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MADMID – IMUNOLOGIA
(Laís Worliczek de Camargo – Turma 9)

CONTEÚDO
1. CÉLULAS E TECIDOS DO 10. IMUNIDADE CONTRA
SISTEMA IMUNE MICRORGANISMOS
a. Bactérias Extracelulares
2. IMUNIDADE INATA b. Bactérias Intracelulares
c. Fungos
3. IMUNIDADE ADAPTATIVA d. Vírus
e. Parasitas
4. LINFÓCITOS T
11. DENGUE
5. LINFÓCITOS B
12. TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E
6. HISTOLOGIA DOS ÓRGÃOS AUTOIMUNIDADE
a. Timo
b. Linfonodos 13. REAÇÕES DE
c. Baço HIPERSENSIBILIDADE

7. MECANISMOS EFETORES 14. IMUNOLOGIA DOS

a. Linfócitos T CD4 TRANSPLANTES
b. Linfócitos T CD8
c. Imunidade Humoral 15. IMUNOPROFILAXIA (VACINAS)
d. Sistema Complemento
16. FARMACOLOGIA
8. ANTICORPOS E ANTÍGENOS a. Anti-Histamínicos
b. Imunossupressores e
9. IMUNIDADE DAS MUCOSAS Glicocorticoides
a. Sistema Gastrointestinal
b. Sistema Respiratório
c. Sistema Geniturinário
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CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE

IMUNIDADE INATA-> é a linha de defesa inicial contra microrganismos;
mecanismos que já existem mesmo antes da infecção e respondem
rapidamente a elas.

Os principais componentes desse sistema imunológico natural são: barreiras

físicas e químicas (epitélios); células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos),
células dendríticas e células NK; proteínas do sangue (sistema complemento e
mediadores da inflamação); e citocinas.

IMUNIDADE ADAPTATIVA -> reação estimulada pela exposição a agentes

infecciosos; é específica para moléculas distintas e tem capacidade de
memória e responde com mais intensidade no caso de repetidas exposições a
esse microrganismo. Também conhecida como imunidade específica, pois tem
capacidade de distinguir microrganismos e moléculas diferentes.

Os principais componentes dessa imunidade adquirida são os linfócitos e seus

produtos secretados, como os anticorpos.

A resposta imune natural aos microrganismos estimula respostas imunes

adquiridas, por isso existem muitas conexões entre elas.

CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE

1. FAGÓCITOS
Função primária é identificar, ingerir e destruir microrganismos. Ocorre nas
etapas:

1. Recrutamento das células para o sítio de infecção

2. Reconhecimento e ativação dos fagócitos pelos microrganismos
3. Ingestão por fagocitose
4. Destruição dos microrganismos

Suas funções efetoras são importantes na imunidade inata e na fase efetora de

algumas respostas imunológicas adquiridas.

 MACRÓFAGOS

Uma das funções principais é a ingestão e morte do microrganismo, além de

ingerir células mortas do hospedeiro – processo de limpeza após infecção ou
resolução da lesão tecidua.

Quando ativados, macrófagos secretam citocinas que se ligam aos receptores

em outras células para ajudar na defesa do hospedeiro. Também atuam como
APC (apresentam antígenos e ativam linfócitos T).

Possui receptores específicos onde diferentes tipos de moléculas microbianas se

ligam e o ativam.
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 CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APC)

Populações celulares especializadas em capturar antígenos, apresentá-los aos

linfócitos e fornecer sinais que estimulem a proliferação e diferenciação desses
linfócitos.

As APC mais importantes são as células dendríticas que ativam linfócitos T

virgens, importante papel na imunidade inata.

Macrófagos e linfócitos B também são importantes APC. Macrófagos

apresentam o antígeno para o linfócito T auxiliar no local da infecção; células B
apresentam antígenos aos linfócitos T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço.

 LINFÓCITOS

Principais células da imunidade adquirida, expressam receptores de antígenos

com especificidades distintas para diferentes determinantes antigênicos.

Linfócitos B: produzem anticorpos; derivados da medula óssea.

Linfócitos T: mediadores da imunidade celular, sofrem maturação no timo. Possui

os subtipos TCD4 auxiliares e TCD8 citotóxicos.

ÓRGÃOS LINFOIDES

Órgãos linfoides primários: os linfócitos começam a expressar seus receptores

de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional. São eles a medula
óssea e o timo. Todos eles têm em comum o fornecimento de fatores de
crescimento e outros sinais importantes para a maturação dos linfócitos.

Órgãos linfoides secundários: as respostas dos linfócitos aos antígenos são

iniciadas e desenvolvidas. São eles os gânglios linfáticos, baço, sistema imune
cutâneo e sistema imune de mucosas. Todos eles têm em comum a
apresentação de antígenos e o início de respostas adaptativas por linfócitos
virgens.

 MEDULA ÓSSEA
É o sítio de geração da maioria das células sanguíneas; os linfócitos B
amadurecem apenas parcialmente na medula, entram na circulação e se
dirigem para os órgãos linfoides periféricos (secundários).

A geração de todas as células sanguíneas é pelo processo de hematopoiese.

 TIMO
Os linfócitos T amadurecem completamente no timo, entram na circulação e
residem em órgãos linfócitos periféricos.

Órgão bilobulados em que cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos com

córtex externo e medula interna. O córtex tem densa coleção de linfócitos T e
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a medula tem linfócitos mais dispersos. Células epiteliais corticais produzem IL-7
necessária parra a maturação da célula T.

Medula tem um subtipo de células, células epiteliais medulares tímicas, com

papel importante na apresentação de antígenos próprios às células T em
desenvolvimento e deleção de células T autorreativas (assegura autotolerância
do sistema imune).

Síndrome de DiGeorge causado por mutações nos genes necessários para o

desenvolvimento do timo que então sofre hipoplasia ou aplasia. Isso causa
deficiência das células T tornando a pessoa mais suscetível a infecções
(imunidade mais baixa).

 SISTEMA LINFÁTICO
O sistema linfático capta antígenos microbianos do sítio de entrada e
transporta-os aos gânglios linfáticos (linfonodos), onde possam deflagar a
resposta imune adaptativa.

Gânglios linfáticos (linfonodos): órgãos linfoides secundários, favorecem o início

das respostas imunes adaptativas.

 Anatomia e organização: desembocam no seio subcapsular (marginal) que

sob sua parte interna está o córtex. O córtex é rico em linfócitos; o córtex
externo contém agregados de células denominados folículos.
Os folículos primários contêm linfócitos B virgens. Os linfócitos T estão
localizados mais centralmente, na região parafolicular.

Esse direcionamento dos linfócitos B e T para suas respectivas regiões depende

das citocinas do tipo quimiocininas. Os linfócitos T e B virgens entram no gânglio
linfático através de vênulas de endotélio alto (HEV).

As quimiocininas CCL19 e CCL21 atraem células T virgens do sangue para a sua

zona (passam pelo HEV).

 BAÇO
Suas principais funções são retirar da circulação células sanguíneas lesionadas
e senescentes e partículas e iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos
antígenos capturados.

O parênquima é dividido em:

 Polpa vermelha: composto principalmente por sinusoides vasculares

preenchidos por sangue. Os macrófagos da polpa vermelha são um
importante filtro para a remoção de microrganismos e células lesionadas.

 Polpa branca: rica em linfócitos; promove respostas imunes adaptativas.

Assim como nos gânglios linfáticos, possui zonas de células T e células B
segregadas.
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As zonas ricas em células T são as bainhas linfoides periarteriolares. A zona

marginal, por fora do seio marginal, é composta por células B e macrófagos
especializados – possui função diferente dos linfócitos B foliculares.

O direcionamento dos linfócitos T e B para suas respectivas regiões depende

principalmente das quimiocinas. Quimiocina CXCL13 são necessários para a
migração das células B para os folículos; Quimiocinas CCL19 e CCL21 são
necessárias para a migração das células T para a bainha periarteriolar.

Indivíduos que perdem o baço são altamente suscetíveis a infecções

bacterianas. Além disso, diminui a imunidade adaptativa, podendo levar a
infecções mais graves.
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IMUNIDADE INATA

Imunidade inata é a primeira linha de defesa contra infecções. Tem 3

importantes funções:

• Primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou elimina a

infecção do hospedeiro; é menos específica que a adaptativa, ela
reconhece padrões de antigenos.

• Reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro e

servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual.

• Estimula respostas imunológicas adaptativas e pode influenciar a natureza

das respostas específicas, tornando-as mais eficazes contra diferentes tipos
de patógenos.

COMPONENTES

As principais respostas do sistema imune inato contra microrganismos são a

inflamação e a defesa antiviral. Não existe memória imunológica; respondem
de maneira igual em infecções repetidas.
Composta por barreiras (físicas, químicas e biológicas), células do sistema imune
e componentes solúveis (sistema complemento).

1. BARREIRA EPITELIAL
Barreiras físicas entre os microrganismos do
ambiente externo e os tecidos do
hospedeiro. Células epiteliais produzem
substâncias químicas antimicrobianas que
impedem a entrada desses
microrganismos.

As células epiteliais são muito próximas

uma da outra, o que bloqueia a
passagem. Além disso, queratinócitos que
se acumulam na superfície cutânea
bloqueia a penetração microbiana am
camadas mais profundas da epiderme.
 7

O muco, produzido pelas células epiteliais respiratórias gastrointestinais e

urogenitais, impede a invasão e facilita a remoção de microrganismos pela
ação dos cílios.

Além disso, as células epiteliais produzem peptídeos com propriedades

antimicrobianas:

• Defensinas: peptídeos antimicrobianos; produzidas pelas células epiteliais

de superfícies de mucosa e leucócitos granulares (neutrófilo, NK e
linfócitos T citotóxicos). Possui dois tipos, alfa e beta. Atua diretamente na
parede do microrganismos.

• Catelicidinas: produzidas por neutrófilos e barreiras epiteliais.

2. CÉLULAS NK
Realizam a morre sem precisar de expansão clonal e diferenciação. Importantes

principalmente contra vírus e bactérias intracelulares.

Seus receptores de ativação reconhecem ligantes em células infectadas e
danificadas; os receptores de inibição reconhecem ligantes expressos nas
células saudáveis. Assemelha-se ao linfócito TCD8 funcionalmente.
A ativação dessas células é através dos receptores inibidores ou ativadores.
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3. CÉLULAS LINFÓIDES INATAS (ILC): função semelhante ao linfócito T

auxiliares, regulam a resposta antes da ativação da TCD4.

SISTEMA COMPLEMENTO

Moléculas solúveis do sistema imune inato. Possui 3 vias de ativação, mas todas
essas vias vão acabar convergindo em um evento comum que é a clivagem
de uma molecula C3 em C3a e C3b.

 Via clássica: depende do sistema imune adaptativo; ativada quando há

anticorpos ligados à superfície do patógeno. Há um complexo formado por
antígenos e anticorpo; inicia quando a proteína C1 do complemento se liga
a esse complexo. Após a ligação, C1 recruta a proteína C4 que é clivada
em C4a e C4b, mas elas não são boas opsoninas; C4b recruta a proteína C2
e cliva ela em C2a e C2b, que também não são boas opsoninas.
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O complexo C4b-2a é a C3 convertase da via clássica. A partir dai, segue a

via normal do sistema complemento – cliva C3 em C3a e C3b; um C3b se
liga ao complexo C4b-2a e juntos formam a C5 convertase que cliva C5.

 Via alternativa: inicia com a clivagem espontânea do C3 no plasma;

quando uma proteína do complemento chamada C3 reconhece
diretamente estruturas da superfície microbiana (como LPS), um patógeno,
ocorre a sequência da via do complemento. Se não houver nenhum
patógeno, C3b é hidrolisado e inativado, não tendo a continuação da via
do complemento.

 Via da lecitina: inicia-se com a ligação da proteína lectina ligante de

manose (MBL) a um resíduo de manose na superfície do patógeno. O
restante da via é idêntica à via clássica; a lectina é semelhante ao C1.
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C3 convertase cliva C3 e forma C3a e C3b. C3a é liberado e é um estimulador

da inflamação. C3b é uma opsonina (se liga à superficie do patógeno e facilita
a fagocitose); se ainda assim o antíigeno não for liberado, a cascata continua
e potencializa a resposta. C3b forma um complexo com Bb, a chamada C5
convertase.

VIA COMUM:
O C3b recruta a molécula C5 que, por ação da C5 convertase, é clivado em
C5a e C5b. C5a estimula processo inflamatório; C5b também faz opsonização.
Na superfície do patógeno, C5b recruta outras proteínas como C6, C7, C8 e C9
(não vão ser clivadas) que se montam em um complexo de ataque a
membrana (MAC) que causa lise das células onde o complemento é ativado.
Como C3a e C5a desencadeiam reação inflamatória, elas são chamadas de
anafilatoxinas.
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 PENTRAXINAS: proteínas pentaméricas de estruturas homólogas. O principal

membro é a proteína C-reativa (PCR), uma pentraxina curta.

 COLECTINAS E FICOLINAS: colectinas são proteínas triméricas ou

hexaméricas com uma cauda colagenosa conectada ao pescoço por uma
cabeça de lectina dependente de cálcio. A MBL pode também atuar como
uma opsonina por aumentar a fagocitose dos microrganismos.
Ficolinas são proteínas semelhantes estruturalmente com as colectinas, mas
possuem um domínio de reconhecimento de carboidrato semelhante ao
fibrinogênio. Um exemplo é o acido lipoproteico.

RECEPTORES

Receptores de reconhecimento padrão reconhecem padrões associados aos

patógenos ou ao dano (PAMPs, DAMPs), de modo que apresentem as funções
de:

• Ativação das vias de transdução de sinal

• Fagocitose atividade microbicida

• Funções pró-inflamatórias (ativação de NF-kB, via IRF e inflamassoma)

Substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são chamadas de
padrões moleculares associados ao patógeno (PAMP), como fita dupla de RNA,
LPS (gram-negativos), peptideoglicano (gram-positivos) , flanelinha, etc.
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas liberadas de
células danificadas ou mortas, estas moléculas são chamadas de padrões
moleculares associados ao dano (DAMPs), como proteínas de choque térmico
(HSP). Os DAMPs podem ser produzidos como resultado de dano células
causado por infecções; não são liberados por células em processo de
apoptose.

 RECEPTORES TIPO TOLL (TRL)

Existem 9 tipos de TRLs nos humanos; sentem os patógenos fora das células ou
nos endossomas. Estão envolvidos em respostas a uma grande variedade de
moléculas expressas pelos microrganismos, mas não por células saudáveis.
Exemplos de produtos bacterianos que se ligam a ele são LPS e ácido
lipoteitoico das paredes celulares.
 São encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são
capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações
 12

celulares. Esses receptores estão presentes em células do sistema imune,

como os macrófagos.
 TRL 1,2,4,5 e 6 são expressos na membrana plasmática onde reconhecem
pamps no meio extracelular. TRL 3,7,8 e 9 são expressos dentro das células no
RE e membranas endossimbiose.

O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TRL ativa várias vias de

sinalização e fatores de transcrição que induzem a expressão de genes cujos
produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais.
Os principais fatores de transcrição ativados pelas vias de sinalização dos TRL
são o fator nuclear kB (NF-kB), a proteína ativadora 1 (AP-1), o fator de resposta
ao interferon 3 (IRF3) e ao IRF7.
 NF-kB e AP-1 estimulam a produção de moléculas inflamatórias (TNF, IL-1,
quimiocinas e moléculas de adesão endoteliais).IRF3 e IRF7 promovem a
produção de interferons tipo I (IFN-a e IFN-B).

1 Fagossoma
 13

 RECEPTORES CITOSÓLICOS
Detectam infecção ou célula danificada no citosol, quando um microrganismos
não é pego pelo fagossomo. Três classes principais são receptores tipo NOD,
receptores tipo RIG e sensores citosólicos de DNA. Uma vez ativados, promovem
inflamação ou produção de interferon tipo I.
Receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano são
chamados de receptores de reconhecimento padrão. Quando esses
receptores se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que
promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias.

 RECEPTORES TIPO NOD (NRL): percebem PAMP e DAMP citoplasmáticos e

recrutam outras proteínas, formando complexos que promovem a
inflamação.
A subfamília de NLR chamada NLRP responde a PAMP e DAMP através da
formação de complexos de sinalização chamados de inflamassomos, que
geram formas ativas da citocina inflamatória IL-1. Quando ativado pela
presença de microrganismos, NLRP se liga a outras proteínas, o que forma o
inflamassomo. Cada NLRP3 se liga a uma proteína adaptadora ASC, que se
liga à forma precursora inativa da enzima caspase 1; com o recrutamento
do complexo inflamassomo, a caspase 1 se torna ativa e tem a principal
função de clivar as formas inativas das citocinas IL-1B e IL-18.
Quando ativas, essas citocinas deixam a célula e desempenham funções
pró-inflamatórias.

