS T

1. Compare e diferencie a imunidade adaptativa e a imunidade inata. Estágio Duplo Negativo

2. Discuta o papel do timo na maturação das células T. Fase Duplamente Positiva

3. Descreva o receptor de células T (TCR) para o antígeno. Estágio Único Positivo

4. Explique como a seleção positiva e negativa contribuem para o desenvolvimento de células Células T maduras

T. ESTÁGIOS NA DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS B

5. Liste e descreva cinco diferentes subconjuntos de células auxiliares CD4 T (Th). Células Pro-B

6. Descreva a maturação de uma célula B do estágio pró-célula B para o estágio de células Células Pré-B
plasmáticas.
Células B imaturas
7. Compare as fases independente de antígeno e dependente de antígeno do desenvolvimento de
Células B maduras
células B.
Células plasmáticas
8. Explique como as células T citotóxicas reconhecem e matam as células-alvo.
O PAPEL DAS CÉLULAS T NO ADAPTATIVA
9. Discuta o papel do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I
RESPOSTA IMUNE
e moléculas do MHC de classe II na apresentação de antígenos às células T.
Apresentação do Antígeno
10. Compare e contraste a resposta imune aos antígenos T-dependentes com a resposta aos antígenos
Ação de T Helper e T Regulatory
T-independentes.
Células
11. Discuta como as células Th influenciam a resposta de anticorpos das células B.
Ação das Células T Citotóxicas
12. Explique a importância das células T e das células B de memória para a resposta imune adaptativa.
O PAPEL DAS CÉLULAS B NO
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
13. Indique marcadores de superfície característicos de linfócitos T e B em vários estágios de
Resposta imune ao T-dependente
desenvolvimento.
Antígenos

Resposta Imunológica ao T-Independente

Antígenos

RESUMO

ESTUDOS DE CASO

PERGUNTAS DE REVISÃO

Acesse FADavis.com para ver os exercícios de laboratório que acompanham este texto.

49
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50 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

TERMOS CHAVE

Imunidade adaptativa Células Eector cadeia leve substituta

exclusão alélica imunidade humoral Receptor de células T (TCR)

Fase dependente de antígeno Células B imaturas antígenos dependentes de T

Fase independente de antígeno Mudança de isotipo Células T foliculares auxiliares (Tfh)

Receptor de células B (BCR) Células de memória células Th1

Imunidade mediada por células restrição MHC células Th2

tolerância central seleção negativa Células T auxiliares (Th)

Quimiocinas célula plasmática Antígenos independentes de T

expansão clonal Seleção positiva Células T reguladoras (Treg)

Células T citotóxicas Células pré-B Timócitos

Timócitos duplo-negativos (DN) Células Pró-B

Timócitos duplo-positivos (DP) Estágio positivo único (SP)

Como você aprendeu no Capítulo 2, o conceito de imunidade inata

abrange as barreiras de defesa do corpo, como a pele; células fagocíticas,
como macrófagos e neutrófilos; e fatores solúveis pré-formados, incluindo
proteínas do complemento. A imunidade inata é de natureza geral –
classes inteiras de patógenos provocam respostas inatas quase idênticas,
e essas respostas são imutáveis ao longo do tempo. Em contraste, a
imunidade adaptativa é caracterizada por: • Especificidade para
micróbios e patógenos individuais •
Memória de exposições anteriores ao antígeno •
Aprimoramento de respostas após exposições
repetidas à mesma ameaça

Quando comparada com a imunidade inata, a imunidade adaptativa

representa uma resposta mais personalizada ou específica do patógeno.
Uma compensação para esse alto grau de especificidade é o tempo
necessário após uma exposição inicial a um patógeno para que uma
resposta adaptativa seja montada (geralmente vários dias). Uma vez
iniciada, a resposta adaptativa é altamente eficaz e muitas vezes pode
fornecer imunidade vitalícia contra a reinfecção.
A imunidade adaptativa é tradicionalmente dividida em dois ramos
principais: (1) imunidade mediada por células , que é realizada por
células do sistema imunológico, e (2) imunidade humoral , que é
mediada por fatores solúveis (anticorpos) encontrados nas porções
líquidas de fluidos corporais. Os linfócitos T, ou células T, são
responsáveis pelo braço mediado por células da imunidade adaptativa,
enquanto os linfócitos B, ou células B, produzem os anticorpos que
permitem a imunidade humoral.
Os linfócitos T podem ser divididos em duas grandes categorias,
células T citotóxicas e células T auxiliares (Th) (Fig. 4-1). A função
imunológica das células T citotóxicas é matar as células-alvo infectadas
com patógenos intracelulares, como vírus e certas bactérias. As células
T citotóxicas também são capazes de matar células cancerígenas. Em
contraste, as células Th não matam diretamente as células, mas
controlam a resposta imune por meio da secreção de citocinas ou
moléculas sinalizadoras que permitem a comunicação entre as células
imunes. As células Th podem ser divididas em várias subpopulações
com base nos tipos de citocinas que elas
secretar.
FIGURA 4–1 Micrografia eletrônica de varredura de uma célula T típica.
(Cortesia do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas [NIAID].)
As células B são responsáveis pela produção de anticorpos (ou
imunoglobulinas). Os anticorpos desempenham muitos papéis diferentes
na imunidade, como (1) marcar alvos para ingestão por fagócitos, (2)
tornar vírus e toxinas inertes por meio de neutralização e (3) bloquear a
adesão de micróbios aos tecidos do corpo (ver Capítulo 5).
Uma diferença fundamental entre os linfócitos da imunidade adaptativa
e as várias células da imunidade inata é que os genes que codificam os
receptores primários que ativam os linfócitos sofrem um rearranjo
durante os estágios iniciais do desenvolvimento das células T ou B. Em
teoria, após o rearranjo gênico, cada linfócito individual é equipado para
responder a um epítopo único associado a um patógeno específico (ver
Capítulo 5). Em virtude de cada linfócito possuir uma especificidade de
receptor ligeiramente diferente, o sistema imunológico adaptativo, como
um todo, representa um exército imunológico que é teoricamente capaz
de combater qualquer ameaça infecciosa concebível. Quando ocorre a
infecção, apenas os linfócitos responsivos aos epítopos encontrados
no(s) patógeno(s) invasor(es) são ativados e
Machine Translated by Google
Capítulo 4 Imunidade adaptativa
proliferam, um processo conhecido como expansão clonal. A
expansão clonal é assim chamada porque os linfócitos em proliferação
dão origem a populações de células com receptores geneticamente
idênticos que são específicos para o mesmo epítopo e, portanto,
essas populações representam clones umas das outras.
O atraso característico entre uma infecção inicial e uma resposta
adaptativa efetiva surge porque um punhado de linfócitos responsivos
a patógenos deve sofrer uma expansão clonal maciça antes de atingir
o grande número de células efetoras necessárias para alterar o curso
de uma infecção. A maior parte da progênie gerada durante a
expansão clonal são células efetoras: células T que secretam
citocinas ou são citotóxicas, ou células B que produzem anticorpos.
No entanto, uma pequena proporção dos clones se torna células de
memória; isto é, eles entram em um estado quiescente e têm vida
longa. As células de memória aguardam a reinfecção com o mesmo
micróbio. Quando as células de memória encontram seu epítopo
específico, elas se ativam rapidamente, resultando em uma resposta
mais rápida e de maior magnitude do que a resposta primária.
A produção de linfócitos pelo corpo, também conhecida como
diferenciação de linfócitos, começa muito cedo no desenvolvimento
fetal – uma necessidade porque os rudimentos da imunidade
adaptativa devem estar presentes no nascimento. Os progenitores
das células T e B aparecem no fígado fetal já na 8ª semana de
gravidez. Mais tarde no desenvolvimento fetal, a medula óssea torna-
se a fonte de novos linfócitos e continua a ser a principal produtora
de células hematopoiéticas no nascimento e durante toda a vida
adulta. Os primeiros precursores dos linfócitos T e B são gerados
pela divisão assimétrica das células progenitoras linfóides. A
assimetria neste contexto refere-se ao conceito de que quando uma
célula progenitora se divide em duas, uma das células filhas
resultantes começa a assumir as características de um linfócito,
enquanto a outra célula filha retém a plasticidade semelhante à célula-tronco de um progenitor
As seções a seguir fornecem uma descrição mais detalhada da
diferenciação de linfócitos e como esses processos de maturação
se relacionam com a função das células T e B na resposta imune
adaptativa.
Diferenciação de Células T
Logo após sua formação, os precursores das células T deixam a
medula óssea e são transportados pelo sangue circulante para o
timo, um órgão linfóide primário localizado na parte superior do tórax,
aproximadamente entre o esterno e o coração (o “T” na célula T
deriva de “timo”). O tecido tímico pode ser dividido em duas regiões
histologicamente distintas: um córtex externo e uma medula interna
(Fig. 4-2).
Tabela 4–1 Estágios do desenvolvimento de células T
ESTÁGIO DE DESENVOLVIMENTO
DUPLO NEGATIVO (DN)
Principais marcadores de CD CD3
Receptor de células T ___
51
Uma vez no timo, os precursores das células T tornam-se
conhecidos como timócitos. Os timócitos recém-chegados entram
na junção córtico-medular - a fronteira entre a medula e o córtex. Os
timócitos que entram imediatamente começam a migrar em direção
ao córtex tímico sob a direção de quimiocinas ou citocinas que
controlam o movimento das células. Durante um período de 3
semanas, os timócitos movem-se lentamente do córtex tímico para a
medula. Durante esse tempo, vários processos de diferenciação
ocorrem, como rearranjo dos genes dos receptores de células T
(TCR) , alterações na expressão de marcadores de superfície celular
de timócitos, seleção de timócitos com receptores funcionais e
deleção de timócitos com auto-receptor. potencial reativo. As
interações com células estromais ou de suporte dentro do timo são
críticas para cada um desses processos de diferenciação. Essas
células estromais tímicas essenciais incluem macrófagos, células
dendríticas e fibroblastos, além de células epiteliais tímicas. Os
principais estágios do desenvolvimento das células T — o estágio
duplo negativo (DN), o estágio duplo positivo (DP) e as células T
maduras — são discutidos nas seções a seguir. Os principais
marcadores encontrados nas células T nos vários estágios estão
listados na Tabela 4–1.
Conexões
Marcadores de CD
Lembre-se do Capítulo 1 que os principais marcadores de cluster de
diferenciação (CD) são encontrados na superfície das células imunes,
incluindo linfócitos. Os marcadores CD fornecem uma espécie de impressão
digital, permitindo a classificação das células T e B e seu estágio de desenvolvimento.
Esses marcadores são ligados por reagentes de anticorpos marcados
com fluorescência, que permitem que o número de linfócitos positivos
para cada marcador seja determinado usando uma técnica chamada
citometria linfoide. o Capítulo 13). Esse tipo de análise é
de fluxo (consulte
rotineiramente utilizado no diagnóstico de leucemias, linfomas e
doenças imunodeficientes como a AIDS. Consulte os Capítulos 18 e
19 para obter detalhes.
Estágio duplo-negativo As duas
principais subdivisões das células T, células T citotóxicas (Tc) e
células Th, podem ser identificadas por sua expressão diferencial de
dois importantes marcadores de superfície celular, CD4 e CD8. CD4
é comumente usado para identificar células Th, enquanto CD8 é um
marcador muito confiável de células T citotóxicas. Como seu destino
final ainda não foi decidido, os timócitos iniciais carecem de CD4 e
CD8 e, portanto, são conhecidos como timócitos duplo-negativos
(DN). Os timócitos DN se agregam no córtex externo de
DUPLO POSITIVO (DP) POSITIVO ÚNICO (SP)
CD3 CD3
CD4 CD4 ou CD8
CD8
TCR / TCR /
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52 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

Lóbulo

Córtex

Medula

(gama-delta) (Alpha Beta)

FIGURA 4-2 Maturação das células TCR e CD3
CD4
T no timo. Os precursores de
CD8
linfócitos T (timócitos) entram no timo
na junção corticomedular e migram
para o córtex como timócitos DN Córtex DP
DN
(sem CD4 e CD8). É neste ponto
que o rearranjo do TCR começa. Seleção
positiva
Uma pequena porcentagem de
timócitos DN expressa cadeias gama-
CD8 CD4
delta (), enquanto a maioria desenvolve
cadeias alfa-beta () e se torna
Timócito
timócitos DP.

A seleção positiva ocorre quando

Positivo
os timócitos DP encontram células
isoladamente
estromais tímicas, permitindo interações
entre moléculas do complexo principal
de histocompatibilidade (MHC) e
TCRs recém-formados. Os timócitos
que são selecionados positivamente
com sucesso avançam para o Apoptose
estágio positivo único (SP) e
expressam CD4 ou CD8,
Medula
dependendo do tipo de MHC
com o qual seu TCR interage. Outras
seleção
interações com macrófagos negativa
tímicos ou células dendríticas
permitem a seleção negativa,
onde timócitos potencialmente
autorreativos morrem por apoptose
CD8 CD4
antes que possam escapar para
a periferia. Os timócitos que
navegam com sucesso por esses
obstáculos de desenvolvimento Células T
saem do timo como células T CD4 e CD8 maduras. maduras saem do timo

o timo, onde proliferam ativamente sob a influência de citocinas, O TCR é composto por duas proteínas transmembranares, as
como a interleucina-7 (IL-7). cadeias alfa () e beta (), cada uma das quais possui um domínio
É durante o estágio DN do desenvolvimento das células T que de sinalização intracelular, um domínio transmembranar e um
começa a rearranjo dos genes que codificam o TCR (Fig. 4-3). domínio extracelular com uma região variável na ponta.
Ocorrendo aleatoriamente, esse embaralhamento e alteração dos As regiões variáveis das cadeias e são responsáveis pelo
genes TCR resulta na expressão de um único receptor de antígeno reconhecimento do antígeno e, portanto, são as únicas porções dos
por cada timócito individual - a base subjacente para uma população genes TCR que sofrem rearranjo.
altamente diversificada de células T capazes de responder à Antes do rearranjo, os genes que codificam a região variável
miríade de antígenos que uma pessoa pode encontrar durante uma vida.da cadeia TCR (encontrada no cromossomo 7) são divididos
Machine Translated by Google

Capítulo 4 Imunidade adaptativa 53

Região do gene TCR Região do gene TCR

(cromossomo 14) (cromossomo 7)

EM J C EM D1 J1 C1 D2 J2 C2

(70–80 segmentos) (60 segmentos) (1 segmento) (50 segmentos) (1) (6) (1) (1) (7) (1)

Segmentos de genes Segmentos de genes

VJ se juntando DJ entrando
intervenientes são extirpados intervenientes são extirpados

Transcrição e
processamento de RNA entrada de V-DJ

AAAA

VJC
Transcrição e
processamento de RNA

AAAA
Tradução
VDJC

Tradução

Membrana de células T

cadeia TCR cadeia TCR

FIGURA 4–3 Organização e rearranjo do gene TCR. O TCR consiste em duas cadeias, e . Os genes da cadeia TCR estão
localizados no cromossomo 14 e consistem em uma série de segmentos gênicos variáveis (V), uma série de segmentos gênicos de união (J) e um único
segmento gênico constante (C). Em contraste, os genes da cadeia TCR são encontrados no cromossomo 7 e têm uma estrutura genética semelhante
aos genes TCR, exceto pela adição de segmentos gênicos de diversidade (D) e regiões duplicadas de D (D1 e D2), J (J1 e J2). , e segmentos gênicos C (C1 e C2).
Durante o desenvolvimento tímico, os genes TCR sofrem rearranjos, durante os quais ocorrem eventos de clivagem e junção passo a passo.
Portanto, VJ e C são reunidos na cadeia TCR, e VDJ e C são reunidos na cadeia TCR. A região variável de cada cadeia de TCR, que interage com
MHCs e peptídeos antigênicos associados, é codificada por segmentos gênicos VD e J rearranjados, enquanto os segmentos gênicos C codificam
domínios de sinalização transmembranar e intercelular.

