MÓDULO 4 92

APOSTILA
PATOLOGIA GERAL
Medicina Veterinária
Uniara
Organizadores:
Profª Drª Ana Carolina da Silva
Luiz Guilherme Dercore Benevenuto

Essa apostila foi confeccionada a partir da 5ª edição do livro “Bases da Patologia em Veterinária” e do material apresentado nos slides. A
reprodução e produção parcial ou total desse material não pode ser realizada sem a autorizaçõ prévia dos organizadores.

MÓDULO 4

NOME:

Nº MATRÍCULA:

TURMA:

2022

Introdução ao Câncer
INTRODUÇÃO
 Neoplasia: “crescimento novo”. O termo neoplasia
refere-se ao crescimento anormal e não coordenado das
células em um tecido. Esse crescimento independe de
estímulos como fatores de crescimento ou receptores
celulares a estes mediadores, tornando seu crescimento e
proliferação independentes. Neste grupo, pode ocorrer o
desenvolvimento de neoplasias benignas e malignas
(também conhecidas como câncer), cujas características e
diferenças serão discutidas ao decorrer desse módulo.
O termo neoplasia abriga um conjunto de distúrbios
proliferativos que apesar de apresentarem características
em comum, são diferentes em:
• Origem genética.
• Histopatologia.
• Progressão.
• Grau de agressividade.
• Prognóstico.
• Tratamento.
• Resposta terapêutica.
 Neoplasia maligna: neoplasia com valor prognóstico
reservado a desfavorável. Em geral, este tipo neoplásico
possui a possibilidade de invadir outros tecidos
(metástase), possuem células com alto grau de
indiferenciação resultante do alto pleomorfismo celular e
nuclear, núcleos hipercromático e nucléolos evidenciados.
Também é presente atividade mitótica aumentada podendo
ocorrer apresentação de mitoses atípicas e perda da coesão
celular. Todos critérios morfológicos e as diferenças entre
estes e os tipos neoplásicos, serão discutidas ao decorrer
deste módulo.
 Neoplasia benigna: neoplasia com valor prognóstico
favorável a reservado (a depender do tipo tumoral).
Geralmente, tumores benignos apresentam células bem
diferenciadas com velocidade de crescimento menor que
neoplasias malignas. Seus efeitos muitas vezes revelam
seu caráter expansivo e compressivo em estruturas
adjacentes, não possuindo capacidade infiltrativa.
CARACTERÍSTICAS COMUNS AO CÂNCER
 Pesquisas apontam que existem oito características
comuns à maioria e possivelmente todas as neoplasias.
Estas características estariam sobretudo associadas ao
conjunto de habilidades necessárias para transformação de
uma célula em seu estado fisiológico ao estado de célula
maligna.
1 – Imortalidade replicativa: reflete a capacidade da
célula em se manter dividindo, mesmo na ausência de
estímulos fisiológicos.
MÓDULO 4 93
2 – Sinal de proliferação contínuo: superexpressão de
receptores a fatores de crescimento ou receptores de
crescimento mutados de modo a permanecerem ativados
de maneira constante. O sinal também é sustentado pela
capacidade da célula tumoral em auto secretar fatores de
crescimento, mantendo de modo contínuo o estímulo para
que a proliferação ocorra.
3 – Evasão de supressores tumorais: bloqueio dos sinais
de genes supressores de tumor, que são responsáveis pela
codificação de proteínas que regulam o ciclo celular e os
sinais de supressão de crescimento.
4 – Resistência a morte celular: bloqueio do mecanismo
de apoptose, o que contribui para que a célula neoplásica
não seja eliminada e continue se proliferando, mesmo
diante de mutações em seu material genético.
5 – Desregulação energética celular: redirecionamento
do seu metabolismo energético de fosforilação oxidativa
para o metabolismo de glicose, favorecendo a geração de
biomassa, menor quantidade de radicais livres, menor
gasto energético para o processo e produção constante de
energia para sustentação da alta atividade metabólica.
6 – Evasão da resposta imune: fuga dos mecanismos de
vigilância e resistência aos mecanismos efetores do
sistema imune.
7 – Indução de angiogênese: estímulo para garantir aporte
de nutrientes sanguíneos que sustente o acelerado
crescimento do tecido neoplásico, exigente de grande
quantidade de nutrientes e oxigênio.
8 – Ativação e invasão de metástase: capacidade
infiltrativa e de colonizar novos órgãos, originando
tumores secundários
Figura 1 - Hallmarks of Cancer: New Dimensios. Adaptado de Cancer Discov.
2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059.
INSTABILIDADE GENÔMICA
 O câncer pode ser definido como causa resultante da
instabilidade genômica somado ao acúmulo de mutações
ao longo de determinado período de tempo.
 A instabilidade genômica e as mutações são
resultados de diferentes tipos de alterações genéticas que
podem modificar a sequência de DNA, afetando a
expressão gênica. Também pode ocorrer a expressão de
um conjunto de genes sem afetar a sequência de
nucleotídeos (epigenética).

 Os mecanismos genéticos e epigenéticos envolvidos no
câncer interagem em dois grandes grupos de genes: os
proto-oncogenes e os genes supressores de tumor.
Protoncogenes - genes principalmente ligados as vias de
proliferação e diferenciação celular que, quando
mutados ou superexpressos de maneiras descontroladas
(oncogenes) contribuem para o aparecimento das
neoplasias.
Gene supressor de tumor - genes que codificam
proteínas importantes nas vias reguladoras do ciclo
celular e da apoptose. Quando mutados, deletados ou
silenciados, a probabilidade da formação do tumor
aumenta.
 Agentes físicos, químicos, biológicos e hereditários
podem resultar em um conjunto de alterações genéticas e
epigenéticas que dão origem ao fenótipo celular tumoral.
• Físicos (epigenética) – metilação de DNA,
acetilação de histonas e microRNAs.
• Químicos e biológicos (genética) –
mutações e amplificações gênicas.
• Hereditários (cromossômicas) – quebras
e perdas cromossômicas.
 Todos os fatores acima, irão gerar a superexpressão
de oncogenes e a supressão de genes supressores de tumor.
CÂNCER A NÍVEL CELULAR E TECIDUAL
 Transformação celular: processo de aquisição das
características do câncer. Momento em que a célula
adquire características citológicas microscópicas
observáveis em laboratório.
• Células mitóticas mal definidas - constante
divisão com células de tamanhos e formas
diferentes.
• Núcleos de maior tamanho - que albergam maior
quantidade de material genético.
• Núcleos de diferentes tamanhos e formas.
• Variação no tamanho e número das células.
• Perda da diferenciação celular - perca da
capacidade em exercer sua função.
• Perda da organização celular - células
cancerosas compões arranjos celulares
desorganizados.
• Limites do tumor mal definidos.
MÓDULO 4 94
Classificação e Nomenclatura
Anátomopatológica dos Tumores
PATOLOGIA: DEFININDO UMA NEOPLASIA
 Histopatologia dos tumores: permite estabelecer uma
relação entre as características clínicas e microscópicas de
um tumor.
 Principal caracterização:
• Tumores que não invadem os tecidos adjacentes e
crescem localmente denominam-se como tumores
benignos.
• Tumores que invadem estruturas vizinhas e
originam metástases designam-se como tumores
malignos.
 Embora os termos “neoplasia” e “tumor” possam se
referir a crescimentos benignos ou malignos, o termo
“câncer” sempre denota um crescimento maligno.
 A carcinogênese envolve uma série de mudanças nas
quais as células normais adquirem uma morfologia
diferente. A análise histopatológica permite a definição
dos limites nessa sequência de eventos.
 O diagnóstico histopatológico auxilia na
determinação do prognóstico e orientação do tratamento de
um paciente com tumor.
ALTERAÇÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS
 Alterações pré--neoplásicas frequentemente indicam
um aumento do risco ou da probabilidade de progressão
para uma neoplasia no tecido afetado.
• Hiperplasia - constitui um aumento do número de
células em um tecido através da divisão mitótica, em
outras palavras, através de proliferação celular.
• Hipertrofia - aumento do tamanho da célula
individual através da adição de citoplasma (citosol) e
organelas associadas.
• Metaplasia - transformação de um tipo celular
diferenciado em outro, é mais comumente observada em
tecidos epiteliais. Por exemplo, em várias espécies
animais, a deficiência da vitamina A se caracteriza pela
transformação dos epitélios colunar ou cuboidal
respiratório e digestivo em epitélio escamoso (metaplasia
escamosa).
• Displasia - padrão anormal de crescimento tecidual e
geralmente se refere a um arranjo desordenado de células
dentro do tecido.
• Anaplasia - termo usado para descrever a perda da
diferenciação celular e a reversão para características
morfológicas celulares mais primitivas; a anaplasia
frequentemente indica uma progressão irreversível para a
neoplasia.