Uma atividade anormal do inflamassomo leva a produção elevada de IL-1,

de forma que possa provocar dano tecidual; pode ocorrer por mutação no
gene NLRP3.
As respostas do NLRP-inflamassomo são induzidas por estímulos
citoplasmáticos como produtos microbianos, cristais ambientais ou
endógenos, redução na concentração citoplasmática de K+, ATP
extracelular, etc.
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RESPOSTA ANTIVIRAL

A principal forma utilizada pelo sistema imune inato no combate a infecções

virais é a indução da expressão de interferons tipo I, cuja função mais
importante é a inibição da replicação viral.
Interferons -> família de citocinas que medeiam respostas imunes inatas iniciais
às infecções virais; os principais interferons do tipo I na defesa antiviral são IFN-
alfa e IFN-beta.
O principal estimulo à síntese de interferons são os ácidos nucleicos virais.
Os interferons tipo I, quando sinalizados pelo seu receptor, ativam a transcrição
de genes (serina/treonina quinases PKR) que conferem a essas células
resistência à infecção viral (estado antiviral).

 Interferon tipo I causam sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximando o

processo de encontrar antígenos.
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 Interferons tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8+

e promovem a diferenciação das células T imaturas em células T auxiliares.

 Interferons tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas MHC,

aumentando a probabilidade de que as células infectadas por vírus sejam
reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+

ESTIMULAÇÃO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

A resposta imune inata fornece sinais que induzem a proliferação e a

diferenciação de linfócitos T e B antígeno específicos. A ativação de linfócitos
requer dois sinais distintos (hipótese dos dois sinais): apresentação do antígeno
(sinal 1) e um coestimulador (sinal 2), uma moléculas sintetizadas durante a
resposta imune
A necessidade de antígeno (sinal 1) garante que a resposta imune seja
específica. A necessidade de outros estímulos desencadeados por reações
imunes inatas (sinal 2) garante que respostas imunes adaptativas sejam
induzidas na presença de potencial infecção, e não quando antígenos
inofensivos são reconhecidos. Essas moléculas produzidas durante resposta
 16

inata incluem coestimuladores para linfócito T, citocinas e produtos da

degradação do sistema complemento.
 17

IMUNIDADE ADAPTATIVA
Estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude
e capacidade defensiva em cada exposição subsequente a um microrganismo
particular. Pode-se citar como principais características:

 Especificidade e diversidade: as respostas imunológicas são especificas para

diferentes antígenos e para diferentes partes de uma única proteína
complexa – partes específicas desses antígenos que são reconhecidas
especificamente pelos linfócitos são chamadas de epítopos ou
determinantes antigênicos.
Os receptores dos linfócitos expressam receptores que distinguem pequenas
diferenças nos variados etiótopos. Repertório dos linfócitos é o total de
especificidades gênicas dos linfócitos em um indivíduo, é bem grande e
muito diversa.

 Memória: a exposição a um antígeno estranho aumenta a capacidade de

responder novamente àquele antígeno especifico. As respostas
imunológicas a uma segunda exposição (resposta imunológica secundária)
são geralmente mais rápidas, de maior intensidade e diferentes da primeira
resposta. Ou seja, cada exposição a um antígeno gera células de memória
de vida longa específicas – linfócitos B de memória produzem anticorpos
que se ligam com maior afinidade do que os anticorpos de resposta imune
primária.

 Expansão clonal: proliferação dos linfócitos específicos para determinados

antígenos após a exposição a ele, fazendo a resposta imunológica mais
rápida.
 18

 Contração e homeostasia: repostas imunológicas normais diminuem com o

passar do tempo após estimulação antigênica, de modo que o sistema
imunológico retorne ao estado basal (homeostasia).

 Não reatividade ao próprio: capacidade do sistema imunológico de

reconhecer antígenos estranhos (não próprios), responder a eles e eliminá-
los, mas ao mesmo tempo não reagir de modo prejudicial às substancias
antígenas do próprio indivíduo.

COMPONENTES

Linfócitos, células apresentadoras de antígeno (APC) e células efetoras.

Os linfócitos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos; eles

reconhecem os antígenos extracelulares, proteicos e não proteicos, e
diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Seus receptores são
imunoglobulinas.

Os linfócitos T reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares e

ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente. Os linfócitos T
reconhecem APENAS peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam
ligadas a proteínas do hospedeiro denominadas moléculas do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC); ou seja, reconhecem e respondem a
antígenos na superfície celular, mas não a antígenos solúveis.

Seus receptores de antígenos são os TCRs. Uma molécula necessária na célula

apresentadora de antígeno é o MHC, classe I e classe II.

Possui diferentes populações: células T auxiliares (helper) e os linfócitos T

citotóxicos (CTL; citolíticos).
 19

 Células T auxiliares (T CD4) secretam citocinas que estimulam a

proliferação e diferenciação das próprias células T e ativam outras
células, como as células B, macrófagos e outros leucócitos.

 Linfócitos T citotóxicos (CTL; T CD8) destroem células com antígenos

estranhos, como infectadas por vírus e outros microrganismos.

Células T reguladoras atuam inibindo as respostas imunológicas. Outra classe de

linfócitos são as células natural killers (NK) envolvidas na imunidade natural
contra os microrganismos e vírus.

Células apresentadoras de antígenos (APC) capturam os antígenos

microbianos, transporta até os órgãos linfoides e os apresentam aos linfócitos T
virgens.

TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

 IMUNIDADE HUMORAL: mediada por moléculas no sangue e nas secreções

das mucosas, os anticorpos, produzidos pelos linfócitos B. É o principal meio
de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.
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 IMUNIDADE CELULAR: ou imunidade mediada por células, é mediada pelos

linfócitos T. Ela defende o organismo contra microrganismos intracelulares
que sobrevivem e proliferam no interior de fagócitos e outras células do
hospedeiro.
Na defesa, há destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos
ou destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da
infecção.

FASES DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

1. CAPTURA E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS

Células dendríticas são APC que apresentam micróbios aos linfócitos T CD4 e
CD8 virgens; elas capturam os microrganismos, digerem suas proteínas e
peptídeos e expressam, em sua superfície, peptídeos ligados a moléculas MHC
(moléculas especializadas de apresentação ao sistema imune adaptativo).
Células dendríticas o transportam até os gânglios linfáticos, onde linfócitos T
virgens recirculam continuamente.

Os MHC são divididos em classes I e II:

 Classe I: normalmente exibem peptídeos derivados do citoplasma da

célula; presentes na maioria das células nucleadas, ligam peptídeos
derivados de proteínas citosólicas e são reconhecidas por células TCD8.

 Classe II: exibem peptídeos derivados de proteínas extracelulares que

são internalizadas em vesículas fagocíticas ou endocíticas; restritas a
células dendríticas, macrófagos e linfócitos B (todas células APC), ligam
peptídeos derivados de proteínas endocitadas e são reconhecidas por
celular T CD4.

Há duas vias de processamento dos antígenos: via citosólica e via endocítica:

 VIA CITOSÓLICA: apresenta-se proteínas (antígeno) no citoplasma da

célula que vai ser apresentado via MHC de classe I ao linfócito T CD8.

 VIA ENDOCÍTICA: proteínas (antígenos) extracelulares são endocitados e

apresentadas via MHC de classe II ao linfócito I CD4.
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Apresentação cruzada é um mecanismo pelo qual uma célula infectada é

endocitada por uma célula dendrítica que apresenta os antígenos da célula
infectada por via MHC de classe I.

2. RECONHECIMENTO DOS ANTÍGENOS PELOS LINFÓCITOS

A hipótese de seleção clonal diz que existem linfócitos específicos para um
grande número de antígenos, antes mesmo da exposição ao antígeno, de
modo que quando um antígeno entra no hospedeiro é possível selecionar as
células especificas e ativa-las.

Uma característica do sistema imunológico é a geração de grande quantidade

de clones durante a maturação dos linfócitos para maximizar o potencial de
reconhecimento dos diversos microrganismos.

A ativação dos linfócitos virgens depende do reconhecimento do complexo

peptídeo-MHC, apresentados pelas células dendríticas. Esse complexo-MHC
assegura que os linfócitos não interajam com o antígeno livre, mas apenas com
outras células. Isso é importante pois, para responder, os linfócitos T devem
reconhecer outras moléculas chamadas de coestimuladoras que asseguram a
reposta das células T a microrganismos e não substancias inofensivas.
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3. ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T E ELIMINAÇÃO DOS MICRORGANISMOS

INTRACELUALRES (IMUNIDADE CELULAR)

Linfócitos T CDA auxiliares ativados proliferam e diferenciam-se em células

efetoras com funções mediadas por citocinas. Uma das respostas mais iniciais é
a secreção da citocina interleucina 2 (IL-2), um fator de crescimento que
estimula a proliferação dos linfócitos ativados (expansão clonal).

Parte desses linfócitos ativados diferencia-se em células efetoras que deixam os

órgãos linfoides e vão até os locais de infecção e inflamação. Quando esses
efetores são novamente expostos a microrganismos associados a células, são
ativados para desempenhar funções responsáveis pela eliminação dos
microrganismos.

Algumas células T efetoras das auxiliadoras CD4 secretam citocinas que

recrutam leucócitos e estimulam a produção de microbicidas nos fagócitos,
ajudando na destruição dos patógenos. Outras T efetoras CD4 secretam
citocinas que estimulam a produção de IgE, anticorpo, e ativam eosinófilos para
matar parasitas. Linfócitos CD8 ativados proliferam e diferenciam em CTL que
destroem células com microrganismos no citoplasma.

4. ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T E ELIMINAÇÃO DOS MICRORGANISMOS

INTRACELUALRES (IMUNIDADE HUMORAL)

Quando ativados, linfócitos B proliferam e diferenciam-se em células que

secretam diferentes anticorpos, com funções distintas. A resposta das células B
aos antígenos precisa de sinais ativadores (“auxiliares”) das células T CD4.

Parte da progênie de clone das células B diferencia-se em plasmócitos que

secretam anticorpo – polissacarídeos e lipídios estimulam secreção de IgM;
antígenos proteicos produzem inicialmente IgM e então IgG, IgA ou IgE. Esse
processo se chama maturação de afinidade e melhora a qualidade da
resposta imune humoral.

5. MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
Segue-se então para uma fase de contração, em que os clones de linfócitos
expandidos morrem e a hemostasia é restaurada.

A ativação dos linfócitos gera células de memória que podem sobreviver anos
após a infecção. As células de memória são mais efetivas que os linfócitos
virgens, pois possuem um reservatório expandido de linfócitos específicos para
um determinado antígeno.
23
 24

LINFÓCITOS T
O objetivo da ativação das células T é gerar, a partir de linfócitos virgens, um
grande número de células efetoras funcionais capazes de eliminar o antígeno.

A maturação dos linfócitos T a partir dos progenitores comprometidos envolve o

rearranjo sequencial e a expressão dos genes TCR, a proliferação celular, a
seleção induzida por antígenos e o comprometimento com subgrupos
fenotípica e funcionalmente distintos.

O TIMO é o principal local de maturação das células T, pois o microambiente do

tecido do timo possui algumas citocinas e quimiocinas (como o CCR7, CCL21 e
CCL19) que favorecem muito para a maturação dessas células. As células T em
desenvolvimento no timo são chamadas de timócitos.

Os timócitos, logo que chegam, migram para o córtex e são duplo-negativos,

não expressam nenhuma proteína. Esses timócitos começam a expressar todas
as proteínas, principalmente MHC; eles podem sofrer seleção positiva, seguindo
para o amadurecimento, ou seleção negativa, seguindo para morte por
apoptose. Esses timócitos então expressam tanto CD4 como CD8, sendo
chamados nessa fase de timócitos duplo-positivos.

As células duplo-positivas que passam pelo processo de seleção bem-sucedido

amadurecem em células T CD4 ou T CD8, quando são denominadas timócitos
simples-positivos.
 25

No timo essas células podem expressar TCR  ou TCR . Há uma competição
entre os sinais dos receptores de cada u

Rag-1 e Rag-2 fazem um rearranjo genético quando os linfócitos T chegam ao

timo. Quem terminar o rearranjo primeiro, ganha.

Células TCR  amadurecem em células T CD4 pela via do MHC classe II ou em

células T CD8 pela via do MHC classe I.

Dois tipos de moléculas produzidas pelo timo são importantes na maturação da

célula T: MHC classes I e II; e células do estroma do timo (secretam citocinas e
quimiocitocinas que estimulam a proliferação das células T imaturas e
coordenam o trânsito dos timócitos em desenvolvimento do córtex para a
medula.
 26

SINAIS DE ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

Requer o reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas que são

produzidas pelas próprias células T, pelas APC e por outras células no local do
reconhecimento do antígeno.

O primeiro sinal para a ativação de linfócitos é o reconhecimento do antígeno

pelo MHC de classe II se ligando ao TCR (); entretanto, é necessário
coestimuladores (segundo sinal) que garantem que citocinas sejam liberadas
para que o linfócito T comece a expressar moléculas importantes. A ligação
desses coestimuladores (B7-1 e B7-2) ao CD28 é o segundo sinal para a ativação
da célula T.

Sem essa coestimulação, as células T não respondem e entram em um estado

de anergia ou morrem (apoptose).

A via coestimuladoras mais conhecida envolve o receptor de superfície da

célula T, o CD28, que se liga às moléculas coestimuladoras B71 (CD80) e B72
(CD86) expressas nas APC ativadas. O acoplamento do CD28 leva à ativação
de diversas vias de sinalização que podem amplificar os sinais deflagrados pelo
complexo TCR.

Quando o linfócito reconhece o antígeno, ele secreta IL-2 que faz esse linfócito
sofrer expansão clonal. Então, ele migra para o local da infecção onde está o
antígeno, ser novamente apresentado e combate-lo.

Ou seja, o resultado final dessas vias de sinalização é:

 27

 A elevada expressão de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-x,

promovendo a sobrevivência da célula T;

 A elevada atividade metabólica da célula T;

 Proliferação elevada da célula T;

 Produção de citocinas como IL-2, que ajuda na proliferação dos

linfócitos T derivados e ajuda na retroalimentação dos sinais
proliferativos;

 A diferenciação de células T virgens em células efetoras e de memória.

A expressão de coestimuladores B7 é regulada e assegura que as respostas dos

linfócitos T sejam iniciadas no tempo e local correto. Essas moléculas B7 são
expressas principalmente nas APC (células dendríticas, macrófagos e linfócitos
B).

 Dependendo das citocinas presentes nessa ativação do linfócito ele deriva

um diferente perfil de T helper (CD4) – Th1 (bactérias e vírus; resposta
inflamatória) e Th2 (vermes; resposta alérgica), principalmente.
 28

o Th1: célula dendrítica reconhece vírus/bactérias e secreta citocina IL-

12 que vai diferenciar o linfócito T virgem em Th1. Th1 secreta citocinas
TNF, IFN- e IL-2.

o Th2: quando o verme é reconhecido pelo linfócito T, ocorre ativação

de linfócitos T programados a secretar essas Th2. IL-4 que faz a
ativação desse linfócito Th2 secreta IL-4, IL-5 e IL-13.

Existem moléculas que regulam negativamente as células T, como o CTL4,

discutido abaixo.

 CTL4: CTLA-4-Ig formada pelo domínio extracelular do CTLA4 e a porção Fc

da IgG humana, se liga ao B7-1 e B7-2 bloqueando a interação B7:CD28.
Esse domínio extracelular CTLA-4 se liga com uma afinidade muito maior do
que o CD28.
 29

CD40
Há uma retroalimentação em que as células T ativadas expressam o ligante
CD40 que se liga ao CD40 expressado pelas APCs e enviam sinais para
aumentar a expressão dos coestimuladores B7, amplificando as respostas da
célula T.

O ligante CD40 (CD40L) é uma proteína de membrana da família dos TNF,

expressado principalmente nas células T ativadas; o CD40 é membro da família
de receptores TNF expressados nas células B, macrófagos e células dendríticas.
O acoplamento do CD40L com o CD40 das APCs aumenta a expressão das
moléculas B7 e a secreção de citocinas como o IL-2, que promove
diferenciação da célula T – CD40L não funciona sozinho como coestimulador,
deve haver o CD40. – processo de licenciamento.

FUNÇÕES DA IL-2

Ela estimula a sobrevivência (pela expressão da

proteína antiapoptóticas Bcl-2), proliferação e
diferenciação das células T ativadas pelo antígeno.
Através da síntese de citocinas ela estimula a
progressão do ciclo da célula T.

Além disso, ela é necessária para a sobrevivência e

funcionamento das células T reguladoras.
 30

PRODUÇÃO DE MEMÓRIA

Células de memória podem se desenvolver a partir de células efetoras por uma

via linear (T efetoras -> células de memória) ou então, antes de se tornarem
efetoras, podem se tornam células de memória (não linear).