em três grandes seções denominadas V, D e J, cada uma contendo
vários segmentos. Durante o rearranjo, as enzimas ativadas nos
timócitos DN recortam o DNA genômico e começam a juntá-lo de
forma a alinhar aleatoriamente um segmento V, um segmento D, um
segmento J e um segmento que codifica a região constante. Essas
enzimas são imprecisas nas posições dos otídeos do núcleo em que
ocorre a clivagem e a ligação do DNA, uma propriedade que aumenta
a diversidade do TCR, mas também introduz a possibilidade de que
alguns rearranjos desloquem a tradução
estrutura do gene de forma a resultar em um TCR não funcional. Nos
casos em que o rearranjo leva a uma cadeia defeituosa do TCR,
as células T em desenvolvimento empregam duas estratégias
destinadas a gerar uma proteína funcional. Primeiro, porque as
células T são diploides, os genes da cadeia em ambas as cópias do
cromossomo 7 sofrem rearranjos simultaneamente, dobrando a
probabilidade de uma cadeia funcional ser produzida. Em segundo
lugar, as enzimas que medeiam o rearranjo do gene TCR continuam
cortando e costurando o DNA de região variável até que um TCR funcional seja g
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54
Para testar a funcionalidade das cadeias TCR produzidas pelo
rearranjo gênico, uma cadeia substituta sem região variável é
temporariamente expressa e forma um pré-TCR com a cadeia beta recém-
rearranjada. Se o timócito DN expressa uma cadeia funcional, o pré-TCR
fornece sinais de sobrevivência para a célula T, conduzindo-a para a
próxima fase de diferenciação de células T, conhecida como estágio DP .
No início, alguns timócitos, representando 10% ou menos do número
total, rearranjam e expressam duas outras cadeias do TCR — gama () e
delta () — quando não há um rearranjo produtivo do DNA que codifica
uma cadeia. Chamadas de células T gama-delta (), essa população única
de linfócitos T prossegue por uma via de desenvolvimento alternativa,
normalmente permanecendo negativa para CD4 e CD8. Curiosamente,
as células T representam a população dominante de células T na pele,
epitélio intestinal e epitélio pulmonar. Suas tarefas incluem
cicatrização de feridas e proteção do epitélio.
Ao contrário das células Th e das células T citotóxicas, as células T não
requerem a apresentação de antígenos por proteínas do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC), sugerindo que as células T
representam uma importante ponte entre a imunidade inata e a adaptativa.
Estágio duplo positivo A sinalização
pré-TCR bem-sucedida devido à presença de uma cadeia de TCR
funcional permite que os timócitos em desenvolvimento cruzem um limiar
de desenvolvimento, iniciando o rearranjo da cadeia de TCR. Em contraste
com a cadeia TCR, as regiões variáveis do gene da cadeia são divididas
em apenas duas seções, V e J (ver Fig. 4-3). Apesar deste fato, o
processo de alinhamento traseiro da corrente é mecanisticamente
idêntico ao da corrente e, de forma semelhante, resulta em segmentos
das regiões V e J sendo conectados a uma região constante. O
aparecimento de uma cadeia funcional na superfície da célula envia um
sinal para suprimir qualquer outro rearranjo do gene TCR.
Concomitantemente com o rearranjo da cadeia, os timócitos tornam-se
CD4-positivos (CD4+) e CD8-positivos (CD8+); neste estágio do
desenvolvimento das células T, os timócitos são referidos como timócitos
duplos positivos (DP).
Conforme mencionado na seção anterior, os timócitos são células
diploides com potencial para expressar duas cadeias e diferentes, caso
ocorra um rearranjo bem-sucedido de todos os quatro genes TCR.
Nesse evento improvável, qualquer uma das cadeias poderia emparelhar
com qualquer uma das cadeias, resultando em uma única célula T com
quatro especificidades diferentes de TCR (1+1, 1+2, 2+1, 2+2). No
entanto, evidências experimentais abundantes mostraram que cada
célula T reconhece apenas um peptídeo antigênico. Essa especificidade
para um único epítopo surge porque uma vez que uma versão funcional
das cadeias e é produzida, a expressão do gene TCR correspondente
no cromossomo oposto é permanentemente desligada – um processo
conhecido como exclusão alélica .
O TCR e as cadeias ocorrem em um complexo com outras seis
moléculas comuns a todas as células T, conhecidas coletivamente como
complexo CD3/ TCR. As seis cadeias da porção CD3 não específica do
complexo auxiliam na sinalização intracelular quando um antígeno se liga
ao TCR. Essas cadeias ocorrem em três pares:
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
Região variável TCR
(interage com MHC)
ativação do sinal ativação do sinal
ativação do sinal
FIGURA 4–4 O complexo CD3/TCR. As principais estruturas são o TCR e
as cadeias e, responsáveis pela ligação aos MHCs.
Quatro outros tipos de cadeias que se associam às cadeias e no
complexo TCR são coletivamente conhecidas como CD3. Estes são
, os ÿ, , e moléculas que são essenciais para a transmissão de um sinal para o
interior da célula T quando ocorre a ligação do antígeno. Observe que
as cadeias e encontradas aqui são diferentes das cadeias do TCR.
delta-epsilon (-), gama-epsilon (-) e uma cadeia tau-tau (-) que está no
citoplasma da célula (Fig. 4-4).
Os receptores de células T não reconhecem o antígeno peptídico
sozinho (consulte o Capítulo 3). Em vez disso, o antígeno peptídico deve
ser mantido em uma molécula do MHC ou “apresentado” às células T,
um requisito conhecido como restrição do MHC. Essa propriedade das
células T é estabelecida durante o estágio DP do desenvolvimento dos timócitos.
Como o rearranjo de genes produz TCRs com especificidades quase
ilimitadas, cada receptor recém-formado deve ser testado quanto à sua
capacidade de interagir com o MHC por meio do processo de seleção
positiva (Fig. 4-5). Durante a seleção positiva, os timócitos encontram
células estromais no córtex tímico que expressam proteínas MHC classe
I e II. Essas interações iniciais entre o TCR do timócito DP e o MHC
estromal determinam o destino do timócito: os timócitos que possuem
TCRs que se ligam com afinidade muito alta ao MHC, ou aqueles que
falham em se ligar ao MHC, são induzidos a morrer por apoptose. Apenas
aqueles timócitos DP com receptores que se ligam moderadamente ao
MHC sobrevivem e seguem para a próxima etapa de maturação. Isso é
importante porque as células T com receptores que se ligam muito
fortemente ao MHC têm um alto potencial para reagir com autoantígenos,
e aquelas com TCRs que não se ligam ao MHC não podem funcionar
como células T maduras.
Duas moléculas importantes para estabelecer a restrição do MHC
das células T são CD4 e CD8, que se ligam a moléculas do MHC classe
I e classe II, respectivamente. Durante o estágio DP, os timócitos
expressam CD4 e CD8. Dependendo de qual classe de molécula de
MHC, um timócito positivamente selecionado
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Capítulo 4 Imunidade adaptativa
Ligação
forte
MHC
Célula
DP eu ou eu
epitelial tímica
CD4
Intermediário
vinculativo
CD8
Sem ligação
FIGURA 4-5 Seleção positiva de timócitos no córtex tímico. Timócitos DP (expressando CD4 e CD8) interagem com células epiteliais tímicas.
Se ocorrer uma ligação muito forte, esses timócitos são eliminados por apoptose. Se ocorrer ligação muito fraca ou nenhuma, esses timócitos
também são eliminados. Portanto, timócitos SP (CD4 ou CD8) que podem interagir com MHC, mas não interagem muito fortemente, podem significar
reatividade futura com autoantígenos.
reconhece, a expressão do marcador oposto começa a diminuir
substancialmente. Em última análise, os timócitos que possuem TCRs
que reconhecem MHC-II expressam CD4, enquanto aqueles que se ligam
ao MHC-I expressam CD8. A expressão estável de CD4 ou CD8 e a perda
de expressão do marcador oposto significam a entrada do timócito na
próxima fase de diferenciação, o estágio “positivo único” (SP).
Estágio Único Positivo
Os timócitos que sobrevivem à seleção positiva devem superar um
obstáculo final de desenvolvimento antes de sair do timo como células T
maduras. Um segundo processo de seleção, conhecido como seleção
negativa, ocorre nas regiões corticomedular e medular do timo. Na
seleção negativa, as células estromais tímicas expressam uma variedade
de autoantígenos e apresentam fragmentos peptídicos desses antígenos
a timócitos selecionados positivamente (Fig. 4-6). Uma forte reação entre
o TCR de um timócito e qualquer um dos autopeptídeos apresentados
pelo estroma tímico indica um alto potencial de autorreatividade. Para
evitar que essas células T auto-reativas deixem o timo e subseqüentemente
ataquem as próprias células e tecidos do corpo, os timócitos com TCRs
fortemente ligados são selecionados negativamente e sofrem apoptose.
55
Apoptose
CD4
do timócito
DP
Seleção
positiva
CD8
Único
positivo
Apoptose
do timócito
Células T maduras
Uma vez que uma célula T sai do timo, ela é considerada madura. Células
T maduras que ainda não encontraram o epítopo peptídico específico
reconhecido por seu TCR são chamadas de "naïve". Para aumentar a
probabilidade de uma célula T virgem madura encontrar seu antígeno
específico, essas células passam a vida circulando e recirculando entre a
corrente sanguínea e os vasos linfáticos.
Durante esse tempo, cada célula T virgem forma muitos contatos com
moléculas MHC em células apresentadoras de antígenos (APCs) por
todo o corpo. A jornada para a ativação pode durar vários anos para uma
célula T virgem individual. A maioria recirculará em vão, nunca se unindo
a uma APC portadora do antígeno peptídico reconhecido por seu TCR.
Quando ocorre o reconhecimento do antígeno, os linfócitos T são
ativados e se diferenciam em células funcionalmente ativas. Células
CD4+ Th ativadas imediatamente começam a proliferar e secretar
citocinas. Os sinais encontrados no ambiente onde ocorre a ativação das
células Th, como as citocinas secretadas pelas APCs próximas,
influenciam quais citocinas são produzidas pelas células Th.
As células T citotóxicas CD8+ também são ativadas pelo reconhecimento
do antígeno. Responsivas à estimulação por APCs, bem como citocinas
produzidas por células Th, as células T citotóxicas proliferam e começam
a procurar e destruir células que exibem seu antígeno específico.
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56
FIGURA 4-6 Seleção negativa de timócitos na medula
tímica. Quando o autoantígeno é apresentado por um
macrófago, célula dendrítica ou célula epitelial tímica a
um TCR em um timócito, o timócito é eliminado por
apoptose.
Estágios na diferenciação de células B
Semelhante às células T, as células B são derivadas de uma célula-tronco
hematopoiética que se desenvolve em um progenitor de linfócito precoce
na medula óssea. Ao contrário das células T, que deixam a medula óssea
e viajam para o timo para amadurecer, as células B amadurecem dentro
da própria medula óssea. Lá, as células do estroma formam nichos
especiais, promovendo a maturação dos precursores das células B.
Semelhante às células T, os precursores das células B passam por um
processo de desenvolvimento ordenado que os prepara para seu papel
na produção de anticorpos e, ao mesmo tempo, restringe o antígeno
específico ao qual qualquer célula B pode responder.
A primeira fase do desenvolvimento das células B na medula óssea,
que resulta em células B maduras que ainda não foram expostas ao
antígeno, é conhecida como fase independente do antígeno.
Essa fase pode ser dividida de acordo com a formação de várias
subpopulações distintas: células pró-B (células B progenitoras), células
pré-B (células B precursoras), células B imaturas e células B maduras.
Para as células B que atingem a maturidade e encontram seu antígeno
específico, inicia-se uma fase de desenvolvimento dependente do
antígeno . A fase dependente de antígeno normalmente envolve a geração
de células plasmáticas e, em muitos casos, células B de memória de vida
longa. A Figura 4-7 descreve as mudanças que ocorrem quando as
células B amadurecem do estágio pró-B para se tornarem células de
memória ou células plasmáticas. Os principais marcadores encontrados
nas células B em diferentes estágios de desenvolvimento estão listados na Tabela 4–2. desoxinucleotidil transferase terminal em nucleotídeos aleatórios
Células Pro-B
No estágio inicial de desenvolvimento, os progenitores das células B
recebem sinais das células do estroma da medula óssea por meio do
contato célula a célula, bem como citocinas solúveis, como a IL-7. Essa
sinalização induz a expressão de vários fatores de transcrição, ou
proteínas que controlam a expressão de genes. Alguns fatores de
transcrição importantes expressos nas células pró-B são E2A, fator de
célula B inicial (EBF), fator regulador de interferon 8
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
CD4 ou 8
Vinculativo
para
TCR
auto-antígeno
SP
Apoptose
CD4 ou 8 CD4 ou 8
Sem ligação Saída
para timo
TCR TCR
auto-antígeno
SP
Macrófago,
célula dendrítica
ou célula
epitelial tímica
(IFR8) e proteína de caixa pareada 5 (PAX5). Trabalhando em conjunto,
esses fatores impulsionam a expressão de genes que distinguem as
células pró-B das células progenitoras. Essa expressão gênica é
necessária para a sobrevivência e desenvolvimento contínuos da célula pró-B.
Um dos eventos mais importantes da fase da célula pró-B é o rearranjo
dos genes do receptor da célula B (BCR) . O BCR é simplesmente uma
versão da superfície celular de uma imunoglobulina, ou uma molécula de
anticorpo. Embora estrutural e funcionalmente muito diferentes, os BCRs
compartilham muitas semelhanças com os receptores de células T.
Por exemplo, tanto BCRs quanto TCRs:
• São compostos por duas cadeias diferentes (TCRs consistem em
cadeias e, enquanto BCRs contêm cadeias pesadas e leves )
• Possuem regiões variáveis, que determinam seu epítopo
especificidade
• Contêm regiões constantes, que permitem a sinalização intracelular
e a ativação do linfócito que as expressa
• Possuem regiões gênicas semelhantes (ou seja, V,
D e J) • Usam mecanismos semelhantes para rearranjo
gênico Semelhante ao desenvolvimento de células T, os genes BCR
sofrem rearranjo de maneira gradual, começando com os genes de
cadeia pesada. Tal como acontece com a cadeia TCR, os genes de cadeia
pesada contêm múltiplos segmentos V, D e J. As enzimas reúnem um
segmento V, um D e um J, formando um loop no DNA intermediário. A
enzima
corporativos nas articulações entre VD e DJ. Devido a esse rearranjo de
genes direcionados, as células pró-B geram genes BCR exclusivos não
encontrados no genoma e (teoricamente) não compartilhados com
nenhuma outra célula B (consulte o Capítulo 5).
Devido à natureza aleatória do processo, existe a possibilidade de
que certos rearranjos de cadeia pesada de BCR possam deslocar o gene
para fora do quadro ou resultar em um códon de parada no meio do gene,
levando a uma cadeia pesada não funcional.
Em tais casos, o rearranjo continua até que um funcional
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Capítulo 4 Imunidade adaptativa 57

Rearranjo A. Célula Pró-B

B. Célula pré-B

genético de cadeia
pesada ocorrendo
Célula tronco

Sinais de
desenvolvimento
C. Célula B imatura
Cadeias pesadas no
citoplasma
Célula estromal
da medula óssea Pré-BCR (cadeia
pesada e cadeia leve
substituta)

Auto-antígenos
Apoptose dão sinais
IgM
negativos

Baço linfonodos D. Célula B madura

Autoantígeno CD1 CD23

IgD
IgM IgM

E. Células B da zona F. Células B

marginal foliculares

Entrar
Permanecer no baço na circulação

FIGURA 4–7 Desenvolvimento de células B. Marcadores selecionados são mostrados para os vários estágios na diferenciação de células B. (A) Célula Pró-B. (B) Célula pré-B.
(C) Célula B imatura. (D) Célula B madura. (E) Célula B da zona marginal. (F) Célula B folicular. Os estágios A a C ocorrem dentro da medula óssea, enquanto os
estágios E e F ocorrem no baço e nos gânglios linfáticos, respectivamente.

Tabela 4–2 Estágios de Desenvolvimento de Células B

ESTÁGIO DE DESENVOLVIMENTO

CÉLULA PRO-B CÉLULA PRÉ-B CÉLULA B IMATURA PLASMA DE CÉLULAS B MADURAS

Chave de CD CD10 CD10 CD10 CD19 CD138

marcadores CD19 CD19 CD19 CD20
CD20 CD20 CD21
CD21 CD40
CD40

Célula B ___ Pré-BCR: BCR Funcional: BCR Funcional: ____

Receptor imunoglobulina Imunoglobulina M (IgM) cadeias imunoglobulina
(Ig) cadeia pesadas e/ou cadeias leves Cadeias pesadas
pesada D (IgD) ou IgM
cadeia leve e/ou cadeias leves
substituta