TIPOS TUMORAIS
 Microscopicamente, a maior parte dos tumores
consiste de um único tipo celular, mesenquimal ou
epitelial, e o nome da neoplasia reflete o tipo celular a
partir do qual se acredita que o tipo celular tenha se
originado.
TUMORES MESENQUIMAIS
 Esses tumores geralmente são compostos por células
fusiformes arranjadas em grupos ou feixes.
 Os tumores benignos que se originam a partir de células
mesenquimais geralmente recebem os seus nomes
adicionando-se o sufixo –oma para designar a célula de
origem.
 Um tumor maligno de origem mesenquimal é um
sarcoma.
TUMORES EPITELIAIS
 Todas as três camadas embrionárias, endoderma,
mesoderma e ectoderma, podem dar origem a tecidos
epiteliais e a tumores derivados desses tecidos.
 Os termos adenoma, papiloma e pólipo se referem a
tumores epiteliais benignos.
 Todos os tumores malignos de origem epitelial são
denominados carcinomas
 Os tumores denominados “carcinomas” podem conter
ninhos, cordões, ou ilhas de células epiteliais neoplásicas.
 O termo mais específico adenocarcinoma se refere a
carcinomas com um padrão de crescimento glandular
distinto, conforme o indicado pela presença de túbulos ou
ácinos.
 A expressão carcinoma in situ, contudo, se refere a uma
forma pré-invasiva de carcinoma que permanece no
interior da estrutura epitelial a partir da qual ele se origina
e que não penetra a membrana basal ou invade o estroma
subjacente
TUMORES INDIFERENCIADOS
 Tumores malignos que não fornecem indícios da sua
célula de origem, são denominados indiferenciados ou
neoplasias anaplásicas.
TUMORES MISTOS
 Um tumor que contenha múltiplos tipos celulares é
denominado um tumor misto.
 Acredita-se que os tumores mistos provenham de uma
única célula-tronco pluripotente ou totipotente capaz de se
diferenciar em uma variedade de tipos celulares mais
maduros.
 O tumor benigno misto da glândula mamária de cães
constitui um bom exemplo de um tumor misto, uma vez
que ele tipicamente contém uma mistura variável de
MÓDULO 4 95
elementos neoplásicos epiteliais ou glandulares, incluindo
o epitélio luminal e o mioepitélio e elementos
mesenquimais, incluindo o tecido conjuntivo fibroso,
gordura, cartilagem e osso
Anexo 1 – Nomenclatura tumoral.
Características Tumorais
TUMORES BENIGNOS VS MALIGNOS
DIFERENCIAÇÃO
 Tanto os tumores benignos quanto os malignos são
compostos por células em proliferação, mas os tumores
malignos possuem um potencial essencialmente ilimitado
de replicação
MORFOLOGIA
 As células tumorais, especialmente as células
tumorais malignas, podem exibir anaplasia ou atipia
celular.
 As células anaplásicas são células pobremente
diferenciadas com uma ampla variação do tamanho celular
(anisocitose) e da forma (pleomorfismo).
 Em alguns tumores, há células tumorais gigantes
bizarras com núcleos muito grandes (cariomegalia).
 Também pode haver uma extrema variabilidade do
tamanho nuclear (anisocariose).
 Os núcleos podem se apresentar anaplásicos e
frequentemente possuem uma coloração escura
(hipercromasia).
 Muitas células tumorais apresentam um citoplasma
basofílico perceptível como resultado da presença de um
grande número de ribossomos necessários para o rápido
crescimento celular e a frequente divisão celular.
FUNÇÃO
 A perda da função especializada frequentemente
acompanha a perda das características morfológicas
diferenciadas em tumores.
PROLIFERAÇÃO
CRESCIMENTO TUMORAL
 As células neoplásicas escapam dos limites normais
da divisão celular, se tornam independentes do
crescimento externo estimulatório e de fatores inibitórios,
perdendo a sua susceptibilidade aos sinais apoptóticos.
DIVISÃO CELULAR
 Nas células, parada do ciclo celular é iniciada pelo
produto do gene supressor funcional multifuncional p53 e
dá à célula tempo para reparar o DNA.

 Muitas células neoplásicas não mais respondem aos
sinais extrínsecos ou intrínsecos dirigidos a elas na fase G0
não expressando mais um p53 funcional, levando a uma
proliferação descontrolada.
 Além disso, uma vez que as células tumorais não
sofrem parada do ciclo celular após a lesão do DNA, elas
progressivamente acumulam lesões potencialmente
mutagênicas do DNA.
 O resultado final é que as células tumorais não são mais
responsivas às necessidades do organismo como um todo e
desenvolvem a capacidade de dirigir a sua própria
replicação.
MORTE CELULAR
 Apoptose é uma forma de “morte celular programada”
que serve tanto como um processo fisiológico normal
quanto uma resposta aos estímulos nocivos.
 A lesão do DNA também pode induzir apoptose; neste
caso, a apoptose é deflagrada pelo gene p53.
APOPTOSE
 Todas as células normais no corpo podem sofrer
apoptose em resposta a sinais fisiológicos apropriados.
 Contudo, muitas células cancerosas adquirem
resistência à apoptose.
 Essa resistência aumenta a taxa de crescimento global
do tumor.
 Muitas células cancerosas adquirem resistência à
apoptose.
 Muitos tipos tumorais contornam a apoptose através
da inativação funcional do gene p53, removendo, assim,
uma molécula pró-apoptótica essencial.
 As células tumorais podem desenvolver mecanismos
para a inativação das vias de sinalização do fator de morte,
escapando, assim, da apoptose em resposta a sinais
homeostáticos do ambiente celular.
Carcinogênese Química e Física
A NATUREZA DO CÂNCER
 Diferentes fatores de risco estão associados ao
desenvolvimento do câncer.
 Existe uma variação na incidência do câncer ao redor
do globo.
 A variação da incidência de um tipo de tumor através
das populações reflete a influência de fatores hereditários
e ambientais.
✓ Fatores hereditários – alelos susceptíveis ao câncer
são distribuídos com frequências diferentes nas populações
humanas.
MÓDULO 4 96
✓ Fatores ambientais – atmosfera, alimentação, hábito
de fumar, poluição.
✓ A sociedade moderna encontra-se exposta a uma
grande variedade de produtos tóxicos com grande
potencial carcinogênico.
CARCINOGÊNESE
 Processo de conversão de uma célula normal a uma
célula maligna.
 Os carcinógenos são os agentes que induzem esse
processo.
 Em geral, ocorre lentamente, podendo levar vários
anos para que uma célula cancerosa se prolifere e dê
origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários
estágios antes de chegar no tumor.
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
 O principal mecanismo de ação dos carcinógenos
químicos consiste na formação de compostos covalentes
com o DNA que aumentam a probabilidade de ocorrerem
erros na hora de inserção de bases durante a replicação.
 Resumindo: os carcinógenos químicos se ligam ao
DNA, causando mutações e inibindo a atividade das
enzimas de reparo do DNA.
 Esses eventos predispões a possibilidade da perda da
homeostasia celular.
 Carcinógeno químico + DNA = adulto de DNA
Figura 2 - Eventos importantes para carcinogênese química. Adaptado de
SINGH and FARMER., 2006.
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE QUÍMICA
• A carcinogênese química é composta de três etapas
distintas, desde o contato com o carcinógeno até a
formação do tumor.
• As substâncias químicas carcinogênicas podem ser
de origem natural ou sintética, sendo dividias em dois
grupos:

