IMUNOLOGIA As principais vias de entrada de antígenos são a pele, o TGI e
o trato respiratório.
CONTEÚDO
INTRODUÇÃO A IMUNOLOGIA ................................................ 1
CELULAS E TECIDO DO SISTEMA IMUNE ................................. 2
IMUNIDADE INATA .................................................................. 4
IMUNIDADE ADAPTATIVA ....................................................... 7
IMUNOGLOBULINAS ............................................................... 9
MHC ...................................................................................... 10
MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DO LT.......................................... 12
MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DO LB ......................................... 14
MECANISMOS EFETORES HUMORAIS E SISTEMA DO
COMPLEMENTO .................................................................... 16
IMUNIDADE CELULAR E DEFESA CONTRA
MICROORGANISMOS ............................................................ 20
VACINAS ................................................................................ 24
IMUNIDADE DE MUCOSAS .................................................... 25
HIPERSSENSIBILIDADE DO TIPO I .......................................... 28
HIPERSSENSIBILIDADE DO TIPO II, III E IV.............................. 32
TRANSPLANTES ..................................................................... 35
INTRODUÇÃO A IMUNOLOGIA
O sistema imune está presente em diversos contextos do
cotidiano, como a passagem de IgG pela placenta e pelo leite
materno; a vacinação; a alimentação, entre outros.
Vacina (Edward Jenner) → o cientista percebeu que pessoas
que ordenhavam vacas e, portanto, estavam sempre em
contato com a varíola bovina
tinham maior resistência a varíola
humana. A partir disso, realizou
uma raspagem das tetas das vacas e
injetou o coletado em uma criança
que se tornou imune.
No Brasil, a vacina foi introduzida
por meio de Oswaldo Cruz. Essa proposta provocou o que foi
chamado de revoltada vacina.
• Cobertura vacinal ideal → 90%
Antígeno: corresponde a tudo aquilo que pode ser
reconhecido pelo sistema de defesa do corpo
Imunógeno: antígeno capaz de induzir uma resposta imune
no organismo.
A resposta inata X resposta adaptativa → A resposta inata é
mais rápida e menos especifica. Enquanto a adaptativa
apresenta células mais especificas, os linfócitos. Os linfócitos
se encontram concentrados nos órgãos linfóides secundários,
a espera de seu antígeno especifico.
A resposta inata contém os seguintes tipos celulares:
macrófagos, células dendríticas, mastócitos, NK, basófilos,
eosinófilos, neutrófilos. Ainda, contem as proteínas do
complemento e outros mediadores da resposta imune, como
as citocinas e quimiocinas.
A resposta imune adaptativa é aquela na qual atuam os
linfócitos.
NKT cells: fazem parte da imunidade inata apesar de
apresentarem moléculas semelhantes àquelas presentes na
imunidade adaptativa (presença do complexo T, composto
pela proteína CD3 e zeta)
Interação: As APCs apresentam os antígenos às células T. As
principais APCs são as células dendriticas, os macrofagos, e os
linfócitos B. As duas primeiras atuam de forma mais ampla,
uma vez que se encontram espalhadas pelo organismo.
• Os linfócitos B, sendo parte das APCs, não precisam
de intermediários, diferentemente dos linfócitos T,
que necessitam de outras células que os apresentem
aos antígenos
Após sua ativação, as células dendríticas migram em direção
aos órgãos linfóides secundários, como os linfonodos e o
baço. Essas células expressão os antígenos em sua superfície
a fim de promover a apresentação.
Divisão da imunidade adaptativa:
1. Humoral → associada aos linfócitos B. estes, por sua vez,
atuam na produção de anticorpos que circulam nos fluidos
corporais
2. Celular → associado aos linfócitos T CD4 e CD8.
Contextualização histórica:
(Emil Von Behring): percebeu que os animais que eram
inoculados com o soro de animais previamente infectados
por toxina diftérica recebiam imunidade temporária.