MHC II + + ++ ++ -
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58
Conexões
Epítopo
Lembre-se do Capítulo 3 de que um epítopo é uma parte do
antígeno que se liga ao BCR e desencadeia a ativação da célula B.
A porção variável do BCR, que é codificada pelos genes V, D e J
selecionados, é única para cada BCR e determina a especificidade
do BCR para um determinado epítopo.
cadeia pesada pode ser produzida usando os moldes de gene para
qualquer alelo de cadeia pesada. Assim como no TCR, uma vez que o
rearranjo da cadeia pesada é concluído com sucesso em um cromossomo,
a exclusão alélica silencia a expressão do gene da cadeia pesada no
cromossomo oposto. Para que uma célula pró-B progrida para a próxima
fase de diferenciação, pelo menos um gene de cadeia pesada deve
passar por um rearranjo bem-sucedido.
Células Pré-B
Uma vez iniciada a produção de cadeias pesadas rearranjadas com
sucesso, as células B em desenvolvimento entram no estágio de
diferenciação pré-célula B. Durante o estágio pré-célula B, as cadeias
pesadas se acumulam no citoplasma. No entanto, algumas cadeias
pesadas viajam para a superfície da célula e se combinam com uma
molécula incomum de cadeia leve chamada cadeia leve substituta, bem
como duas cadeias mais curtas, Ig- e Ig-, que são subunidades de
transdução de sinal, para formar uma estrutura conhecida como o receptor de células
As células pré-B que montam o pré-BCR passam por várias rodadas de
divisão celular, resultando em muitos clones da célula original, todos
expressando uma cadeia pesada idêntica.
Simultaneamente ao aparecimento do pré-BCR na superfície da
célula, inicia-se o rearranjo do gene da cadeia leve. Os humanos, assim
como a maioria dos mamíferos, possuem dois tipos diferentes de genes
de cadeia leve: e . Semelhante aos genes TCR, os loci de cadeia leve
e são compostos de múltiplos segmentos V e J. Durante o rearranjo, um
segmento V, segmento J e região constante de cadeia leve são
costurados juntos.
Uma vez que as cadeias leves rearranjadas com sucesso são
expressas, complexos macromoleculares compostos por duas cadeias
leves e duas cadeias pesadas são formados. Essas imunoglobulinas são
unidas por ligações dissulfeto e viajam para a superfície celular para
substituir o pré-BCR. Porque as correntes pesadas
Conexões
Imunoglobulinas
Como você aprenderá no Capítulo 5, as imunoglobulinas consistem
em duas cadeias pesadas e duas cadeias leves conectadas por
pontes dissulfeto. As imunoglobulinas são agrupadas em cinco
classes principais com base no tipo de cadeia pesada que contêm:
IgM, imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina A (IgA), imunoglobulina
D (IgD) e imunoglobulina E (IgE). Cada molécula de imunoglobulina,
independentemente da classe, contém duas cadeias leves idênticas,
que são ambas ÿ ou ambas ÿ.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
sintetizadas durante o estágio pré-célula B incorporam a região constante
µ, a primeira classe de imunoglobulina produzida é a imunoglobulina M
(IgM). O aparecimento de um BCR funcional na superfície da célula B
significa a entrada da célula na próxima fase de desenvolvimento, a
célula B imatura.
Células B imaturas
O aparecimento de um IgM BCR funcional na superfície da célula indica
que o rearranjo dos genes que codificam o receptor está agora completo
e que existe uma nova célula B com potencial para produzir anticorpos
para um epítopo específico e único. Semelhante aos receptores de
células T, as regiões variáveis de imunoglobulina, encontradas nas
cadeias leve e pesada, determinam a especificidade do antígeno da
célula B imatura e seu IgM BCR.
Como o rearranjo de genes produz BCRs com especificidades
aleatórias, é alta a probabilidade de que alguns BCRs recém-formados
possam responder ao autoantígeno. Portanto, as células B (semelhantes
às células T) requerem um processo de seleção negativa. Quando
atingem a maturidade, as células B respondem à ligação do antígeno ao
BCR por ativação, proliferação e produção de anticorpos. Em contraste,
as células B imaturas respondem aos mesmos sinais interrompendo seu
desenvolvimento e sofrendo apoptose.
Assim, a maioria das células B capazes de produzir anticorpos para
autoantígenos é deletada antes mesmo de sair da medula óssea.
A eliminação de células B que carregam receptores autorreativos é
conhecida como tolerância central, e estima-se que mais de 90% das
células B morram dessa maneira (ver Capítulo 15).
Alémpré-B (pré-BCR). de IgM BCRs na superfície da célula, vários
do aparecimento
outros marcadores de superfície começam a aparecer durante a fase de
células B imaturas. As moléculas CD21, CD40 e MHC de classe II são
apenas algumas das proteínas e glicoproteínas que decoram a membrana
externa da célula B imatura. Esses marcadores não são apenas úteis
para a identificação laboratorial de células B, mas também são essenciais
para a função das células B - especialmente seu papel na apresentação
de antígenos para células Th CD4+.
Por exemplo, o CD21 atua como um receptor para um produto de
decomposição do componente C3 do complemento, conhecido como C3d
(consulte o Capítulo 7 para obter detalhes sobre o complemento). A presença
do receptor CD21 aumenta a probabilidade de contato entre as células B e
os antígenos porque os antígenos frequentemente se tornam revestidos
com fragmentos do complemento durante a resposta imune. O CD40 e o
MHC de classe II são importantes para a interação das células B com as células Th.
A célula AB que expressa um BCR IgM funcional, sobrevive à
seleção por não reagir aos autoantígenos e começa a exibir certos
marcadores de células B (CD21, CD40 e MHC) é considerada uma célula
B madura. As células B que atingiram esses marcos saem da medula
óssea e são transportadas no sangue para o baço para o próximo estágio
de seu desenvolvimento.
Células B maduras
No baço, as células B imaturas se desenvolvem em um dos dois tipos de
células B maduras, conhecidas como células B foliculares e células B da
zona marginal. As células B foliculares recirculam constantemente entre
o sangue e os órgãos linfoides secundários em busca de seus antígenos
específicos, enquanto as células B da zona marginal permanecem no
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Capítulo 4 Imunidade adaptativa
Células plasmáticas
Antígeno
Proliferação
IgD
IgM
Células B de memória
baço para responder rapidamente a patógenos transmitidos pelo sangue. As
células B foliculares e da zona marginal produzem anticorpos, mas as
circunstâncias que desencadeiam a produção de anticorpos, os tipos de
anticorpos produzidos e a duração da resposta são muito diferentes entre essas
duas populações.
A maioria das células B maduras está destinada a se tornar células B
foliculares. O termo folicular refere-se à região do linfonodo onde esse tipo de
célula B madura tende a se localizar durante seus movimentos pelo corpo (ver
Capítulo 1).
Os folículos linfóides representam aglomerados densos de células B virgens
aguardando exposição a seus antígenos específicos. Quando ocorre o
reconhecimento do antígeno, as células B foliculares fazem contato com as
células auxiliares foliculares (Tfh) CD4+. A cooperação entre células B ativadas
por antígeno e células Tfh é crítica para muitos processos de células B, incluindo
a formação de memória imunológica.
As células B da zona marginal recebem esse nome devido ao local
anatômico em que estão mais concentradas, o seio marginal do baço. Evidências
experimentais sugerem que a especificidade BCR desempenha um papel na
determinação de quais células B maduras passam a residir no baço, porque a
maioria das células B da zona marginal reconhece antígenos polissacarídeos
encontrados em patógenos bacterianos comuns. Quando as células B da zona
marginal entram em contato com seus antígenos específicos, elas não recebem
ajuda das células Tfh. Em vez disso, eles se diferenciam em células plasmáticas
secretoras de IgM, cada uma produzindo grandes quantidades de IgM
antimicrobiana, e só param quando os micróbios invasores são eliminados.
Como a ajuda das células Tfh é essencial para a formação da memória
imunológica, a resposta da zona marginal deve recomeçar a cada exposição a
um antígeno polissacarídeo específico.
Além de um BCR IgM, a maioria das células B maduras também expressa
uma forma IgD do BCR. Os BCRs IgM e IgD expressos em uma determinada
célula B têm a mesma especificidade antigênica, embora não esteja claro quanto
papel a IgD realmente desempenha na detecção do antígeno ou na ativação da
célula B. No entanto, a presença de IgM e IgD na membrana celular significa
uma célula B madura.
59
Imunoglobulinas
FIGURA 4–8 Ativação de células B. células B se ligam
ao antígeno por meio de receptores de imunoglobulina
(IgM e IgD). As células B ativadas pelo encontro com o
antígeno proliferam e podem, ao receber ajuda das
células T, tornar-se células plasmáticas secretoras
de anticorpos ou células B de memória, capazes de
responder rapidamente à reexposição ao mesmo
antígeno.
Quando um BCR se liga ao seu antígeno específico, múltiplas moléculas de
BCR são reunidas, iniciando uma cascata de sinalização intracelular. Esses
sinais levam a célula B a entrar em um estágio proliferativo, onde ela se divide
rapidamente para produzir células plasmáticas secretoras de anticorpos e, para
células B foliculares, células B de memória (Fig. 4-8).
Células plasmáticas
A aparência histológica das células plasmáticas reflete seu papel como fábricas
de produção de anticorpos totalmente diferenciadas (ver Fig. 1-9). As células
plasmáticas expressam muito pouca imunoglobulina em suas membranas
superficiais, mas possuem abundante imunoglobulina citoplasmática. Como a
transcrição do gene é dominada pela dos genes que codificam o anticorpo, os
núcleos ovais das células plasmáticas geralmente contêm cromatina densamente
agrupada e de coloração escura.
Para acomodar a tradução e o processamento pós-traducional das grandes
quantidades de anticorpo sendo fabricado, as células plasmáticas possuem
amplo retículo endoplasmático e um complexo de Golgi bem definido. Os
plasmócitos residentes são uma característica comum da medula óssea e dos
centros germinativos encontrados nos órgãos linfóides periféricos. Semelhante
às células progenitoras linfóides, as células plasmáticas sobrevivem em nichos
de medula óssea cercados por células estromais, que fornecem estimulação às
células plasmáticas por meio de citocinas.
O suporte de células estromais permite que as células plasmáticas tenham vida
longa e promove sua produção contínua de anticorpos. Em contraste, as células
plasmáticas localizadas em outros tecidos além da medula óssea produzem
anticorpos apenas por um curto período de tempo antes de morrer. Um marcador
de superfície chave encontrado em células plasmáticas é o CD138.
O Papel das Células T no Adaptativo
Resposta imune
Quando a infecção ocorre nos tecidos do corpo, as APCs, como macrófagos e
células dendríticas, estão entre as primeiras células imunes a responder. Sentir
a presença de perigo por meio de receptores inatos, como receptores Toll-like
(consulte o Capítulo 2), APCs
Machine Translated by Google
60
englobam patógenos nesses locais distais de infecção e carregam como
antígenos associados para os linfonodos locais. Ao chegar aos linfonodos
próximos ao local da infecção, as APCs carregadas de antígenos
encontram células T virgens no processo de patrulhamento do antígeno.
Como o rearranjo gênico imbui cada célula T com um TCR de
especificidade diferente, muito poucas células T virgens circulantes
(apenas cerca de 1 em 105 ) são específicas para qualquer antígeno.
Portanto, a recirculação contínua de células T virgens entre o sangue e os
gânglios linfáticos aumenta muito a probabilidade de uma APC se conectar
a uma ou mais das poucas células T cujos TCRs reconhecem os antígenos
transportados pela APC.
Apresentação do antígeno O
principal modo de comunicação entre as células T e as APCs envolve o
contato direto célula a célula (discutido com mais detalhes no Capítulo 3).
Usando um processo imunológico conhecido como apresentação de
antígeno, as APCs exibem antígenos peptídicos para células T por meio
de moléculas de histocompatibilidade principais (MHC, também chamado
de antígeno leucocitário humano [HLA]). As moléculas do MHC embalam
os peptídeos tigênicos de maneira semelhante a um pãozinho segurando
um cachorro-quente e permitem que o TCR se ligue ao longo de todo o
comprimento do peptídeo. Humanos e mamíferos relacionados expressam
duas formas diferentes de proteína MHC, MHC classe I e MHC classe II.
As estruturas e funções gerais do MHC classe I e classe II são
semelhantes. No entanto, a fonte dos peptídeos apresentados por cada
tipo de MHC e o tipo de célula T com a qual cada classe de MHC interage
são bastante diferentes.
Conforme discutimos no Capítulo 3, as moléculas do MHC de classe I
apresentam antígenos peptídicos derivados de fontes citoplasmáticas,
como peptídeos endógenos fabricados por células saudáveis.
Nas células doentes, os antígenos apresentados pelo MHC de classe I
podem incluir peptídeos associados a bactérias intercelulares, vírus ou
mesmo proteínas associadas ao câncer. Moléculas de MHC de classe I
apresentam antígeno para células T citotóxicas - a população de células T
mais útil para destruir células malignas ou células infectadas com
patógenos intracelulares. A interação entre o TCR citotóxico e o MHC
classe I é estabilizada pelo CD8, um marcador confiável para células T
citotóxicas.
Em contraste, as moléculas do MHC de classe II apresentam
peptídeos captados do espaço extracelular, como os derivados de
micróbios extracelulares. As moléculas do MHC de classe II permitem que
as APCs apresentem esses antígenos peptídicos derivados extracelulares
às células Th. Semelhante às células T citotóxicas, uma proteína adicional
é necessária para estabilizar a interação entre o MHC de classe II e o Th
TCR, e esse papel é preenchido pelo CD4. Assim, o CD4 é comumente
usado como marcador para identificar células Th em laboratório.
Quando uma célula T virgem entra em tecidos linfóides
secundários e encontra APCs, múltiplos contatos ocorrem entre o
TCR das células T e os peptídeos apresentados em moléculas de
MHC nas superfícies das APCs. Se o TCR reconhecer um dos
muitos antígenos apresentados por uma APC, uma cascata de
sinalização intracelular é iniciada dentro da célula T. É importante
ressaltar que a sinalização de TCR sozinha não é suficiente para ativar uma célula Tde
Para que ocorra a ativação, a APC também deve fornecer co-estimulação
para a célula T expressando CD80 ou CD86, moléculas que se ligam à
proteína CD28 da superfície da célula T. A combinação
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
de sinais que surgem quando o TCR reconhece seu peptídeo específico e
o CD28 é ligado transforma uma célula T virgem em uma célula T ativada.
Ações das células T auxiliares e
reguladoras T As células T auxiliares
(Th) não são fagocíticas, não podem matar células infectadas e são
incapazes de produzir e secretar anticorpos. No entanto, as células Th são
indiscutivelmente as células mais importantes da resposta adaptativa. A
importância das células Th deriva de seu papel na condução das atividades
de outras células imunes que atuam diretamente no combate à infecção
(macrófagos, células T citotóxicas e células B). Quando ativadas por
APCs, as células Th viajam para os tecidos infectados para orquestrar a
resposta imune por meio da secreção de citocinas.
Existem vários subconjuntos de células Th ativadas, das quais as mais
proeminentes são denominadas células Th1, Th2 e Th17 , cada uma com
um papel diferente nas respostas imunes (Fig. 4-9).
A capacidade das células Th recém-ativadas de se diferenciar nesses
vários subconjuntos é influenciada pelas citocinas presentes durante a
ativação. Cada subconjunto Th, por sua vez, produz um conjunto único de
citocinas capazes de direcionar a resposta imune para atingir um
determinado tipo de infecção.
As células Th1 produzem interferon-gama (IFN-), interleucina-2 (IL-2)
e fator de necrose tumoral- (TNF-), citocinas que ativam linfócitos
citotóxicos CD8+ e macrófagos para combater parasitas intracelulares. As
células Th2 produzem uma variedade de citocinas, incluindo interleucinas
(IL) IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13. O papel essencial das células Th2
é controlar a eliminação de parasitas extracelulares, como vermes
intestinais. Acredita-se que as células Th2 também desempenhem um
papel na alergia.
As células Th17 produzem as citocinas IL-17 e IL-22, que levam ao
recrutamento de granulócitos em resposta a uma infecção bacteriana
extracelular. A atividade dos granulócitos às vezes pode causar dano
mediado pelo sistema imunológico. Por causa disso, a resposta Th17 é
frequentemente associada à patologia.
Uma subpopulação Th adicional, denominada células T reguladoras
(Treg), possui o antígeno CD4, bem como o CD25. Essas células
compreendem aproximadamente 5% de todas as células T CD4+. As
Tregs desempenham um papel importante na supressão da resposta
imune a autoantígenos e antígenos inofensivos, como os encontrados em
alimentos comuns. Eles inibem a proliferação de outras populações de
células T pela secreção de citocinas inibitórias. Por possuírem TCRs que
reconhecem peptídeo antigênico em MHC de classe II, a resposta das
Tregs é antígeno-específica.
Para auxiliar as células B na produção de anticorpos, uma
subpopulação especial de células Th, conhecidas como células auxiliares
foliculares T (Tfh), permanece nos gânglios linfáticos e interage com
células B e células plasmáticas. As células Tfh fornecem sinalização
essencial para as células B à medida que passam por processos como
ativação, mudança de classe de imunoglobulina, maturação de afinidade
e formação virgem.
memória de células B. Esses processos serão discutidos
com mais detalhes em uma seção posterior deste capítulo.
Durante os muitos ciclos de divisão celular que se seguem à ativação
das células Th, duas populações distintas de células são formadas. Maioria
Machine Translated by Google

Capítulo 4 Imunidade adaptativa 61

Patógenos extracelulares
parasitas

parasitas
fungos

TGF- IL-4
Vírus TGF-
Bactérias
IL-6
TGF- IL-4 Citocinas
IL-12 polarizadoras
IFN-

Célula T CD4+ recentemente ativada

Diferenciação

TH1 th17 TReg T H2

IL-4
IFN- IL-17 TGF Citocinas
IL-5
TGF- IL-22 IL-10 efetoras
IL-13
FIGURA 4–9 Subconjuntos T auxiliares (Th). Dependendo do
tipo de patógeno encontrado, as APCs secretam uma
combinação específica de citocinas polarizadoras que
Células T citotóxicas Granulócitos Outros Mastócitos, células B, direcionam as células CD4+ Th recém-ativadas para se
Macrófagos bactérias subconjuntos Th eosinófilos diferenciarem ainda mais em um dos quatro subconjuntos: Th1,
Imunidade extracelulares Supressão Imunidade humoral Th2, Treg ou Th17. Essas células T especializadas liberam
imunopatologia?
mediada por células imunológica antiparasitária diferentes tipos de citocinas para coordenar uma resposta imune apropriada con

As células Th começam a secretar citocinas e podem viajar para tecidos infectados
onde suas atividades são mais necessárias. Uma pequena porcentagem das
células Th geradas após a ativação se diferenciará em células de memória. As
células Th de memória entram em um estado quiescente e aguardam a reexposição
ao seu antígeno específico. Se e quando o contato com o antígeno ocorrer
novamente, as células de memória respondem rapidamente reentrando na divisão
celular e secretando imediatamente as citocinas apropriadas.
reconhecem a infecção por meio de receptores codificados pela linhagem
germinativa, a atividade das células T citotóxicas é impulsionada pelo reconhecimento
do TCR e, portanto, é específica do antígeno.
Após o reconhecimento do antígeno peptídico no MHC de classe I na superfície
de uma célula-alvo, as células T citotóxicas matam seus alvos usando duas
estratégias principais: (1) liberação de grânulos citotóxicos do citoplasma da célula
T ou (2) ligação de receptores de morte na superfície de uma célula-alvo. Em ambos
os casos, a célula-alvo sofre apoptose rapidamente (Fig. 4-10).

Os grânulos de células T citotóxicas contêm duas substâncias tóxicas: perforinas

Ação das células T citotóxicas As células T citotóxicas
(Tc) que expressam CD8, também conhecidas como linfócitos T citotóxicos (CTLs),
desempenham um papel diferente das células Th.
As células T citotóxicas ativadas migram para os locais de infecção e iniciam a
apoptose em células infectadas com parasitas intracelulares e vírus. Ao contrário
das células NK, que desempenham um papel semelhante, mas
e granzimas. As perforinas são proteínas que se inserem nas membranas das
células-alvo e se polimerizam para formar poros.
As granzimas são serina proteases, uma classe de enzimas que podem iniciar a
fragmentação do DNA na célula-alvo. O reconhecimento do antígeno pelo TCR por
uma célula T citotóxica causa acúmulo de grânulos no citoplasma da célula T
adjacente ao
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62 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

CD8 MHC antígeno dependente de T

classe I

3 Citocinas
TCR
1
Antígeno

célula TC Célula Alvo

célula B CD40/CD40L
célula TH
2

FIGURA 4–11 Sinais de ativação para antígenos dependentes de T.

(1) Os antígenos dependentes de T ligam-se aos receptores de
imunoglobulina nas células B. O antígeno é processado e entregue às
Vesícula células T CD4+. A célula Th se liga por meio de seu complexo CD3-
Granzima TCR e (2) fornece sinais de ativação adicionais por meio da ligação de
Perforin
CD40 na célula B ao receptor CD40L na célula Th. (3) As citocinas são
Intercelular liberadas das células T e aumentam a transformação das células B em células plasmáticas.
Citotóxico Membrana de
célula T espaço
células T citotóxicas

leva à expressão da proteína indutora de morte Fas-ligando (FasL) pela

célula T. Quando o FasL se liga ao Fas na membrana da célula-alvo,
Célula Alvo vias apoptóticas semelhantes às ativadas pelas granzimas são
Poro de perforina acionadas.
parcialmente
Poro concluído;
Membrana da montado
célula-alvo intacta granzima passando
O Papel das Células B no Adaptativo
Resposta imune
Como mencionado anteriormente, o primeiro passo essencial na
ativação de uma célula B madura é a exposição do IgM BCR ao seu
epítopo antigênico específico. O reconhecimento do antígeno pelos
diferentes tipos de células B maduras (folicular e zona marginal) ocorre
em diferentes regiões anatômicas - os linfonodos e o baço,
respectivamente. Como a resposta das células B foliculares depende
Morte da célula-alvo fortemente da atividade das células Tfh para promover uma resposta
eficaz de anticorpos, os antígenos que provocam esse tipo de resposta
FIGURA 4-10 Ativação de células T citotóxicas. A célula T CD8+
reconhece o antígeno peptídico estranho apresentado na classe I do MHC. são frequentemente referidos como antígenos dependentes de T
Quando ocorre a ligação, as vesículas contendo perforina e granzimas se (Fig. 4-11). Correspondentemente, como as células B da zona marginal
movem em direção ao ponto de contato com a célula-alvo. Os grânulos não requerem a ajuda das células Tfh, os antígenos reconhecidos pelas
se fundem com a membrana e liberam seu conteúdo lítico no espaço entre células B da zona marginal são referidos como antígenos
a célula T e a célula-alvo. A perforina se insere na membrana da célula- independentes de T (Fig. 4-12).
alvo e polimeriza para formar um poro. As granzimas entram na célula-alvo
e induzem a apoptose.
Resposta imune a antígenos dependentes de T Devido
à necessidade

Célula Alvo. Posteriormente, os grânulos são liberados pela célula T na
direção da célula-alvo. Quase imediatamente, a perforina começa a
formar buracos na membrana da célula-alvo, através dos quais as
granzimas podem entrar. Uma vez na célula-alvo, as granzimas ativam
as enzimas nucleases que clivam o DNA e destroem as mitocôndrias.
Com seu material genético fragmentado e os níveis de energia caindo,
a célula-alvo morre silenciosamente por apoptose.
As células T citotóxicas também são capazes de induzir apoptose
em células-alvo por ligação de receptores de morte. Nesta situação, o
reconhecimento TCR do antígeno complexado com o MHC da célula-alvo
de ajuda de células T, os antígenos dependentes de T são quase
sempre proteínas, porque as proteínas são o único tipo de antígeno
que pode estimular uma resposta de células T.
Para alcançar os linfonodos, onde residem as células B foliculares
virgens maduras, os antígenos proteicos podem viajar suspensos ou
dissolvidos no fluido linfático, ou podem ser transportados por
macrófagos ou células dendríticas. Independentemente do meio pelo
qual os antígenos proteicos são levados aos linfonodos a partir de
áreas de infecção ou inoculação, eles chegam aos folículos ricos em
células B em seu estado nativo (ou seja, não processados ou
desnaturados). Este fato é central para o conceito de que os BCRs
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Capítulo 4 Imunidade adaptativa
Antígeno independente de T
1
Produção de
imunoglobulina (IgM)
2
TLR
Proliferação e
diferenciação
célula B
ligam-se a epítopos antigênicos expostos na superfície de um antígeno
(Fig. 4-13).
Quando uma célula B folicular e seu antígeno específico estão
unidos, o BCR localiza seu epítopo e liga o antígeno de forma segura
via imunoglobulina de superfície. O reconhecimento do antígeno BCR
inicia uma cascata de sinalização intracelular dentro da célula B,
levando a célula a um estado ativado. Em resposta à sinalização BCR,
o citoesqueleto da célula B é mobilizado para internalizar o antígeno
ligado usando um processo conhecido como endocitose. A absorção
do antígeno permite a digestão do antígeno e a apresentação de seus
peptídeos constituintes nas moléculas do MHC de classe II na superfície
da célula B.
Após a ativação, as células B migram para as bordas dos folículos,
onde começam a interagir com as células Tfh. Nesse contexto, as
células B atuam como APCs, apresentando fragmentos peptídicos
derivados do antígeno internalizado às células Tfh. Se ocorrer a ligação
do TCR a um desses peptídeos antigênicos, um par de células T-B é
formado e a fase dependente de T da resposta das células B começa.
Para complementar a sinalização BCR, as células Tfh fornecem às
células B ativadas dois sinais adicionais que contribuem para a resposta
das células B. O primeiro sinal fornecido pela célula T requer contato
físico entre as células T e as células B. O reconhecimento do antígeno
peptídico pelo TCR faz com que as células Tfh expressem o ligante
CD40 (CD40L), que se liga ao CD40 nas células B.
As células T também sinalizam para as células B através da
secreção de citocinas. Por exemplo, as células T secretam IL-2, que se
liga ao CD25 expresso nas células B e as estimula a entrar em uma
fase de rápida divisão celular. Cada célula filha produzida durante essa
explosão replicativa herdará um BCR idêntico ao da célula B parental
e, portanto, reconhecerá o mesmo antígeno. As células B filhas
produzidas durante a fase proliferativa da resposta dependente de T
têm dois destinos potenciais: algumas permanecem em contato com
as células T e se diferenciam em células plasmáticas secretoras de
IgM, enquanto outras formam centros germinativos dentro dos folículos e
63
FIGURA 4–12 Sinais de ativação para antígenos independentes de T.
(1) Os antígenos T independentes podem se ligar às células B por
meio de receptores de imunoglobulina e desencadear diretamente a
transformação das células B. Vários receptores de antígenos devem ser
interligados para ativar uma célula B diretamente. (2) Os antígenos também
podem se ligar aos receptores imunes inatos das células B, como os TLRs.
Conexões
Mutação do Gene CD40L Causas
imunodeficiência
Quando o delicado equilíbrio entre a interação das células T e B é
interrompida, podem ocorrer deficiências imunológicas. Uma mutação ligada
ao X que causa uma deficiência de CD40L nas células Th está ligada à
interrupção da troca de classe de imunoglobulina. Em pacientes com essa
mutação, níveis normais ou aumentados de IgM estão presentes, mas as
células B são incapazes de produzir outras classes de anticorpos. Os níveis
de IgG e IgA diminuem, levando a um aumento da suscetibilidade a infecções.
Consulte o Capítulo 17 para uma discussão mais aprofundada sobre doenças
de imunodeficiência.
participam de uma série de processos que aumentam a resposta de
anticorpos ao longo do tempo.
A reação do centro germinativo envolve três processos sobrepostos:
mudança de isotipo de imunoglobulina, maturação de afinidade e
geração de células de memória. A formação do centro germinativo
requer interação com células T, especificamente a afiliação de CD40
com CD40L e a secreção de citocinas.
A IgM é a classe mais comum de molécula de imunoglobulina
incorporada aos BCRs de células B da zona marginal e células B
foliculares antes e muito cedo após o reconhecimento do antígeno. No
entanto, as células B podem expressar outras classes de
imunoglobulinas por meio do rearranjo precisamente controlado dos
genes de cadeia pesada. Outros tipos de imunoglobulina incluem IgG,
que é a forma predominante de anticorpo encontrada no sangue; IgA,
que se encontra nos intestinos e nas secreções do corpo; e IgE, que
está associada à alergia. Cada uma dessas classes de anticorpos tem
uma função diferente na imunidade e desempenha um papel diferente
na proteção do corpo contra infecções.
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64 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