1. Compostos de ação direta – dispensam
transformações químicas para agir como carcinógeno.
Atuam direto no DNA.
2. Compostos de ação indireta – requerem uma conversão
metabólica para conversão de carcinógenos finais, que por
sua vez exercem efeito carcinogênico. Geralmente
metabolizados no fígado.
Iniciação: a substância química é processada
metabolicamente pelo hospedeiro e acoplada ao DNA,
transformando a célula alvo em célula iniciada. É uma
condição necessária, mas não suficiente para o
desenvolvimento do tumor.
Promoção: ocorre a expressão dos genes que foram
mutados na iniciação, determinando o surgimento das
características próprias das neoplasias como proliferação e
migração descontroladas, perda da adesão celular,
resistência a morte entre outros.
Progressão: proliferação consequente onde as neoplasias
Figura 3 - Etapas da Carcinogênese. Adaptado de Cancer Progression, the
National Cancer Institute (NIH).
sofrem alterações qualitativas em seus fenótipos,
acumulando mutações que culminam na heterogeneidade
observada nos tumores.
HIDROCARBONETOS AROMÁTICOS
POLICÍCLICOS
 Engloba alguns dos carcinógenos químicos mais
potentes.
 Estes compostos derivam da combustão incompleta
do carvão mineral (alcatrões), petróleo, tabaco dentro
outros. São carcinógenos de ação indireta.
 Formados pela combustão de diversos compostos
que contém carbono: carvão, petróleo e seus derivados,
produtos alimentícios principalmente os defumados,
tabaco e outros.
AFLATOXINAS
 Carcinógenos químicos derivadas de produtos do
metabolismo do fungo Aspergillus. Essa toxina se
desenvolve em grãos, cereais e castanhas, quando
armazenadas em condições inadequadas. Possuem papel
mutagênico.
MÓDULO 4 97
CARCINOGÊNESE FÍSICA
• Compreende diversos tipos de radiação, que podem
transformar células in vitro e induzir neoplasias in vivo,
em modelos animais e humanos.
o Radiação Ultravioleta (UV)
o Radiação eletromagnética (Raios X e Gama)
o Radiação de partículas (partículas alfa e gama)
 Os principais agentes físicos que podem levar ao
desenvolvimento tumoral são: energia solar, energia
radiante e ionizante.
 O mecanismo de carcinogênese por radiação reside na
sua capacidade em induzir mutações.
 A mutação pode derivar de efeito direto ou de efeito
indireto intermediado pela produção de radicais livres a
partir da água ou do oxigênio.
 As radiações em forma de partículas (como alfa e
nêutrons) são mais carcinogênicas de que a radiação
eletromagnética (raios X, raio gama).
 Os efeitos das radiações ionizantes dependem: da
dose absorvida pelo indivíduo (alta/baixa), da taxa de
exposição (aguda/crônica) e da forma de exposição (corpo
inteiro ou lacalizada).
Radiação não ionizante: luz ultravioleta.
Radiação ionizante: Raios X, luz visível.
RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA
 A depender de seu comprimento de onda, é dividido
em 3 grupos:
o RUV-A (320 a 400nm)
o RUV-B (280 a 320nm)
o RUV-C (100 a 280nm)
 Estes três comprimentos de onde diferem em relação
ao comportamento e efeito biológico que exercem no
tecido.
 O principal método pelos quais as RUV podem
induzir o surgimento do câncer é devido à quebra de
ligações fosfodiéster no DNA.
RUV-B
 São carcinogênicos e sua ocorrência tem aumentado
com a destruição da camada de ozônio.
 Produzem danos direto no DNA,
fotoimunossupressão, eritema, espaçamento da camada
córnea e melanogênese.
RUV-A
 Não sofrem influência da camada de ozônio.
 Causam câncer de pele quando indivíduos são
expostos a doses altas por longo período de tempo.
 Causa danos ao sistema vacular periférico.

RUV-C
 São utilizadas em fontes de luz germicidas.
 Não chegam naturalmente à superfície terrestre.
 Possuem baixo poder de penetração.
Figura 4 - Diferenças RUV quanto ao efeito biológico.
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAeiqAAJ/ultravioleta.
EFEITO DA RADIAÇÃO NAS CÉLULAS
✓ Inibição da proliferação celular
✓ Inativação enzimática
✓ Indução de mutações
✓ Morte celular
✓ Mutações em oncogenes e genes supressores tumorais
(RAS e TP53)
USO TERAPÊUTICO DA RADIAÇÃO
 Radioterapia
 Uso terapêutico para o tratamento de neoplasias. A
radioterapia ideal deve concentrar na neoplasia a maior
dose com o menor dano possível aos tecidos normais. A
unidade gray (Gy) é utilizada para medir a dose de
radioterapia. Ela expressa a dose de radiação absorvida por
qualquer material ou tecido biológico. As doses ideais para
cada tumor podem ser fracionadas.
FATORES DE RISCO DE NATUREZA AMBIENTAL
INFLUÊNCIA DA ALIMENTAÇÃO
 A alimentação constitui de uma mistura complexa de
diferentes agentes químicos.
 Algumas substâncias encontradas nos alimentos
podem induzir mutações no DNA.
 O consumo de alimentos ricos em lipídios é
relacionado à indução de tumores de mama, cólon e
próstata.
 O hábito de consumir alimentos como gorduras, carne
vermelha, produtos com conservantes pode favorecer a
formação de microambiente adequada para o crescimento
da célula tumoral crescer, multiplicar e migrar.
MÓDULO 4 98
 Nitritos e nitratos – encontrados em conservas,
enlatados e embutidos sofrem reações químicas no
estômago, que tem como produto final as nitrosaminas.
 Estas substâncias possuem efeito carcinogênico e são
responsáveis pela indução do câncer de estômago.
 Alimento exposto a fumaça do carvão como
defumados e churrascos, contém alcatrão impregnado,
que possuem efeito carcinogênico.
HÁBITO DE FUMAR
 Associado a 90% dos casos do câncer de pulmão.
 O cigarro contém mais de 4000 substâncias químicas,
dentre elas: alcatrão, benzeno e arsênio.
 O tabagismo e o hábito de fumar expõe o indivíduo a
nitrosaminas.
 Nicotina – carcinógeno químico.
Fonte:
ÁLCOOL
 O metabolismo do álcool gera como produto final o
acetaldeído, um composto carcinogênico e mutagênico.
 O acetaldeído pode acarretar em:
✓ Adultos de DNA – mutações
✓ Aumenta a quantidade de ROS
✓ Quebras ou perdas cromossômicas
✓ Amplificação gênica
✓ Rearranjo cromossômico
✓ Leva a cirrose – carcinoma hepatocelular.
POLUIÇÃO
 O processo de urbanização tem aumentado a
exposição do homem aos gases produzidos pelos motores
dos veículos a combustão que contêm diversos poluentes
genotóxicos como óxidos de nitrogênio, monóxido de
carbono, óxidos de enxofre, hidrocarboneto e seus
derivados.
 Estes agentes aumentam o nível de células com danos
no DNA.
ATIVIDADE OCUPACIONAL
 Agentes carcinogênicos no ambiente de trabalho.
 Agrotóxicos, amianto, benzeno, xileno e tolueno.
 Profissionais expostos a estes agentes são
principalmente: agricultores, operários da indústria
química e construção civil, trabalhadores de laboratório e
mineradores.
Alterações Genéticas no Câncer
 O desenvolvimento de processos neoplásicos é
decorrente de mutações em oncogenes e genes supressores
de tumor.
 A descoberta de alterações genéticas associadas ao
câncer tem possibilitado a identificação de alvos

moleculares seletivos. Desta forma, o tratamento pode ser
direcionado contra a alteração molecular específica.
CONCEITOS E DEFINIÇÕES
• O processo de tumorigênese e metástase depende do
acúmulo de alterações em dezenas ou centenas de genes,
que podem ser ativados ou inativados por:
✓ Mecanismos genéticos – mutações gênicas,
quebras e perdas cromossômicas, amplificações
gênicas.
✓ Mecanismos epigenéticos – metilação do
DNA, acetilação de histonas e microRNAs).
 Os dois principais grupos de genes envolvidos neste
processo são: oncogenes e genes supressores de tumor.
ALTERAÇÕES GENÉTICAS DE GRANDE ESCALA
Figura 5 – Alterações genéticas em grande escala. Adaptado de The Cancer
Genome. Nature. 2009; 458:719-724.
 Afetam os cromossomos.
 Este tipo de alteração pode desencadear alterações
em:
✓ Número – aneuploidia (perda ou ganho de
um cromossomo) /euploidia (aumento ou perda
de lotes cromossômicos completos).
✓ Estrutura – duplicação, deleção, inversão e
translocação.
• Deleção – parte do cromossomo deletada.
• Duplicações – duplicação da região cromossômica.
• Inversões – parte do cromossomo é invertido.
• Translocações – parte do cromossomo é translocada
(trocada) com outra.
MÓDULO 4 99
ALTERAÇÕES GENÉTICAS EM PEQUENA
ESCALA
Figura 6 - Tipos de mutações pontuais. Silenciosa (A), de sentido trocado (B) ou
sem sentido (C). Todas envolvem a substituição de uma base. Adaptado de The
Cancer Genome. Nature. 2009; 458:719-724.
 Afetam um gene, alterando um ou pouco
nucleotídeos.
 As alterações pontuais podem ser pontuais ou indels.
 Dentre as mutações pontuais, estão:
✓ Silenciosas – troca de um nucleotídeo, porém,
sem alterar o aminoácido codificado. Em geral, esse
tipo de mutação não está associado a doença.
✓ De sentido trocado (missense) – troca de um
nucleotídeo, acarretando na codificação de outro
aminoácido. Pode ou não ser patogênica.
✓ Sem sentido (nonsense) – troca de um
nucleotídeo em um códon que codifica para um
aminoácido de terminação. Desta forma, a síntese
proteica é interrompida antes de seu término.
Geralmente é patogênica.
 Os INDELs são pequenas inserções ou deleções de
nucleotídeos. Esse tipo de mutação altera o código de
leitura da sequência de DNA a partir da posição onde
foram inseridos ou deletados.
O efeito de uma mutação depende do local do genoma em
que ocorreu e da função da proteína codificada pelo gene
afetado. Em sua grande maioria, as mutações relacionadas
à doença ocorrem nos éxons.
ONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE
TUMOR
• Alterações nestes genes estão associadas à proliferação
celular descontrolada e ao desenvolvimento tumoral.
 Em condições fisiológicas, oncogenes e genes
supressores de tumor precisam atuar coordenadamente no
controle de proliferação, da diferenciação e morte celular.
Oncogenes – são versões alteradas de genes presentes nas
células normais conhecidos como proto-oncogenes
apresentando-se no câncer irregularmente expressos ou
mutados em relação aos seus equivalentes normais. Atuam
de forma dominante no processo de tumorigênese, e