 As células T de memória expressam níveis aumentados de proteínas

antiapoptóticas (Bcl-2 e Bcl-XL), o que garante sua sobrevivência por um
longo tempo.

 Células de memória respondem mais rapidamente à estimulação de

antígenos do que células imaturas específicas para o mesmo antígeno.

 São capazes de migrar para os tecidos periféricos e responder a antígenos

nesses locais;

 Possuem proliferação lenta que contribui para maior tempo de vida;

 Manutenção dependente de citocinas (IL-7);

As células T CD4 e CD8 de memória podem ser subdivididas em subconjuntos

com base em suas propriedades de endereçamento e funções.

 CÉLULAS T DE MEMÓRIA CENTRAL: expressam receptor CCR7 e L-selectina,

estão principalmente nos gânglios linfáticos. Sofrem respostas
proliferativas intensas quando desafiadas por antígeno.

 CÉLULAS T EFETORAS DE MEMÓRIA: não expressam esses receptores, estão

nos locais periféricos, como mucosas. Produzem citocinas efetoras como
IFN- ou tornam rapidamente citotóxicas, mas não se proliferam muito.
 31

LINFÓCITOS B
DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS B

Os principais eventos durante a maturação dos linfócitos B são o rearranjo

e a expressão dos genes Ig em uma ordem precisa, seleção e proliferação das
células B, ponto de controle dos pré-receptores de antígenos e seleção do
repertório de células B maduras.

Após o nascimento, as células B são geradas na medula óssea,

inicialmente negativas para as Ig. Então, desenvolvem-se para células imaturas
que expressam moléculas de IgM ligadas à membrana e, em seguida, deixam
a medula para amadurecer no baço. No baço, as células que se desenvolvem
em células B foliculares que expressam IgM e IgD na superfície adquirem a
capacidade de recircular e ocupar os outros órgãos linfoides periféricos, onde
reconhecem antígenos estranhos e respondem a eles.

ESTÁGIO PRO-B E PRÉ-B

Célula pró-B é a primeira célula da medula óssea comprometida com a

linhagem de células B; elas não produzem Ig, mas expressam em sua superfície
moléculas restritas a essa linhagem, como CD19 e CD10.

A primeira recombinação dos genes Ig acontece no local das cadeias pesadas

que aproxima o segmento gênico D do segmento gênico J e deleção do DNA
entre eles. Um gene V une-se à unidade D-J, originando o éxon VDJ – evento
crítico para a expressão do Ig. O rearranjo produtivo da Ig possibilita a síntese
da proteína da cadeia pesada (u); apenas células com o rearranjo produtivo
sobrevivem e seguem a diferenciação.

Quando esse rearranjo é feito, é chamada de célula pré-B, célula essa que
expressam a proteína u no Ig em associação com outras proteínas, como o pré-
receptor de células B.

 Esse pré-receptor é conhecido como pré-BCR (receptor da célula pré-B),

formado por complexos de cadeias leves substituídas, proteínas u e
proteínas Ig e Ig. Os sinais do pré-BCR impulsionam sinais para a
transição de pró-B para pré-B e são responsáveis pela proliferação das
células da linhagem B na medula.
A expressão do pré-BCR é o primeiro ponto de controle na maturação
das células B.

CÉLULAS B IMATURAS

Cada célula B em desenvolvimento rearranja inicialmente um gene da cadeia

leve e produz uma proteína IgM completa. A célula B que expressa IgM é
denominada célula B imatura; nas cadeias leves não há segmentos D, apenas
a junção do segmento V-J.

Células B imaturas não se proliferam e não se diferenciam em respostas a

antígenos.
 32

CÉLULAS B MADURAS

Subgrupos distintos de células B desenvolvem-se de diferentes progenitoes.

CÉLULAS B-1: derivadas das células hematopoieticas do fígado fetal, secretam

espontaneamente anticorpos IgM que reagem a lipídeos e polissacarídeos
microbianos. Produzem rapidamente anticorpos IgM contra microrganismos no
peritônio, também produzem IgA nas mucosas.

CÉLULAS B-2: derivadas da medula óssea e através do sangue vão até o baço,
onde diferencia-se em:

 Células B Foliculares: coexpressam IgM e IgD, além da capacidade de

recircular (passar de um órgão linfoide para outro, residindo nos folículos
de células B) e competência funcional.

 Células B-1 e B-2 da Zona Marginal: secretam espontaneamente

anticorpos IgM que reagem a polissacarídeos e lipídeos microbianos. O
principal marcador usado para as células B-1 é o CD5

SELEÇÃO DE CÉLULAS B MADURAS

A seleção positiva identifica linfócitos que completaram o rearranjo dos genes

dos receptores de antigenos; apenas células B que expressam moléculas Ig
funcionais da membrana recebem sinais de sobrevida derivados do BCR (sinais
tônicos do BCR).
 33

Células B imaturas que expressam receptores de alta afinidade para antígenos

próprios que podem encontrar na medula ou no baço, podem morrer por
apoptose, processo chamado de seleção negativa

ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B

A ativação da célula B resulta em sua proliferação, levando à expansão clonal,

seguida de diferenciação que culmina na geração de células B de memória e
plasmócitos secretores de anticorpos.

Respostas primárias dos anticorpos resultam da ativação de células B virgens

não estimuladas, enquanto respostas secundárias se devem a estimulo de
clones de células B de memória expandidos. Ou seja, a resposta secundária se
desenvolve mais rapidamente e produz mais anticorpos que a resposta primária.

CAPTURA E RECONHECIMENTO

Células B virgens circulam pelos folículos dos órgãos linfoides periféricos em

busca de antígenos. Quando essas células entram nos folículos são chamadas
de células B foliculares, processo guiado pela quimiocina CXCL13 que se liga ao
receptor de quimiocina CXCR5 nas células B virgens e as atrai para dentro dos
folículos.

Diferentemente da apresentação dos antígenos nos linfócitos T, os linfócitos T

não precisam de células apresentadoras de antígenos, pois o antígeno
geralmente já está em sua forma nativa intacta.

ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B POR ANTÍGENOS E OUTROS SINAIS

A ligação do antígeno ao receptor dos linfócitos B tem duas funções

fundamentais: (1) essa ligação fornece sinais bioquímicos para o início do
 34

processo de ativação; (2) o receptor internaliza o antígeno ligado em vesículas

endossômicas.

RESPOSTAS T-DEPENDENTES E T-INDENPENDENTES

 As respostas de anticorpos contra antígenos proteicos necessitam que o

antígeno seja expressamente reconhecido e internalizado pelas células B e
que um fragmento de peptídeo da proteína internalizada seja apresentado
aos linfócitos T CD4 auxiliares que, por sua vez, ativarão essas células B – por
isso, as proteínas são classificadas como antígenos T-dependentes.

Tipo de resposta principal: anticorpos com maior afinidade, troca de isotipo,

em células de memória e plasmócitos de vida longa.

Na produção do anticorpo, tem alta possibilidade de troca de isótopo para IgG,

mas também para outros isotipos como IgA e IgE.

A maior afinidade está ligada à região variável do anticorpo. Pode-se

ganhar mais afinidade por mecanismos como mutação na região
(hipermutação somática)

Estímulos que auxiliam na ativação dos antígenos T dependentes nesse

grupo é o ligante CD40L. Essa ligação permite que as ativações T-
dependente ocorram -> troca de classe, ganho de maior afinidade,
formação de células de memória e plasmócitos de vida longa
 35

 Respostas de anticorpos a antígenos não proteicos multivalentes, como

polissacarídeos e lipídeos, não necessitam de linfócitos T auxiliares
específicos para o antígeno – desse modo, são chamados de antígenos
timo-independentes/T-independentes.
Tipo de resposta principalmente produção de IgM, anticorpos de baixa
afinidade e plasmócitos de vida curta.
Sinais que ativam esses antígenos T independentes é o sistema
complemento. Outro fator é o BCR.

A diferenciação dessas células B ativadas em plasmócitos ou células de

memória depende de sinais de receptores nas células B como o receptor de
antígenos e receptores de citocinas-chaves, que induzem a expressão de
fatores de transcrição específicos que controlam esse destino das células.

Algumas células B ativadas secretam anticorpos diferentes de IgM e IgD, esse

processo é chamado de mudança de isótopo de cadeia pesada.

TROCA DE ISOTIPO: a região constante da cadeia pesada é quem determina o

isotipo de anticorpo.

Em resposta à ligação de CD40 e citocinas, parte da progênie de células B

ativadas que expressa IgM e IgD sofre mudança de isotipo de cadeia pesada,
levando a produção de anticorpos com cadeia pesadas de diferentes classes
(gama, alfa e beta). É induzida por células T auxiliares por ação do ligante CD40L

EVENTOS: ANTICORPOS DEPENDENES DE CÉLULAS T

A interação entre as células T auxiliares e os linfócitos B é iniciada pelo

reconhecimento de antígenos proteicos.

 O antígeno é captado pelas células dendríticas, também ativadas pelos

produtos microbianos e apresentadas a células T auxiliares virgens nos
órgãos linfoides.
 36

HISTOLOGIA DO SISTEMA IMUNE

TIMO

Órgão linfoepitelial situado no mediastino. Contém 2 lobos envoltos por uma

cápsula de tecido conjuntivo que divide o parênquima em lóbulos contínuos
uns com os outros. Cada lóbulo é formado pela zona cortical (periférica) e zona
medular (mais clara, central).

As células mais abundantes do timo são os linfócitos T e as células reticulares

epiteliais. Os linfócitos (linfoblastos) se multiplicam intensamente na zona
cortical; muitos deles migram para a zona medular e entram na corrente
sanguínea, sendo transportados aos outros órgãos linfáticos.

A parte mais escura da medula são os linfócitos, já na parte central, mais clara,
há bem menos linfócitos.

 CÓRPÚSCULOS DE HASSALL: na zona medular; formados por células

reticulares epiteliais, organizadas em camadas concêntricas unidas por
desmossomos. Acredita-se que esses corpúsculos tímicos produzam
interleucinas (IL-4 e IL-7), que funcionam na diferenciação do timo e seleção
dos linfócitos T.
O corpúsculo de Hassall é a célula patognomônica do timo – aquela que
caracteriza a estrutura.

 CÉLULAS RETICULARES EPITELIAIS (ERC): núcleos grandes, cromatina fina e

citoplasma com numerosos prolongamentos que se ligam a células
adjacentes; formam um arcabouço para as células que estão passando
pela diferenciação.
Formam uma camada por dentro do tecido conjuntivo da capsula e septos,
formam o retículo da cortical e medular (onde se diferenciam os linfócitos T)
e constituem os corpúsculos de Hassall.
 37

Existem 6 tipos de células reticulo epiteliais, sendo que o córtex possui apenas
os tipos I, II (metade do córtex) e III (limite entre córtex e medula). Na medula
está o ERC IV e no meio da medula está o ERC V. Os corpúsculos de Hassall
são os ERCs VI. Os linfócitos passam por cada um desses ERCs (I -> II -> III -> IV
-> V -> VI).

2 As setas em (b) indicam as células reticulo epiteliais.

BARREIRA HEMATOTÍMICA
Os capilares do timo contem endotélio sem poros e lamina basal muito espessa.
A barreira só existe na zona cortical, ela dificulta que os antígenos do sangue
penetrem a camada cortical, onde estão se formando linfócitos T.

É composta por:

 Endotélio que reveste a parede capilar (contínuo); altamente impermeável.

 Pericito dos capilares
 Lâmina basal do endotélio
 Macrófagos que residem no tecido conjuntivo perivascular circundante
(fagocitam moléculas antigênicas que escapam do lúmen capilar)
 Células reticulares endoteliais do tipo I

Não existe barreira hematotímica na zona medular.

O timo não tem vasos linfáticos aferentes e não filtram a linfa. Os poucos vasos
linfáticos existentes são eferentes.
 38

LINFONODOS

Pequenos órgãos linfáticos encapsulados em formato de feijão; estão

interpostos ao longo dos vasos linfáticos e atuam como filtros por onde a linfa
circula para o sangue. Concentram-se em regiões como axila, virilha e
mesentério.

Possui vasos linfáticos aferentes, que transportam a linfa para o linfonodo e

penetram nele pela borda da capsula; e vasos linfáticos eferentes, que
transportam a linfa para fora do linfonodo.

Elementos de sustentação do linfonodo:

 Cápsula de tecido conjuntivo denso, circunda o linfonodo

 Trabéculas, composta por tecido conjuntivo denso, se estendem da

capsula até o centro do linfonodo

 Tecido reticular, composto de células e fibras reticulares, que formam

uma fina rede de sustentação em todo o restante do órgão

ARQUITETURA GERAL
Seu parênquima é dividido em córtex, porção externa de massa densa de
tecido linfático e canais de linfa, e medula, parte interna.

A REGIÃO CORTICAL SUPERFICIAL é composta por tecido linfoide frouxo e por

nódulos linfáticos (condensações esféricas de linfócitos). Possui
predominantemente linfócitos B, mas também alguns plasmócitos, macrófagos,
células reticulares e células foliculares dendríticas.

Os seios dos linfonodos são espaços irregulares, tem aspecto de esponja e

recebem a linfa trazida pelos vasos aferentes e encaminha na direção medular.

A porção entre o córtex superficial e a medula é chamada de REGIÃO

CORTICAL PROFUNDA (PARACORTICAL) onde estão a maioria das células T do
linfonodo.
 39

A REGIÃO MEDULAR é constituída pelos cordões medulares, formados

principalmente por linfócitos B, mas há também fibras, células reticulares e
macrófagos. Plasmócitos também são mais numerosos. Entre os cordões há os
seios medulares, semelhantes aos dos linfonodos, que recebem a linfa do córtex
e comunicam-se com os vasos linfáticos eferentes.

BAÇO

 Funções: hemocaterese, formação de linfócitos, defesa do organismo

contra invasores e armazenamento de sangue.

O maior acúmulo de tecido linfoide do organismo, é o único órgão linfoide

interposto na circulação sanguínea. É o principal órgão destruidor de hemácias
desgastadas pelo uso (hemocaterese).

É possível observar em seu parênquima pontos esbranquiçados que são nódulos

linfáticos da polpa branca, que é descontínua. Entre os nódulos há um tecido
vermelho-escuro, rico em sangue, a polpa vermelha.

O baço é envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo denso, de onde

trabéculas se estendem até o parênquima. Essa capsula possui
MIOFIBROBLASTOS, células contrateis importantes no descarregamento dos
eritrócitos armazenados para a circulação sistêmica.
 40

POLPA BRANCA

Constituída pelo tecido linfático com as bainhas periarteriais

(predominantemente linfócitos T) e nódulos linfáticos (predominantemente
linfócitos B).

Produz linfócitos que migram para a polpa vermelha e alcançam o lúmen dos
sinusoides.

POLPA VERMELHA

A polpa vermelha é formada por estruturas alongadas, os cordões esplênicos

ou cordões de Billroth, entre os quais se situam os sinusoides ou seios esplênicos.
Sua principal função é a filtração do sangue (remoção de partículas, antígenos,
hemácias velhas, etc.).

Hemocaterese -> macrófagos dos cordões esplênicos fagocitam hemácias

inteiras e pedaços das hemácias; quando fagocitadas, são digeridas pelos
lisossomos dos macrófagos e a hemoglobina é desdobrada em fragmentos,
originando o pigmento desprovido de ferro, a bilirrubina.

O ferro formado por esse desdobramento pode ser armazenado nos

macrófagos como ferritina ou passar para o sangue, onde se combina com a
transferrina (é captado por endocitose e reutilizado na síntese de hemoglobina).
 41

MECANISMOS EFETORES: IMUNIDADE CELULAR E HUMORAL

FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T CD4

Células T auxiliares: divididas em 5 subunidades (TH1, Th2, Th17, Tfh e Treg);

diferenciam-se com base em:

 Citocinas que induzem sua diferenciação

 Regulador de sua transcrição
 Citocinas produzidas e secretas

Essas células trabalham secretando citocinas que comunicam-se com outras

células do tecido imune, ativando-as para eliminar os patógenos com respostas
imunes adequadas.

T HELPER 1 (Th1)

 FUNÇÃO: ativação dos macrófagos para

ingerir e destruir os microrganismos.
 Ocorre em infecções intracelulares.

Células dendríticas e macrófagos secretam IL-

12. Células dendríticas migram do local da
infecção para os linfonodos e apresentam o
antígeno para as células T. Essa IL-12 induzem a
diferenciação da célula T em célula T auxiliar
tipo 1.