APC

B7 MHC classe II
CD28 Antígeno peptídico (processado)
TCR CD4

célula TH

CD40L CD40
Antígeno nativo
(não processado)

CD4 CD4

Célula Tfh célula B

expansão clonal
Produção IL-2
de citocinas

Proliferação e diferenciação de células B

Células
plasmáticas

Memória
células B
Citocinas

FIGURA 4-13 Cooperação das células T e B na resposta imune.

As células T CD4+ reconhecem o antígeno exógeno em um
macrófago, junto com o MHC de classe II. A ligação entre CD28 e B7
aumenta a interação entre as células. As células Th passam por
expansão clonal e produzem citocinas, incluindo IL-2.
IgM
Células B capazes de responder ao mesmo antígeno apresentam
antígeno às células Th por meio do receptor MHC classe II. O TCR se
liga ao antígeno e o CD4 se liga ao MHC de classe II. O CD40L liga-se à
molécula coestimuladora CD40, intensificando a reação.
A produção de citocinas pela célula T faz com que as células B proliferem
e produzam células plasmáticas, que secretam anticorpos. IgG

Sob a direção das células T, as células B do centro germinativo podem
mudar a classe de anticorpo que expressam, um processo conhecido como
troca de isotipo. A troca de isotipo não apenas altera o tipo de imunoglobulina
que compreende o BCR, mas também determina a classe de anticorpo secretada
quando a célula B se diferencia em uma célula plasmática. A recombinação
gênica que ocorre durante a troca de isotipo é específica da região constante
das cadeias pesadas, ou seja, o epítopo alvo reconhecido pela imunoglobulina
não muda; apenas a estrutura geral do anticorpo é alterada.
de anticorpos ainda mais eficazes. Essa façanha é realizada por hipermutação
somática, ou o aparecimento de mutações em regiões variáveis do gene da
imunoglobulina. Por causa da hipermutação somática, as células-filhas são
produzidas com habilidades de ligação ao antígeno ligeiramente diferentes. As
células-filhas cujos BCRs têm maior afinidade pelo antígeno recebem sinais de
sobrevivência, enquanto aquelas com menor afinidade pelo antígeno morrem
por apoptose. Dessa forma, a maturação da afinidade representa uma evolução
da resposta do anticorpo ao longo da batalha contra uma infecção.

Para cada geração de células filhas produzidas dentro do centro germinativo,

três populações básicas de células são formadas: células plasmáticas, células
A maturação de afinidade refere-se a um processo pelo qual as de memória e células B que permanecem no centro germinativo para continuar
imunoglobulinas se ligam ao antígeno com força crescente (afinidade) durante o o processo de maturação por afinidade.
curso de uma resposta imune, resultando na produção As células plasmáticas saem dos linfonodos e secretam grandes quantidades de
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Capítulo 4 Imunidade adaptativa
anticorpo do isotipo e afinidade alcançados durante essa geração
replicativa. As células de memória podem permanecer nos gânglios
linfáticos ou viajar para os tecidos. As células de memória não requerem
uma estimulação do antígeno para sobreviver, permitindo que fiquem à
espera de uma nova exposição ao antígeno. Quando uma célula B de
memória é reexposta ao antígeno, ela pode responder rapidamente com
a produção de anticorpo de classe trocada de alta afinidade.
Resposta imune a antígenos independentes de T Algumas
populações de
células B, incluindo as células B da zona marginal, não interagem com
as células T durante sua resposta ao antígeno.
Os antígenos T independentes reconhecidos por essas células B são de
dez polímeros, como polissacarídeos. A presença de muitos elementos
repetidos nesses antígenos causa a reticulação de múltiplos BCRs em
uma única célula B, induzindo a proliferação e a produção de ticorpos
(ver Fig. 4-12). Exemplos de antígenos independentes de T incluem
lectinas vegetais, proteínas polimerizadas com padrões moleculares
repetitivos e lipopolissacarídeos encontrados nas paredes celulares
bacterianas. Como as células T não participam desse tipo de resposta
das células B, processos como troca de isotipo, maturação de afinidade
e formação de memória não ocorrem.
Conseqüentemente, esses antígenos induzem apenas a produção de
IgM, e a indução de memória não ocorre em grande extensão.
RESUMO
• A imunidade adaptativa é caracterizada por especificidade, memória
e aumento após exposição repetida ao mesmo antígeno. • As
células imunes
responsáveis pela mediação da imunidade adaptativa são os
linfócitos, que podem ser subdivididos em linfócitos T e B (células
T e células B). • A imunidade adaptativa pode ser
amplamente dividida em dois ramos: imunidade mediada por células
(células T) e imunidade humoral (anticorpos produzidos por células
B). • Todos os linfócitos surgem na medula óssea a
partir de células-tronco hematopoiéticas (células progenitoras
linfóides), mas as células T e as células B passam por processos
de maturação muito diferentes. • Os linfócitos B permanecem na
medula óssea durante a maior parte de sua maturação, enquanto as
células T saem da medula óssea para passar por uma fase tímica
de desenvolvimento. • Os receptores de antígenos primários
dos linfócitos sofrem rearranjo genético para que cada naïve
65
O linfócito expressa um receptor único com uma especificidade
diferente de outros linfócitos. • Após o
rearranjo gênico, cada linfócito expressa um receptor primário diferente
e, portanto, reconhece um alvo muito específico. Como um todo, a
população de linfócitos do corpo pode responder a uma variedade
quase ilimitada de patógenos. • O receptor de células T (TCR) é
composto
por duas cadeias de proteínas denominadas e . Os TCRs permitem
que as células T reconheçam o antígeno peptídico, mas o peptídeo
deve ser apresentado por uma molécula MHC na superfície de uma
APC. • O BCR é composto principalmente por
uma molécula de imunoglobulina na superfície da célula B. Os BCRs
permitem que as células B detectem seu antígeno, que geralmente
é exposto na superfície de uma substância antigênica. • No timo,
as células T passam por vários estágios de
diferenciação antes de se tornarem células T virgens capazes de
patrulhar o corpo e responder ao antígeno. Esses estágios são
caracterizados pela expressão das moléculas de superfície CD4 e
CD8: duplo-negativo (DN), duplo-positivo (DP) e simples-positivo
(SP).
• O desenvolvimento das células B pode ser dividido em uma série de
estágios independentes do antígeno , consistindo em células B pró,
pré e maduras. As células B que sobrevivem ao desenvolvimento
independente do antígeno e encontram seus antígenos específicos
entram em uma fase dependente do antígeno , onde podem se
tornar células plasmáticas secretoras de anticorpos
ou células de memória. • Quando um linfócito detecta seu antígeno
específico, ele prolifera substancialmente, uma fase conhecida
como expansão clonal, resultando em uma grande população de
células que
respondem a um determinado alvo. • A molécula CD4 ajuda a
estabilizar a interação entre o TCR e as moléculas do MHC de
classe II e é usada como um marcador para identificar as células T
auxiliares (células Th). O CD8 faz o mesmo entre o TCR e o MHC
de classe I e serve como marcador
de células T citotóxicas. • As células T citotóxicas (CD 8+) podem
induzir apoptose em células infectadas com patógenos intracelulares
ou células malignas, enquanto as células Th (CD4+) secretam
citocinas para
direcionar a resposta imune. • Quando atingem a maturidade, as
células B tornam-se uma das duas populações, células B foliculares ou células B
As células B foliculares patrulham e ocupam os folículos de células
B encontrados nos linfonodos, enquanto as células B da zona
marginal passam suas vidas no seio marginal do baço.
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66 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

Guia de estudo: comparação de células T e B

CÉLULAS T CÉLULAS B

Desenvolver no timo Desenvolver na medula óssea

Encontrado no sangue (60% a 80% dos linfócitos circulantes), embora Encontrado na medula óssea, baço, gânglios linfáticos
líquido do ducto rácico, gânglios linfáticos

Os produtos finais do auxiliar T ou ativação de células T citotóxicas são O produto final da ativação das células B é o anticorpo
citocinas

Os marcadores de superfície incluem CD2 (todas as células T), CD3 (todas as células T), CD4 Marcadores de superfície incluem CD19, CD20, CD21, CD40, classe II
(células T auxiliares e reguladoras), CD8 (células T citotóxicas) MHC

ESTUDOS DE CASO

1. Um menino de 2 anos é enviado para testes imunológicos por
causa de infecções respiratórias recorrentes, incluindo várias
crises de pneumonia. Os resultados mostram diminuição dos níveis
de imunoglobulinas, especialmente de IgG. Embora sua contagem
de glóbulos brancos (WBC) estivesse dentro da faixa normal, sua
contagem de linfócitos era baixa. A tentativa de citometria de fluxo
foi realizada para determinar os níveis de diferentes classes de
linfócitos. O resultado mostrou uma diminuição das células CD4+.
2. Você e um amigo de sua aula de imunologia estão discutindo como
o corpo é capaz de combater infecções. Seu amigo afirma que,
desde que você tenha um bom sistema imunológico inato e possa
produzir anticorpos, uma diminuição nas células T CD8+ não é
realmente importante.
Pergunta
a. Como você responde ao seu amigo?

A população de linfócitos CD19+ era normal.

Questões

a. Como esses achados podem ser interpretados?

b. Como isso pode explicar suas infecções recorrentes?

PERGUNTAS DE REVISÃO

1. Qual molécula do MHC é necessária para o reconhecimento do 4. Onde ocorre a maturação independente de antígeno de
antígeno pelas células T linfócitos B ocorrem?
CD4+? a. a. Medula óssea
Classe I b. b. Timo c.
Classe II c. Baço d.
Classe III d. Nenhuma molécula de MHC é necessária. linfonodos

2. O que seria característico de uma resposta imune 5. No timo, a seleção positiva de células T imaturas é baseada no
a um antígeno independente de reconhecimento de qual dos seguintes? a. Autoantígenos b.

T? a. O anticorpo IgG é produzido exclusivamente. b. Proteínas de

Um grande número de células de memória é produzido. c. estresse c. Antígenos
Os antígenos se ligam a apenas um receptor nas células MHC d. cadeias µ
B. d. Os antígenos geralmente são polissacarídeos.

3. A imunidade humoral refere-se a qual dos seguintes? a. 6. Qual destes é/são encontrados em uma célula B madura?

Produção de anticorpos pelas células plasmáticas a. IgG e IgD b. IgM

b. Produção de citocinas por células T c. e IgD c. e correntes
Eliminação de células infectadas por vírus por citotoxicidade d. CD3
células

d. Regulação negativa da resposta imune

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Capítulo 4 Imunidade adaptativa 67

7. Como as células T citotóxicas matam as células-alvo? 13. Qual das seguintes opções melhor descreve o TCR para antígeno?

a. Eles produzem anticorpos que se ligam à célula. b. Eles a. Consiste

engolem a célula por fagocitose. c. Eles param a em moléculas de IgM e IgD. b. É o mesmo para
síntese de proteínas na célula-alvo. d. Eles produzem todas as células T. c. Está presente no

granzimas que estimulam a apoptose. estágio DN. d. e as cadeias são únicas

para cada antígeno.
8. Qual dos seguintes pode ser atribuído diretamente a
Células T estimuladas por 14. Os resultados laboratoriais pertencentes a um paciente de 3 anos de

antígeno? a. Resposta idade mostraram o seguinte: contagem de células T CD4+ normal,

humoral b. Células contagem de células B CD19+ normal, baixa contagem de células T CD8+.

plasmáticas c. Que aspecto da imunidade seria afetado? a. Produção de

Citocinas d. Anticorpo anticorpo b. Formação de células

9. Qual é a característica distintiva de uma célula pré-B? a.
cadeias µ no citoplasma b. IgM
completo na superfície c. Presença do
antígeno CD21 d. Presença de
plasmáticas c. Eliminação de células
infectadas por vírus d. Regulação negativa da
resposta imune
15. Qual das seguintes é uma característica única da imunidade

antígeno CD25 adaptativa? a. Capacidade

10. Quando ocorre o rearranjo genético para a codificação das
cadeias leves dos anticorpos durante o desenvolvimento
das células B? a.
Antes do estágio pré-célula B b. À
medida que a célula se torna uma célula B imatura c.
Não até que a célula se torne uma célula B madura d.
de combater infecções b.
Capacidade de lembrar uma exposição anterior a um patógeno c. Uma
resposta semelhante a todos os patógenos encontrados d.
Processo de fagocitose para destruir um patógeno
16. A deleção clonal de células T conforme elas amadurecem é importante
em qual dos seguintes processos? a.

Quando a célula B se torna uma célula plasmática Eliminação de respostas autoimunes b. Seleção
positiva de receptores CD3/TCR c. Exclusão alélica de
11. Qual dos seguintes antígenos é encontrado no “ajudante” cromossomos d. Eliminação de células
Células T?
incapazes de se ligar a antígenos MHC
a. CD4
b. CD8 17. Onde se encontram os centros germinativos?
c. CD11 a. No timo b. Na
d. CD21 medula óssea c. No sangue

periférico d. Nos gânglios

12. Qual dos seguintes representaria um timócito DN? linfáticos

a. CD3+CD4–CD8+
b. CD3–CD4+CD8–
c. CD3+CD4–CD8–
d. CD2–CD3–CD4+CD8–
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5 Estrutura do Anticorpo
e Função
Linda E. Miller, PhD, MBCM(ASCP)SI

RESULTADOS DE APRENDIZAGEM ESBOÇO DO CAPÍTULO

Ao terminar este capítulo, você deverá ser capaz de: 1. ESTRUTURA GERAL
DE IMUNOGLOBULINAS
Esquematizar a estrutura geral de uma imunoglobulina e reconhecer
seus principais componentes. Estrutura Bidimensional

2. Identifique a fração eletroforética do soro que contém a maioria das imunoglobulinas. Tratamento com Enzimas Proteolíticas

Região dobradiça
3. Diferencie isotipos, alotipos e idiotipos. Isótipos, Alotipos e Idiotipos
4. Diferencie as cadeias leves e as cadeias pesadas de imunoglobulinas e indique as letras Estrutura Tridimensional
gregas que denotam cada tipo. de Anticorpos

5. Discuta os efeitos do tratamento de uma molécula de imunoglobulina com CLASSES DE ANTICORPOS

papaína, pepsina ou mercaptoetanol.
Imunoglobulina G (IgG)
6. Descrever as principais características das cinco classes de imunoglobulinas
Imunoglobulina M (IgM)
encontrado em humanos.
Imunoglobulina A (IgA)
7. Relacionar as diferenças nas estruturas das cinco imunoglobulinas
classes às suas funções. Imunoglobulina D (IgD)

8. Discuta como as subclasses de imunoglobulina G (IgG) diferem em função Imunoglobulina E (IgE)

capacidade cional. MEMÓRIA IMUNOLÓGICA: PRIMÁRIA

E ANTICORPO SECUNDÁRIO
9. Descrever as funções da cadeia J e do componente secretor (SC) e indicar em quais
RESPOSTAS
classes de imunoglobulinas se encontram.
ESPECIFICIDADE E DIVERSIDADE DE ANTICORPOS
10. Discuta como a imunoglobulina D (IgD) difere de outras imunoglobulinas
tipos de globulina. Seleção clonal

11. Identifique os tipos de células às quais a imunoglobulina E (IgE) se liga nas reações Genes de Imunoglobulina
alérgicas. Rearranjo da Cadeia Pesada
12. Compare e contraste as respostas primárias e secundárias de anticorpos genes

ao antígeno. Rearranjo da Cadeia Leve

13. Descreva os genes que codificam as proteínas imunoglobulinas e explique como eles se Fontes Adicionais de Diversidade
combinam para codificar uma única molécula de anticorpo.
Mudança de Classe de Imunoglobulina
14. Explique como ocorre a troca de classes de imunoglobulinas em nível genético.
ANTICORPOS MONOCLONAL
15. Explique como a hipótese de seleção clonal contribui para o anticorpo
Hibridomas
especificidade.
Aplicações clínicas e de pesquisa
16. Descreva o processo tradicional de produção de anticorpos monoclonais de
RESUMO
camundongo.
ESTUDOS DE CASO
17. Discuta algumas aplicações clínicas e de pesquisa de anticorpos monoclonais.
PERGUNTAS DE REVISÃO

Acesse FADavis.com para ver os exercícios de laboratório que acompanham este texto.