alteração em somente uma de suas cópias pode contribuir
para o desenvolvimento do fenótipo de malignidade.
Os oncogenes codificam:
✓ Proteínas que atuam como fatores de crescimento
ou receptores de fatores de crescimento,
participam na transdução de sinal, atuam como
fatores de transcrição e codificam proteínas
quinases.
 Alterações nesses oncogenes levam à sua ativação
constitutiva mesmo na ausência de seus ligantes.
MODO DE ATIVAÇÃO DOS ONCOGENES
✓ Rearranjo cromossômico (translocações, inversões
e deleções).
✓ Amplificações
✓ Mutações pontuais
✓ Inserção de DNA viral
 Exemplos:
• Mutações nas proteínas da família Ras (N, K, H-
Ras) que permanecem ligados ao GTP resultando em uma
sinalização ininterrupta da membrana ao núcleo e levando
a proliferação celular descontrolada e à formação do
fenótipo neoplásico.
• Amplificação gênica de EGFR resultando em
aumento de expressão e ativação constitutiva da atividade
de tirosina quinase.
Gene supressor de tumor – genes que codificam
proteínas que estão envolvidas no controle do ciclo celular,
reparo de danos do DNA e indução da apoptose. Atuam no
processo de tumorigênese de maneira recessiva, ou seja,
quando a perda de ambos os alelos.
MODO DE INATIVAÇÃO DE GENE SUPRESSOR
DE TUMOR
✓ Mutações pontuais.
✓ Deleção.
✓ Metilação.
✓ Inserção viral.
 Exemplos:
• TP53 – codifica a proteína p53, envolvido no processo
do controle do ciclo celular, na apoptose e na manutenção
da estabilidade genética. Mutações neste gene estão
descritas em mais da metade dos diversos tipos de câncer.
• Rb – gene que codifica proteínas reguladoras do ciclo
celular.
CÂNCER HEREDITÁRIO
 Uma pequena porcentagem dos tumores (5-10%) está
envolvida com o fator hereditário, ou seja, ocorre a partir
de alterações germinativas e que estão presentes em todas
as células do indivíduo, conferindo ao seu portador uma
maior predisposição em desenvolver os diferentes tipos de
câncer.
MÓDULO 4 100
 No câncer hereditário, a transmissão de uma mutação
germinativa ocorre de uma geração a outra (transmissão
vertical), por meio de um padrão de herança mendeliano
bem definido, em geral do tipo autossômico dominante, ou
seja, 50% de risco e transmissão para prole em cada
gestação, independente de sexo.
CÂNCER ESPORÁDICO
 A grande maioria dos cânceres é de ocorrência
esporádica, ou seja, sem associação ao fator hereditário.
 Mutações encontradas nas células tumorais são
adquiridas ao longo da vida e podem ocorrer em qualquer
fase da vida, desde o momento da fecundação do oócito.
 No processo de divisão celular, o DNA das células
normais é constantemente danificado por carcinógenos de
origens intrínsecas (ex., oxidação do metabolismo celular).
 Os carcinógenos extrínsecos aumentam as taxas de
mutação (ex., substâncias presentes na fumaça do cigarro,
álcool ou formas de radiação).
O Metabolismo da Célula
Tumoral
INTRODUÇÃO
O QUE É METABOLISMO CELULAR?
 Metabolismo celular – conjunto de reações químicas
que ocorrem na célula, responsável pela síntese e
degradação de nutrientes, permitindo a sobrevivência e
proliferação celular.
 O metabolismo pode ser dividido em duas categorias:
catabolismo e anabolismo. A principal fonte de energia
para que essas reações ocorram, é o ATP.
Processos catabólicos – quebram moléculas maiores
(polissacarídeos, lipídios, ácidos nucleicos e proteínas) em
moléculas menores (monossacarídeos, ácidos graxos,
nucleotídeos e aminoácidos), liberando energia.
Processos anabólicos – utilização de energia para
construção de componentes celulares como proteínas e
ácidos nucleicos.
 A célula tumoral apresenta diferenças metabólicas em
comparação com as células não transformadas.

Figura 7 – Processos que compõem o metabolismo. Fonte: Adaptado de Levy,
2018.
METABOLISMO DA GLICOSE – O EFEITO
WARBURG
✓ Células não transformadas na presença de oxigênio
metabolizam a glicose preferencialmente através da
fosforilação oxidativa, onde o piruvato resultante da
glicólise é convertido em acetil-CoA e este é
direcionado para o ciclo de Krebs, que junto com a
cadeia transportadora de elétrons, resulta na produção
de 36 ATPs.
Figura 8 – Metabolismo na célula eucariótica: glicólise, ciclo dos ácidos
tricarboxilílicos e cadeia transportadora de elétrons/fosforilação oxidativa. Fonte:
Adaptado de Levy, 2018.
✓ No entanto, em baixas tensões de O2, o piruvato é
convertido em lactato ou etanol e dióxido de carbonoo,
com a produção de apenas duas moléculas de ATP.
MÓDULO 4 101
Figura 9 – Efeito Pasteur. Adaptado de Vander Heiden MG, Cantley LC,
Thompson CB. Science 2009.
 Contudo, em 1920 foi obervado por Otto Warburg
que as células tumorais metabolizam glicose de uma
maneira diferente. Warburg demonstrou que mesmo na
presença de oxigênio, as células tumorais convertem
piruvato preferencialmente em lactato, o que ficou
conhecido como “Efeito Warburg” ou glicose aeróbica.
Figura 10 - Esquema representando a diferença entre glicólise anaeróbica e
aeróbica. Adaptado de Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Science
2009.
 E quais seriam as vantagens de uma via que produz
menos ATP frente a um metabolismo aumentado com alta
taxa de proliferação, demandante de energia? Dentre as
vantagens, estão:
RÁPIDA GERAÇÃO DE ATP
• Além de grandes quantidades de energia, células
altamente proliferativas requerem formas rápidas de
produção de energia. Nesse sentido, a via glicolítica