(Paul Erlich): descreveu células com cadeias laterais que eram
secretadas e conseguiam combater microorganismos. Ele
chamou essas cadeias laterais de anticorpos.
(Elie Metchnikoff): percebeu que determinadas infecções,
apenas pela transferência de soro, não levavam a resistência
Tipos de LT:
• LT CD8 = linfócitos citotóxicos: causa a morte celular
de células deposito, células cancerígenas
• LT CD4 = linfócito auxiliar/ helper 1, 2 e 17: auxilia
macrófagos e linfócitos B
• Células T reguladoras: regulam a resposta imune
Imunidade passiva: transferência de anticorpos capazes de
neutralizar uma determinada toxina. Não é duradoura, visto
que nesta não há formação das células de memória.
Imunidade ativa: ocorre ativação do sistema imune inato e
adaptativo. Sua primoativação pode levar de dias a semanas
e é duradoura, uma vez que neste processo ocorre a
formação das células de memória.
Imaturo/ Naive: diz respeito aos linfócitos que ainda não
entraram em contato com os antígenos. Apesar disso, se
encontram com seus receptores completamente formados.
Ao entrar em contato com seu antígeno especifico estas
células se tornam efetoras e sofrem expansão clonal.
Expansão clonal: diz respeito à multiplicação de um tipo
celular após sua ativação. Esse fenômeno ocorre devido a
extensa variabilidade de receptores nos linfócitos, de forma
que estes são altamente específicos.
• TCR → receptor de linfócito T
• BCR → receptor de linfócito B
MHC: complexo principal de histocompatibilidade. Este é
responsável por fazer o transporte e apresentação do
antígeno, sendo este próprio ou exógeno
Diferenciação: processo no qual o linfócito B, após sua
ativação, se transforma em plasmócito, capaz de sintetizar e
secretar anticorpos.
Os clones, quando não ativados, sofrem apoptose e restam
no sangue as células de memória B e T. Essas células são
importantes por que permitem rapidez no reconhecimento e
no combate de infecções.
As células de memória se formam após as efetoras ?!
Para essa pergunta existem correntes de hipótese: (1) as
células efetoras sofrem um processo de contração e se
transformam em células de memória; (2) as células Naive
podem ser comprometidas tanto com a formação de células
efetoras, quanto com a formação de células de memória.
CELULAS E TECIDO DO SISTEMA IMUNE
Leucócitos: correspondem às células brancas do sangue.
Estão em maior quantidade (na ordem) os neutrófilo, os
linfócitos e os monócitos.
• Eosinófilos e basófilos são difíceis de encontra no
esfregaço sanguíneo (sua contagem pode chegar a 0
dependendo da gota de sangue coletada).
Fagócitos: ingerem e destroem microorganismos e células
danificadas. Sua função de fagocitose ocorre em etapas:
recrutamento da célula fagocítica para o local de infecção
(por meio de quimiocinas); Reconhecimento e ativação pelo
microorganismo; Fagocitose; Destruição do organismo
fagocitado.
Fagócito profissional: neutrófilo, macrófago e as APCs (células
dendriticas e linfócito B).
• mastócito, eusinofilo e basófilos também são
fagócitos, mas não profissionais.
APCs importantes: linfócito B, célula dendritica, monócitos/
macrófagos
Neutrófilo (polimorfonuclear – PMN): Atua na fase inicial da
resposta inflamatória. Apresenta grânulos específicos
(elastase, colagenase e lisozimas) e basófilos (lisozimas –
enzimas microbicidas). Vivem por volta de 1-2 dias (meia vida
curta justifica sua atuação na fase aguda).