Th1 secreta IFN- que ativam os macrófagos,

pela via clássica, para fagocitar o antígeno,
além de estimular a produção de anticorpos.
Também secretam IL-2 que promove
crescimento e diferenciação de outras células
T.
 42

A ativação dos macrófagos envolve uma interação do IFN- com o ligante

CD40 e outras vias de sinalização, que estimulam a expressão de enzimas nos
macrófagos (destroem os microrganismos ingeridos na vesícula). Quando
ativados, os macrófagos estimulam a inflamação pela secreção de citocinas
(TNF, IL-1, quimiocinas). Essa ativação amplifica as respostas imunológicas
mediadas pelas células, tornando as APC mais eficientes.

T HELPER 2 (Th2)

 FUNÇÃO: estimulam reações mediadas por IgE e eosinófilos que servem para
erradicar infecções helmínticas.
 Infecções parasitárias.

Células dendríticas apresentam o antígeno para as células T naive que o

reconhecem. Com essa apresentação, as células naive se diferenciam em
células Th2 que então iniciam a secretar IL-4, IL-5 e IL-13.

IL-4 estimula células B a produzirem anticorpos IgE; IL-5 ativa mastócitos e

eosinófilos; IL-13 estimula produção de muco no intestino.

Parasitas não conseguem ser fagocitados, de modo que ele tenha que ser
eliminado de outra maneira. Isso acontece pelas etapas:

 Anticorpos IgE se ligam à superfície do parasita;

 Mastócitos e eosinófilos se ligam às regiões Fc desses anticorpos;

 Degranulação dos mastócitos secreta enzimas que destroem o parasita.

 43

T HELPER 17 (Th17)

 Função: secreção de citocina IL-17 que recruta

neutrófilos para os sítios de infecção.
 Ocorre em infecções bacterianas e fúngicas.

São nomeadas de acordo com a citocina que

produzem, a IL-17, mas também podem produzir IL-
22. Células dendríticas apresentam os antígenos às
células naive (células T); IL-6 e TGF-B produzidos pelo
sistema imune induzem a diferenciação dessas
células naive em Th17.

Th17 secretam IL-17 que recrutam neutrófilos para o

sítio de infecção; indivíduos que tem defeito na
expressão dessa citocina são mais suscetíveis a
infecções bacterianas e fúngicas. Também
secretam IL-22 que estimula as células epiteliais a
produzirem peptídeos antimicrobianos (resistência
à invasão microbiana).
 44

CÉLULAS T REGULADORAS (Treg)

Antes conhecidas como células T supressoras; quando um patógeno é

eliminado pelo sistema imune células Treg limitam a lesão tecidual causada por
essa resposta. Elas suprimem e limitam a resposta das células T a esses
patógenos; estão envolvidas na prevenção da autoimunidade.

Comunicam-se com outras células do sistema imune ajudando-as a parar o

processo; ela transforma TGF-B (fator de crescimento que induz a formação de
mais células Treg) em IL-10, que ajuda na inibição da inflamação e da resposta
imune.

IL-10 é um potente supressor da atividade dos macrófagos.

Existem 2 tipos: natural (originada no timo) e células T CD4 que, se não houver
estímulos necessários para transformar em auxiliadora, se torna Treg, chamada
de induzida.

CÉLULAS T AUXILIARES FOLICULARES (Tfh)

Secretam IL-21 que guiam as células B a produzirem os anticorpos para limpeza

da infecção, troca de isotipo de acordo com a citocina que produz, etc;
auxiliam na erradicação de infecções

FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T CD8 (CTL)

Os linfócitos T citotóxicos eliminam os microrganismos intracelulares,

principalmente com a morte das células infectadas.

RECONHECIMENTO E ATIVAÇÃO

Para serem reconhecidas pelo CTL, as células alvo devem expressar as

moléculas MHC do tipo I, o complexo que serve como ligante para a célula T
CD8 (TCR + coreceptor CD8), formando então a sinapse imunológica.

DESTRUIÇÃO

 1° Mecanismo: quando o receptor de antígeno de um CLT reconhece um

antígeno em uma célula-alvo, inicia um processo de indução à morte dessa
célula. Esse mecanismo de morte funciona de maneira que o CTL entrega
proteínas citotóxicas (granzimas, perforinas e serglicinas), armazenadas
dentro dos grânulos, à célula-alvo de forma que desencadeia sua apoptose.

 2° Mecanismo: outro mecanismo de morte utilizado, independente de

grânulos, é pela expressão de uma proteína de membrana chamada ligante
 45

de Fas (FasL) pelos CTL. FasL se liga ao receptor de morte Fas presente em
muitos tipos celulares e então resulta em apoptose da célula-alvo.

MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL

Características da defesa do hospedeiro mediada por anticorpos:

 As principais funções dos anticorpos são neutralizar e eliminar

microrganismos infecciosos e toxinas microbianas.

 Os anticorpos são produzidos por plasmócitos, em órgãos linfoides e na

medula óssea, de vida curta ou longa gerados pela ativação de células B
virgens (naive) ou de memória.

NEUTRALIZAÇÃO DE MICRORGANISMOS E TOXINAS MICROBIANAS

Os anticorpos contra microrganismos e toxinas microbianas bloqueiam a

ligação desses microrganismos e toxinas a receptores celulares, inibindo ou
neutralizando a infectividade de microrganismos e seu potencial de produzir
efeitos danosos.

Anticorpos se ligam aos microrganismos e toxinas impedindo que eles se liguem

a seus receptores.
 46

Essa neutralização requer apenas as regiões do anticorpo ligadas a antígenos,

de modo que possa ser mediada por anticorpos de qualquer isotipo presente
na circulação e secreções mucosas, além de poder ser mediada por
fragmentos Fab de anticorpos específicos.

A maior parte dos anticorpos neutralizantes presentes no sangue é do isotipo

IgG; nos órgãos mucosos é do tipo IgA.

OPSONIZAÇÃO MEDIADA POR ANTICORPOS E FAGOCITOSE

Anticorpos do isotipo IgG cobrem (opsonizam) microrganismos e promovem sua

fagocitose pela ligação com receptores Fc em fagócitos. Fagócitos
mononucleares e neutrófilos expressam receptores para as porções Fc de
anticorpos IgG que ligam as partículas opsonizadas (cobertas) por anticorpos.
Microrganismos também podem ser opsonizados pelo produto do
complemento C3b.

Opsonização: processo de cobertura de partículas para promover a fagocitose;

as substancias responsáveis por esta função, incluindo anticorpos e proteínas do
complemento, são as opsoninas.

RECEPTORES Fc DE LEUCÓCITOS: leucócitos expressam receptores Fc que se

ligam ás regiões constantes (porção Fc) dos anticorpos, promovendo a
fagocitose de partículas cobertas de Ig e liberam sinais que estimulam as
atividades microbicidas dos leucócitos e induzem a inflamação.

Desses receptores, os mais importantes são receptores para cadeia pesada de

anticorpos IgG (receptores Fc);
 47

CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPO (ADCC)

Células NK e outros leucócitos ligam-se às células recobertas por anticorpos

(opsonizadas) através dos receptores Fc e destroem essas células através das
granzimas e perforinas.

SISTEMA COMPLEMENTO

É um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral. Todas essas

vias resultam na geração de enzimas complexas que clivam a maioria das
proteínas do complemento.

O evento central na ativação do complemento é a proteólise da proteína C3

do complemento para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente
ligação do produto de C3 (C3b) às superfícies celulares microbianos ou ao
anticorpo ligado ao antígeno.

Após a geração prévia de C3b, forma-se a C5-convertase que contribui para a

inflamação (C5a) e para a formação de poros na membrana de alvos
microbianos.

Existem 3 vias principais de ativação do complemento:

 VIA CLÁSSICA: ativada por certos isotipos de anticorpos ligados a

antígenos (IgG e IgM). Inicia-se pela ligação de C1q à região Fc do
anticorpo, reconhecendo a molécula. As serino-proteases C1r e C1s cliva
a proteína C4 da cascata para gerar C4a (que é liberado) e C4b. A
proteína C2 também é clivada formando C2a e C2b. Forma-se um
complexo com C4b e C2a, chamado de C3-convertase da via clássica
que se liga ao C3 e o cliva;

 VIA ALTERNATIVA: ativada sobre as superfícies das células microbianas,

não tem participação de anticorpos. Quando C3 é clivado, C3b é
liberado para ligar nas superfícies celulares. C3b liga-se a uma proteína
plasmática fator B, esse complexo forma a C3-convertase da via
alternativa que cliva mais moléculas C3.

 VIA DAS LECTINAS: ativada por uma lectina plasmática que se liga aos
resíduos de manose presentes nas superfícies celulares microbianos. MBL
(lectina ligadora de manose plasmática) liga-se aos resíduos de manose
que se associam às serino-proteases associadas a MBL (MASP),
estruturalmente homólogas às C1r e C1s que clivam C4 e C2 para ativar
a via do complemento. Os eventos seguintes são idênticos aos da via
clássica.
 48

REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
 49

C1-INH -> proteína plasmática inibidora de C1; inibe a atividade proteolítica de

C1r e C1s. Além disso, C1-INH atua como inibidor de outras serinoproteases
como calcireína e fator XII da coagulação.

 MCP (CD46): proteína de cofator de

membrana
 CR1: receptor do complemento do tipo 1
 DAF: fator de aceleração do decaimento

DAF, MCP, CR1 fazem inibição da formação de C3-

convertase nas células hospedeiras; essas proteínas
inibem competitivamente a ligação de outros
componentes para formar essa C3-convertase,
como Bb e C2a.

A formação do MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada de

CD59; ela se incorpora aos MACs que estão sendo montados e inibe a
subsequente ligação de moléculas CD9.

Proteína S também inibe a formação do MAC pela ligação aos complexos C5b,
6 e 7.
 50

ANTICORPO E ANTÍGENOS
AÇÕES DO ANTICORPO

1. NEUTRALIZAÇÃO: forma-se uma barreira mecânica entre o microrganismo

e nossas células, de modo que o antígeno não consiga se ligar às células do
hospedeiro.

2. OPSONIZAÇÃO: facilita a fagocitose; ocorre “marcação” do antígeno pelo

anticorpo para que ele seja mais facilmente fagocitado.

3. ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO: ativação pela via clássica – ligação entre

antígeno e anticorpo desencadeia o sistema complemento; favorece a
opsonização e facilita a destruição do antígeno pela formação do
complexo de ataque à membrana (MAC).

4. HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA: reações alérgicas pela ativação e

degranulação de mastócitos; desencadeadas por anticorpos.
 51

ESTRUTURA DO ANTICORPO

Todas as moléculas de anticorpos compartilham características estruturais

básicas, mas há grande variabilidade na região de ligação aos antígenos.

As funções efetoras e as propriedades físico-químicas comuns dos anticorpos

são associadas às regiões que não se ligam ao antígeno, regiões constantes. A
parte que se liga ao antígeno é bastante variável.

A estrutura do anticorpo é simétrica, composta de 2 cadeias leves (idênticas) e

2 pesadas (idênticas). As unidades homologas de aminoácidos que constituem
o anticorpo se dobram uma forma globular (domínio Ig; cada bolinha da
estrutura); as duas partes são unidas por pontes de dissulfeto.

 Cadeias pesadas e leves possuem porções aminoterminais variáveis (V) que

participam do reconhecimento de antígenos, e regiões carboxiterminais
constantes (C) que medeiam as funções efetoras do anticorpo.
H é a cadeia pesada e L é a cadeia leve.

As regiões C da cadeia pesada interagem com

outras moléculas efetoras e células do sistema
imune; medeiam as funções efetoras.

As cadeias leves e pesadas são

covalentemente ligadas por pontes dissulfeto
formadas entre resíduos de cisteína nas
terminações carboxil.
 52

 Região Fab: parte que se liga ao antígeno, composta por parte variável +
constante.
 Região Fc: se liga ao receptor ou proteína do complemento; é quem dá a
função ao anticorpo.

 REGIÕES VARIÁVEIS
Essas diferenças na sequência e variabilidade entre diferentes anticorpos está
em 3 segmentos na região V da cadeia pesada (VH) e 3 segmentos na região
V da cadeia leve (VL); esses segmentos são chamados de segmentos
hipervariáveis ou também regiões determinantes de complementariedade
(CDR).

Essas regiões VH e VL são as principais responsáveis pela ligação do anticorpo

ao antígeno.

 REGIÕES CONSTANTES
As classes de anticorpos são chamadas de isótipos e são elas: IgA, IgD, IgE, IgG
e IgM. Cada isotipo apresenta uma função efetora diferente; eles são
determinados pelo tipo de cadeia pesada que o anticorpo apresenta.

o Tipo  = IgA -> em mucosas; passado pela amamentação. Mono, di ou

trinômero.

o Tipo  = IgD -> encontrado apenas na membrana; não é secretado por

nenhuma célula. Monômero.

o Tipo  = IgG -> no sangue e fluidos; consegue atravessar a placenta.

Monômero.

o Tipo  = IgE -> combate a helmintos e processos alérgicos. Monômero.

o Tipo  = IgM -> também na membrana, mas diferente do IgD, pode ser
secretado pela célula. É o primeiro anticorpo a ser secretado na
ativação de células B. Pentâmero.

 Os anticorpos são flexíveis, o que permite sua

ligação a diferentes formas de antígenos;
essa flexibilidade é conferida pela região de
dobradiça localizada entre os domínios Ch1
e Ch2. Além disso, cada domínio Vh
consegue rotacionar em relação ao Ch1
adjacente.
 53

SÍNTESE MONTAGEM E EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DE IG

As cadeias leves e pesadas são sintetizadas nos ribossomos do retículo

endoplasmático rugoso. A proteína é translocada ao RE e, durante esse
processo, as cadeias pesadas são glicosiladas. O enovelamento adequado das
cadeias pesadas e sua montagem com as cadeias leves são regulados por
chaperonas.

 A primeira célula da linhagem dos linfócitos B a produzir Ig se chama pré-

linfócito B que sintetiza a cadeia pesada , que então se associam a cadeias
leves substitutivas, formando o receptor do pré-linfócito B.

Linfócitos B maduros coexpressam em sua superfície IgM e IgD; o receptor

do pré-linfócito B e o receptor de antígeno do linfócito B são associados a
outras duas proteínas da membrana (Ig e Ig), essenciais para a expressão
de IgM e IgD.
 54

Quando linfócitos B maduros são ativados por antígenos e outros estímulos,

diferenciam-se em células secretoras de anticorpos; também ocorre junto
mudanças no padrão de produção de Ig e expressão de outros isotipos além
de IgM e IgD (mudança de isotipo).

LIGAÇÃO ENTRE ANTICORPOS E ANTÍGENO

Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada a
uma molécula de anticorpo ou receptor de linfócitos T.

 EPÍTOPOS: são as partes do antígeno reconhecidas pelo sistema imune

(anticorpo). Um mesmo antígeno pode ter vários epítopos diferentes,
reconhecidos por diferentes Ig.

O reconhecimento do antígeno pelo anticorpo envolve a formação de uma

ligação não covalente e reversível. Como a região de dobradiça confere
flexibilidade à imunoglobulina, essa molécula pode se ligar a um único antígeno
por mais de um sítio de ligação.

Quando um anticorpo encontra um antígeno ocorre os acontecimentos:

1. Aumento da afinidade entre antígeno e anticorpo;

2. Mudança do anticorpo na membrana, que então passa a ser secretado

na circulação;

3. Mudança de isotipo do Ig – o 1° produzido é o IgM; o que determina essa

mudança é a citocina secretada pelo linfócito T ativado na resposta
imune (em locais sem ativação de linfócito T não ocorre mudança de
isotipo).
55
 56

IMUNIDADE DAS MUCOSAS

Os principais sistemas imunes regionais compartilham uma organização
anatômica básica:

1. Barreira epitelial mais externa com funções de prevenir a invasão

microbiana;

2. Tecido conjuntivo subjacente com diversas células importantes para a

imunidade inata e adaptativa;

3. Linfonodos drenantes mais distantes, onde as respostas aos

microrganismos invasores são iniciadas e amplificadas.

SISTEMA GASTROINTESTINAL

Células epiteliais (membrana basal) -> lâmina própria (tecido conjuntivo frouxo,
vasos sanguíneos e linfáticos e tecido linfoide) -> submucosa (tecido conjuntivo
denso)

ORGANIZAÇÃO
Associação de tecidos linfoides como placas de Peyer e linfonodos
mesentéricos; onde iniciam-se as respostas adaptativas do sistema imune o TGI.

Epitélio do TGI é colunar. Esse epitélio contém:

 Células caliciformes: secretam muco, que funciona como barreira física;

a produção de muco é aumentada por IL-4 e IL-13.

 Células de Paneth: secreção de defensinas que atuam diretamente na

permeabilidade de parede dos microrganismos, por isso chamadas de
peptídeos antimicrobianos. Defensinas proporcionam proteção imune
inata; exercem efeitos tóxicos letais sobre microrganismos (se inserem no
seu interior e provocam a perda da integridade de suas membranas).