produz ATP mais rápido que a fosforilação oxidativa,
sendo mais vantajosa desde que a disponibilidade de
glicose não seja um fator limitante.
• Além disso, as células tumorais apresentam
superexpressão de proteínas transportadoras de glicose
para maximizar a captação dessa molécula, favorecendo a
rápida produção de ATP.
GERAÇÃO DE BIOMASSA PARA O ativação de proteínas Bcl-2 pró apoptóticas (Bax e
CRESCIMENTO CELULAR
• O metabolismo de glicose resulta na geração de ATP e
biomassa, pois a glicólise produz intermediários
moleculares que são necessários para a produção de
macromoléculas importantes para a duplicação do material
genético.
• A via glicolítica resulta em intermediários metabólicos
que são importante fonte de precursores para síntese de
aminoácidos, lipídios e ácidos nucleicos.
• Se toda glicose fosse metabolizada via fosforilação
oxidativa na mitocôndria, não haveria produção de
macromoléculas necessárias para a construção de novas
células.
• Portanto, apesar de ser menos eficiente
energeticamente, esse processo permite a formação de
biomassa necessária para a proliferação tumoral.
OTIMIZAÇÃO DO FITNESS CELULAR
 A glicólise é uma via que requer menos energia
quando comparada a fosforilação oxidativa.
 Quando há abundância de nutrientes, o processo de
glicólise, que requer investimento energético menor,
parece ser mais vantajoso para célula. É uma opção
metabólica mais barata.
 Desse modo, a célula tumoral pode redirecionar a
energia sobrenadante a outros processos.
MINIMIZAR A PRODUÇÃO E ACÚMULO DE ROS
 A indução de glicólise aeróbica protege as células
tumorais das espécies reativas de oxigênio (ROS)
geradas pela fosforilação oxidativa, que é a principal fonte
de ROS celular.
 Desse modo, a indução da via de glicólise aeróbica
auxilia na prevenção de danos oxidativos e na
detoxificação de drogas antineoplásicas ou até mesmo para
antagonizar seus efeitos.
PROTEÇÃO CONTRA APOPTOSE
 A indução da glicólise aeróbicas pelas células
tumorais também pode proteger estas da morte celular
através da diminuição da sápida de fatores pró-apoptóticos
da mitocôndria.
 Durante a fosforilação oxidativa, o potencial de
membrana mitocondrial é alterado e ocorre a abertura de
MÓDULO 4 102
poros presentes nesta membrana permitindo a saída de
íons de hidrogênio, provenientes da cadeia transportadora
de elétrons.
 Nas células tumorais, o baixo fluxo de elétrons resulta
em um maior potencial de membrana mitocondrial que
pode ao mesmo tempo dificultar a saída de fatores pró-
apoptóticos dessa organela.
 A inibição da fosforilação oxidativa compromete a
Bak), que modulam a permeabilidade da membrana
mitocondrial, protegendo a célula tumoral da indução da
morte celular.
ADAPTAÇÃO AO MICROAMBIENTE TUMORAL:
HIPÓXIA E ACIDOSE
 O metabolismo glicolítico também pode ser entendido
como um processo de adaptação tumoral ao surgimento de
regiões de hipóxicas.
 Os principais produtos da glicólise aeróbica são o
lactato e íons H+.
 Esses produtos promovem a acidificação do meio
intracelular, o que pode ser letal a célula.
 Logo, as células tumorais passam a superexpressar
bombas que transportam estes subprodutos para fora da
célula neoplásica.
 Como CONSEQUÊNCIA, o pH do meio
extracelular se torna acídico (pH: 6,5 – 6,9).
 A acidificação do microambiente tumoral favorece o
processo de invasão e metástase, já que estudos mostram
que o baixo pH aumenta a expressão do fator
angiogênico VEGF (vascular endhotelial growth factor),
favorecendo a formação de novos vasos, ou seja, a
formação de vias que podem permitir a saída de células
tumorais do tumor primário, facilitando o processo de
metástase.
 A acidose extracelular também induz o aumento
da expressão de metaloproteinases, as quais auxiliam na
degradação da matriz extracelular e da membrana basal,
abrindo espaço para que a célula tumoral possa migrar e
encontrar um vaso para metastizar.
 A acidose ocasionada pelo acúmulo de lactato pode
resultar na inibição de células T citotóxicas, contribuindo
para o escapa das células tumorais ao sistema imune.
METABOLISMO DO MACROAMBIENTE
TUMORAL
• A formação de novos vasos sanguíneos é crucial para
a entrega de oxigênio e nutrientes para as células tumorais,
permitindo o crescimento tumoral.
• No entanto, esses vasos também permitem a
comunicação do microambiente tumoral com os órgãos do
corpo do paciente através do transporte de fatores

liberados pelas células tumorais. Este evento, resulta em
efeitos biológicos sistêmicos ao paciente.
CAQUEXIA
 A caquexia é uma síndrome multifatorial
caracterizada pela perda progressiva de massa muscular
esquelética, que pode ou não estar associada a perda de
gordura corporal, e que não é revertida com a
suplementação nutricional convencional.
 O crescimento tumoral contribui para a indução
de caquexia, pois citocinas liberadas pelas células
tumorais promovem vias de degradação de tecido
muscular esquelético e adiposo. Dentre elas estão: IL-6,
TNF-alfa, IL-1 e IFN-y.
PERDA DE TECIDO ADIPOSO
 Pacientes com caquexia apresentam como resultado da
perda de tecido adiposo maiores níveis de ácidos graxos e
glicerol circulante, devido ao aumento de lipólise.
ATROFIA MUSCULAR
 A perda de massa muscular em pacientes com caquexia
é resultado do desbalanço entre síntese e o catabolismo de
proteínas musculares.
 Além da quebra de proteínas, a diminuição das taxas
de síntese de proteínas musculares também pode ser
observada em pacientes com perda de peso.
Introdução ao Microambiente
Tumoral
HETEROGENEIDADE TUMORAL
• Em 1976, Peter Nowell sugeriu que a instabilidade
genética e a aquisição sequencial de mutações constituem
a base da progressão tumoral caracterizada pela seleção de
subpopulações derivadas de uma única célula de origem.
• Ao longo da progressão, surgem variantes celulares
com novas alterações genéticas que favorecem a
proliferação, a sobrevivência, o crescimento e a invasão.
• Pressões eletivas no microambiente tumoral permitem a
expansão de clones melhores adaptados ao microambiente.
• Múltiplas mutações se acumulam nas células tumorais,
gerando subclones com capacidades variadas.
• Conforme a neoplasia progride, a diversidade de clones
de células tumorais deve aumentar.
MÓDULO 4 103
Figura 11 - Modelo de evolução clonal durante a progressão do tumor.
Adaptado de Oncologia Molecular 2 ed, 2015.
CÉLULAS ESTROMAIS E IMUNES ASSOCIADAS
AO TUMOR
 O microambiente tumoral tem papel fundamental na
progressão do câncer sendo constituído por células de
múltiplas linhagens que interagem entre si.
 Porém, esse microambiente não é composto apenas de
células tumorais, mas também de células não malignas que
compõe o estroma tumoral.
FIBROBLASTOS ASSOCIADOS AO CÂNCER
(CAF)
 Os fibroblastos são células alongadas predominantes
no estroma e essenciais na elaboração da maior parte dos
componentes da matriz extracelular do tecido conjuntivo.
 Dentre os componentes, estão: colágeno e
proteoglicanas estruturais, bem como várias enximas
proteolíticas e fatores de crescimento.
 Desse modo, os fibroblastos são responsáveis pela
síntese, deposição e remodelamento da matriz
extracelular.
 Os fibroblastos associados ao câncer (CAF)
facilitam o processo de transformação maligna. Os CAFs
apresentam diferenças como capacidade proliferativa e
secretória exacerbadas, quando comparados a fibroblastos
normais.
 Uma vez no sítio tumoral, essas células sofrem um
processo de reprogramação induzido pelas células
tumorais por meio de vários fatores como IL-6 e TGF-
beta.
 Como resultado, os fibroblastos começam a secretar
uma série de fatores de crescimento e citocinas
normalmente produzidos em processos inflamatórios, que
culmina no estabelecimento de um microambiente
propício para o crescimento tumoral.
AÇÕES DO CAF (MIOFIBROBLASTO)
✓ Dentre os fatores secretados, está a CXCL12, uma
quimiocina que pode induzir a angiogênese e aumentar a
capacidade proliferativa das células cancerosas.