• Esse tempo de meia vida curta os diferenciam dos
macrófagos/ monócitos, que duram por bastante
tempo nos tecido
Fagócito (mononuclear): corresponde aos monócitos (células
circulantes) e macrófagos (residentes nos tecidos)
Os monócitos possuem poucos grânulos contendo lisozimas,
que são enzimas microbicidas. Ainda, contem em seu
citoplasma vacúolos fagocitários, importantes na patogenia
de diversos parasitas, como a Leishmania. São capazes de
produzir espécies reativas de oxigênio e oxido nítrico, além
de citocinas. São divididos em clássicos e não clássicos.
• Clássicos: produzem mediadores inflamatórios. São
rapidamente recrutados. Conhecidos como M1
• Não clássico: atuam no reparo tecidual
(patrulhamento). Estimulam a angiogenese e a
fibrose. Conhecidos como M2
Neutrófilos e mononucleados são bons em produzir espécies
reativas de oxigênio (ROS) e oxido nítrico, o que auxilia na
destruição das células infectadas.
Macrófago apresenta meia vida mais longa que a dos
neutrófilos (funcionam vários dias após o inicio de uma
infecção).
Maturação dos fagócitos mononucleres:
Medula óssea → células tronco hematopoiéticas → precursor
de células dendríticas e de monócitos → forma monócitos →
monócito vai para o sangue em direção aos tecidos → se
diferenciam em macrófagos que são ativados.
Durante o desenvolvimento inicial, o saco vitelínico e fígado
embrionário são capazes de produzir precursores
embrionários (atuam como órgãos hematopoiéticos fetais)
que se diferenciam no tecido em Macrófago sinusoidal
(baço), alveolar (pulmão), célula de kupffer (fígado), células
microgliais (cérebro). A medula óssea também apresenta
papel nesse período.
• O fígado fetal ocupasse de produzir células do
sistema imune durante o período da amamentação
exclusiva, como por exemplo, os B-FO. A introdução
alimentar rompe essa constante e o fígado passa a
se ocupar da função de metabolização.
Eosinófilo: apresenta diversos grânulos com enzimas danosas
à parede de parasitos (principalmente contra helminto). Está
presente nos tecidos periféricos, cobertura das mucosas do
trato respiratório e intestinal e genitourinário.
Mastocito: apresenta diversos grânulos com histamina e
outros mediadores. Está presente na pele e mucosas
epiteliais. Encontra-se adjacente ao epitélio dos vasos
sanguíneos, apresentando um formato achatado contra o
endotélio. Ligam-se ao IgE produzido pelos plasmócitos
(quando se liga ao antígeno, libera histamina que provoca
mudança nos vasos sanguíneos e alteração de
permeabilidade). Fornece defesa contra helmintos e outros
microorganismos e tem papel essencial na alergia.
• Eosinofilo, mastocito e basófilo tem papel na alergia
Basófilo: apresenta receptor para IgE, é similar na estrutura e
na função dos mastócitos.
Basófilo e mastocito são estruturalmente semelhantes (o
mastocito é achatado e geralmente, não pode ser encontrado
no esfregaço sanguíneo devido a sua localização adjacente
aos vasos sanguíneos. O basófilo pode ser encontrado)
Granulocitos: diz respeito aos basófilos, eosinofilos e
neutrófilos, que apresentam grânulos no seu interior
Célula dendrítica: encontram-se amplamente distribuída nos
diversos tecidos do corpo. Pode ser divida em clássica e
plasmocitoide
• Clássica: estão em maior quantidade. Responde a
diversos antígenos
• Plasmocitoide: responde muito bem contra vírus
As células de langehans são um tipo de célula dendritica
Na medula óssea → célula tronco hematopoiética →
precursor de célula dendritica e de monócito →
compromete-se com os precursor de célula dendritica
comuns, enquanto o precursor de monócitos, sob
determinados estímulos, pode se comprometer com a
formação de DC inflamatório → os precursores de células
dendriticas comuns formam células pré DC clássicas e DC
plasmocitoides, que se transformam em DCs clássicas e
plasmocitoides nos tecidos.