 Células M: funcionam como APC

Mucinas são proteínas glicosiladas (MUC2, MUC5 e MUC6) formam um gel que
impede o contato de microrganismos com células epiteliais de revestimento e
serve como matriz para exposição de substancias antimicrobianas
 57

RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA NO TGI

A principal forma de imunidade adaptativa encontrada é a IMUNIDADE
HUMORAL.

 O principal tipo de anticorpo presente é o IgA que fazem neutralização. IgA

se liga a receptor chamado poli-Ig pela região da cadeia J; o poli-Ig
também pode se ligar ao IgM que também possui essa cadeia J, mas no TGI
é principalmente pela IgA.

Esse transporte para o lúmen se chama transcitose. Quando ela é jogada ao

lúmen, leva consigo um componente secretor que fornece uma proteção
contra a proteólise das enzimas presentes no lúmen intestinal, de modo que os
anticorpos possam cumprir sua função.
 58

Na resposta T dependente tem uma IgA com ALTA AFINIDADE; interação entre
CD40:CD40L faz a diferenciação das células B naive em plasmócitos que vão
secretar o IgA de alta afinidade.

Na resposta T independente células dendríticas reconhecem PAMPS e bactérias;

a microbiota intestinal faz com que as células dendríticas secretem BAF, APRIL e
TGF-B; essas citocinas junto com o reconhecimento de antígeno faz a célula B
se tornar um plasmócito que secreta IgA de BAIXA AFINIDADE.
 59

IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS T

A principal é a Th17; citocinas muito persentes no TGI é a IL-6, TGF-B e IL-23 em
resposta aos PAMPS na microbiota intestinal. Essas 3 citocinas favorecem o perfil
celular Th17, mas há também células Th2 quando há infecções por
helmintos/parasitas.

Citocinas IL-17 e IL-22 secretadas pela Th17 aumentam as junções celulares

(aumenta barreira física), além da síntese de defensinas (peptídeos
antimicrobianos).

REGULAÇÃO
É importante a regulação da ativação do sistema imune no TGI pois é um local
que possui muitas bactérias comensais que são importantes para a microbiota,
além de impedir que respostas imunes sejam ativadas para essa microbiota
local, mas que haja o reconhecimento de microrganismos estranhos e tenha a
resposta.

 As Treg são importantes nessa regulação; elas liberam citocinas IL-10 e TGF-
B. Uma das maneiras dessa regulação é a competição das Treg com o IL-2,
de modo que sequestra IL-2.

Os macrófagos no TGI têm expressão reduzida dos receptores PAMPS para que
não haja resposta a todos os patógenos presentes, principalmente à microbiota
comensal, evitando ativação indesejada aos antígenos alimentares e essa
microbiota.

O desequilíbrio nos mecanismos de regulação da ativação do sistema imune

no TGI está associado à ocorrência de doenças intestinais, como enteropatias
inflamatórias e a doença celíaca.

TOLERÂNCIA ORAL: tolerância imune adaptativa sistêmica aos antígenos

ingeridos ou administrados oralmente. Prevenção de respostas imunes
potencialmente perigosas ás proteínas provenientes da dieta ou bactérias
comensais. As vacinas orais, compostas por microrganismos atenuados,

DOENÇAS INFLAMATÓRIAS NO INTESTINO

 Enteropatias inflamatórias: doença de Crohn e colite ulcerativa. São
inflamações crônicas no intestino causadas por desregulação dos
mecanismos imunes que respondem de maneia anormal às bactérias
comensais. Mecanismos da imunidade inata como ativação anormal da Th1
e Th17 contra microrganismos comensais, disfunção das células Treg e falha
na produção de defensinas.
 60

 Doença celíaca: resposta inflamatória desenvolvida contra proteínas do

glúten ingeridas e presentes no trigo. O paciente produz anticorpos IgA e IgG
específicos contra o glúten, além de TCD4 reativas para o glúten; gliadina,
proteína do glúten, é o alvo.

SISTEMA RESPIRATÓRIO

O muco das vias aéreas captura substancias estanhas e os cílios movimentam

o muco com os microrganismos para cima e para fora dos pulmões.

Proteínas surfactantes A (SP-A) e D (SP-D), secretadas nos espaços alveolares,

são colectinas que ligam-se a PAMPs da superfície dos patógenos; eles reduzem
a atividade fagocitária dos macrófagos alveolares. Estão envolvidos na
neutralização viral e remoção de microrganismos.

 SP-A: inibe a sinalização de TLR2 e TLR4 e a expressão de citocinas

inflamatórias nos macrófagos alveolares.

Macrófagos alveolares produzem as citocinas IL-10, NO e TGF-B.

IMUNIDADE HUMORAL
Principalmente IgA; os locais de ativação das células B virgens incluem
amigdalas e adenoides na nasofaringe e linfonodos no mediastino.

Tem um perfil de resposta principalmente de Th2.

IgA e IgG são transportados para o lúmen intestinal pelo receptor poli-Ig e pelo
mecanismo de FcRn de transporte transcelular; respostas de IgE estão
envolvidas nas doenças alérgicas do sistema respiratório.

SISTEMA GENITOURINÁRIO

Pouco especializado, o revestimento epitelial é o principal mecanismo de

proteção. Secreção de muco, pH baixo e peptídeos antimicrobianos.

A maior parte de anticorpos nas secreções genitais é do tipo IgG, diferente das
demais mucosas.
 61

IMUNIDADE CONTRA MICRORGANISMOS

CARACTERÍSTICAS:
 A defesa contra microrganismos é mediada por mecanismos efetores da
imunidade inata e adaptativa – imunidade inata é a defesa inicial e a
adaptativa tem resposta mais forte; entretanto, patógenos podem
evoluir e resistir à imunidade inata, sendo a adaptativa importantíssima.

 A especialização da imunidade adquirida permite uma resposta

especializada e diferente para cada tipo de microrganismo.

 Muitos microrganismos estabelecem infecções latentes/persistentes, de

modo que há controle mas não eliminação do micróbio.

 A lesão tecidual em infecções muitas vezes é causada pela resposta do

hospedeiro e seus produtos, não pelo microrganismo em si.

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES

São capazes de se replicar fora das células do hospedeiro, como no sangue,

tecido conjuntivo e lúmen dos órgãos.

Essas bactérias podem ser divididas em patogênicas e não patogênicas.

Aquelas que são patogênicas podem causar a inflamação tecidual e a
produção de toxinas – podem ser endotoxinas (componentes das paredes
microbianas, como o LPS) ou exotoxinas (ativamente secretadas pelas
bactérias).

A primeira linha de defesa são barreiras biológicas naturais como movimento

peristáltico, secreção de muco, movimentos ciliares e epitélio íntegro.

IMUNIDADE INATA
Os principais mecanismos da imunidade inata contra bactérias extracelulares
são:

1. ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO: bactérias gram-positivas

(peptidioglicana) e gram-negativas (LPS) ativam a via alternativa do
complemento. Como consequência, ocorre opsonização e aumento da
fagocitose das bactérias, além do complexo MAC, que causa lise.

2. ATIVAÇÃO DE FAGÓCITOS E INFLAMAÇÃO: fagócitos usam receptores de

manose e receptores scavenger para reconhecer bactérias
extracelulares, além de receptores Fc e do complemento para
reconhecer bactérias opsonizadas (com anticorpos e proteínas do
complemento).
 62

Células dendríticas e fagócitos ativados pelos microrganismos secretam

citocinas que induzem a inflamação (leucócitos recrutados ingerem e
destroem a bactéria).

ILCs também podem contribuir secretando IL-17 e IL-22 que intensifica a função
de barreira recrutando neurófilos.

IMUNIDADE ADAPTATIVA

A imunidade humoral funciona para bloquear a infecção (neutralização,

opsonização e fagocitose) e eliminar os microrganismos e neutralizar as toxinas.

 Neutralização: anticorpos IgG, IgM e IgA.

 Opsonização: anticorpos IgG.
 Fagocitose: anticorpos IgG.

Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam T CD4

auxiliares, que produzem citocinas indutoras da inflamação local, aumentando
a atividade fagocíticas e microbicida de macrófagos e neutrófilos e
estimulando a produção de anticorpo.

 Induzem respostas Th17 – recrutam monócitos e neutrófilos; e de Th1 -

produz IFN- que ativa macrófagos.
 63

EFEITOS LESIVOS

As principais consequências lesivas são inflamação e choque séptico.

 Inflamação: neutrófilos e macrófagos causam lesão tecidual devido a

proução de ROs e enzimas lisossômicas.

 Choque séptico: consequência da infecção disseminada por algumas

bactérias (gram + e gram -). Colapso circulatório e coagulação
intravascular disseminada; as principais citocinas mediadoras são TNF
(fator de necrose tumoral), IL-6 e IL-1, mas IL-12 e IFN também podem
atuar.
Algumas toxinas bacterianas têm função semelhante ao antígeno, sendo
chamados de superantígenos pois se ligam aos TCRs e MHC classe II,
ativando muitas células T e então produzindo uma grande quantidade
de citocinas que pode causar.

MECANISMO DE ESCAPE

A virulência está relacionada aos mecanismos que resistem à imunidade inata

(mecanismos antifagocíticos, inibição do complemento ou inativação dos
produtos do complemento).

 Bactérias com capsulas ricas em

polissacarídeos resistem a fagocitose, ou
seja, são mais virulentas. Algumas bactérias
gram + e gram – também possuem ácido
siálico na capsula que inibe a ativação do
sistema complemento (via alternativa).

 Um mecanismo utilizado pelas bactérias

para escapar da imunidade humoral é a
variação genética de antígenos na
superfície das bactérias que estão contidos
no pili (estruturas responsáveis pela adesão
bacteriana às células do hospedeiro); o pili
contém a pilina que seus genes sofrem a
alteração.
 64

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES

Possuem capacidade de sobreviver e se replicar dentro de fagócitos; sua

eliminação requer a presença de mecanismos de imunidade mediados por
células.

IMUNIDADE INATA

Mediada principalmente por fagócitos e células NK. Fagócitos (neutrófilos e

macrófagos) ingerem e tentar destruir esses microrganismos, mas as bactérias
intracelulares são resistentes à degradação dentro dos fagócitos.

Ativação das células NK: ocorre pela indução de ligantes ativadores das NK em
células infectadas e por estimulação das células dendríticas e macrófagos para
a produção de IL-12 e IL-15 (citocinas ativadoras de NK).

Células NK produzem IFN- que ativa os macrófagos e mata as bactérias

fagocitadas.

Geralmente a imunidade inata não controla essas infecções, sua erradicação

requer a imunidade adaptativa.

IMUNIDADE ADAPTATIVA

A principal é a imunidade mediada por células T. A imunidade celular consiste

em recrutamento e ativação de fagócitos por ações do ligante CD40 e IFN-
derivados do T CD4.

Células T CD4 diferenciam-se em Th1 sob a influência de IL-12; células T

expressam ligante CD40L e secretam IFN-, esses dois estímulos ativam os
macrófagos e induzem a produção de substancias microbicidas.
 65

As bactérias fagocitadas estimulam as respostas das células T CD8 se essas

bactérias forem transportadas para o citosol ou se escaparem do fagossomo e
entrarem no citoplasma da célula infectada.

Células T CD4 ativam macrófagos e os CTL CD8 que atuam cooperativamente

na defesa contra bactérias intracelulares.

 A ativação de macrófagos em resposta a bactérias intracelulares pode

causar lesão tecidual que pode ser resultado da hipersensibilidade do tipo
tardia (DTH); característica reação inflamatória.

EXEMPLOS

 Tuberculose: M. tuberculosis multiplicam-se no pulmão e causam

inflamação; contida nos macrófagos alveolares. Essa bactéria é capaz de
sobreviver no interior dos macrófagos, pois os componentes da parede
celular bacteriana inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os
lisossomos.
A ativação de um perfil mais Th2 deixam a pessoa mais suscetível às
infecções bacterianas.

 Hanseníase: Mycobacterium leprae; existe duas formas da doença, a forma

leprosa e a tuberculoide. Na lepromatosa, os indivíduos têm muitos
anticorpos específicos, mas fracas respostas mediadas por células
Na tuberculoide, desenvolvem forte imunidade mediada por células, mas
baixos níveis de anticorpos.
 66

MECANISMO DE ESCAPE

Diferentes bactérias desenvolvem várias estratégias para resistir à eliminação:

 Inibição da fusão do fagolisossomo ou escape para o citosol – escondem

dos lisossomos e removem ou inativam substâncias microbicidas.

IMUNIDADE CONTRA FUNGOS

Infecções fúngicas ou micoses. Diferentes fungos podem viver em tecidos

extracelulares e dentro de fagócitos, ou seja, as respostas imunológicas são
combinações de respostas a bactérias extracelulares e intracelulares.

IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA

Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são neutrófilos e

macrófagos. Os fagócitos e células dendríticas reconhecem os fungos através
dos TLR e receptores do tipo lectina (dectinas).

Os neutrófilos liberam substancias fungicidas como espécies reativas de

oxigênio e enzimas lisossômicas, e fagocitam os fungos para morte intracelular.
 67

A neutropenia leva esses pacientes a serem mais suscetíveis a infecções

fúngicas. Além disso, essas infecções fúngicas são mais presentes em pacientes
imunodeprimidos.

A imunidade adquirida tem como principal mecanismo a imunidade mediada

por células. Se o fungo for intracelular, a imunidade é mediada por células T, se
for extracelular a resposta é mediada por Th17 (ativação células dendríticas).
Essa Th17 estimula a inflamação e recruta fagocíticos que eliminam os fungos.

 Th1 pode estimular a produção de anticorpos e granulomas

 Th2 está associado ao prejuízo do hospedeiro.

IMUNIDADE CONTRA VÍRUS

Microrganismos intracelulares obrigatórios.

IMUNIDADE INATA

Os principais mecanismos são inibição da infecção por interferons tipo I e morte

de células infectadas mediadas pelas células NK.

 Diversas vias bioquímicas desencadeiam a produção de interferon tipo I que

vão atuar na inibição da replicação viral em células infectadas e não
infectadas pela indução de um “estado antiviral”.

 Células NK reconhecem as células infectadas nas quais o vírus causa

bloqueio da expressão de MHC de classe I como um mecanismo de escape
dos CTL (a ausência de MHC classe I libera células NK de um estado nomrla
de inibição).
 68

IMUNIDADE ADAPTATIVA

Mediada por anticorpos, que bloqueiam a ligação dos vírus e a entrada nas
células do hospedeiro, e também por CTL, que destroem as células infectadas.

 Os anticorpos são eficazes contra o vírus no estágio extracelular desses

microrganismos, antes de infectarem células do hospedeiro e se
“esconderem”. Os anticorpos (IgA mais importantes) ligam-se ao envoltório
viral ou antígenos do capsídeo e atuam principalmente neutralizando
(previne a ligação do vírus e entrada deles nas células).
Uma vez que os vírus entram nas células e iniciam sua replicação, anticorpos
não conseguem mais agir, de modo que a imunidade humoral seja induzida
por infecção ou vacinação.

 A eliminação do vírus é mediada por CTL; seu mecanismo se deve

principalmente à destruição das células infectadas, mas outros mecanismos
incluem ativação de nucleases (degradam genomas virais) e secreção de
citocinas (IFN que ativa fagócitos).

MECANISMO DE ESCAPE

Os vírus podem alterar seus antígenos (os dois principais são hemaglutinina viral
trimérica e neuraminidase) por mutações nos genes que codificam essas
proteínas ou por rearranjo do vírus. Isso pode tornar o vírus resistente à imunidade
gerada por infecções prévias.

Alguns vírus também inibem a apresentação de antígenos proteicos citosólicos

associados ao MHC de classe I. Como consequência da inibição da
apresentação, há bloqueio da montagem e expressão de moléculas MHC
classe I e exposição dos peptídeos virais, de modo que não possam ser
reconhecidas nem destruídas por CTL CD8.
 69

Alguns vírus podem produzir moléculas que inibem a resposta imunológica a

partir da ligação em citocinas IFN-, TNF, IL-1, IL-8 e quimiocinas, atuando como
antagonistas competitivos.

IMUNIDADE CONTRA PARASITAS

A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida parte no homem e parte em
hospedeiros intermediários (moscas, carrapatos e caramujos).

A maioria das infecções parasitárias é crônica por causa da fraca imunidade

inata e da capacidade dos parasitas de escaparem ou resistirem à eliminação
pelas respostas adaptativas.

IMUNIDADE INATA

PROTOZOÁRIOS: a principal resposta imunológica é a fagocitose, mas muitos

deles são resistentes a essa fagocitose e podem sofrer replicação dentro dos
macrófagos.

HELMINTOS: os fagócitos também podem atacar os helmintos e secretar

substancias para mata-los, pois são grandes demais para serem fagocitados.
Entretanto, possuem tegumentos espessos que podem torna-los resistentes aos
mecanismos dos macrófagos e neutrófilos. Alguns helmintos podem ativar a via
alternativa do complemento.