✓ Os CAFs podem atuar como célula guia, degradando a
matriz e estimulando a migração das células tumorais. Este
fato é importante na transição epitélio-mesênquima, sendo,
portanto, responsáveis em parte para que o processo de
metástase ocorra.
✓ Os CAFs também podem alterar a sensibilidade das
células tumorais aos quimioterápicos, contribuindo para a
resistência das células tumorais a protocolos terapêuticos.
✓ Secretam o fator de crescimento de fibroblastos
(FGFs), que estimula a proliferação de células epiteliais.
ADIPÓCITOS ASSOCIADOS AO CÂNCER (CAA)
 Uma vez no microambiente tumoral, os adipócitos
passam por uma reprogramação celular, isto é, um
processo de diferenciação, originando pré-adipócitos que
se assemelham a fibroblastos. Estes adipócitos são
denominados CAA.
AÇÕES DO CAA
✓ Os CAAs secretam diversos fatores de crescimento,
hormônios e citocinas inflamatórias que influenciam de
maneira direta ou indireta no crescimento dos tumores.
✓ Os CAAs também contribuem para o crescimento do
tumor através do fornecimento de ácidos graxos livres, que
oferece uma alternativa para a glicólise, suprindo a energia
requerida para a rápida proliferação das células
neoplásicas.
MACRÓFAGOS ASSOCIADOS AO CÂNCER (TAM)
 Os macrófagos representam um dos principais tipos
celulares do sistema imune que se infiltram nos tumores e
constituem o principal elo entre inflamação e câncer.
 Uma densidade aumentada de macrófagos
intratumorais correlaciona-se com um pior prognóstico.
 A grande maioria dos TAM’s é originado dos
monócitos circulantes que possuem origem na medula
óssea ou em sítios extra-hematopoiéticos como o baço.
Tanto as células tumorais quanto as células estromais
secretam uma gama de fatores de crescimento e
quimiocinas que recrutam esses monócitos.
 Dependendo dos fatores ali secretados, os monócitos
diferenciam-se em TAM M1 (antitumoral) ou TAM M2
(pró-tumoral).
 Os macrófagos M1 intercedem na supressão do tumor
através da produção de citocinas tipo I, enquanto os
macrófagos M2 promovem a progressão dos tumores pela
fabricação de citocinas tipo II.
AÇÕES DO TAM M2
✓ Auxiliam no crescimento tumoral e na metástase.
✓ Estimulam o processo de angiogênese através da
produção de fatores pró-angiogênicos como VEGF (fator
MÓDULO 4 104
de crescimento endotelial vascular) em situações de
hipóxia.
✓ Induzem a degradação de matriz extracelular.
✓ Induzem a migração das células tumorais, aumentando
a capacidade invasiva dessas células.
✓ Através da secreção de VEGF, aumentam a
permeabilidade vascular do vaso, auxiliando no
estabelecimento de focos metastáticos.
✓ Se acumulam nas regiões de hipóxia e necrose,
removendo debris celulares e estimulando o processo de
reparo.
CÉLULAS ENDOTELIAIS DA VASCULATURA
TUMORAL (TEC)
 As células endoteliais, revestem a parede interna dos
vasos e monitoram o transporte de nutrientes e ativam as
moléculas entre o plasma e o tecido.
 A formação de novos vasos sanguíneos a partir de
vasos pré-existentes é chamado de angiogênese e, no
câncer, a mesma é necessária para progressão tumoral e
metástase.
 O grau de angiogênese é determinado pelo balanço
entre as moléculas reguladores negativas e positivas que
são liberadas tanto pelas células tumorais quanto pelas
células não tumorais, ambos presentes no microambiente.
 A liberação dessas moléculas leva ao recrutamento
das células endoteliais e à formação de novos vasos.
 É importante, porém salientar, que a vasculatura
tumoral apresenta importantes diferenças em relação a
vasculatura normal como:
• Revestimento reduzido por pericitos.
• Maior permeabilidade vascular.
• Membrana basal descontínua ao longo da
extensão do vaso.
AÇÕES DA TEC
✓ Maior poder de migração celular.
✓ Maior poder de proliferação celular.
✓ Mais responsivas ao VEGF e ao EGF.
✓ Fornecem nutrição e oxigênio as células tumorais
através da formação de novos vasos.
✓ Promovem metástase.
MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)
 A MEC é constituída de proteínas (proteínas
estruturais fibrosas, ex: colágeno), proteoglicanos e
proteínas metricelulares.
 O colágeno é a proteína mais abundante da MEC,
responsável por conferir as células suporte estrutural que
direciona a migração e quimiotaxia celular, sendo
sintetizado pelos fibroblastos residentes no estroma.
 MÓDULO 4 105

 Os proteoglicanos preenchem grande parte do espaço  Os pericitos são derivados de células mesenquimais,
intersticial, formando um gel hidratado no qual os outros têm a função de auxiliar as células endoteliais e produzem
componentes da matriz estão imersos. fatores responsáveis pela homeostase dos vasos.
 As proteínas matricelulares são definidas como
proteínas da MEC não estruturais que modulam a
interação célula-matriz e outras funções celulares.
 A membrana basal represente uma forma
especializada de matriz extracelular que, além de constituir
um ponto de ancoragem para as células epiteliais, atua
também como um ponto de comunicação com o endotélio
vascular.

A MEC NO DESENVOLVIMENTO TUMORAL
 O microambiente tumoral é caracterizado pelo
remodelamento ativo de sua matriz.
 A MEC derivada de tumores é bioquimicamente
distinta da MEC encontrada em tecidos sadios.
 A MEC em neoplasia apresenta maior rigidez, como
resultado da maior deposição de colágeno I e fibronectina
quando comparados a matriz em estado sadio.
 Essa alteração na composição da MEC de tumores
pode resultar em mudanças na topografia da matriz, o que
pode facilitar a migração das células cancerosas.
 A infiltração, diferenciação e a ativação das células
do sistema imune podem ser alteradas em função de
mudanças nas propriedades físicas e químicas da matriz,
devido ao comprometimento da migração dessas células.
 A MEC anormal pode evitar que as células imunes
sofram o processo de diferenciação e maturação,
essenciais para o reconhecimento e erradicação de células
transformadas.
 A presença e ativação constante de proteases que
podem ser produzidas por fibroblastos, células do sistema
imune e pelas próprias células tumorais no microambiente,
somada a síntese e secreção exacerbadas de elementos da
matriz, leva à destruição progressiva da MEC sadia com
consequente substituição por uma MEC “doente” que
auxilia na progressão tumoral.
Figura 12 – Estrutura dos vasos tumorais. Adaptado de Bin Jiang and Eric MB.
Intech 2011.
 O processo de indução da angiogênese ocorre a partir
de:
• Hipóxia – estimula as células locais a aumentar a
produção de fatores pró-angiogênicos.
• Sinalização extracelular que estimula as células
endoteliais.
• Recrutamento de células precursoras. – tumores sólidos
liberam fatores quimiotáticos que recrutam células
provenientes da medula óssea, que migram para o sítio
tumoral ou metastático e auxiliam na tumorigênese.
Através da produção de fatores de crescimento e pela
diferenciação das células da vasculatura tumoral
completando a construção de novos vasos pelo tumor.
FATORES ANGIOGÊNICOS
 Durante a hemostasia os fatores pró e antiangiogênicos
encontram-se em equilíbrio.
 No momento em que esse equilíbrio é deslocado em
favor dos fatores angiogênicos, dispara-se o gatilho
angiogênicos. Este momento é que o tumor começa a
induzir a angiogênese.

Angiogênese Tumoral

MECANISMOS GERAIS DA ANGIOGÊNESE

TUMORAL

Angiogênese – envolve o brotamento de vasos a partir de

outros pré-existente.

Vasculogênese – envolve a formação de novos vasos a

partir de células da medula óssea.
Figura 13 -Gatilho angiogênicos. Adaptado de Bergers G, Benjamin LE. Nat
Arteriogênese – envolve a maturação dos vasos pela Rev Cancer 2003.

migrção de células da musculatura lisa e dos pericitos.