O monócito dá origem a DC inflamatória (precisa de 2
estímulos específicos ao mesmo tempo)
Progenitor mieloide → responsável pela formação da maior
parte das células sanguíneas (eritrócitos, granulocitos,
monócitos, megacariocitos, mastocitos, células dendriticas)
Progenitor linfóide → célula T, célula NKT e linfócito B e ILC
(célula linfóide inata)
Linfócitos: apresentam um núcleo globoso (o plamócito,
linfócito B ativado, apresenta mais citoplama). São divididos
em CD4, CD8, regulatório e B
Linfócito atípico: diz respeito aos linfócitos ativados
encontrados no esfregaço sanguineo. Quando em numero
elevado pode indicar infecção (ex: mononucleose)
Linfócito B sai da medula óssea imaturo (seu receptor sofre
uma pequena mudança nos órgão secundários, com
formação de receptores IgD de membrana). O T não, ele
amadurece no timo. Considera-se que o linfócito B sai da
medula óssea Naive e maduro (formado, mas não teve
contato com o antígeno)
• Receptor de linfócito B (BCR)
• Receptor do linfócito T (TCR)
Os linfócitos presentes nos órgão linfoides secundários
recirculam a fim de aumentar a probabilidade de encontrar o
antígeno. Mas retornam para os linfonódos, baço e tecido
linfóide mucoso e cutâneo
Linfócito B: é dividido em folicular, da zona marginal e B-1
Linfócito naive: é ativado e se torna efetor, migrando para o
local da infecção. Seus receptores já se encontram
maturados, mas a célula ainda não encontrou em contato
com o antígeno
Formação dos receptores dos linfócitos: a expressão é
monoalélica. Três pedaços de um alelo são unidos para
formar o receptor → recombinações aleatórias (ocorre na
medula e no timo) → aumento da diversidade de antígenos
que podem ser reconhecidos. O reconhecimento do antígeno
próprio leva a apoptose (atua na seleção do linfócito). A falha
na seleção pode resultar em doenças autoimunes (o linfócito
é apresentado a células do próprio organismo a fim de ser
selecionado)
Linfócito T CD4: atua na diferenciação de celulas B; ativação de
macrófagos e estimulação da inflamação
Linfocito T citotóxico: atua na morte de celulas infectadas com vírus
ou bactérias
Linfocito T regulatório: suprime a função de outras celulas T (regulação
da resposta imune, manutenção da autotolerância)
Célula NK: suprime ou ativa a resposta imune inata ou adaptativa.
Mata células infectadas
Linfocito T gama delta: função auxiliares e citotóxicas
Linfocito B: neutralização do microorganismo, fagocitose, ativação do
complemento
Com o avanço da idade de um individuo, espera-se um
padrão sanguíneo com maior numero de células T de
memória e menor numero de linfócitos T naive, contrapondo
o padrão inicial com maior número de células T naive e
menor numero de células T de memória. Ainda, espera-se a
queda do débito tímico.
Órgãos linfóides
• Primários: medula óssea e timo (onde ocorre a
formação e maturação dos linfócitos)
• Secundários: linfonodos, baço, sistema imune
cutâneo e de mucosa
Timo: apresenta córtex e medula. As células epiteliais
corticais secretam IL7 (que estimula a maturação do linfócito
T). Já as células epiteliais medulares atuam na apresentação
de antígenos próprios (seleção e apoptose de linfócitos que
os reconhecem). O corpúsculo de Hassal é formado por
remanescentes de células epiteliais em degeneração.
• Síndrome de Di George (del22): deficiência de
células T quando há uma hipoplasia do timo e das
paratireóides
Os linfócitos no timo são chamados de timocitos
Sistema linfático: drena fluidos para dentro e fora dos
linfonodos; coleta antígenos microbianos de seus portais de
entrada e os libera para seus linfonodos. Ainda, permite que
DCs que capturaram antígenos cheguem aos linfonodos.