IMUNIDADE ADAPTATIVA

Diferentes parasitas induzem diferentes respostas imunológicas adaptativas.

Alguns protozoários evoluíram para sobreviver dentro das células do hospedeiro;
helmintos sobrevivem nos tecidos extracelulares e sua eliminação depende de
tipos especiais de repostas de anticorpos.

PROTOZOÁRIOS: o principal mecanismo de defesa contra protozoários que

sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta mediada por células,
particularmente por citocinas derivadas do Th1.

HELMINTOS: a defesa contra infecções de helmintos é mediada pela ativação

de células Th2, resultando em produção de IgE e ativação de eosinófilos.

Helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4 auxiliares virgens para

Th2 das células efetoras que secretam IL-4 (estimula produção de IgE) e IL-5
(estimula desenvolvimento e ativação de eosinófilos) – a expulsão de alguns
helmintos pode decorrer de mecanismos dependentes de IL-4 que não
necessitam de IgE, como a peristalse aumentada.
 70

Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com

desenvolvimento de fibrose (lesão tecidual).

MECANISMOS DE ESCAPE

Os parasitas escapam ao reduzirem a imunogenicidade e inibirem as respostas

imunológicas do hospedeiro.

 Os parasitas mudam seus antígenos de superfície durante o ciclo de vida no

vertebrado.

 Os parasitas tornam-se resistentes aos mecanismos imunológicos efetores

durante a sua permanência no hospedeiro vertebrado.

 Os protozoários podem se esconder dentro das células do hospedeiro ou

desenvolvendo cistos que são resistentes aos efetores imunológicos; alguns
helmintos vivem no lumen intestinal e são protegidos dos mecanismos
imunológicos mediados por células.

 Os parasitas inibem as respostas imunológicas por múltiplos mecanismos

como: anergia das células T; estimulação de células T reguladoras que
suprimem a resposta imune.
 71

DENGUE
ESTRUTURA DO VÍRUS: RNA, capsídeo; possui 7 proteínas não estruturais,
proteínas estruturais (proteínas do enveolope, precrusoras de membrana e
proteínas do capsídeo). O envelope varia as proteínas de acordo com o
sorotipo.

4 sorotipos distintos: DENV-1, DEN-V2, DEN-3 e DEN-4.

O vírus é injetado na corrente sanguínea; infecta células da pele, os

queratinócitos, e também infecta e se replica dentro de células imunes
especializadas na pele, as células de Langherhans (tipo de célula dendrítica) –
detectam patógenos invasivos, migram para os linfonodos e alertam o sistema
imune a desencadearem resposta imune.

A infecção ocorre através da ligação do vírus aos receptores celulares DC,

CD14 e receptores de manose.

 Alertam monócitos e
macrófagos a
fagocitarem e eliminarem
o patógeno. Durante a
passagem do vírus pelo
corpo, ele acaba
infectando mais células.
 72

Existem dois padrões de resposta ao vírus: primária e secundária.

A infecção inicia pela picada do mosquito na pele, onde interage com células
dendríticas (células de Langerhans). Desse modo, a DC é responsável por
mediar a infecção pelo vírus, o que leva a liberação dos vírions dentro da célula.
Essas células DC migram para os nódulos linfoides e apresentam o vírus à célula
T.

Uma vez endocitado pelos macrófagos e monócitos, funde sua membrana e

libera o antígeno no citoplasma da célula.

IMUNIDADE INATA
Um dos mecanismos de defesa da imunidade inata são os interferons tipo I,
células NK (matam as células infectadas) e ativação mastócitos (liberam
mediadores inflamatórios). Na infecção pelo vírus da dengue há ativação do
sistema complemento, mas não é tão importante. Há também ativação do
sistema complemento pela proteína não estrutural.

Células CD migram para os linfonodos onde ativam T CD4 e T CD8

IMUNIDADE ADAPTATIVA
Ativação das células T CD8 citotóxicas que destroem as células infectadas
através do reconhecimento de MHC classe I ao migrarem para o local da
infecção. Ocorre produção de interferons; células T CD4 também auxiliam a
produção de anticorpos contra o vírus para a neutralização do vírus (se liga às
proteínas da superfície do vírus e impede a ligação com os receptores)

Anticorpos em infecções virais são importantes na neutralização.

 73

RESPOSTA SECUNDÁRIA
Após uma primeira infecção pela dengue. Em infecções por sorotipos
diferentes, os quadros podem ser mais graves. Diz que os anticorpos da primeira
infecção não conseguem neutralizar os vírus e ajudam a aumentar a infecção
viral. Em vez de destruir os antígenos, os anticorpos podem ajudar o vírus que
infectou.

Os T CD8 citotóxicos produzidos promovem apenas uma parte da imunidade

pelo novo sorotipo da dengue; essa alta produção de citocinas pode produzir
inflamação séria e lesão tecidual.

Tempestade de citocinas: citocinas aumentadas seriam ITNF, INF-gama, etc.

 74

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE

Tolerância imunológica é a não responsividade a um antígeno, induzida pela
exposição prévia a ele. A tolerância a antígenos próprios é a chamada
autotolerância, uma propriedade fundamental da imunidade normal – uma
falha causa reações imunes contra antígenos próprios (reação de
autoimunidade, pode causar doenças autoimunes).

CARACTERÍSTICAS

 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos próprios – os

linfócitos que reconhecem antígenos próprios são destruídos ou
inativados.

 Tolerância central: autotolerância induzida em linfócitos autorreativos

imaturos nos órgãos linfoides primários.

 Tolerância periférica: autotolerância induzida em linfócitos maduros em

locais periféricos. Ela ocorre quando os linfócitos maduros tornam-se
incapazes de responder aos antígenos próprios ou são induzidos a morrer
por apoptose ou células T maduras são suprimidas por Treg.
 75

TOLERÂNCIA LINFÓCITOS T

Concentra-se no linfócito T CD4 auxiliar.

TOLERÂNCIA CENTRAL

Durante o amadurecimento no timo, muitas células T são eliminadas por seleção

negativa (deleção); essa seleção negativa é responsável pelas células T
maduras não responderem aos antígenos próprios do timo.

O que determina se um antígeno próprio específico vai induzir seleção negativa

ou não são: presença desse antígeno no timo e afinidade dos receptores das
células T (TCR) que reconhecem antígenos.

Alguns antígenos de tecidos periféricos são expressos em células epiteliais

medulares do timo sob controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). Ela
pode funcionar como um fator de transcrição para promover a expressão de
antígenos teciduais selecionados no timo.

AIRE: expressa nas células medulares epiteliais tímicas; induz a expressão de

antígeno próprios por essas células medulares para selecionar

 Algumas céulas T CD4 autorreativas que veem antígenos próprios no timo

não são eliminadas, mas diferenciam-se em Treg para esses antígenos.
Desse modo, suprime respostas imunológicas na periferia.

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA

Mecanismo pela qual células T maduras que reconhecem antígenos próprios

dos tecidos periféricos se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Eles
são anergia, supressão e deleção.
 76

 ANERGIA (não responsividade funcional): as células T não morrem, mas

se tornam não responsivas ao antígeno. A anergia resulta em alterações
bioquímicas que reduzem a habilidade dos linfócitos de responder a
sinais dos receptores de antígeno. Quando há reconhecimento de
antígenos próprios, ocorre:

o Bloqueio na transdução do sinal induzido pelo TCR; o

reconhecimento de antígeno próprio também pode ativar
ubiquitinas que atuam nas proteínas TCR e as dirigem para
degradação em proteassomos.

o Receptor inibitório CTLA-4 liga-se a

moléculas B7, prevenindo a
coestimulação nos receptores CD28
(compete com B7), além de
conseguir remover essas moléculas
da superfície das APC e anular sinais
disparados pelo TCR.

o Receptor inibitório PD-1 do CD28

engaja-se e inativa as células T. Ele
reconhece ligantes PD-L1 e PD-L2
expressos nas APC e isso inativa as
células T.

 SUPRESSÃO (Treg): essas células Treg, um subtipo de T CD4, suprime

respostas imunológicas e mantém a autotolerância. Os principais
marcadores dessas células Treg são CD25 alto, CTLA-4, GITR e CD127
baixo.
A geração e sobrevida dessas células são induzidas pelas citocinas TGF-
B e IL-2 - estimulam a expressão de FoxP3 que leva a diferenciação das
células T em Treg;
 77

o Treg produzem citocinas IL-10 e TGF-B que inibem as respostas

imunológicas.

 TGF-B: inibe a ativação de macrófagos, suprime ativação

de neutrófilos e células endoteliais, promove o
desenvolvimento de células Treg, estimula a produção de
IgA (induz essa mudança de isótipo nas células B) e
promove reparo de tecido após reações imunológicas e
inflamatórias (estimula síntese de colágeno e enzimas
modificadoras de matriz).

 IL-10: inibidor de macrófagos ativados e de células

dendríticas. Nessas duas células, ela inibe a produção de IL-
12 (estimulador da secreção de IFN-gama) e inibe a
expressão de coestimuladores de moléculas do MHC classe
II.

o Inibem a habilidade das APC de estimularem células T pelo

receptor inibitório CTLA-4 que se liga à molécula B7 na APC.

 DELEÇÃO (apoptose): duas vias principais da apoptose, intrínseca e

extrínseca, há indução da deleção.
 78

TOLERÂNCIA LINFÓCITOS B

Mantém a não responsividade dos antígenos próprios timo-independentes.

TOLERÂNCIA CENTRAL
 Edição de receptores: se as células B imaturas reconhecem antígenos
próprios, muitos receptores de antígenos em cada célula B são cruzados,
passando fortes sinais às células; essa sinalização reativa os genes RAG1
e RAG2 das células B e iniciam uma nova recombinação VJ no lócus de
cadeia leve da Ig.

 Deleção: se a edição falhar,

células B podem ser eliminadas
por apoptose.

 Anergia: se as células B em
desenvolvimento reconhecem
antígenos próprios fracamente,
as células tornam-se não
responsivas (anergicas);
causada por infrarregulação da
expressão do receptor de
antígeno e por bloqueio na
sinalização desse receptor.

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
Linfócitos B maduros que reconhecem
antígenos próprios nos tecidos periféricos na
ausência de T CD4 auxiliares podem sofrer
anergia e deleção. Além disso, pode ocorrer
sinalização por receptores inibitórios como o
CD22.
 79

AUTOIMUNIDADE

Os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento da

autoimunidade são a suscetibilidade genética e as causas ambientais
(infecções e lesões teciduais).

As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas. Por

exemplo, complexos imunológicos circulantes compostos por nucleoproteínas
próprias e anticorpos específicos podem causar doenças sistêmicas, como o
lúpus eritematoso sistêmico (SLE); já respostas de auto anticorpos ou células T
contra antígenos próprios levam a doenças órgão-específicas, como miastenia
grave, diabetes tipo I e esclerose múltipla.

Os principais genes associados à autoimunidade são genes do MHC.

 80

INFECÇÕES VIRAIS E BACTERIANAS

Infecções virais e bacterianas podem estar associadas ao desenvolvimento de
doenças autoimunes. Não se deve ao próprio agente infeccioso, mas resultam
de uma série de respostas imunológicas do hospedeiro que podem ser disparas
ou desreguladas pelo microrganismo.

Pode ocorrer por meio de dois mecanismos principais:

1. Ativação espectadora: APC começam a expressar coestimuladores e

secretam citocinas ativadoras da célula T, colapsando a tolerância de
células T. Desse modo, a infecção resulta na ativação de células T não
especificas para o patógeno (ativação espectadora).

Microrganismos também podem se envolver em receptores semelhantes

a Toll em células dendríticas, levando a produção de citocinas ativadoras
de linfócitos e em células B autorreativas, produzindo autoanticorpos.

2. Mimetismo molecular: microrganismos infecciosos podem conter

antígenos que tem reações cruzadas com antígenos próprios ou os
imitam, podendo resultar em respostas imunológicas contra antígenos
próprios. Um exemplo é a febre reumática (anticorpos
antiestreptocócicos tem relações cruzadas com proteínas miocárdicas).
 81

ESCLEROSE MÚLTIPLA: polimorfismos afetando a expressão de CD25 (cadeia

alfa do receptor IL-2) são associados à esclerose múltipla, diabetes tipo I e outras
doenças autoimunes.

DIABETES TIPO I: polimorfismos no gene da insulina que codificam números

variáveis de sequências repetidas são associadas a esse tipo de diabetes. Isso
pode afetar a expressão tímica da insulina; desse modo, células T em
desenvolvimento especificas para insulina podem não sofrer seleção negativa
e sobreviver no repertório imunológico maduro, conseguindo atacar as células
B das ilhotas produtoras de insulina e causar diabetes.
 82

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
CAUSAS
 Autoimunidade: é a falha dos mecanismos normais de autotolerância,
resultando em reações contra células e tecidos próprios; causa as doenças
autoimunes.

 Reações contra microrganismos: respostas imunológicas contra antígenos

microbianos podem causar doenças se as respostas forem excessivas ou se
os microrganismos forem persistentes – resposta mediada por célula T
resistente pode originar inflamação grave.

 Reações contra antígenos ambientais: cerca de 20% da população

responde de forma anormal a substancias ambientais inofensivas; essas
pessoas produzem IgE que causa reações alérgicas.

O problema dessas reações de hipersensibilidade é que a resposta é

desencadeada e mantida de forma inadequada, pois é um estímulo muito
difícil de ser eliminado e controlado – tendem a se tornar crônicas e progredir.

MECANISMOS E CLASSIFICAÇÃO
1. Hipersensibilidade Imediata (tipo I): causada por anticorpos IgE específicos
para antígenos ambientais e mastócitos, é o tipo mais prevalente. São as
ALERGIAS ou desordens atópicas. Doenças causadas por ativação das
células Th2 de linfócitos T auxiliares.

2. Hipersensibilidade tipo II: anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual
por ativação do sistema complemento, recrutamento de células
inflamatórias e por interferir nas funções celulares normais.

3. Hipersensibilidade tipo III: quando anticorpos formam um complexo imune

na circulação, os quais são depositados nos tecidos e causar lesão.

4. Hipersensibilidade tipo IV: quando a lesão tecidual ocorre devido à indução

da inflamação pelos linfócitos T (células T CD4) ou diretamente pelas mortes
da célula alvo (células T CD8 citotóxicas).

Muitas doenças de hipersensibilidade são causadas pela ativação de

subpopulações Th1 ou Th17 das células T auxiliares – secretam citocinas que
promovem inflamação, além da lesão tecidual que é causada por
recrutamento de leucócitos (neutrófilos e macrófagos).
 83

HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA (TIPO I)

CARACTERÍSTICAS

 Ativação das células Th2 e produção de

anticorpos IgE

 Os antígenos que provocam essa

hipersensibilidade imediata são chamados de
alérgenos; geralmente são proteínas
ambientais comuns e substancias químicas
que podem modificar proteínas.

 As manifestações clinicas são reação vascular

e do musculo liso (imediatamente) e uma
reação inflamatória tardia.

 Podem se manifestar de diversas maneiras:

erupção cutânea, sinusite, constrição dos
brônquios, dor abdominal, diarreia e choque
sistêmico.

IgE: responsável por sensibilizar os mastócitos e

fornecer reconhecimento de antígeno para
reações de hipersensibilidade imediata.

ALÉRGENOS: antígenos que provocam as reações

de hipersensibilidade imediata. Eles podem ser
proteínas do pólen, ácaros de poeira, pelos de
animais, alimentos e produtos químicos.
 84

 Características comuns dos alérgenos: produzem IL-4, possuem baixo peso

molecular (importante para penetrar nas mucosas), são estáveis, alta
solubilidade (importante para se movimentarem), altos níveis de glicosilação
(fornece proteção de enzimas no TGI), não estimulam resposta imunológica
inata (Th1 e Th17); uma ativação repetitiva/crônica dirige a ativação para
um perfil Th2.

REAÇÃO IMEDIATA
Células dendríticas nos epitélios capturam os alérgenos, transportam para os
linfonodos, processam-nos e apresentam a células T CD4 virgens (naive). Essas
células T CD4 diferenciam-se em Th2 e T auxiliares foliculares (Tfh; secreta
citocina Th2); essa diferenciação em Th2 é feita por estimulação da citocinas IL-
4.

 Th2 e Tfh induzem a célula B a mudança de isotipo para IgE por ação do
ligante CD40 e citocinas IL-4 e IL-13.

 Th2 também secreta IL-5 que ativa os eosinófilos; IL-13 estimula células
epiteliais a secretar mais muco.

IgE específica para alérgeno se ligam aos receptores Fc nos mastócitos do

tecido, processo chamado de sensibilização, e preparadas para reagir ao
alérgeno.