68
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo 69

TERMOS CHAVE

maturidade de anidade fragmentos fabulosos Cadeias lambda (ÿ)

exclusão alélica Fragmento F(ab)2 Cadeias leves (L)

Alótipo fragmento FC Anticorpo monoclonal

Resposta anamnésica Cadeias Pesadas (H) Opsonização

Anticorpo Região dobradiça Paratope

Citotoxicidade celular dependente de Hibridoma Resposta primária de anticorpos

anticorpos (ADCC) Idiotipo Resposta secundária de anticorpos
troca de classe imunoglobulina Componente de secreção (SC)
Hipótese de seleção clonal isotipo Tetrapeptídeo
região constante Corrente de junção (J) região variável
domínios
Cadeias Kappa (ÿ)

Em 1890, os cientistas Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato Albumina

descreveram uma substância no sangue que poderia neutralizar a
toxina produzida pela bactéria causadora da difteria. A substância
responsável por esta e outras atividades semelhantes foi posteriormente
denominada anticorpo. Como discutimos no Capítulo 4, os anticorpos
são o principal elemento do braço humoral da resposta imune
adaptativa. Eles são encontrados na superfície das células B, onde
atuam como receptores que reconhecem especificamente antígenos
padrão normal
estranhos para iniciar a resposta imune. Quando os linfócitos B são
estimulados pelo antígeno, eles sofrem diferenciação em células
plasmáticas, que secretam anticorpos no sangue e em outros fluidos
corporais. Lá, os anticorpos realizam atividades biológicas que
1 2
inativam antígenos como toxinas e ajudam a eliminar microorganismos
nocivos do corpo.

Outro termo para anticorpo é imunoglobulina, com base no fato

de que essas moléculas são proteínas globulares que desempenham
um papel na imunidade. As imunoglobulinas são glicoproteínas
compostas de 86% a 98% de polipeptídeos e 2% a 14% de
carboidratos. Eles constituem aproximadamente 20% das proteínas
plasmáticas em indivíduos saudáveis e podem ser detectados por
meio da eletroforese de proteínas séricas. Nesse processo, o soro é
colocado em um gel de agarose e uma corrente elétrica é aplicada
para separar as proteínas. Se a eletroforese for realizada a um pH de
8,6, a maioria das proteínas séricas pode ser separada com base no
tamanho e na carga. Cinco bandas distintas são obtidas desta maneira.
As imunoglobulinas são as proteínas de movimento mais lento e
aparecem principalmente na banda gama () (Fig. 5-1). Como a banda
gama contém a maior parte da atividade do anticorpo, os anticorpos
também são chamados de gamaglobulinas.
A detecção de imunoglobulinas por eletroforese e o teste de
anticorpos específicos por outros métodos laboratoriais são muito úteis
no diagnóstico de muitos tipos de doenças. O conhecimento do tipo
de imunoglobulina produzida é importante em bancos de sangue, bem
como na interpretação de exames laboratoriais baseados na resposta
imune do paciente a um antígeno específico. A detecção de anticorpos
específicos é muito útil no diagnóstico de uma variedade de doenças,
incluindo infecções, alergias, doenças autoimunes e doenças
imunoproliferativas. Testes laboratoriais para detectar anticorpos com
a finalidade de
branco
1 2
FIGURA 5–1 Eletroforese sérica. O soro é submetido a uma
carga elétrica e as proteínas são separadas com base no tamanho
e na carga. Os anticorpos são encontrados na região gama porque
são as proteínas de migração mais lenta e têm uma carga
próxima do neutro. Portanto, eles não se afastam da origem.
O diagnóstico dessas doenças será discutido com mais detalhes em
capítulos posteriores deste livro.
As imunoglobulinas são divididas em cinco classes principais com
base em uma parte da molécula chamada cadeia pesada. Essas
classes são designadas como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE (sendo Ig a
abreviação de imunoglobulina). As cadeias pesadas dentro dessas
classes são indicadas pelas letras gregas (gamma), (mu), (alpha),
(delta) e (epsilon), respectivamente. Algumas das classes de Ig
também contêm subclasses, que apresentam pequenas diferenças
em suas cadeias pesadas. Embora cada classe tenha propriedades
distintas, todas as moléculas de imunoglobulina compartilham muitas
características comuns e sua estrutura básica é semelhante.
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70 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

Neste capítulo, apresentamos a natureza dessa estrutura
generalizada e discutimos as características de cada tipo de
imunoglobulina. Funções específicas para cada uma das classes são
examinadas em relação às suas diferenças estruturais. Passaremos
então a discutir as bases celulares e genéticas pelas quais surgem a
especificidade e a diversidade dos anticorpos.
Por fim, descreveremos como anticorpos altamente específicos,
conhecidos como anticorpos monoclonais, podem ser produzidos em
laboratório e utilizados em diversas situações clínicas e de pesquisa.
Estrutura Geral
das Imunoglobulinas
A estrutura básica das imunoglobulinas foi descoberta pela primeira
vez nas décadas de 1950 e 1960 por causa de análises bioquímicas
realizadas por dois cientistas – Gerald Edelman, do Instituto
Rockefeller, nos Estados Unidos, e Rodney Porter, da Universidade
de Oxford, na Inglaterra. Eles optaram por trabalhar com
imunoglobulina G (IgG), o mais abundante de todos os anticorpos.
Por suas contribuições, esses homens dividiram o Prêmio Nobel de
Fisiologia e Medicina em 1972. As principais descobertas desses
cientistas e de outros estão resumidas na Tabela 5-1.
Estrutura Bidimensional
Por causa dessa pesquisa, os cientistas desenvolveram uma
compreensão da estrutura básica da molécula de IgG. Em sua forma
bidimensional, a IgG pode ser visualizada como uma molécula
simétrica que consiste em duas cadeias peptídicas maiores,
conhecidas como cadeias pesadas (H), ligadas a duas cadeias
peptídicas menores, chamadas cadeias leves (L) (Fig. 5-2 ). As
cadeias pesadas de IgG são indicadas pela letra grega para G (gama
ou ); eles têm um peso molecular de aproximadamente 50.000 e são
exclusivos da molécula de IgG. As cadeias leves têm um peso
molecular de cerca de 22.000 e podem ser de dois tipos: cadeias
kappa () ou cadeias lambda (). as correntes
diferem por apenas algumas substituições de aminoácidos ao longo
de seu comprimento, e não há diferenças funcionais entre os dois
tipos. Ambos e cadeias leves são encontrados em todas as cinco
classes de imunoglobulinas, mas apenas um tipo está presente em
uma determinada molécula.
As cadeias pesada e leve são mantidas juntas por ligações
dissulfeto (S-S) e outras forças, incluindo pontes de hidrogênio,
forças hidrofóbicas e atrações eletrostáticas. As ligações sulfidrila
podem ser quebradas pelo tratamento da molécula com um agente
redutor, como o mercaptoetanol. O número exato de pontes dissulfeto
difere entre as classes e subclasses de anticorpos. A estrutura
tetrapeptídica de um anticorpo, indicada pela fórmula H2L2, serve
como unidade estrutural básica de todas as classes de
imunoglobulinas, embora o tipo de cadeia pesada seja único para
cada classe e o número de unidades possa variar, dependendo da
classe.
O sequenciamento dos aminoácidos nas cadeias pesada e leve
revelou que cada cadeia possui uma única região variável e uma ou
mais regiões constantes. A região variável está localizada nos
primeiros 110 aminoácidos da molécula no terminal amino. É único
para cada molécula de anticorpo e permite que a molécula se ligue
especificamente a um antígeno particular. As regiões constantes
da molécula, do aminoácido 111 ao terminal carboxílico, são as
mesmas em cada classe ou subclasse de imunoglobulina e são
responsáveis pelas funções biológicas que desempenham um papel
na defesa imunológica contra um antígeno. A molécula de IgG tem
três regiões constantes, CH1, CH2 e CH3. CH2 e CH3 são
responsáveis pela ligação aos receptores do complemento e FC nas
células fagocíticas, respectivamente. A importância dessas funções
será discutida na seção posterior sobre a imunoglobulina G.
Tratamento com enzimas proteolíticas Porter e outro
cientista, Alfred Nisonoff, usaram as enzimas proteolíticas papaína
e pepsina, respectivamente, para elucidar a estrutura da IgG. Como
você pode ver na Figura 5-2, a papaína

Tabela 5–1 Descobertas científicas: compreendendo a estrutura e a função das imunoglobulinas

CIENTISTA(S) DESCOBERTA

Por Behring e Kitasato Descobriu que uma substância no sangue poderia neutralizar a atividade da toxina diftérica

Henry Bence Jones Descobertas cadeias leves monoclonais na urina de pacientes com mieloma múltiplo, facilitando a
caracterização das cadeias leves de Ig

Arne Tiselius e Elvin Kabat Soro separado em frações protéicas por eletroforese e identificado o gama
fração de globulina como a principal fonte de imunoglobulinas

rodney porter Usou a enzima papaína para clivar IgG nos fragmentos Fab e Fc

Gerald Edelman Realizou ultracentrifugação analítica para separar imunoglobulinas com base no peso molecular;
desdobrou a molécula de IgG com uréia e rompeu as pontes dissulfeto com mercaptoetanol

Alfred Nisonoff Usou a enzima pepsina para clivar IgG para produzir o fragmento F(ab)2
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo 71

VH

* * fabuloso fabuloso

CH1
região fabulosa
VL

SS

S S CL
S S SS cadeia leve
Região dobradiça

FC
CH2

Complementar e região Fc Corrente pesada

Ligação do receptor Fc
CH3

A digestão
B de papaína

F(ab')2

Fc'

digestão
C de pepsina

FIGURA 5–2 Estrutura básica de uma molécula de imunoglobulina. (A) A imunoglobulina G é composta por duas cadeias pesadas (50.000 MW cada) e
duas cadeias leves (22.000 MW cada), mantidas juntas por pontes dissulfeto. As ligações dissulfeto intracadeia criam regiões ou domínios em loop. A
extremidade aminoterminal de cada cadeia é uma região variável, enquanto a extremidade carboxiterminal consiste em uma ou mais regiões constantes. (B) A
digestão com papaína produz dois fragmentos Fab e uma porção Fc. (C) A digestão com pepsina produz um fragmento F(ab')2 com toda a atividade do anticorpo,
bem como uma porção Fc'.

cliva a molécula de IgG abaixo do conjunto de ligações dissulfeto
que mantém as duas cadeias pesadas juntas, resultando na
formação de três fragmentos. Dois desses fragmentos, localizados
na extremidade amino-terminal da molécula, são idênticos e
possuem capacidade de ligação ao antígeno; portanto, eles são
conhecidos como fragmentos Fab (fragmento de ligação ao
antígeno). Cada fragmento Fab, portanto, consiste em uma cadeia
leve e metade de uma cadeia pesada mantidas juntas por pontes
dissulfeto. O terceiro fragmento, consistindo das metades carboxi-
terminais de duas cadeias pesadas mantidas juntas por ligações
S-S, foi designado como o fragmento FC porque cristalizou
espontaneamente a 4°C. A porção FC da molécula não se liga
ao antígeno e contém as regiões constantes CH2 e CH3, que são
responsáveis por importantes atividades biológicas.
Em contraste com a papaína, a enzima pepsina cliva IgG no
lado carboxi-terminal das pontes dissulfeto intercadeias, produzindo
um único fragmento com peso molecular de 100.000 daltons que
contém toda a capacidade de ligação ao antígeno, conhecida
como F(ab ) 2 fragmento. Um fragmento adicional
chamado Fc é criado na porção carboxi-terminal da molécula, que
é desintegrada em vários pedaços menores e não tem atividade
biológica. As enzimas papaína e pep sin ainda são usadas hoje
para obter fragmentos de imunoglobulina com as atividades
desejadas, e os termos Fab, Fc e F(ab)2 são comumente usados
para descrever várias porções da molécula de anticorpo.
Região dobradiça
O segmento da cadeia pesada localizado entre as regiões CH1 e
CH2 é conhecido como região da dobradiça. É rico em resíduos
hidrofóbicos e possui alto teor de prolina que permite a flexibilidade
da molécula. A capacidade de dobrar permite que os dois locais
de ligação ao antígeno operem independentemente e se envolvam
em um movimento angular em relação um ao outro e à haste FC .
Assim, dois braços Fab podem cobrir uma boa parte do território.
Essa flexibilidade também auxilia nas funções efetoras, incluindo
o início da cascata do complemento (ver Capítulo 7) e a ligação a
Machine Translated by Google
72
células com receptores específicos para a porção FC da molécula.
As cadeias gama, delta e alfa têm uma região de dobradiça, mas as
cadeias mu e épsilon não. No entanto, os domínios CH2 dessas duas
últimas cadeias são pareados de forma a conferir flexibilidade aos
braços Fab.
Além das quatro cadeias polipeptídicas, todos os tipos de
imunoglobulinas contêm uma porção de carboidrato, localizada entre
os domínios CH2 das duas cadeias pesadas.
O carboidrato tem várias funções importantes, incluindo (1) aumentar
a solubilidade da imunoglobulina, (2) fornecer proteção contra a
degradação da molécula e (3) aumentar a atividade funcional dos
domínios FC . A última função pode ser a mais importante porque a
glicosilação parece ser crítica para o reconhecimento pelos receptores
FC encontrados nas células fagocíticas.
Isotipos, Alotipos e Idiotipos O sequenciamento de
aminoácidos das cadeias peptídicas de imunoglobulinas revelou a
presença de determinantes antigênicos que podem reagir com outros
anticorpos produzidos por imunização de espécies heterólogas. Esses
determinantes antigênicos podem ser classificados em um dos três
grupos: isotipos, alotipos e idiotipos (Fig. 5-3).
Os isotipos são sequências únicas de aminoácidos que são
comuns a todas as moléculas de imunoglobulina de uma determinada
classe ou subclasse. Eles são idênticos em todos os indivíduos de
uma determinada espécie e diferem de uma espécie para outra. Os
isotipos compreendem regiões constantes das cadeias pesadas que
são exclusivas de cada classe de imunoglobulina e dão nome a cada
tipo. Assim, os isotipos das classes são conhecidos como para IgG,
para IgM, para IgA, para IgD e para IgE. Anticorpos para isotipos
humanos podem ser preparados imunizando animais com soro humano.
Por exemplo, anticorpos de cabra dirigidos contra IgG humana podem
ser preparados após a imunização de cabras com soro humano, e
esses anticorpos podem ser usados como reagentes em imunoensaios.
Pequenas variações de sequências de aminoácidos que estão
presentes em alguns indivíduos da mesma espécie, mas não em
outros, são conhecidas como alotipos. Os alotipos ocorrem nas
quatro subclasses de IgG, em uma subclasse de IgA e na cadeia leve.
Esses marcadores genéticos são encontrados na região constante e
são herdados de maneira mendeliana simples. Alguns dos exemplos
mais conhecidos de alotipos são variações da cadeia conhecida como
G1m3 e G1m17. Indivíduos podem produzir anticorpos
isotipo Alótipo Idiotipo
FIGURA 5–3 Variações de anticorpos (mostradas em preto). (A) Isotipo— a
cadeia pesada que é única para cada classe de imunoglobulina.
(B) Alótipo — variações genéticas nas regiões constantes.
(C) Idiotipo - variações em regiões variáveis que conferem especificidade
às moléculas de anticorpos individuais.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
contra alótipos que não possuem se forem expostos durante a gravidez
ou transfusão.
As porções variáveis de cada cadeia de imunoglobulina são
exclusivas de uma molécula de anticorpo específica e constituem o
que é conhecido como o idiotipo da molécula. As extremidades amino-
terminais das cadeias pesadas e leves contêm essas regiões, que são
essenciais para a formação do sítio de ligação ao antígeno. Juntos,
eles servem como a unidade de reconhecimento de antígeno.
Estrutura Tridimensional de
Anticorpos
A estrutura das imunoglobulinas é semelhante a outras moléculas
pertencentes à superfamília das imunoglobulinas, um grupo de
glicoproteínas que compartilham um gene ancestral comum. Este gene
originalmente codificava 110 aminoácidos, mas foi duplicado e mutado
ao longo do tempo. Cada tipo de imunoglobulina é formado por várias
regiões denominadas domínios, que consistem em aproximadamente
110 aminoácidos. Embora as diferentes classes de imunoglobulinas
possam ter diferentes números de domínios, a estrutura tridimensional
de cada uma é essencialmente a mesma.
A estrutura básica de quatro cadeias de todas as moléculas de
imunoglobulina não existe na verdade como uma forma reta de Y, mas
é de fato dobrada em subunidades globulares compactas com base na
formação de alças em forma de balão em cada um dos domínios.
As pontes dissulfeto intracadeia estabilizam essas regiões globulares.
Dentro de cada uma dessas regiões ou domínios, a cadeia polipeptídica
é dobrada para frente e para trás sobre si mesma para formar o que é
chamado de folha plissada. Os domínios dobrados das cadeias
pesadas se alinham com os das cadeias leves para produzir uma
estrutura cilíndrica denominada dobra de imunoglobulina (Fig. 5-4). O
antígeno é capturado dentro da dobra pela ligação a um pequeno
número de aminoácidos em locais estratégicos em cada cadeia
conhecida como regiões hipervariáveis.
Três pequenas regiões hipervariáveis consistindo de
aproximadamente 30 resíduos de aminoácidos são encontradas nas
regiões variáveis das cadeias pesada e leve. Cada uma dessas
regiões, chamadas de regiões determinantes de complementaridade
(CDRs), tem entre 9 e 12 resíduos de comprimento. Eles ocorrem
como loops nas dobras das regiões variáveis das cadeias leves e
pesadas. O sítio de ligação do antígeno, ou parátopo, é realmente
determinado pela aposição das seis alças hipervariáveis, três de cada
cadeia (ver Fig. 5-4). O antígeno se liga no meio das CDRs, com pelo
menos quatro das CDRs envolvidas na ligação. Assim, um pequeno
número de aminoácidos pode criar uma imensa diversidade de sítios
de ligação ao antígeno.
Classes de anticorpos
Como mencionamos anteriormente, existem cinco classes principais
de imunoglobulinas - IgG, IgM, IgA, IgD e IgE - e algumas delas podem
ser divididas em subclasses. As propriedades estruturais e funcionais
das classes de anticorpos individuais estão resumidas na Tabela 5–2
e são discutidas a seguir
seções.
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo 73

CDR1 Imunoglobulina G (IgG)

CDR3
CDR2 A IgG é a imunoglobulina predominante em humanos, compreendendo
aproximadamente 70% a 75% do total de imunoglobulinas séricas. Em
adultos, a concentração sérica normal de IgG varia de 800 a 1.600 mg/dL.
Como você pode ver na Tabela 5-2, a IgG tem a meia-vida mais longa de
qualquer classe de imunoglobulina, aproximadamente 23 dias, o que pode
ajudar a explicar sua predominância no soro humano.
domínio
variável
A IgG é um monômero, constituído por uma unidade tetrapeptídica, com
peso molecular de 150.000 e coeficiente de sedimentação de 7S. O
coeficiente de sedimentação, ou número de unidades de Svedberg, é uma
medida da taxa pela qual a molécula sedimenta em uma ultracentrífuga de
alta velocidade, e o valor S reflete o peso molecular da molécula. Existem
quatro subclasses principais de IgG com a seguinte distribuição: IgG1, 66%;
IgG2, 23%; IgG3, 7%; e IgG4, 4%. As cadeias pesadas dessas subclasses
têm pequenas variações em suas sequências de aminoácidos de região
constante e diferem no número e na posição das pontes dissulfeto, como
visto na Figura 5-5. A variabilidade na região da dobradiça afeta a
capacidade de alcançar o antígeno e a capacidade de iniciar funções
biológicas importantes, como você aprenderá na discussão a seguir. Em
Constante geral, IgG1 e IgG3 são produzidos em resposta a antígenos proteicos,
domínio enquanto IgG2 e IgG4 estão associados a antígenos polissacarídeos.