Gatilho angiogênicos – condição fisio(pato)lógica, em

que há ativação da formação de vasos a partir de sinais
frequentemente estromais.
 Alguns dos fatores pró angiogênicos incluem:
✓ VEGF – fator de crescimento endotelial vascular.
✓ PDGF – fator de crescimento derivado de plaquetas.
✓ FGFs – fatores de crescimento fibroblásticos.
 Estes fatores podem ser produzidos pelas células
tumorais e pelas células do mciroambiente tumoral.
 A liberação desses fatores costuma ocorrer em situação
de:
✓ Hipóxia.
✓ Acidose.
✓ Ativação de oncogenes.
✓ Inativação de supressores tumorais.
✓ Ativação da resposta imune inflamatória.
 Os 3 agentes principais indutores do processo de
angiogênese são: as células tumorais, as células do sistema
imune e o estroma (representado pelos fibroblastos).
Figura 14 – Eventos indutores de angiogênese. FC – Fatores de crescimento. /
MMPs – Metaloproteináses. Adaptado de Oncologia Molecular 2 ed, 2015.
 As células tumorais secretam fatores de crescimento
que ativam as células endoteliais para iniciar o processo de
angiogênese.
 As metaloproteinases degradam a matriz extracelular.
 As quimiocinas atraem células provenientes da
medula para povoar o sítio de brotamento e se transformar
em células endoteliais.
IMPORTÂNCIA DA VASCULATURA PARA O
TUMOR
✓ Suporte nutricional.
✓ Trocas gasosas.
✓ Retirada de metabólitos.
✓ Porta de entrada e saída e do sistema imune.
✓ Migração das células provenientes da medula óssea.
✓ Disseminação metastática.
INDUÇÃO DE FATORES PRÓ-ANGIOGÊNICOS
 Em situações de hipóxia, as células tumorais induzem
o fator induzido por hipóxia 1 (HIF-1) que funciona como
MÓDULO 4 106
fator de transcrição de fatores de crescimento, induzindo a
angiogênese via transcrição de fatores pró-mitóticos e
angiogênicos como os fatores de crescimento do endotélio
vascular (VEGFs).
VEGF-A /VEGF-B
• Função: alargamento, ramificação, brotamento dos
vasos e manutenção da homeostase celular.
• A densidade de vasos está diretamente relacionada com
as taxas de VEGF.
• Os receptores do fator de crescimento epidérmico
(EGFR/HER-2) encontram-se alterados em diversos
tumores e sua alta ativação induz a expressão de genes
como VEGF e bFGF, que induzem a angiogênese.
PDGF
• Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).
• Função – envolvido na vasculogênese e arteriogênese.
Este fator tem como principal função angiogênica a
manutenção dos vasos recentes, atraindo células da
musculatura lisa dos vasos e pericitos.
FGF
• Fator de crescimento de fibroblasto.
• Função – possuem propriedade de angiogênese e
arteriogênese. A ativação dos receptores em células
endoteliais e outras do microambiente tumoral induzem a
proliferação e diferenciação, além de manter a indução de
angiogênese por induzir as células a produzir fatores
angiogênicos como VEGF.
ANGIOPOIETINAS (ANG 1/ ANG 2)
• Função – estímulo e recrutamento de pericitos para os
vasos recém-formados.
• ANG 1 – participa da maturação dos vasos, migração,
adesão e sobrevivência das células endoteliais.
• ANG 2 – funciona de maneira antiangiogênica,
rompendo a interação entre o endotélio e as células
perivasculares, promovendo a morte celular.
EFRINAS E SEMAFORINAS
• Função – responsáveis pela distribuição organizada dos
vasos do tumor, tendo funções de separar os vasos e deixá-
los em distâncias confortáveis para distribuição de
oxigênio e nutrientes.
LIBERAÇÃO DE FATORES PRÓ-ANGIOGÊNICOS
 Em alguns modelos tumorais, foi observado o
aumento de fatores pró-angiogênicos mesmo não havendo
aumento na expressão de VEGF.
 Isso ocorre pela ação das metaloproteinases (MMPs),
proteases que degradam a matriz extracelular e iniciam a

liberação de fatores de crescimento vascular, como o
VEGF, que normalmente fica sequestrado na matriz. A
liberação desses fatores induz a formação de novos vasos.
 A degradação da matriz ainda é necessária para abrir
espaço para a migração dos novos capilares sanguíneos.
 Uma importante fonte de MMPs são células do sistema
imune, que atuam como caráter pró-tumoral ao liberarem
MMPs, principalmente macrófagos e mastócitos.
ESTROMA COMO INDUTOR DA ANGIOGÊNESE
 O estroma é composto pela MEC e pelas células de
suporte como fibroblastos e pericitos.
 As células tumorais produzem fatores que estimulam
a proliferação delas próprias e das células do estroma. O
estroma também produz fatores mitóticos para as células
tumorais.
 As células tumorais atuam sobre o estroma a
produzirem o fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) que estimula o fenômeno de proliferação das
células do estroma, conhecido como estromalização.
 O PDGF também é responsável por atrair pericitos e
células musculares lisas, conhecidas como células murais,
que complementam os vasos inicialmente formados por
células endoteliais, tornando esses vasos maduros. Esse
fenômeno de maturação dos vasos é conhecido como
arteriogênese.
 Outro fator liberado é o fator de crescimento
transformante beta (TGF-beta), que atrai os CAFs, e os
induz a produzir metaloproteínases que degradam a matriz
extracelular, permitindo a remodelagem da estrutura do
tumor, abrindo espaço para seu crescimento.
 O TGF-beta estimula os fibroblastos a se
diferenciarem em miofibroblasto, que auxiliam na
angiogênese por liberarem o fator derivado de estroma 1
(SDF-1) e o ligante de receptor de quimiocina 12 que são
usados para atrair e recrutar células precursoras
endoteliais circulantes (PECs – células provenientes da
medula óssea).
 O fator de crescimento BEGF também produzido por
estes miofibroblastos ajuda a induzir as PECs a se
diferenciarem em células endoteliais para formarem a nova
vasculatura tumoral.
CARACTERÍSTICAS DOS VASOS TUMORAIS
 Os capilares de tumores sólidos ou adjacentes
apresentam estrutura diferenciada, não organizada e
com diâmetro variando em até três vezes maior que os
capilares comuns.
 Os vasos tumorais são tortuosos e colapsados, que
circulam de volta para o mesmo vaso e ainda terminam em
bolsas sem saída.
MÓDULO 4 107
 As paredes dos vasos tumorais podem ser até 10x
mais permeáveis que os vasos normais, permitindo
constantes vazamentos e disseminação de metástases.
 Essas características são devido a produção desregulada
dos fatores de crescimento e a superprodução de fatores
angiogênicos.
Invasão Tumoral e Metástase
PROCESSO METASTÁTICO
O processo metastático envolve múltiplas etapas como a
disseminação de células cancerosas para órgãos
anatomicamente distantes e sua posterior adaptação ao
novo microambiente tecidual.
 Para a metástase ser formada, a célula tumoral necessita
passar por uma sucessão de eventos complexos, chamada
de cascata de invasão e metástase. Nessa cascata, as
células do tumor:
1. Perdem a adesão celular.
2. Invadem localmente a matriz extracelular.
3. Migram ativamente pelo estroma.
4. Invadem a membrana basal.
5. Intravasam o endotélio dos vasos sanguíneos.
6. Sobrevivem ao rigoroso ambiente da circulação.
7. Extravasam pelo endotélio vascular.
8. Sobrevivem no parênquima do órgão-alvo.
9. Reiniciam seus programas proliferativos.
10. Geram neoplasias clinicamente detectáveis.
INVASÃO
• A invasão local envolve a entrada das células tumorais
no estroma associado ao tumor primário e em seguida ao
parênquima do tecido normal adjacente ao tumor.
• Par invadir o estroma, a célula tumoral deve alterar as
interações célula-célula (caderinas e integrinas) e violar a
membrana ou lâmina basal.
• A perda funcional de E-caderina está associada ao
desenvolvimento de diversas neoplasias. Nesse momento,
as células passam a expressão N-caderina, que está
relacionada em diversas neoplasias com o aumento da
motilidade e invasão.
Figura 15 - Etapas do processo metastático. Adaptado de Reymond N, d'Água
BB e Ridley AJ, 2013.