Receptor Fc tem alta afinidade com o anticorpo IgE; ele é encontrado nos
mastócitos, basófilos, eosinófilos, células de Langerhans, alguns macrófagos da
derme e monócitos ativados.

O alérgeno faz uma ligação cruzada com

esses receptores Fc. Inicia-se uma cascata
de sinalização pela proteína LYN; ela
fosforila resíduos das outras duas cadeias
dos receptores (B e gama). Proteínas
acopladoras seguem com esse sinal pela
cascata até chegar em uma proteína LAT
(ligante para ativação de células) que
também é fosforilada.

Chega-se em dois sinais importantes, o

inositol 3 fosfato (aumenta a entrada de
cálcio no mastócito) e diacilglicerol
(ativação da PKC que é quem leva à
exocitose dos grânulos nas vesículas).

Além disso, à medida que essa cascata

segue, interfere na ativação da proteína
fosfolipase A2 que é a proteína que vai
auxiliar na síntese de prostaglandinas e
 85

leucotrienos pelas vias do ácido araquidônico.

(É a fase em que acontecem as manifestações de pápula e eritema que segue

2 a 4 horas mais tarde para a fase tardia)

RESUMO: antígenos induzem células Th2 (CD4)

que ajudam células B a produzirem IgE
específicos para os antígenos e vão se ligar a
receptores Fc nos mastócitos (sensibilização).
Com a ligação cruzada dos anticorpos com o
antígeno, as células (mastócitos) são ativadas
para liberar mediadores – aumentam a
permeabilidade vascular, vasodilatação e
contração do musculo liso brônquico e visceral.
 86

REAÇÃO DE FASE TARDIA

A ativação dos mastócitos promove recrutamento dos leucócitos para os
tecidos, tipicamente os eosinófilos e Th2, mas também neutrófilos e basófilos.
Eosinófilos e Th2 expressam CCR4 e CCR3, receptores de citocinas.

MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS: células efetoras dessas reações de

hipersensibilidade imediata e doenças alérgicas.

 BASÓFILOS: semelhantes aos mastócitos; também expressam receptor Fc

e podem ser desencadeados pelo IgE + antígeno.

 MASTÓCITOS: quando ativados secretam mediadores (armazenados em

grânulos) responsáveis pelas manifestações alérgicas. Expressam
receptor Fc, onde liga-se IgE + antígeno.

o Mastócitos de mucosa (mucosa intestinal e espaços alveolares do

pulmão): tem bastante sulfato de condroitina e pouca histamina
nos grânulos;

o Mastócitos do tecido conjuntivo (pele e submucosa intestinal):

contém heparina e grandes quantidades de histamina nos
grânulos.
A ativação dos mastócitos resulta em três respostas biológicas, (1)
secreção do conteúdo dos grânulos (desgranulação), (2) síntese e
secreção dos mediadores lipídicos e (3) síntese e secreção de citocinas.

MEDIADORES DOS MASTÓCITOS:

 HISTAMINA: amina biogênica; vasoativa. Provoca vasodilatação,

aumento da permeabilidade vascular (vazamento vascular) e
edema, além da constrição do musculo liso intestinal e brônquios. As
ações da histamina produzem a resposta de pápula e halo
eritematoso.

 PROSTAGLANDINA D2 (PGD2): derivada do ácido araquidônico pela

via da ciclo-oxigenase nos mastócitos; ela se liga aos receptores nas
células musculares lisas atuando como vasodilatador e
broncoconstritor, além da quimiotaxia de neutrófilos e acumulo em
locais de inflamação.

 LEUCOTRIENOS (LTC): mediadores derivados do ácido araquidônico

pela via da lipoxigenase; principalmente LTC4 – produzido apenas por
mastócitos da mucosa. Eles se ligam a receptores específicos em
células musculares lisas, provoca broncoconstrição prolongada.
 87

Quando injetados na pele produzem pápula de longa duração e

halo eritematoso.

 FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS (PAF): outro mediador lipídico, tem

ação broncoconstritora direta, mas é rapidamente destruído pela
enzima PAF hidrolase – ações biológicas limitadas.

Os mediadores dos eosinófilos são PGD2 e leucotrienos.

Quando o indivíduo já teve contato previamente com o mesmo alérgeno, o

local se torna vermelho da dilatação dos vasos e logo incha como reação do
vazamento do plasma das vênulas; este inchaço é chamado de PÁPULA.

Posteriormente, os vasos sanguíneos nas margens da pápula se dilatam e se

tornam cheios de células sanguíneas vermelhas e produzem uma borda
vermelha chamada de HALO ERITEMATOSO.

 Essas reações de pápula e halo eritematoso resultam da sensibilização dos

mastócitos dérmicos pela ligação do IgE com o receptor Fc e ativação deles
com liberação de mediadores, como a histamina.

DOENÇAS ALÉRGICAS
1. ANAFILAXIA SISTÊMICA

Anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica

caracterizada por edema em muitos tecidos e uma queda na pressão arterial
além da vasodilatação. É acompanhado por constrição das vias aéreas
superiores e inferiores, edema de laringe, etc.

Tratamento: a base do tratamento é a epinefrina sistêmica que inverte os efeitos

broncoconstritores e vasodilatadores dos mediadores dos mastócitos, além de
melhorar o débito cardíaco. Anti-histamínicos também possuem benefícios.

2. ASMA BRÔNQUICA

Doença inflamatória causada por repetidas reações alérgicas de

hipersensibilidade de fase imediata e de fase tardia no pulmão, levando à tríade
clinicopatológica de obstrução intermitente e reversível das vias aéreas,
inflamação brônquica crônica com eosinófilos e hipertrofia celular do musculo
liso brônquico, e hiper-reatividade para os broncoconstritores.

Infecções respiratórias virais e bacterianas são um fator de predisposição no

desenvolvimento da asma ou exacerbação da asma já existente – suprimem
respostas de Th2.

 Tratamento: tem o objetivo de prevenção/reversão da inflamação e

relaxamento dos músculos lisos das vias aéreas.
 88

Corticosteroides inalados bloqueiam a produção de citocinas inflamatórias,

mas podem ser dados também sistematicamente.

Relaxamento da musculatura lisa brônquica tem sido alcançada por elevação

dos níveis intracelulares de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) que inibe
as contrações – usa-se epinefrina e agentes B-adrenérgicos, além da teofilina
que inibe as enzimas que degradam cAMP e podem ter efeitos anti-
inflamatórias.

3. RINITE ALÉRGICA

Ou febre do feno, consequência da reação de hipersensibilidade imediata a

alérgenos comuns (pólen, ácaros); manifesta-se com edema da mucosa,
infiltração leucocitária com muitos eosinófilos, secreção de muco, tosse, espirros
e dificuldade de respirar.

Tratamento: anti-histamínicos.

4. ALERGIAS ALIMENTARES

Hipersensibilidade imediata para alimentos ingeridos que levam à liberação de

mediadores de mastócitos da submucosa e mucosa intestinal. Ocorre aumento
do peristaltismo, aumento da secreção de fluidos das células de revestimento
intestinal, e vomito e diarreia associados. Ex: amendoim e frutos do mar.
 89

HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR ANTICORPOS (TIPO II)

Causadas por anticorpos que se ligam a antígenos em células ou por complexos

imunes (antígeno-anticorpo) que são depositados nas paredes dos vasos
sanguíneos.

Anticorpos contra antígenos celulares ou da matriz causam doenças que

afetam células ou tecidos em que esses antígenos estão; não são sistêmicas. 3
mecanismos principais:

1. Podem opsonizar células diretamente ou ativar o sistema complemento

(proteínas do complemento opsonizam células); células opsonizadas são
fagocitadas.

2. Anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos que

se ligam a anticorpos ou proteínas do complemento por receptores Fc e do
complemento. Receptores Fc ativam esses leucócitos e seus produtos
secretados (enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio) causam
lesão tecidual.

3. Anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas

causam doenças sem inflamação ou dano tecidual.

Ex: doença de Graves

e miastenia grave.
 90

DOENÇAS MEDIADAS POR COMPLEXOS IMUNES (TIPO III)

Esses complexos são compostos por anticorpos ligados a antígenos próprios ou

antígenos estranhos. As doenças tendem a afetar múltiplos tecidos e órgãos.

O problema é quando esses imunocomplexos são excessivos ou não são

devidamente removidos e depositam-se em locais do organismo sem
especificidade. No local dessa deposição ocorre uma reação inflamatória que
culmina em uma destruição tecidual (vasculite). Ex: lúpus eritematoso sistêmico.

Além disso, esses imunocomplexos podem se ligar a receptores Fc de mastócitos

e leucócitos e ativa-los para secretar citocinas e mediadores vasoativos –
causam mais deposição desses complexos.

Esses imunocomplexos são depurados por macrófagos principalmente no baço

e no fígado.

- Glomerulonefrite difusa aguda pós-infecciosa; lúpus eritematoso sistêmico.

DOENÇA DO SORO: em pessoas que precisavam usar, por exemplo, soro

antiofídico.

DOENÇAS MEDIADAS POR LINFÓCITOS T (TIPO IV)

Linfócitos T causam lesão tecidual por desencadear inflamações ou por eliminar

diretamente células-alvo.
 91

As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente pelas

subpopulações Th1 e Th17 das T CD4; elas secretam citocinas que recrutam
leucócitos, como neutrófilos, e macrófagos e outras células que vão causar uma
lesão tecidual.

ESCLEROSE MÚLTIPLA: linfócitos T CD4 reconhecem antígenos presentes na

bainha de mielina que reveste os neurônios; recrutam macrófagos que
destroem a bainha de mielina.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIA (DHT)

Reação inflamatória lesiva mediada por citocinas que ativam células T,

particularmente T CD4. É tardia pois se desenvolve após 24 ou 48 horas após a
ligação do antígeno.

TESTE DE MITSUDA -> injeção intradérmica de antígenos; o teste identifica

imunidade celular específica contra o Mycoobacterium leprae (hanseníase).

REAÇÃO TUBERCULÍNICA -> teste diagnóstico que permite detectar se uma

pessoa está infetada com o bacilo da tuberculose – injeção de tuberculina na
região do antebraço (endurecimento da pele indica contato com a bactéria
da tuberculose, mas não necessariamente está ativa).
 92

Em algumas lesões de DHT com neutrófilos aumentados sugere-se envolvimento

de Th17.

As reações de DHT crônicas podem se desenvolvem se a resposta de Th1 a uma

infecção ativar macrófagos mas falhar ao remover os microrganismos
fagocitados.
 93

FARMACOLOGIA
Antagonistas de receptores de histamina H1 (inflamações e alergias), H2
(inibição da secreção gástrica) e H3.

O receptor H1 apresenta-se de maneira inativa e ativa, mesmo na ausência

de ligação da histamina

ANTI-HISTAMÍNICOS (antagonistas do receptor H1)

Muito utilizados na prevenção de distúrbios alérgicos e prurido generalizado.

Entretanto, também podem ser usados para tratamento de náuseas e
cinetose.

Consiste em estabilização da conformação inativa do receptor H1 para

diminuir os eventos de sinalização que levariam à resposta inflamatória; além
disso, impede a extrusão de grânulos dos mastócitos que contém histamina.

A histamina é um importante mediador da reação de hipersensibilidade

alérgica.

 PRIMEIRA GERAÇÃO: aqueles que cruzam a barreira hematoencefálica e

tem ações sedativas. Ex: difenidramina, hidroxizina, clorfeniramina e
prometazina.

Podem ser usados para tratar cinetose, náuseas e vômitos associados à

quimioterapia e enxaqueca (inibem sinais histaminérgicos do núcleo
vestibular para o centro do vomito no bulbo – antieméticos).

Além disso, pode-se usar para tratamento de insônia.

 SEGUNDA GERAÇÃO: não cruzam a barreira hematoencefálica. Ex:

loratadina, cetirizina, fexofenadina, desloratadina e levocetirizina.

Os efeitos diferenciais entre os de primeira e segunda geração são os efeitos

adversos, como a tendência a causar depressão do SNC (sonolência) e boca
seca (efeito anticolinérgico) – efeitos dos de primeira geração.

Escopolamina; dramin (diminidrinato) -> usado para náuseas e cinetose

FARMACOCINÉTICA: boa absorção no TGI, concentração máxima em 2-3

horas; metabolismo hepático.

EFEITOS ADVERSOS

 Sedação, pelos de primeira geração;

 Anticolinérgicos
 Bloqueio alfa adrenérgico (causa vasodilatação, o que pode acabar
causando crises de hipotensão, principalmente hipotensão postural);
 94

O uso de anti-histaminicos para asma não é muito indicado. Pode ser usado,
mas em conjunto com outro medicamento.

IMUNOSSUPRESSORES E GLICOCORTICOIDES

Administrados em doenças autoimunes e em rejeição devido a transplantes

(tecidos/órgãos e doença do enxerto versus hospedeiro – transplante de
medula).

CLASSES:

 Inibidores da expressão gênica (glicocorticoides)

o Sintetizados no córtex da suprarrenal a partir de colesterol.

 Agentes citotóxicos
o ANTIMETABÓLICOS: são análogos estruturais de metabólitos
naturais que inibem vias essenciais que envolvem esses
metabólitos. É muito pouco seletivo. Afetam a imunidade celular
e humoral, tornando os pacientes mais suscetíveis às infecções.

 Azatioprina (AZA): o primeiro fármaco usado para

supressão do sistema imune após transplantes. É um pró-
fármaco análogo de purina, atua em células em fase de
replicação onde se passa por esse nucleotídeo de purina,
mas ele vai inibir esse metabolismo.

Coadministração com alopurinol (tratamento da gota): o

alopurinol inibe a xantina oxidase, necessária para a
metabolização hepática de mercaptopurina. Desse modo,
mercaptopurina permanece circulante por mais tempo,
interfere na meia vida.

 Metotrexato (MTX): análogo do folato, utilizado em

neoplasias malignas.

 Ácido micofenólico (MPA): é inibidor da inosina

monofosfato desidrogenase (IMPHD), uma enzima que
limita a formação de guanosina. Pode ser administrado na
forma do pró-fármaco micofenolato de mofetila

 Inibidores específicos da sinalização linfocitária

o Ciclosporina (CsA): inibe a produção de IL-2 pelas células T

ativadas (IL-2 ativa e faz expansão clonal dos linfócitos T). Possui
graves efeitos adversos como nefrotoxicidade, hipertensão,
hiperlipidemia, neurotoxicidade e hepatotoxicidade.
 95

Mecanismo: liga à ciclofilina e forma um complexo; esse complexo

liga-se à calcineurina e a torna inativada - quando ativado
(ausência do fármaco) ela ativa o fator de transcrição FNTA que
faz a produção da IL-2.

Essa toxicidade acontece pela estimulação da produção de TGF-

B que induz as células à produção de tecido fibroso, causando
uma fibrose tecidual (processo permanente).

o Tacrolimo (FK560): imunossupressor mais potente que CsA; tem o

mesmo mecanismo da ciclosporina. A única diferença é o tipo de
proteína citoplasmática ao qual se ligam – tacrolimo se liga ao
FKBP.

o Sirolimo (rapamicina): bloqueia a sinalização do receptor de IL-2,

necessário para a proliferação de células T. Diferente da
ciclosporina e tacrolimo, não apresenta nefrotoxicidade.

 Inibição das citocinas

 Depleção de células imunes especificas
 Inibição da coestimulação
 Bloqueio da adesão celular
 Inibição da ativação do sistema complemento
 96

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

 Transplante: retirada de células, tecidos ou órgãos de um indivíduo e
colocando-os em outro indivíduo.

 Transfusão: transferência de células do sangue ou de plasma de um

indivíduo para outro.

TIPOS DE TRANSPLANTE
1. Autólogo: transplantado de um indivíduo para ele mesmo.

2. Singênico: transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos.

3. Alogênico: transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes

da mesma espécie.

4. Xenogênico: transplantado entre indivíduos de espécies diferentes.

Aloantígenos são as moléculas reconhecidas como estranhas em enxertos; os

linfócitos e anticorpos que reagem com os aloantígenos são chamados de
alorreativos.

Quanto mais parecidas as moléculas de MHC entre doador e receptor, menores

as chances de rejeição. Por exemplo, um rato com MHC-B doa um enxerto de
pele para um rato com MHC-A; o rato receptor vai rejeitar esse enxerto.

RECONHECIMENTO DE ALOANTÍGENOS
As regras básicas da imunologia dos transplantes são:

 Células/órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente idênticos

nunca são rejeitados.

 Células/órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente diferentes

são quase sempre rejeitados.

 A prole resultante de um cruzamento entre duas linhagens puras A e B

não rejeitará enxertos de qualquer um dos progenitores (A ou B); exceto
medula óssea.