Todas as subclasses têm a capacidade de atravessar a placenta, exceto

FIGURA 5–4 Estrutura tridimensional de uma cadeia leve. Neste diagrama
em fita traçando o esqueleto polipeptídico, os filamentos (cadeias
polipeptídicas) são mostrados como fitas largas, com outras regiões como
cordões estreitos. Cada um dos dois domínios globulares consiste em
um conjunto em forma de barril de sete a nove filamentos antiparalelos
(cadeias polipeptídicas). As três regiões hipervariáveis (CDR1, CDR2 e
CDR3) são alças flexíveis que se projetam para fora da extremidade
aminoterminal do domínio VL .
IgG2.
A IgG tem muitas funções importantes na resposta imune humoral. As
principais funções do IgG incluem o seguinte:
1. A região CH2 da IgG é capaz de se ligar ao complemento, uma série
de proteínas que interagem com anticorpos para combater antígenos
estranhos (consulte o Capítulo 7 para obter detalhes). Ativação

Tabela 5–2 Propriedades das imunoglobulinas

IgG IgM IgA IgD IgE

Peso molecular 150.000 900.000 160.000 para o 180.000 190.000

monômero

coeficiente de sedimentação 7S 19 S 7S 7S 8S

Meia-vida sérica (dias) 23 6 5 1–3 2–3

Concentração sérica (mg/dL) 800–1.600 120–150 70–350 1–3 0,005

Porcentagem de imunoglobulina total 70–75 10 10–15 1 0,02

Corrente pesada

Subclasses de cadeia pesada 1, 2, 3, 4 Nenhum 1, 2 Nenhum Nenhum

Peso molecular de cadeia pesada 50.000–60.000 70.000 55.000–60.000 62.000 70.000–75.000

Número de domínios constantes na cadeia pesada 3 4 3 3 4

Teor de carboidratos (porcentagem) 2–3 12 7–11 9–14 12

migração eletroforética 2–1 1–2 2–1,2 1 1

fixação do complemento Sim Sim Não Não Não

Atravessa a placenta Sim Não Não Não Não

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74
IgG1 IgG2
FIGURA 5–5 As quatro subclasses de IgG são IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Estes diferem no número e nas ligações das pontes dissulfeto.
FIGURA 5–6 Opsonização. A IgG reveste o antígeno e se liga aos receptores
Fc nas células fagocíticas.
de complemento resulta em uma resposta inflamatória aumentada
e destruição de células estranhas, como bactérias.
IgG3 é a subclasse mais eficiente para ligar o complemento
porque tem a maior região de dobradiça e o maior número de
ligações dissulfeto intercadeias. IgG1 é a segunda subclasse
mais eficiente para desempenhar esta função. Em contraste,
IgG2 e IgG4 têm segmentos de dobradiça mais curtos, o que
tende a torná-los mediadores fracos da ativação do complemento.
2. A IgG é um mediador importante da opsonização, ou o
revestimento de um antígeno estranho que leva à fagocitose
aumentada. Esse processo ocorre porque macrófagos, monócitos
e neutrófilos possuem receptores em suas superfícies específicos
para a região FC da IgG. A ligação da região CH3 da IgG ao
receptor FC aumenta o contato entre o antígeno e as células
fagocíticas e aumenta a eficiência da fagocitose (Fig. 5-6). IgG1
e IgG3 são particularmente boas opsoninas porque se ligam mais
fortemente aos receptores FC .
3. Um processo semelhante no qual a IgG participa é a citotoxicidade
celular dependente de anticorpos (ADCC). Nesse processo, a
IgG se liga aos receptores FC na superfície de macrófagos,
monócitos, neutrófilos e natural killer
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
IgG3 IgG4
célula NK Célula-alvo revestida Apoptose
de anticorpo
FIGURA 5–7 Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). A
porção Fab do anticorpo IgG se liga a um antígeno, enquanto a porção
Fc se liga a receptores em macrófagos, neutrófilos ou células NK,
desencadeando a liberação de enzimas que destroem as células que
expressam o antígeno. A figura mostra uma célula NK destruindo uma célula
hospedeira infectada por vírus revestida de anticorpo por ADCC.
(NK). Nesse caso, porém, o antígeno não é englobado; em vez
disso, a ligação desencadeia a liberação de enzimas pelas
células, que destroem o antígeno extracelularmente (Fig. 5-7).
4. Outra função importante da IgG é sua capacidade de se ligar a
toxinas bacterianas e vírus e neutralizar sua atividade.
A IgG é eficaz nesse processo porque possui um alto coeficiente
de difusão que lhe permite entrar nos espaços extravasculares
mais prontamente do que os outros tipos de imunoglobulina.
5. IgG é o único tipo de anticorpo que pode atravessar a placenta.
Essa capacidade está presente porque a placenta possui
receptores para a região FC das moléculas de IgG, que captam
os anticorpos por endocitose mediada por receptores e os
transportam para o sangue fetal. Esta função é mediada por
IgG1, IgG3 e IgG4. A transferência passiva de IgG materna para
o feto é especialmente importante para fornecer imunidade ao
recém-nascido durante seus primeiros meses de vida, quando
seu sistema imunológico é imaturo. O nível de IgG materno
diminui constantemente de acordo com sua meia-vida; portanto,
por volta dos 6 meses de idade, seus níveis são insignificantes;
no entanto, a criança já terá começado a produzir sua própria IgG
nessa época. Os níveis adultos de IgG são atingidos por volta dos 6 ou 7 anos de id
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo
6. IgG também participa de reações de aglutinação (aglomeração
de partículas grandes) e precipitação (complexos imunes caindo
de uma solução); veja o Capítulo 10. As reações de aglutinação
e precipitação ocorrem in vitro, embora não se saiba o papel
significativo que essas reações desempenham in vivo. A IgG é
melhor nas reações de precipitação do que na aglutinação
porque a precipitação envolve pequenas partículas solúveis, que
são reunidas mais facilmente pela relativamente pequena
molécula de IgG.
Imunoglobulina M (IgM)
A IgM é conhecida como macroglobulina por ser a maior de todas as
classes de imunoglobulinas, possuindo velocidade de sedimentação
de 19 S, o que representa um peso molecular de aproximadamente
900.000 d. No soro, a IgM existe como um pentâmero de cinco
unidades monoméricas mantidas juntas por uma glicoproteína
conhecida como J ou cadeia de união, cujos resíduos de cisteína
formam pontes dissulfeto que ligam as extremidades carboxi-terminais
de monômeros adjacentes para formar uma estrela em forma de estrela. ( Fig . 5–8).e coeficiente de sedimentação de 7 S. Na eletroforese, a IgA
Cada monômero contém cadeias pesadas e cadeias leves. As
cadeias pesadas possuem mais um domínio constante, CH4, somando-
se ao grande tamanho da molécula. O tratamento do pentâmero com
mercaptoetanol dissocia a molécula em suas unidades monoméricas.
A forma monomérica da cadeia pesada também pode ser encontrada
na superfície das células B, e sua expressão é importante para o
processo de maturação das células B.
A meia-vida da IgM é de cerca de 6 dias e representa entre 5% e
10% de todas as imunoglobulinas séricas. Em adultos saudáveis, as
concentrações séricas variam de 120 a 150 mg/dL.
A IgM compartilha algumas das mesmas funções da IgG, mas as
executa de forma mais eficaz devido aos seus múltiplos locais de ligação. liberação de citocinas.
Por exemplo, a IgM é a mais eficiente de todas as imunoglobulinas
no desencadeamento da via clássica do complemento porque uma
única molécula pode iniciar a reação quando o complemento se liga
a duas regiões CH2 adjacentes (ver Capítulo 7).
Isso provavelmente representa a função mais importante da IgM.
O maior número de sítios de ligação também torna a IgM mais
eficiente nas reações de aglutinação do que a IgG. Como a IgM é um
pentâmero, ela pode ligar até 10 antígenos separados ou ligar
FIGURA 5–8 A estrutura pentamérica da IgM é ligada por uma cadeia J (mostrada
em vermelho). Cada braço pode dobrar para fora do plano para capturar o
antígeno.
75
a antígenos multivalentes. A alta valência dos anticorpos IgM ajuda a
superar o fato de que eles tendem a ter uma baixa afinidade pelo
antígeno.
Devido ao seu grande tamanho, a IgM é encontrada principalmente
no pool intravascular e não em outros fluidos ou tecidos corporais.
Pode neutralizar toxinas bacterianas e vírus, mas não pode atravessar
a placenta. A IgM é conhecida como o anticorpo de resposta primária
porque é o primeiro a aparecer após a estimulação antigênica e o
primeiro a aparecer no bebê em amadurecimento. É sintetizado
apenas enquanto o antígeno permanece presente porque não há
células de memória para IgM. Como veremos em capítulos posteriores,
a IgM pode ser usada para diagnosticar uma infecção aguda porque
sua presença indica uma exposição primária ao antígeno.
Imunoglobulina A (IgA)
No soro, a IgA representa 10% a 15% de todas as imunoglobulinas
circulantes, com uma concentração sérica normal em adultos de 70 a
350 mg/dL. É um monômero com peso molecular de aproximadamente
160.000
migra entre as regiões e. A cadeia pesada de IgA é chamada e
contém uma variável e três regiões constantes. ,Existem duas
subclasses de IgA, designadas IgA1 e IgA2. Eles diferem em conteúdo
por 22 aminoácidos, 13 dos quais estão localizados na região da
dobradiça e são deletados em IgA2. A falta dessa região parece tornar
a IgA2 mais resistente a algumas proteinases bacterianas capazes de
clivar a IgA1. Portanto, a IgA2 é a forma predominante nas secreções
nas superfícies mucosas, enquanto a IgA1 é encontrada
principalmente no soro. O principal papel da IgA sérica é como um
agente anti-inflamatório. A IgA sérica parece regular negativamente a
fagocitose mediada por IgG, a quimiotaxia, a atividade bactericida e a
A IgA2 é encontrada como um dímero ao longo da mucosa
respiratória, urogenital e intestinal; também aparece no leite materno,
no leite materno, na saliva, nas lágrimas e no suor. O dímero consiste
em dois monômeros mantidos juntos por uma cadeia J, como visto
em IgM. A cadeia J é essencial para a polimerização e secreção de IgA.
A IgA secretora é sintetizada em células plasmáticas encontradas
principalmente no tecido linfóide associado à mucosa e é liberada na
forma dimérica. A IgA é sintetizada a uma taxa muito maior que a da
IgG - aproximadamente 3 gramas por dia no adulto médio - mas,
como está principalmente na forma secretora, a concentração sérica
é muito menor.
Outra proteína, chamada de componente secretor (SC), é
posteriormente ligada à região FC em torno da porção dobradiça das
cadeias. Esta proteína é derivada de células epiteliais encontradas
nas proximidades das células plasmáticas. Como indica a Figura
5-9 , um precursor SC está presente na superfície das células epiteliais
e serve como um receptor específico para IgA. As células plasmáticas
são atraídas para o tecido subepitelial, onde secretam IgA, que se liga
ao precursor. Uma vez que a ligação ocorre, a IgA e o precursor SC
são levados para dentro da célula e liberados na superfície oposta por
um processo conhecido como transcitose. A vesícula que carrega
IgA e o receptor SC se funde com a membrana do lado oposto da
célula; um pequeno fragmento de SC é então clivado para liberar o
dímero de IgA com o SC restante. O SC pode
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76
Celula
epitelial
célula plasmática Receptor IgA
Poly-lg
Endocitose
Transcitose
Exocitose
IgA + componente
secretor
FIGURA 5–9 Formação de IgA secretora. A IgA é secretada como um
dímero das células plasmáticas e é capturada por receptores específicos
nas células epiteliais. O receptor é na verdade um SC, que se liga à IgA e
sai da célula junto com ela.
agem assim para facilitar o transporte de IgA para superfícies mucosas. Também
torna o dímero mais resistente à digestão enzimática, mascarando locais que
seriam suscetíveis à clivagem por protease.
A principal função da IgA secretora é patrulhar as superfícies mucosas e atuar
como uma primeira linha de defesa, impedindo que os antígenos penetrem mais
no corpo. A IgA desempenha um papel importante na neutralização de toxinas
produzidas por microrganismos e ajuda a prevenir a aderência bacteriana e viral
às superfícies mucosas. Complexos de IgA e antígeno são facilmente aprisionados
no muco e então eliminados pelas células epiteliais ciliadas do trato respiratório
ou intestinal. Isso evita que patógenos colonizem o epitélio da mucosa.
Além disso, como a IgA é encontrada no leite materno, a amamentação
ajuda a manter a saúde dos recém-nascidos, transferindo anticorpos passivamente
e diminuindo consideravelmente a morte infantil por infecções respiratórias e
gastrointestinais. Além disso, neutrófilos, monócitos e macrófagos possuem
receptores específicos para IgA. A ligação a esses locais desencadeia uma
explosão respiratória e degranulação, indicando que a IgA é capaz de atuar
como uma opsonina.
Parece que a IgA não é capaz de fixar o complemento pela via clássica,
embora a agregação de imunocomplexos possa desencadear a via alternativa
do complemento (ver Capítulo 7). A falta de ativação do complemento pode, na
verdade, ajudar na eliminação do antígeno sem desencadear uma resposta
inflamatória, minimizando assim o dano tecidual.
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
Imunoglobulina D (IgD)
A IgD só foi descoberta em 1965, quando foi encontrada em um paciente com
mieloma múltiplo, um câncer das células plasmáticas. É extremamente escasso
no soro, representando menos de 0,001% do total de imunoglobulinas. É
sintetizado em baixo nível e tem uma meia-vida de apenas 1 a 3 dias. A molécula
tem um peso molecular de aproximadamente 180.000 e migra como uma
proteína rápida. A cadeia pesada delta () tem um peso molecular de 62.000 e
parece ter uma região de dobradiça estendida que consiste em 58 aminoácidos.
Por causa de sua região de dobradiça incomumente longa, a IgD é mais
suscetível à proteólise do que outras imunoglobulinas. Esta pode ser a principal
razão para sua curta meia-vida. Na forma secretada no soro, a IgD não parece
desempenhar uma função protetora porque não se liga ao complemento, não se
liga a neutrófilos ou macrófagos e não atravessa a placenta.
A maior parte da IgD é encontrada na superfície de linfócitos B
imunocompetentes, mas não estimulados. É o segundo tipo de imunoglobulina a
aparecer (sendo a IgM a primeira), e pode desempenhar um papel na ativação de
células B, embora sua função não seja completamente compreendida. O alto nível
de expressão de superfície e sua flexibilidade intrínseca tornam a IgD uma
resposta precoce ideal ao antígeno. Ao contrário das células B que possuem
apenas receptores IgM, aquelas com receptores IgM e IgD são capazes de
responder à ajuda das células T e mudar para a síntese de IgG, IgA ou IgE.
Assim, a IgD pode desempenhar um papel na regulação da maturação e
diferenciação das células B.
Imunoglobulina E (IgE)
A IgE é mais conhecida por sua concentração muito baixa no soro e pelo fato de
ter a capacidade de ativar mastócitos e basófilos. É a imunoglobulina menos
abundante no soro, representando apenas 0,0005% do total de imunoglobulinas
séricas, com uma concentração sérica normal em adultos de cerca de 0,005 mg/
dL. O peso molecular da IgE é de aproximadamente 190.000, tornando-a uma
molécula 8S, e possui um teor de carboidratos de 12%. A cadeia pesada épsilon
() é composta por uma variável e quatro domínios constantes. Uma única ligação
dissulfeto une cada cadeia a uma cadeia leve, e duas ligações dissulfeto ligam as
cadeias pesadas umas às outras.
A IgE é a mais termolábil de todas as imunoglobulinas; o aquecimento a 56°C
por 30 minutos a 3 horas resulta em alterações conformacionais e perda da
capacidade de se ligar às células-alvo.
A IgE não participa de reações típicas de imunoglobulinas, como fixação do
complemento, aglutinação ou opsonização.
Além disso, é incapaz de atravessar a placenta. Em vez disso, logo após a
síntese, liga-se a basófilos, células de Langerhans, eosinófilos e mastócitos
teciduais por meio de receptores de alta afinidade para a porção FC da cadeia
(FC RI), que são encontrados exclusivamente na superfície dessas células. A
molécula liga-se ao domínio CH3, deixando os sítios de ligação do antígeno
livres para interagir com o antígeno específico (Fig. 5-10). As células plasmáticas
que produzem IgE estão localizadas principalmente nos pulmões e na pele.
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo 77

Os mastócitos também são encontrados principalmente na pele e no
revestimento dos tratos respiratório e alimentar. Uma dessas células pode
ter várias centenas de milhares de receptores, cada um capaz de se ligar
a uma molécula de IgE. Quando duas moléculas de IgE adjacentes em
um mastócito se ligam a um antígeno específico, inicia-se uma cascata de
eventos celulares que resulta na degranulação dos mastócitos com
liberação de aminas vasoativas, como histamina e heparina. A liberação
desses mediadores induz o que é conhecido como hipersensibilidade
imediata tipo I ou reação alérgica (ver Capítulo 14). As reações típicas
incluem febre do feno, asma, vômitos e diarreia, urticária e choque
anafilático com risco de vida.
IgE parece ser um anticorpo incômodo; no entanto, pode desempenhar
um papel protetor ao desencadear um processo inflamatório agudo
Antígeno
Desgranulação
reação que recruta neutrófilos e eosinófilos para a área para ajudar a
destruir antígenos invasores que penetraram nas defesas de IgA. Os
eosinófilos, em particular, desempenham um papel importante na
destruição de grandes antígenos, como vermes parasitas, que não podem
ser facilmente fagocitados (consulte o Capítulo 22 para obter detalhes).
Memória imunológica:
respostas primárias e secundárias de antic
Como discutimos em capítulos anteriores, uma das principais características
da resposta imune adaptativa é a memória imunológica, ou seja, a
capacidade do sistema imunológico de responder mais rápida e
eficazmente a um antígeno após exposição repetida. A primeira vez que
um indivíduo é exposto a um antígeno, ele monta o que é chamado de
resposta primária de anticorpos. Essa resposta é caracterizada por um
longo período de tempo, ou fase de latência, entre o encontro com o
antígeno e a produção do anticorpo detectável. Durante a fase lag, que
normalmente dura entre 4 e 7 dias, os linfócitos T e B estão sendo ativados
para responder ao antígeno pelo mecanismo T-dependente de produção
de anticorpos que foi discutido no Capítulo 4. Esse processo resulta na
geração de anticorpos -Células plasmáticas secretoras. O anticorpo IgM
específico do antígeno é produzido primeiro, seguido pelo anticorpo IgG
específico (Fig. 5-11). As quantidades de anticorpo produzidas são
relativamente baixas e diminuem durante o período de algumas semanas.

FIGURA 5-10 A IgE liga-se a receptores FC específicos nos mastócitos.