TIPOS DE INVASÃO
 Na maioria das neoplasias malignas existem dois
tipos de invasão: a invasão por agregados celulares
(invasão coletiva) e por célula única (invasão individual).
Invasão coletiva – as células unidas por interações célula-
célula formam uma unidade assimétrica onde, no front da
migração, encontram-se células com características mais
migratórias, as quais “arrastam” as demais células pela
força motriz gerada.
Invasão individual – ocorre por dois processos distintos:
(I) invasão mesenquimal dependente de proteases e
integrinas ou (II) invasão ameboide independente de
proteases e integrinas, mas dependente de quinases.
TRANSIÇÃO EPITÉLIO-MESÊNQUIMA
• Processo que envolve a dissolução das junções
aderentes e perda da polaridade celular para que a célula
tumoral de origem epitelial passe a expressar um conjunto
de genes característicos de células de origem mesenquimal
e, dessa forma, adquira capacidade de migrar e invadir o
estroma adjacente
• Em resumo, nessa transição, a célula passa de um
fenótipo menos migratório, epitelial, para um mais
migratório, fibroblástico.
• A transição envolve a aquisição de fatores de
motilidade.
• Na modificação da matriz extracelular, uma das
primeiras barreiras que devem ser quebradas é a perda da
membrana basal dando acesso ao estroma onde estão
localizados os vasos sanguíneos.
• Essa degradação é devida a proteólise ativa efetuada
por metaloproteinases e outras enzimas que degradam
polissacarídeos. As células tumorais interferem no controle
da atividade das metaloproteínases, aumentando suas
funções de degradação da membrana basal, promoção da
invasão e proliferação das células cancerosas.
• Uma vez que as células tumorais conseguem
ultrapassar a membrana basal, elas se inserem no estroma.
• As células tumorais estimulam a formação de um
estroma inflamado e este retribui reforçando o fenótipo
maligno das células neoplásicas
Figura 16 - Características da transição epitélio-mesênquima. Adaptado de R.
Aroeira LS et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7): 2004-13.
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INTRAVASÃO
 A intravasão envolve a entrada das células tumorais
na luz dos vasos sanguíneos e/ou linfáticos.
 A intravasão pode ser facilitada por alterações
moleculares que permitem que as células tumorais
atravessem o pericito e a barreira das células endoteliais
que formam as paredes dos vasos.
 Os novos vasos formados, estimulados pelas
neoplasias, são tortuosos e com tendência para
vazamentos. A interação fraca entre as células endoteliais
adjacentes que formam a microvasculatura tumoral
facilitam a intravasão.
 As células tumorais circulantes podem apresentar
crescimento intraluminal e formar microcolônias que
eventualmente rompem as paredes ao redor dos vasos,
ocorrendo formação tumoral em contato direto com o
parênquima do tecido.
EXTRAVASÃO
• Para iniciar a formação de micrometástases, as células
tumorais circulantes devem sobreviver no parênquima do
tecido em que se encontram. O microambiente desse
tecido difere do local de formação do tumor primário em
relação ao tipo de células presentes no estroma, os
constituintes da matriz extracelular, fatores de crescimento
e citocinas disponíveis.
• As células tumorais revertem esse problema através do
estabelecimento de um nico pré-metastático
• Porém, a sobrevivência das células tumorais no
microambiente do tecido invadido não garante o sucesso
de proliferação e na formação de metástases
macroscópicas necessariamente.
TEORIA SEMENTE E SOLO
 O que determina que as células tumorais tenham
preferência por órgãos específicos e não por outros?
 O fenômeno de metástases nos órgãos, não é um
processo randômico.
 O processo metastático depende tanto das
características das células tumorais como da presença de
um “solo fértil” para ter germinação.
NICHO PRÉ METASTÁTICO
O que seria para uma célula tumoral um solo fértil?
 Por definição, solo fértil não é somente o ambiente
que já tem as condições necessárias para semente
desenvolver-se, mas também aquele capaz de fornecer o
que ela vai precisar conforme cresce. No contexto tumoral
esse solo é conhecido como microambiente hospedeiro.
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 Mesmo antes da célula tumoral ter saído para formar

lesões secundárias o microambiente do tecido-alvo já está
em processo de “fertilização”. Inicia com o nicho pré
metastático, que, em outras palavras, é a preparação do
lugar para o recebimento da célula tumoral.
 Estudos apontam que como parte do processo ocorre
o aumento de fibronectina nos órgãos-alvo mediada por
células do estroma e/ou stroma like-cells sob o controle
das células do tumor primário.
 As células progenitoras hematopoiéticas derivadas da
medula óssea que expressam receptor 1 de VEGF migram
nesses órgãos, induzidas por sinalização quimiotáticas, e
aderem à fibronectina através de ligações mediadas por
VLA-4. Essa interação aumenta a expressão de
metaloproteinases, que vão degradar a membrana basal e
alterar o microambiente em favor da colonização deste por
outras células.
 No final, o nicho pré metastático é formado e terá um
número de fibroblastos aumentados, além de uma matriz
extracelular provisional apresentando citocinas, adequada
para o recebimento das células tumorais migratórias.
 Dependendo do tipo de tumor primário, serão
formados nichos em regiões específicas.
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AULA PRÁTICA DE PATOLOGIA GERAL

LÂMINAS DE HISTOPATOLOGIA

PAPILOMA

Papiloma é uma neoplasia benigna de origem epitelial. Histologicamente há proliferação acentuada do epitélio formando
projeções acima da superfície da mucosa que são sustentadas por tecido conjuntivo. A superfície do epitélio geralmente é
coberta por camada de hiperqueratose. Algumas células das camadas superiores do epitélio podem apresentar coilocitose
(célula com citoplasma claro e núcleo picnótico sugestivo de infecção viral).

CARCINOMA ESPINOCELULAR - PELE

O carcinoma espoinocelular também denominado como carcinoma das células escamosas é um dos tumores malignos de pele
mais comuns em animais domésticos e ocorrem mais em áreas despigmentadas e expostas ao sol. Na microscopia observa-se
uma massa neoplásica caracterizada por formação de ninhos de células escamosas, com formação de pérolas de queratina no
centro de vários, a célula caracteriza-se por núcleo arredondado, basofílico, nucléolo central e proeminente, citoplasma
anfofílico e escasso. Estroma discreto e infiltrado inflamatório linfoplasmocitário também podem ser observados.
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MELANOMA - PELE

O melanoma é um tumor altamente maligno que se origina de melanócitos na camada basal da epiderme e infiltra a derme.
Histologicamente, pode haver uma área pigmentada (melanótica), onde as células neoplásicas produzem abundante melanina,
e outra onde a melanina é escassa (área amelanótica). Ainda se observa figuras de mitose e epiderme hiperplásica. Pode
haver casos em que não há produção de melanina em nenhuma parte do tumor (melanomas amelanóticos). Notar que a
produção ou não de melanina não está relacionada ao prognóstico do melanoma.

HEMANGIOMA

Hemangioma é uma neoplasia benigna caracterizada pela proliferação de vasos sangüíneos. Alguns autores consideram como
anomalia de desenvolvimento ou hamartoma. Microscopicamente caracteriza-se pela presença de numerosos vasos dilatados,
com parede delgada. Nos hemangiomas cavernosos, os vasos são mais calibrosos, mas a parede é delgada.
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TUMOR VENÉRO TRANSMISSÍVEL - TVT

O T.V.T., é uma neoplasia geralmente maligna e transmissível, que acomete principalmente os genitais externos de cães
machos e fêmeas, onde nestas pode também afetar os órgãos genitais internos. Microscopicamente, observa-se tecido
necrótico com núcleo picnótico, cariorrexia e cariolise. Células arredondadas infiltrativas, com destruição de tecidos
tambpem são observadas. Pode-se encontrar um processo de neovascularização com crescimento difuso infiltrante. O
diagnóstico diferencial deve incluir linfomas cutâneos e carcinoma espinocelular.

LIPOMA

O lipoma é um tumor benigno de tecido adiposo, encontrado com freqüência nos tecidos subcutâneos. As principais
características histológicas são a presença de células adiposas maduras, número variável de fibras colágenas que sustentam
os vasos sangüíneos ocasionais.
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ADENOCARCINOMA MAMÁRIO

As principais características da neoplasia mamária maligna são: crescimento infiltrativo e/ou destrutivo para os tecidos
adjacentes; invasão dos vasos sanguíneos e linfáticos; marcação imunoistoquímica do fator de Von Willebrand;
descontinuidade ou ausência das membranas basais; focos de necrose; elevados índices de figuras mitóticas; grande
proporção de aneuploidia do DNA; presença de anaplasia e pleomorfismo celular e nuclear.

METÁSTASE DE TUMOR DE MAMA NO PULMÃO

As características histopatológicas da metástase do tumor de mama no pulmão são as mesmas do tumor primário na mama,
porém instalada em um sítio secundário que é o pulmão e que tem o seu tecido invadido por células com características das
células de origem, a glândula mamária.
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QUESTIONÁRIO

1. O que é neoplasia? Defina neoplasia benigna e neoplasia maligna.

2. Quais são as 8 características comuns a maioria das neoplasias? Explique cada uma delas.
3. O que são os protocongenes e os genes supressores de tumor?
4. Quais são as características citológicas microscópicas das células cancerígenas?
5. Quais são as alterações neoplásicas? Explique cada uma delas.
6. Defina os tipos tumorais e as principais características de cada tipo.
7. Das características tumorais: explique sobre a diferenciação, proliferação e morte celular.
8. O que é carcinogênese? Explique sobre a carcinogênese química e carcinogênese física.
9. O que são oncogenes? Como são ativados?
10. Quais as diferenças do câncer hereditário e do câncer esporádico?
11. O que é metabolismo celular? Defina os processos catabólicos e anabólicos.
12. Explique o que é o “Efeito Warburg”.
13. Baseado na heterogeneidade tumoral, explique quais células fazem parte do microambiente tumoral, quais
suas características e o papel de cada uma delas no processo de formação tumoral.
14. O que é angiogênese, vasculogênese e arteriogênese?
15. O que induz o processo de angiogênese?
16. Quais são os fatores angiogênicos?
17. Quais as características dos vasos tumorais?
18. Quais são os eventos pelos quais as células tumorais passam para realizar a metástase?
19. Como ocorre a invasão no processo metastático e quais os tipos de invasão que podem ocorrer?
20. Explique o que é intravasão e extravasão na formação das metástases.
21. O que é a “teoria semente solo”?