(Rato MHC-B doa um enxerto para um rato MHC-AB; não haverá

rejeição)

(Rato MHC-AB doa um enxerto para rato MHC-A, haverá rejeição pois
apenas uma parte dos MHC o rato reconhece, a outra parte não)
 97

O reconhecimento dessas moléculas de MHC do doador pelo receptor se dá

pelas células T. Ele pode ocorrer de duas formas:

 APRESENTAÇÃO DIRETA: uma APC do doador, que está junto com o

enxerto, está ligada a um MHC alogênico apresentando um antígeno
próprio do doador. Essa APC também está apresentando coestimulador
para o 2° sinal de estimulação das células T. A ligação desse MHC
estranho com o coestimulador gera uma resposta imune. O receptor da
célula T (TCR) é restrito ao MHC da célula própria.

 APRESENTAÇÃO INDIRETA: é igual à apresentação de qualquer antígeno

proteico estranho. Moléculas MHC do doador (alogênicas) são
capturadas e processadas por APC do receptor como um antígeno não
próprio.
Com esse processamento, esse MHC alogênico é fagocitados e, a partir
de uma MHC própria, apresenta um peptídeo derivado do MHC
alogênico (doador) para a célula T.
 98

ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS ALORREATIVOS

Essa ativação então depende da apresentação dos aloantígenos por APCs que
podem ser do receptor (reconhecem aloantígenos do doador) ou do próprio
doador (já chega com o MHC alogênico na membrana). Essa APC é
transportada para um linfonodo onde apresenta o aloantígenos a um linfócito
T alorreativo – etapa de SENSIBILIZAÇÃO.
 99

Essas células T efetoras vão sair do linfonodo e voltar para o local do enxerto,
onde será gerado o processo de rejeição a partir da destruição das células-alvo
do doador por um T CD8 ou pela secreção de citocinas que geram processo
inflamatório e destruição – etapa de REJEIÇÃO.

A efetivação da resposta imune é diferente na apresentação direta e indireta.

 Via direta -> APC com o MHC do doador vai para o linfonodo, apresenta o
antígeno para o linfócito próprio do receptor que reconhece a APC, é
ativada, volta para o tecido transplantado e o linfócito T CD8 encontra o
MHC de tipo I nas células do órgão e gera a destruição.

 Via indireta -> APC do receptor fagocita e processa o MHC do doador, vai
para o linfonodo e apresenta o antígeno para o linfócito T CD8. Esse T CD8
reconhece o MHC do receptor apresentando o antígeno do doador; essa
APC volta para o local do enxerto e encontra MHC do doador apresentando
antígeno próprio, de modo que não gere resposta. Desse modo, o linfócito T
CD8 não destrói o tecido do doador, diferente da via direta.

Entretanto, o linfócito T CD4, tanto na via direta ou indireta, quando ativado

volta para o tecido e procura MHC classe II, não envolvendo as células do
tecido (que expressam MHC classe I). Desse modo, o linfócito T CD4 gera reação
inflamatória no local provocando problemas.

MECANISMOS DE REJEIÇÃO

REJEIÇÃO HIPERAGUDA
Caracterizada por oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que se inicia
minutos ou horas após a anastomose entre os vasos sanguíneos do hospedeiro
e do enxerto; mediada por anticorpos preexistentes na circulação do
hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do doador. Tem anticorpos
preexistentes que se ligam aos antígenos endoteliais devido a um contato
anterior a antígenos do sistema ABO.

Os principais anticorpos presentes são aqueles contra o sistema ABO, que

determina nosso tipo sanguíneo. Uma pessoa que já tenha recebido transfusão
sanguínea e tenha sido sensibilizada contra esses antígenos do sistema ABO,
tem seus anticorpos ligados ao endotélio do vaso do enxerto que iniciam
reação inflamatória nesse vaso. Ocorre ligação antígeno-anticorpo, ativação
do complemento o que gera o processo inflamatório que oclui o vaso. Isso pode
causar isquemia irreversível no órgão.
 100

REJEIÇÃO AGUDA
Acontece nos primeiros 6 meses. Linfócitos T, principalmente T CD8, reconhecem
antígenos também nos vasos, causando lesão e reação inflamatória que leva
a trombose e isquemia. Além da lesão vascular, há lesão do parênquima do
órgão.

Esses linfócitos T CD8 causam a lise direta das células do enxerto. Pode haver
também resposta com células T CD4 que produzem citocinas e leva a
inflamação, causando também lesão do enxerto.

VASCULOPATIA E REJEIÇÃO CRÔNICA

Acontece de 6 a 12 meses após o transplante. Ocorre intensa produção de
citocinas por parte de macrófagos; como é um processo crônico, ocorre
proliferação das células musculares lisas dos vasos que nutrem o enxerto. Essa
proliferação leva também a uma oclusão do vaso.
 101

Ocorre pela ativação de infócitos, principalmente T CD4, por via direta ou

indireta; ocorre então a ativação de macrófagos que geram citocinas que
geram reação inflamatória e proliferação das células musculares.

TESTES:
PAINEL REATIVO DE ANTICORPOS -> pega um soro do paciente onde estão os
anticorpos e teste contra BIDs revestidas por moléculas de MHC mais presentes
na população.

COMPATIBILIDADE CRUZADA -> pega soro do receptor (com anticorpos contra

MHC do receptor) e linfócitos do doador e mistura. Se houver ligação de
anticorpos, sabe-se se houve reatividade por ativação do complemento.
 102

ASMA E ANAFILAXIA
ASMA
O exame diagnostico para detectar asma é a prova de função pulmonar –
paciente assopra o aparelho e observa-se o quanto de ar que sai no primeiro
segundo.
 103

TRATAMENTO
 B-agonista inalado de ação rápida
 Glicocorticoide sistêmico
 Oxigênio

O tratamento deve ser imediato, nunca subestime a gravidade de uma crise.

Avaliar história de asma quase fatal (intubação, ventilação mecânica),

corticoides em uso, doenças psiquiátricas ou problemas psicossociais e não
adesão ao tratamento.

ANAFILAXIA
Manifestações clínicas sistêmicas, potencialmente graves, desencadeadas por
reações mediadas por IgE, após exposição a Ag em indivíduo previamente
sensibilizado.

CAUSAS

 Alimentos (leite de vaca, trigo, ovo, crustáceos, sementes, frutas, etc)

 Medicamentos (antibióticos, AINES, hormônios, antivirais, vacinas)
 Veneno de insetos (abelhas, vespas e formigas)
 Hemoderivados
 Óxido de etileno
 Látex
 Líquido seminal
 Exercícios
 Contrastes
 Idiopáticos

SINAIS E SINTOMAS

1. Cutâneos/subcutâneos/mucosa (>90%)
a. Rubor, prurido, urticária, angiodema, ereção pilar;
b. Prurido labial, língua e palato; prurido planto-palmar e no couro
cabeludo;
c. Edema de lábios, língua e úvula; prurido periorbital, eritema
conjuntival, lacrimejamento;
d. Sudorese, palidez, cianose labial e de extremidades.

2. Sistema respiratório
a. Laringe: prurido e aperto na garganta, disfagia, disfonia,
rouquidão, tosse seca, estridor;
b. Pulmões: respiração curta, dispneia, aperto no peito, sibilância.
Nariz com prurido, rinorreia, espirros, congestão.

3. Sistema cardiovascular
 104

a. Hipotensão, sensação de fraqueza, taquicardia, vertigem,

síncope, estado mental alterado.
b. Dor no peito, arritmia

4. Sistema gastrintestinal
a. Naúsea, dor abdominal em cólica, vômitos, diarreia

5. Outros
a. Contrações uterinas em mulheres, convulsões, perda de visão,
zumbido, sensação de morte iminente, perda de controle dos
esfíncteres.

TRATAMENTO

Suporte inicial: O2, acesso venoso, fluidos isotônicos, elevação dos membros
inferiores.

 Adrenalina (principal tratamento) – EV em casos mais graves e SC em casos

leves.
 105

IMUNOPROFILAXIA (VACINAS)
 Imunidade ativa: o indivíduo é estimulado a produzir seus próprios
anticorpos. Gera memória.
o Natural: infecção de um agente patogênico com ativação de
linfócitos B. Ex: contato com doenças.

o Artificial: ativação dos linfócitos B por contato com o antígeno

inativo presente nas vacinas.

 Imunidade passiva: aquisição de anticorpos prontos provenientes de

outro organismo. Não ativa o sistema imunológico; não gera memória,
portanto, não é permanente.
o Natural: anticorpos presentes no leite materno.

o Artificial: anticorpos presentes em soros extraídos de outros

indivíduos.

O bom êxito da vacinação na erradicação da doença infecciosa depende de

propriedades dos microrganismos. Elas são eficazes se o microrganismo não
estabelecer latência (como o HIV, que desenvolve), não sofrer variação
antigênica e se não interferir na resposta imunológica do hospedeiro.

A maioria das vacinas induzem a imunidade humoral. As melhores vacinas são

aquelas que estimulam o desenvolvimento de plasmócitos de vida longa que
produzem anticorpos de alta afinidade e células B de memória.

IMUNIDADE DE REBANHO (GRUPAL): é o efeito obtido quando algumas pessoas

são indiretamente protegidas pela vacinação de outras, o que acaba
beneficiando a saúde de toda a comunidade.

ADJUVANTES

Afetam a resposta imunológica de várias maneiras:

 Para aumentar a imunogenicidade de antígenos fracos;

 Para aumentar a velocidade e a duração da resposta imunológica;

 Para estimular e modular as respostas humorais, incluindo isotipo de

anticorpo;

 Para estimular a imunidade mediada por células;

 106

 Para aumentar a expressão de coestimuladores e produção de citocinas

(IL-2);

 Para melhorar a indução da imunidade da mucosa;

 Aumentar as respostas imunológicas em pacientes imunologicamente

imaturos, especialmente bebês;

 Para diminuir a dose de antígeno necessária, reduzindo custos e

eliminando requisitos inconvenientes para doses de reforço.

Eles podem ser classificados em dois grandes grupos: os sistemas particulados

de entrega de vacina que tem como alvo o antígeno para APCs e os
imunoestimuladores que ativam diretamente tais células através de receptores
específicos, como TRLs, resultando em respostas inflamatórias que amplificam a
resposta imune inata.

O objetivo final é ativar o sistema imunológico inato para responder mais

rapidamente à infecção e para que a resposta imunológica adaptativa se
torne mais específica.

Exemplos de adjuvantes: sais minerais a base de alumínio (Alum), MF59,

monofosforil lipídeo A (MPL) e virossomas.

VACINAS COM MICRORGANISMOS ATENUADOS

Vacinas microbianas atenuadas são produzidas com o microrganismo não

patogênico, de modo que não possa causar a doença, mas mantendo sua
imunogenicidade; microrganismos intactos, mas enfraquecidos (menor
virulência).

 Vantagens: induzem todas as respostas imunológicas inatas e adaptativas

(humoral e celular), de forma que seja ideal para desenvolver a imunidade
protetora. Além disso, tem baixo custa e fácil administração.

 Desvantagens: sensível a temperatura, reversão de patogenicidade (raro) e

contraindicada a receptores imunodeficientes.

As vacinas bacterianas atenuadas ou mortas induzem proteção limitada, sendo

eficazes por curto período. As vacinas virais vivas atenuadas geralmente são
mais eficazes.

Exemplos: BCG, pólio oral, catapora, sarampo, febre amarela, caxumba,

rubéola, varicela, VOP.
 107

VACINAS COM MICRORGANISMOS INATIVADOS

Os organismos são induzidos a sua morte por diversas maneiras, sejam químicas
ou físicas. Essa inativação é feita por calor/formol/irradiação, mas sua
patogenicidade é preservada para conseguir induzir uma resposta imune
produtora de anticorpos. Induz principalmente resposta das células T CD4 que
estimula por citocinas a produção de anticorpos IgG, mas não tem duração tão
longa.

 Vantagens: sem riscos de reversão da patogenicidade, induz anticorpos

neutralizantes e pode ser utilizada em indivíduos imunocomprometidos.
 Desvantagens: necessidade de reforço, custo elevado e induz apenas
imunidade humoral.

Exemplos: vacina da gripe (influenza), trivalente, febre tifoide, hepatite A,

cólera, raiva, pólio.

VACINA DE ANTÍGENO PURIFICADO (SUBUNIDADE)

Compostas de antígenos purificados de microrganismos ou toxinas inativadas;

geralmente administradas com um adjuvante.

Estimulam as células T auxiliares e as respostas de anticorpos, mas não geram

CTLs potentes. A razão disso é que proteínas exógenas (e peptídeos) são
ineficientes ao entrarem na via do MHC da classe I da apresentação de
antígenos. Como resultado, as vacinas de proteínas não são reconhecidas de
forma eficiente por células T CD8 restritas de classe I.

 Vantagens: sem risco de patogenicidade.

 Desvantagens: múltiplas doses

Eficaz na prevenção contra doenças causadas por toxinas bacterianas.

Exemplos: DTP (difteria, tétano e coqueluche).

VACINAS CONJUGADAS

Vacinas compostas por antígenos de polissacarídeo bacteriano, usadas contra

pneumococos e H. influenzae. Como os polissacarídeos são antígenos
independentes de células T, eles induzem respostas de anticorpos de baixa
afinidade e podem ser pouco imunogênicos em crianças.

O objetivo dessa vacina é induzir respostas imunes T dependentes para a

geração de anticorpos de alta afinidade e memória duradoura.

Efeito hapteno-carreador: células B específicas para um hapteno ligam-se ao

antígeno através do determinante do hapteno, endocitam o conjugado
hapteno-carreador, e apresentam peptídeos derivados dessas proteínas
carreadoras a linfócitos T auxiliares específicos. O hapteno é responsável pela
 108

internalização eficiente da proteína carreadora dentro da célula B, o que

explica o porquê de ambos precisarem estar fisicamente ligados.

Exemplos: H. influenza, pneumococos e meningococos.

VACINAS DE ANTÍGENOS SINTÉTICOS

Antígenos ou epítopos microbianos são sintetizados em laboratório, e esses

antígenos sintéticos são usados como vacina. Utiliza sequencias especificas de
nucleotídeos constituintes de microrganismos com o objetivo de sintetizar
proteínas semelhantes aos antígenos.

Exemplos: HPV e hepatite B.

VACINAS DE VÍRUS RECOMBINANTES

Introdução dos genes que codificam antígenos microbianos em um vírus não

citopático e infectar pessoas com este vírus. Assim, o vírus funciona como uma
fonte de antígeno em um indivíduo inoculado.

 Vantagem: induzem o complemento total das respostas imunológicas,

incluindo respostas CTL fortes. Induz a imunidade humoral e a imunidade
mediada por células contra o antígeno produzido pelo gene estranho.

 Desvantagem: os vírus podem infectar células hospedeiras e, embora não

sejam patogênicos, podem produzir antígenos que estimulam respostas de
CTL que matam as células hospedeiras infectadas.

VACINAS DE DNA

Produzidas a partir de técnicas de DNA recombinante. O gene de interesse é

clonado e inserido em um plasmídeo que codifica um antígeno proteico que
leva respostas imunológicas celulares e humorais fortes e duradouras.

Entretanto, essas vacinas de DNA não têm sido tão eficazes quanto o esperado
em ensaios clínicos, e os fatores que determinam a eficácia destas vacinas,
especialmente em seres humanos, não estão ainda completamente definidos.

Essas vacinas podem ser eficazes mesmo quando administradas sem

adjuvantes.
 109

SORO HETERÓLOGO

DOENÇA DO SORO (hipersensibilidade tipo III): A imunização de um animal como

um coelho com uma grande dose de um antígeno proteico estranho leva à
formação de anticorpos contra o antígeno. Esses anticorpos ligam-se e formam
complexos com o antígeno circulante, e os complexos são inicialmente
captados por macrófagos no fígado e no baço. À medida que mais complexos
antígeno-anticorpo são formados, alguns deles são depositados em leitos
vasculares. Nesses tecidos, os complexos induzem inflamação rica em
neutrófilos pela ativação da via clássica do complemento e pelo acoplamento
a receptores de Fc em leucócitos.

Os sintomas clínicos geralmente são de curta duração. Caracterizada por

edema e eritema no local de aplicação do soro, febre, mioartralgia (poliartrite
serosa), astenia, cefaleia, sudorese, desidratação, exantema com máculas e
pápulas pruriginosas, infartamento e inflamações ganglionares e, mais
raramente, vasculite e nefrite.

PLASMA COVALESCENTE E COVID-19

Quando uma pessoa contrai um vírus como covid-19, seu sistema imunológico
cria anticorpos para combater o vírus. Esses anticorpos são encontrados no
plasma, parte liquida do sangue, e é chamado de “plasma covalescente”.

Pela doação de sangue, esse plasma rico em anticorpos pode ser coletado de
uma pessoa recuperada da doença e então transfundido para um paciente
doente que ainda luta contra o vírus. Isso fornece impulso ao sistema
imunológico do paciente doente e pode ajudar a acelerar o processo de
recuperação.