Quando o antígeno liga duas moléculas de IgE próximas, a membrana é
Algumas das células B ativadas da resposta primária não se
perturbada, resultando em desgranulação e liberação de mediadores desenvolverão em células plasmáticas, mas, em vez disso, se expandirão
químicos. em clones de células de memória de vida longa. Essas células de memória sofreram

resposta primária Resposta secundária

IgG

anticorpo
sérico
Nível
de

IgG
IgM IgM
FIGURA 5–11 Respostas primárias e
secundárias de anticorpos. Linfócitos de memória
fase de atraso
atraso são gerados durante a resposta primária e essas
células podem responder de forma
mais eficaz após a exposição subsequente
10 20 30 60 70 80 90 ao mesmo antígeno. Em comparação com a
Tempo (dias)
resposta primária, a resposta secundária ou
anamnésica tem uma fase de latência mais
curta; um aumento muito mais rápido no
Primeira Contato
exposição ao imunógeno subsequente título de anticorpos, principalmente IgG; e
com imunógeno maior persistência de IgG ao longo do tempo.
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78 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

Correlações clínicas Seleção clonal

Conforme discutimos anteriormente, além de sua presença no sangue e
Teste sorológico As
em outros fluidos corporais, as imunoglobulinas são encontradas na
respostas de anticorpos mostradas na Figura 5-11 são a base para o teste
superfície da membrana das células B, onde atuam como receptores de
sorológico para doenças infecciosas. As classes de anticorpos podem ser
antígenos. Ao longo dos anos, os cientistas descobriram que o corpo tem
usadas para diferenciar uma resposta imune aguda, caracterizada apenas por
numerosos clones de linfócitos, cada um possuindo receptores de
IgM, da resposta que ocorre posteriormente no curso da infecção (IgM mais
IgG) e uma infecção passada (somente IgG). Consulte os capítulos 20 a 23. superfície com uma especificidade única de antígeno. Quando o corpo é
exposto a um antígeno, o antígeno liga-se seletivamente a receptores
nas células capazes de responder a ele, fazendo com que apenas essas
células proliferem e montem as respostas de anticorpos que discutimos
no Capítulo 4. Esse processo, hipotetizado pela primeira vez pelo cientista
alterações genéticas que lhes permitem resistir à apoptose; expressam
Paul Ehrlich no início dos anos 1900 e confirmada independentemente
receptores de antígeno de alta afinidade; e mudar sua produção de IgM
por Niels Jerne e Macfarlane Burnet nos anos 1950, é chamada de
para outro isotipo, predominantemente IgG. Portanto, se as células B de
hipótese da seleção clonal. Hoje, a seleção clonal é considerada um
memória forem expostas ao mesmo antígeno semanas, meses ou mesmo
conceito fundamental da resposta imune (Fig. 5-12).
anos depois, elas podem se diferenciar rapidamente em células
plasmáticas, e quantidades maiores de anticorpos são produzidas.
Além disso, como você aprenderá na próxima seção, os linfócitos
A resposta de memória também é chamada de resposta secundária
individuais são pré-programados geneticamente para produzir um receptor
de um ticorpo ou resposta anamnésica. Como você pode ver na Figura
de imunoglobulina com uma única especificidade de antígeno. Esse
5–10, essa resposta tem uma fase de latência mais curta (~1 a 2 dias) e
processo ocorre antes do contato com o antígeno, durante a maturação
resulta na produção de baixos níveis de IgM que diminuem rapidamente, das células B na medula óssea. De maneira semelhante, os receptores
como na resposta primária. Mais importante, resulta em níveis mais altos
de células T específicos para antígenos são gerados durante a maturação
de outro isotipo de imunoglobulina (geralmente IgG).
das células T no timo (ver Capítulo 4). Devido a esse processo notável,
Os níveis de IgG diminuem lentamente e persistem no corpo por
os linfócitos maduros que semearam os tecidos linfóides estão preparados
períodos mais longos, às vezes fornecendo imunidade vitalícia ao
para responder a uma gama diversificada de antígenos potencialmente
antígeno. As principais diferenças entre as respostas de anticorpo
nocivos muito antes de o corpo realmente os encontrar.
primárias e secundárias estão resumidas na Tabela 5–3. A resposta de
memória serve como base para as injeções de reforço que são dadas
nos esquemas de vacinação de rotina para otimizar a imunidade do
receptor a patógenos potencialmente nocivos (ver Capítulo 25). Genes da Imunoglobulina Antes

que o conceito de seleção clonal fosse estabelecido, os cientistas

Especificidade e Diversidade de Anticorpos
Outras características importantes da imunidade adaptativa são sua
especificidade para um determinado antígeno e sua capacidade de
responder a uma gama diversificada de antígenos em nosso ambiente.
Estima-se que os seres humanos tenham o potencial de responder entre
107 e 109 antígenos diferentes. No entanto, quando um indivíduo é
exposto a um determinado antígeno, o sistema imunológico produz
anticorpos que são específicos para aquele antígeno e não para antígenos nãodilema sugerindo que as porções constantes e variáveis das
Por exemplo, uma pessoa infectada com a bactéria Streptococcus do
Grupo A produzirá anticorpos para os antígenos possuídos por essa
bactéria e não para a bactéria Staphylococcus . Você pode estar se
perguntando como isso é possível. Nesta seção, exploraremos a base
genética para a especificidade e diversidade do antígeno e discutiremos
como essas características são alcançadas em nível celular.
se perguntavam como essa hipótese poderia ser reconciliada
com a base genética para a diversidade de anticorpos. O dogma
central da genética molecular é que um gene codifica um
polipeptídeo. No entanto, se houvesse genes separados para
codificar todas as moléculas de anticorpo para cada possível
antígeno, seria necessária uma quantidade esmagadora de DNA,
muito mais do que poderia ser empacotado em um núcleo celular.
Em 1965, Dreyer e Bennett propuseram uma solução para esse
relacionados.
cadeias de imunoglobulinas são realmente codificadas por genes
separados. Eles levantaram a hipótese de que havia um pequeno
número de genes codificando a região constante e um número
maior codificando a região variável. Essa noção implicava que,
embora todos os linfócitos se originem com DNA germinativo
genético idêntico, a diversidade é criada por uma série de eventos pelos quais seg

Tabela 5–3 Comparação de respostas primárias e secundárias de anticorpos

RESPOSTA PRIMÁRIA RESPOSTA SECUNDÁRIA

Tempo para produção de anticorpos Fase de atraso mais longa Fase de latência mais curta; aparecimento mais rápido de anticorpo

Classes de anticorpos IgM, seguido de IgG IgM, seguido de maior predominância de IgG

título de anticorpo Relativamente baixo; diminui em Título alto de IgG, que diminui lentamente e persiste por muito tempo
algumas semanas

Afinidade do anticorpo para o antígeno Baixa afinidade Alta afinidade

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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo 79

Antígeno processo que remove grande parte do DNA interveniente, resultando

em um gene funcional que codifica um anticorpo específico. Uma vez
que esse rearranjo ocorra em um linfócito B, ele altera
permanentemente seu DNA.

Rearranjo de Genes de Cadeia Pesada O processo de seleção

começa com o rearranjo dos genes para as cadeias pesadas. Todas

as cadeias pesadas são derivadas de uma única região no braço
longo do cromossomo 14. Os genes que codificam a região variável
Seleção
da cadeia pesada são divididos em três grupos - VH, D e J. Existem
aproximadamente 45 VH funcionais ( variável), genes 23 D
(diversidade) e seis genes J (junção). Todos os genes V, D e J estão
presentes no DNA germinativo de uma célula-tronco da medula
óssea. Além disso, existe um conjunto de genes que codificam a
região constante (C).
Este conjunto inclui um gene para cada isotipo de cadeia pesada.
Eles estão localizados na seguinte ordem: C, C, C3, C1, C1, C2, C4,
C e C2, conforme mostrado na Figura 5–13. Apenas uma dessas
regiões constantes é selecionada a qualquer momento.
À medida que a célula B amadurece e a cadeia pesada é
construída, uma escolha aleatória é feita em cada uma das seções
Proliferação
para incluir um gene VH , um gene D, um gene J e um gene de
(Clonagem)
região constante. A união desses segmentos ocorre em duas
etapas: primeiro, nas células pró-B, um gene D e um gene J são
escolhidos aleatoriamente e unidos por meio de uma enzima
recombinase após a deleção do DNA intermediário (ver Fig.
5-13). . Em seguida, no estágio pré-célula B, um gene V é unido ao
complexo DJ, resultando em um gene VDJ rearranjado. A
Diferenciação combinação do gene VDJ codifica toda a região variável da cadeia
Células
plasmáticas
Células de pesada. Assim, durante o processo de maturação das células B,
memória
as peças são unidas para comprometer esse linfócito B a produzir anticorpos de
Se ocorrer um rearranjo bem-sucedido do DNA em um
cromossomo 14, os genes no segundo cromossomo não serão
rearranjados; esse fenômeno é conhecido como exclusão alélica.
Se o primeiro rearranjo não for produtivo, ocorre o rearranjo do
FIGURA 5–12 Seleção clonal. O antígeno liga-se apenas aos
segundo conjunto de genes no outro cromossomo 14. Esse
linfócitos B que expressam receptores específicos para o antígeno. Essas
mecanismo mantém a especificidade clonal ao garantir que cada
células B são estimuladas a se dividir e se diferenciar em células plasmáticas
célula B expresse apenas um único receptor de antígeno.
que secretam anticorpos específicos para o antígeno (neste exemplo, a
célula B no meio). Em seguida, os genes de região variável e constante são unidos.
Esse processo ocorre no nível do ácido ribonucleico (RNA),
conservando assim o DNA das regiões constantes. Durante a
transcrição e síntese do ácido ribonucléico mensageiro (mRNA), uma
são selecionados e unidos à medida que a célula B amadurece. O
região constante é unida ao complexo VDJ. Como C é a região mais
trabalho pioneiro de Susumu Tonegawa forneceu evidências
próxima da região J, as cadeias pesadas são as primeiras a serem
científicas para essa hipótese, e ele recebeu o Prêmio Nobel em
sintetizadas; estes são os marcadores dos linfócitos pré-B. A região
1987 por sua descoberta monumental.
C, que fica mais próxima da região C, é freqüentemente transcrita
Os experimentos de Tonegawa com DNA revelaram que os
junto com C. A presença de DNA para as regiões C e C permite que
cromossomos não contêm genes de imunoglobulina intactos, mas
o mRNA para IgD e IgM sejam transcritos ao mesmo tempo. Assim,
sim blocos de construção a partir dos quais os genes podem ser montados.
uma célula B poderia expressar IgD e IgM com o mesmo domínio
Os genes da imunoglobulina humana são encontrados em três grupos variável em sua superfície ao mesmo tempo.
não ligados: os genes de cadeia pesada estão localizados no
cromossomo 14, os genes de cadeia leve estão no cromossomo 2
Rearranjo da Cadeia Leve Como o rearranjo
e os genes de cadeia leve estão no cromossomo 22. Dentro de cada
um desses grupos, ocorre um processo de seleção. Os genes não da cadeia leve ocorre somente depois que as cadeias aparecem, a
podem ser transcritos e traduzidos em moléculas de anticorpos síntese da cadeia representa uma etapa fundamental no processo.
funcionais até que ocorra esse rearranjo, auxiliado por enzimas As cadeias leves exibem um rearranjo genético semelhante, exceto
recombinases especiais. O rearranjo de genes envolve um processo de corte enão que possuem uma região D. Recombinação de segmentos em
emenda
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80 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

V1 V2 V3 Vn D1 D2 D3 Dia J1 J2 J3 Jn C C C3 C1 C2 C4 CC

DNA

extirpado
D/J se juntando

V1 V2 V3 Vn D1 D2 J3 Jn CC C3 C1 C2 C4 CC

DNA

extirpado União V/D/J

V1 V2 D2 J3 JN C C C3 C1 C2 C4 CC

FIGURA 5–13 Genes que codificam DNA

cadeias pesadas de imunoglobulinas.
Quatro regiões separadas no
Transcrição e splicing
cromossomo 14 codificam as cadeias
pesadas. As regiões de DJ são v2 D2 J3 C
emendadas primeiro e, em seguida, mRNA
esse segmento é unido a uma região
variável. Quando ocorre a síntese de Tradução
RNA, uma região constante é anexada
à combinação VDJ; As cadeias pesadas V2D2 J3C
µ são feitas primeiro, mas a célula
Proteína de cadeia pesada para IgM
mantém sua capacidade de produzir imunoglobulina de outra classe.

V1 V2 V3 Vn J1 J2 J3 Jn C Um rearranjo produtivo dos genes com subsequente produção de

DNA proteínas evita que o outro cromossomo 2 se rearranje e interrompe

qualquer recombinação do locus da cadeia no cromossomo 22. Somente
se um produto gênico não funcionante surgir do rearranjo é que ocorre a
extirpado
união V/J síntese da cadeia. O locus contém aproximadamente 30 V, 4 J e 4
V1 V2 J2 Jn C segmentos C funcionais. Se as cadeias pesadas e leves funcionais não
forem produzidas em um linfócito B por esses rearranjos, essa célula
DNA
morrerá por apoptose.

Transcrição e splicing As cadeias leves são então unidas com cadeias para formar um
anticorpo IgM completo, que aparece primeiro em células B imaturas.
v2 J2 C
Uma vez que IgM e IgD estão presentes na superfície da membrana, o
mRNA
linfócito B está totalmente maduro e capaz de responder ao antígeno (ver
Capítulo 4).
Tradução

V2 J2 C
Proteína de cadeia leve
FIGURA 5–14 Montagem e expressão do locus da cadeia leve ÿ.
Um rearranjo de DNA funde um segmento V a um segmento J. O segmento VJ
é então transcrito junto com uma região C única para formar ÿ mRNA maduro.
Segmentos J não arranjados são removidos durante o splicing do RNA.
o cromossomo 2, que codifica as cadeias, ocorre antes do cromossomo
22, que codifica as cadeias.
O locus contém aproximadamente 35 V, cinco J e um segmento C
funcional. O processo de união VJ é realizado cortando o DNA
intermediário. Isso faz com que os segmentos V e J fiquem
permanentemente unidos um ao outro no cromossomo rearranjado. A
transcrição começa em uma extremidade do segmento V e prossegue
através dos segmentos J e C. Os segmentos J que não foram
rearranjados são removidos pelo splicing do RNA, que ocorre durante a
tradução (Fig. 5-14).
Fontes Adicionais de Diversidade O processo de
recombinação VDJ é apenas uma maneira pela qual a diversidade é
gerada na criação de receptores de antígenos de células B.
As enzimas recombinase, RAG-1 e RAG-2, são essenciais para iniciar a
recombinação VDJ durante a maturação das células B.
Essas enzimas reconhecem sequências de sinal de recombinação
específicas no DNA que flanqueiam todos os segmentos de genes de
imunoglobulina. No entanto, a junção dos segmentos V, J e D nem sempre
ocorre em uma posição fixa, portanto, cada sequência pode variar em um
pequeno número de nucleotídeos. Essa variação, chamada diversidade
juncional, é um dos principais contribuintes para a diversidade nos genes
da região variável. Além disso, nucleotídeos adicionais podem ser
adicionados nas junções.
Outra fonte de variação ocorre no nível da proteína.
Uma vez que as cadeias de imunoglobulinas são sintetizadas, diferentes
cadeias pesadas podem se combinar com diferentes cadeias leves para
produzir moléculas de anticorpos funcionais.
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo
Uma fonte final de variação, denominada hipermutação somática,
pode ocorrer após a célula B ter tido contato com o antígeno. Durante
a resposta de anticorpo dependente de células T, são produzidas
citocinas que estimulam as células B a se dividirem para que a
resposta ao antígeno seja aumentada. As mutações genéticas ocorrem
em uma taxa muito alta nas regiões variáveis dos genes da
imunoglobulina durante esse período de rápida proliferação de células
B. Mutações em algumas dessas células B resultam em receptores de
imunoglobulina que podem se ligar ao antígeno mais fortemente, e
essas células B tornam-se os clones dominantes à medida que a
resposta imune evolui. Esse processo, chamado de maturação de
afinidade, resulta em uma resposta mais eficaz ao antígeno.
Assim, existem várias fontes de diversidade de imunoglobulinas:
a grande variedade de combinações V, J, D e C para cada tipo de
cadeia; diversidade juncional; diferentes possibilidades de combinações
de cadeia leve e pesada; e hipermutação somática. Todos esses
processos, juntos, resultam em configurações de anticorpos mais do
que suficientes para nos permitir responder a qualquer antígeno em
nosso ambiente.
Mudança de Classe de Imunoglobulina Conforme
discutimos anteriormente, a primeira imunoglobulina a ser sintetizada
durante a resposta imune é a IgM. Isso ocorre porque o gene C é o
gene de região constante mais próximo dos genes VDJ. À medida que
a resposta imune progride, as células B podem se tornar capazes de
produzir anticorpos de outra classe, um fenômeno chamado de troca
de classe.
A produção de outros isotipos de imunoglobulina ocorre por causa
de um processo chamado recombinação de troca, pelo qual uma
porção do DNA da região constante é deletada e os genes CH
restantes são colocados adjacentes aos genes da região variável.
Isso permite que a mesma região VDJ seja acoplada a uma região C
diferente para produzir anticorpos de uma classe diferente (ou seja,
IgA, IgG ou IgE), mas com especificidade idêntica para o antígeno. O
contato com células T e citocinas determina onde ocorre a troca e qual
gene CH será transcrito. Por exemplo, a citocina IL-4 fornece o sinal
para a transcrição do gene C e deleção das sequências intervenientes.
A produção resultante de anticorpo IgE pode ser útil na defesa contra
infecções parasitárias. Assim, a mudança de classe permite que as
células B mudem sua produção para um isotipo de anticorpo diferente,
o que seria mais eficaz na defesa contra um determinado tipo de
patógeno encontrado pelo hospedeiro.
Anticorpos Monoclonais
A resposta normal a um antígeno resulta na produção de anticorpos
policlonais porque até mesmo um antígeno purificado possui múltiplos
epítopos que estimulam uma variedade de células B. Em contraste,
os anticorpos monoclonais são derivados de uma única célula
produtora de anticorpos parental que se reproduziu muitas vezes para
formar um clone. Todas as células do clone são idênticas e o anticorpo
produzido por cada uma dessas células é exatamente o mesmo
produzido por todas as outras células do clone. Os anticorpos
monoclonais são direcionados contra um epítopo específico em um
antígeno.
81
O conhecimento de que as células B são pré-programadas
geneticamente para sintetizar um anticorpo muito específico tem sido
usado para desenvolver anticorpos monoclonais para testes
diagnósticos. Em 1975, Georges Kohler e Cesar Milstein desenvolveram
uma técnica de produção de anticorpos a partir de uma única célula B,
método que revolucionou os testes sorológicos. Eles receberam o
Prêmio Nobel em 1984 por sua pesquisa pioneira.
Hibridomas Uma
célula B normal só pode sobreviver por um curto período de tempo
em cultura. Para desenvolver uma linha celular que produz anticorpos,
mas pode viver por um longo período de tempo, Kohler e Milstein
combinaram uma célula B ativada com uma célula de mieloma, uma
célula plasmática cancerígena que pode crescer indefinidamente em laboratório.
O produto da fusão desses dois tipos de células é chamado de
hibridoma. A linha celular particular de mieloma que foi escolhida para
produzir o hibridoma não era capaz de produzir seu próprio anticorpo.
Além disso, essa linhagem celular era deficiente na enzima hipoxantina-
guanina fosforibosiltransferase (HGPRT), tornando-a incapaz de
sintetizar nucleotídeos a partir da hipoxantina e da timidina, substâncias
necessárias para a síntese do DNA. O fato de essas células de
mieloma não serem capazes de produzir seu próprio DNA significava
que elas morreriam, a menos que fossem fundidas a uma célula B que
tivesse as enzimas necessárias para sintetizar o DNA. Essa deficiência
impedia que as células do mieloma se reproduzissem por conta própria.
Produção de hibridomas A
produção de hibridomas começa pela imunização de um camundongo
com o antígeno desejado. Depois de um tempo, as células do baço do
camundongo são colhidas porque o baço é uma rica fonte de linfócitos
B. As células do baço são combinadas com células de my eloma na
presença de polietileno glicol (PEG), um surfactante que provoca a
fusão das células para produzir um hibridoma. Apenas uma pequena
porcentagem das células realmente se fundem, e algumas delas não
são hibridomas, mas duas células de mieloma ou duas células do
baço combinadas. Após a fusão, todas as células são colocadas em
cultura usando um meio seletivo chamado HAT, que contém
hipoxantina, aminopterina e timidina. O meio de cultura permite que
as células de hibridoma cresçam, mas não permite que as células de
mieloma fundidas ou as células de baço fundidas sobrevivam. As
células do mieloma morrem porque as duas vias de síntese de
nucleotídeos (a via de resgate e a via de novo) são bloqueadas nessas
condições. A via de recuperação, que constrói o DNA a partir da
degradação de ácidos nucléicos antigos, é bloqueada porque a linha
celular do mieloma é deficiente nas enzimas necessárias HGPRT e
timi dina quinase. A via de novo, que produz DNA a partir de novos
nucleotídeos, é bloqueada pela presença de aminopterina.
Consequentemente, as células do mieloma morrem. Células B normais
não podem ser mantidas continuamente em cultura celular, então elas
também morrem. Isso deixa apenas as células de hibridoma fundidas,
que têm a capacidade de se reproduzir indefinidamente em cultura
(adquirida da célula de mieloma) e a capacidade de sintetizar
nucleotídeos pela via HGPRT e timidina quinase (adquirida da célula
B normal) (Fig. 5– 15).
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82 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

os hibridomas podem ser mantidos em cultura celular indefinidamente

e produzir um suprimento abundante de anticorpo monoclonal que
Antígeno reage com um único epítopo de antígeno.
Imunização primária

e secundária de camundongos

Aplicações clínicas e de pesquisa Os anticorpos

Cultura de células monoclonais foram inicialmente utilizados in vitro, como reagentes em

células de mieloma testes laboratoriais. Um exemplo familiar é o teste de gravidez, que
usa anticorpo específico para a cadeia da gonadotrofina coriônica
humana, eliminando assim muitas reações falso-positivas. Outros
Células de
exemplos incluem testes que detectam tumores e antígenos ou
baço de camundongo
medem os níveis hormonais. Antes do desenvolvimento dos anticorpos
monoclonais, os reagentes de anticorpos só podiam ser produzidos
imunizando animais como cavalos ou cabras com o antígeno desejado
e isolando os anticorpos policlonais do soro animal. As principais
Fundido na
vantagens dos reagentes de anticorpos monoclonais são que eles
presença de PEG
fornecem uma variação menor de lote para lote e maior especificidade
para um único epítopo, em vez de múltiplos epítopos de um antígeno.
Essas vantagens levaram ao uso generalizado de anticorpos
monoclonais em testes de laboratório que identificam vários tipos de
Colocado em meio
linfócitos e outros glóbulos brancos com base em seus marcadores de
restritivo HAT
superfície celular.

Conexões

Quantificação de células T CD4

Um exemplo de teste de laboratório que usa anticorpos monoclonais para

detectar linfócitos é a quantificação de células T CD4. As células T CD4 (ou
seja, células T auxiliares) são o alvo principal do vírus HIV, e uma
diminuição no número de células T CD4 no sangue periférico é uma
As células do As células As células do característica marcante da infecção pelo HIV e seu estágio final, a AIDS.
hibridoma crescem do baço morrem mieloma morrem
As células T CD4 são detectadas por anticorpos marcados com fluorescência
para o antígeno da célula T, CD3, e o marcador da célula T auxiliar, CD4.
A quantidade de fluorescência emitida pelas células é registrada por um
instrumento chamado citômetro de fluxo (consulte os Capítulos 13 e 25).

Os anticorpos monoclonais têm sido subsequentemente utilizados

Anticorpo desejado
secretado
FIGURA 5–15 Formação de um hibridoma na produção de anticorpos
monoclonais. Um camundongo é imunizado e as células do baço são removidas.
Essas células são fundidas com células de mieloma não secretoras e então
semeadas em um meio de cultura restritivo. Somente as células de hibridoma
crescerão neste meio, onde sintetizam e secretam uma imunoglobulina
monoclonal específica para um único determinante em um antígeno.
Seleção de clones produtores de anticorpos específicos As
células de hibridoma são então diluídas e colocadas em poços de
microtitulação, onde podem crescer. Cada poço contém um único clone
e é rastreado quanto à presença do anticorpo desejado no sobrenadante
da cultura. Uma vez identificados os clones desejados, eles são
cultivados em maiores quantidades. Esses
como agentes terapêuticos para tratar uma variedade de doenças,
especialmente câncer e distúrbios autoimunes. Alguns exemplos
incluem o anticorpo trastuzumab (Herceptin), direcionado contra a
proteína HER-2, que é amplificada em algumas pacientes com câncer
de mama; rituximab (Rituxan), que tem como alvo o marcador de
células B CD20 e é usado para tratar pacientes com linfoma não-
Hodgkin e outras malignidades de células B; e adalimumabe (Hu
mira), um anticorpo monoclonal que bloqueia a ação do fator de
necrose tumoral- (TNF-), uma citocina que desempenha papel
patogênico na artrite reumatóide.
Uma limitação importante do uso de anticorpos monoclonais de
camundongos como agentes terapêuticos é que eles são altamente
imunogênicos para humanos, induzindo o desenvolvimento de
anticorpos humanos anti-camundongos (HAMAs) que podem causar
reações de hipersensibilidade graves (ver Capítulo 25). Portanto, várias
técnicas foram desenvolvidas para reduzir tais reações através da
construção de anticorpos monoclonais que são feitos de mais proteína
humana e menos proteína de camundongo. Monoclonal quimérico e humanizado
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo
os anticorpos foram gerados usando técnicas moleculares para enxertar todo
o sítio de combinação de anticorpos ou CDRs de anticorpos de camundongos
no restante de uma imunoglobulina humana. Mais recentemente, anticorpos
monoclonais totalmente humanos foram produzidos por camundongos
transgênicos nos quais os genes de imunoglobulina de camundongo foram
substituídos por genes de imunoglobulina humana. As células do baço dos
camundongos transgênicos imunizados com um antígeno específico podem ser
usadas para gerar linhagens celulares de hibridoma, conforme descrito
anteriormente. Bibliotecas de bacteriófagos geneticamente modificados (vírus
que infectam bactérias),
RESUMO
• A unidade estrutural básica de todas as imunoglobulinas é um tetrapeptídeo
composto por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas unidas por
pontes dissulfeto. • As cinco classes de anticorpos são
IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. IgG, IgD e IgE existem como monômeros. A IgA
tem uma forma dimérica nas secreções, enquanto a IgM é um pentâmero
cujas subunidades são mantidas juntas por uma cadeia J. • As cadeias
leves kappa e lambda são encontradas em todos os tipos
de imunoglobulinas, mas as cadeias pesadas diferem para cada classe de
imunoglobulina. • Cada molécula de imunoglobulina possui regiões
constantes e variáveis. A
região variável está na extremidade amino-terminal, chamada de fragmento
Fab; isso determina a especificidade dessa molécula para um determinado
antígeno. • A região constante, localizada na extremidade carboxiterminal
da molécula, contém o fragmento FC e é responsável pela
ligação ao complemento e às células efetoras como neutrófilos, basófilos,
eosinófilos e mastócitos. • Opsonização refere-se ao revestimento de um
antígeno estranho por anticorpo para aumentar a fagocitose por meio da
ligação da porção FC do anticorpo a receptores em neutrófilos e
macrófagos. • ADCC é um processo pelo qual a IgG se liga aos receptores
FC em macrófagos, monócitos, neutrófilos e células NK, desencadeando
a liberação de enzimas que causam a destruição extracelular do antígeno.
• Os cinco tipos
diferentes de cadeias pesadas são chamados de isótipos.
Os isotipos são únicos para cada classe ou subclasse de Ig dentro de
uma espécie.
• Pequenas variações em um determinado tipo de cadeia pesada são
chamadas de alotipos. Alótipos são marcadores geneticamente
determinados que são compartilhados por alguns indivíduos da mesma
espécie.
• A porção variável das cadeias pesada e leve exclusiva de uma determinada
molécula de imunoglobulina é conhecida como idiotipo. Idiotipos são
essenciais para a formação de sítios únicos de ligação ao antígeno.
• A IgG é relativamente pequena e penetra facilmente nos tecidos.
A IgG é um monômero capaz de se ligar ao complemento, mediar a
opsonização, participar do ADCC e neutralizar as toxinas bacterianas. É
a única imunoglobulina que pode atravessar a placenta.
83
levedura ou células de mamíferos podem ser usadas para clonar os genes de
anticorpo de interesse e, junto com o sequenciamento de próxima geração
(consulte o Capítulo 12), selecionar anticorpos que tenham uma alta afinidade
de ligação para o antígeno.
O uso de anticorpos monoclonais como agentes terapêuticos continua a
crescer. Isso representa uma área em rápido desenvolvimento na farmacologia
que está impactando vários campos da medicina, alterando as opções de
tratamento para inúmeras doenças. (Consulte o Capítulo 25 para obter
informações adicionais sobre o uso de anticorpos monoclonais.)
• IgM é um grande pentâmero cujas subunidades são mantidas juntas por
uma proteína conhecida como cadeia J. A IgM é mais eficiente na fixação
do complemento do que a IgG devido aos seus mais numerosos sítios
de ligação para o complemento. A IgM também é muito eficiente na
aglutinação de antígenos. A IgM é conhecida como anticorpo de resposta
primária porque é a primeira Ig a aparecer no bebê em desenvolvimento
e a primeira a ser produzida pelo hospedeiro durante uma resposta imune.
• IgA é um dímero que é a principal
Ig nas secreções do corpo.
A IgA secretora contém uma cadeia J e um componente secretor que a
protege da digestão enzimática enquanto patrulha as superfícies mucosas.
A IgA também é encontrada no leite materno e, portanto, está envolvida
na transferência passiva de imunidade da mãe para o bebê.
• Uma região de dobradiça estendida dá à IgD uma vantagem como receptor
de superfície para o antígeno. • A
IgE liga-se aos mastócitos para iniciar uma resposta inflamatória que
desempenha um papel nas reações alérgicas. • A
resposta primária de anticorpos é montada após a primeira vez que um
indivíduo é exposto a um antígeno. A resposta primária tem uma fase lag
relativamente longa (geralmente 5 a 7 dias antes que o anticorpo possa
ser detectado) e resulta em baixos níveis de IgM e IgG, que diminuem
durante um período de algumas semanas. • A resposta secundária ao
antígeno, também conhecida como resposta anamnésica ou de memória ,
ocorre após uma segunda ou subsequente exposição do hospedeiro ao
mesmo antígeno. A resposta secundária ocorre mais rapidamente do que
a resposta primária devido à ativação dos linfócitos de memória. A
quantidade de IgM é semelhante à da resposta primária, enquanto a IgG
pode ser até 100 vezes maior que a da resposta primária. Os níveis de
IgG diminuem lentamente e fornecem imunidade de longo prazo ao
antígeno. • A seleção clonal é um conceito fundamental da resposta
imune. Nesse processo, quando o antígeno é introduzido no corpo, ele
se liga a receptores únicos em células B selecionadas, estimulando apenas
essas células B a se dividirem e se diferenciarem em células plasmáticas
que produzem anticorpos específicos para aquele antígeno. • Vários
genes codificam as regiões variável e constante de uma determinada
imunoglobulina: os genes VH, D e J codificam a porção variável das
cadeias pesadas de
Ig, e há um gene de região constante para cada classe de Ig; um conjunto
semelhante de genes codifica as cadeias leves de Ig, exceto que eles não
incluem os genes D. Através de uma seleção aleatória
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84 SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico

processo, os segmentos de genes individuais são unidos para
fazer anticorpo de uma única especificidade. O anticorpo aparece
na superfície dos linfócitos B, onde serve como receptor para o
antígeno. • A
diversidade de anticorpos resulta de vários mecanismos diferentes:
recombinação do gene VDJ, diversidade juncional, várias
combinações de cadeias pesadas e leves e hipermutação somática.
• Durante o curso
da resposta imune, a produção de Ig muda de IgM para outra classe
de Ig devido a fatores genéticos
recombinação entre os genes de região constante para as
diferentes cadeias
pesadas. • Os anticorpos monoclonais são produzidos por células de
hibridoma, que são criadas pela fusão de uma célula B produtora
de anticorpos com uma linha celular de mieloma maligno que
contribui com a propriedade de imortalidade. As células fundidas
são isoladas em um meio seletivo chamado HAT. Esses hibridomas
que segregam o anticorpo desejado são então cultivados em
quantidades maiores. • Os anticorpos monoclonais são utilizados
como reagentes em exames laboratoriais e como terapias para o tratamento de diver

Guia de estudo: as cinco classes de imunoglobulinas

IgG IgM Idade IgD IgE

mais abundante em Anticorpo de resposta primária Monômero em si Apresentar como um Liga-se aos mastócitos
sérum Pentamer com 10 rum e dímero em receptor de antígeno e basófilos
Complemento de ligação sítios de ligação de anticorpos secreções na célula B Desencadeia alergia
Liga-se a receptores nas Liga-se eficientemente Protege a mucosa membrana resposta
células fagocíticas para complementar superfícies Papel na célula B Papel na resposta a
Capaz de atravessar a placenta Provoca aglutinação eficiente de Presente no leite materno ativação parasitas
Aumenta com o segundo antígenos Tem componente Identifica maduro
exposição ao antígeno Indica infecção aguda secretor células B

ESTUDOS DE CASO

1. Um homem de 15 anos apresentou sintomas de febre, fadiga,
náusea e dor de garganta. Ele procurou seu médico de cuidados
primários, que solicitou um teste rápido para estreptococos e um
teste para mononucleose infecciosa a serem realizados no
consultório. O resultado do teste rápido para estreptococos foi
negativo, mas o resultado do teste para mononucleose infecciosa
foi ligeiramente positivo. O paciente mencionou que achava que
tinha mononucleose cerca de 2 anos antes, mas nunca foi
diagnosticado oficialmente. Seu soro foi enviado a um laboratório
de referência para testar antígenos virais específicos de Epstein-
Barr. Os resultados indicaram a presença apenas de IgM.
2. Uma menina de 10 anos experimentou um resfriado após o
outro na primavera. Ela havia perdido vários dias de aula e sua
mãe estava muito preocupada. A mãe levou a filha ao pediatra,
preocupada que a filha pudesse estar imunocomprometida por
não conseguir combater as infecções. Uma amostra de sangue
foi obtida e enviada a um laboratório de referência para
determinação dos níveis de anticorpos, incluindo o nível de IgE.
Os níveis de IgM, IgG e IgA da paciente eram todos normais
para sua idade, mas seu nível de IgE estava muito aumentado.

Questões Questões
a. Este é um caso novo ou reativado de mononucleose? a. O que significa o aumento de IgE? b. Deve
Explique sua resposta. haver uma preocupação sobre o paciente ser imunocomprometido?
b. Como os resultados se relacionam com a diferença entre uma
resposta primária e secundária à exposição ao mesmo
antígeno?
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Capítulo 5 Estrutura e função do anticorpo 85

PERGUNTAS DE REVISÃO
1. Qual das opções a seguir é característica da variável? 9. Quais das seguintes são cadeias leves de moléculas de anticorpo?
rede de imunoglobulinas? a.

Ocorrem nas cadeias pesada e leve. b. Eles representam o a. Kappa b.

sítio de ligação do complemento. c. Eles estão nas gama c. Mu

extremidades carboxi-terminais das moléculas. d. Eles são d. Alfa

encontrados

apenas em correntes pesadas.

10. Se os resultados da eletroforese de proteínas séricas mostrarem
2. Todos os itens a seguir são verdadeiros para IgM, exceto que uma diminuição significativa na banda gama, qual das opções a

a. pode atravessar a placenta. seguir é uma possibilidade provável?

b. complemento de a. Resposta normal à infecção ativa b. Mieloma

correções. c. tem múltiplo c. Distúrbio de
uma cadeia J. d. é um anticorpo de resposta primária. imunodeficiência d. Gamopatia
monoclonal
3. Como a estrutura da IgE difere da estrutura da IgG? a. IgG tem SC

e IgE não. b. A IgE tem uma região constante 11. As subclasses de IgG diferem principalmente em

a mais que a IgG. c. A IgG tem mais sítios de ligação ao a. o tipo de cadeia leve. b.
antígeno do que a IgE. d. IgG tem mais cadeias leves do arranjo das pontes dissulfeto. c. a capacidade
que IgE. de agir como opsoninas. d. peso
molecular.
4. Quantos sítios de ligação ao antígeno uma molécula típica de IgM
possui? 12. O que melhor descreve o papel do SC de IgA?
a. 2 a. Um mecanismo de transporte através das células endoteliais
b. 4 b. Um meio de unir dois monômeros de IgA c. Uma ajuda para
c. 6 capturar o antígeno d. Melhora da
d. 10 fixação do complemento pela via clássica

5. Um fragmento Fab consiste em a.

duas correntes pesadas. 13. Qual é considerada a principal função da IgD? a. Proteção das

b. duas cadeias leves. membranas mucosas b. Remoção de antígenos

c. uma cadeia leve e metade de uma cadeia pesada. d. uma por fixação do complemento c. Ativação de células B d.
cadeia leve e uma cadeia pesada inteira. Destruição de vermes

parasitas
6. Qual anticorpo protege melhor as superfícies mucosas?

a. IgA 14. Qual anticorpo é melhor na aglutinação e fixação do complemento?

b. IgG
c. IgD a. IgA
D. IgM b. IgG
c. IgD
7. Qual dos seguintes pares representa dois diferentes D. IgM
alótipos de imunoglobulinas? a.

IgM e IgG b. IgM1 15. Qual das seguintes opções pode ser atribuída à hipótese de seleção

e IgM2 c. IgM anti- clonal da formação de anticorpos? a. As células

humano e IgG anti-humano d. IgG1m3 e IgG1m17 plasmáticas produzem anticorpos generalizados. b.

As células B são pré-programadas para a síntese de anticorpos
específicos.
8. A estrutura de uma imunoglobulina típica consiste em qual dos c. As proteínas podem alterar sua forma para se adequar ao
seguintes? a. Duas cadeias antígeno. d. Os receptores celulares se quebram e se tornam
leves e duas cadeias pesadas b. Quatro cadeias anticorpos circulantes.
leves e duas cadeias pesadas c. Quatro cadeias
leves e quatro cadeias pesadas d. Duas cadeias leves
e quatro cadeias pesadas
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86
16. Todas as afirmativas a seguir são verdadeiras para IgE,
exceto que: a. falha em fixar o
complemento. b. é
estável ao calor. c. liga-se aos
mastócitos teciduais. d. aumenta no soro de pessoas alérgicas.
17. O que melhor descreve a codificação de moléculas de
imunoglobulina?
a. Todos os genes estão localizados no mesmo cromossomo.
b. O rearranjo do gene da cadeia leve ocorre antes do rearranjo
do gene da cadeia pesada. c. Quatro
regiões diferentes estão envolvidas na codificação de cadeias
pesadas. d. O
rearranjo do gene lambda ocorre antes do rearranjo do gene
kappa.
18. Qual é a finalidade do meio HAT na preparação
ção de anticorpo monoclonal? a.
Fusão dos dois tipos celulares b.
Restringindo o crescimento de células de mieloma
c. Restringir o crescimento das células do baço
d. Restringir a produção de anticorpos à classe IgM
SEÇÃO I Natureza do Sistema Imunológico
19. A digestão por papaína de uma molécula de IgG resulta em
qual dos seguintes?
a. Dois fragmentos Fab e um fragmento FC b. Um
fragmento F(ab)2 e um fragmento FC c. Dois fragmentos
Fab e dois fragmentos FC d. Dois fragmentos Fab e
um fragmento FC
20. Qual anticorpo fornece proteção ao feto em crescimento
porque é capaz de atravessar a placenta? a. IgG b.
IgA c.
IgM D.
IgD
21. O que melhor caracteriza a resposta secundária? a.
Quantidades iguais de IgM e IgG são produzidas. b. Há
aumento apenas de IgM. c. Há um grande
aumento de IgG, mas não de IgM. d. A fase de latência
é a mesma da resposta primária.