Facilita a ativação dos linfócitos por meio da recirculação da
linfa.
Linfonodo: Folículos com centro germinativo – os folículos,
principalmente os centros germinativos, são ricos em
linfócitos B, enquanto a zona paracortical é rica em linfócitos
T. os linfócitos chegam a esses pelas vênulas endoteliais altas.
Sua migração para os respectivos locais é direcionada pela
presença de quimiocinas. O T apresenta o receptor CCR7, que
é receptor das quimiocinas CCL19 e CCL21 e o B, CXCR5
receptor da quimiocina CXCL13.
CCR5: presente no linfócito T CD4 e é usado pelo vírus da HIV
para infectar a célula (é um receptor de quimiocina).
Baço: Remove células sanguíneas velhas e danificadas e
partículas; e inicia as respostas imunes adaptativas. As polpas
brancas e vermelhas apresentam uma estrutura folicular
semelhante aos linfonodos.
Migração de leucócitos: os linfócitos naive migram
continuamente para os folículos linfóides secundários.
Migração de leucócitos para os tecidos: o endotélio
apresenta moléculas que permitem a adesão do linfócito.
Selectinas (P e E se localizam no endotélio. A L se encontra no
leucocito) e integrinas (localizam se nos leucócitos). O
recrutamento e a adesão permanente necessitam de adesão
temporária á cobertura dos vasos sanguíneos, que é feita
pelas selectinas.
As selectinas podem estar tanto no endotélio como no
linfócito, enquanto as integrinas só podem estar nos
linfócitos
Ativação da integrina: a quimiocina faz com que a integrina
de baixa afinidade se transforme em integrina de alta
afinidade (mudança conformacional da integrina). A integrina
de alta afinidade se encontra estendida e permite a adesão
estável do linfocito
Quimiocinas são citocinas quimiotáxicas, com a função de
estimular a migração e a movimentação leucocitária, bem
como promover a adesão ao endotélio. Tem o papel de
aumentar a adesão de leucócitos ao endotélio e promover a
migração destes para locais de infecção ou de lesão.
Nomeclaturas:
• CX: cisteina e aminoácidos (ex: CC, CXC, CX3C)
• CXC (neutrófilo), CC (monócito) e CXC, CC (leucocito)
• L: ligante
Sobreposição de especificidade: mesmo receptor responde a
duas quimiocinas diferentes
Recrutamento de leucócitos para o tecido: rolamento
(adesão temporária pelas selectinas) → ativação da integrina
pela quimiocina → adesão estável → migração através do
endotélio/ diapedese (sob ação do gradiente de quimiocinas,
maior no local da infecção).
Citocinas aumentam a concentração de selectinas no
endotélio
Fármaco fingolimod: bloqueia a saída do linfócito T dos
órgãos linfóides → atua em casos de doença autoimune e no
tratamento da esclerose múltipla. Individuo fica
imunocomprometido. (Se a célula de defesa não sai, não
reconhece os antígenos, que podem vir a ser o órgão
transplantado e, portanto, o individuo fica imunossuprimido).
As celulas naive já tem selectina e integrina (devido á
recirculação). O receptor de quimiocina muda no linfócito
ativado
IMUNIDADE INATA
A resposta imune inata é a resposta inicial que auxilia no
controle e combate a infecção, reparo celular e remoção de
células danificadas. Influencia ainda a resposta adaptativa
(atua na ativação e modulação dessa segunda resposta. É o
primeiro a reconhecer e produzir substancia solúveis,
quimiocinas e citoxinas. As citoxinas atuam na especialização
da adaptativa)
Não necessita de primeira exposição, não altera magnitude
da resposta. Ainda, apresenta um reconhecimento limitado.
Não apresenta memória → não altera sua magnitude
• LPS (presente na bactéria gram negativa) e acido
lipoproteico (presente na bactéria gram positiva).
Ambos são PAMPs capazes de serem reconhecidos
pelas células inatas.
• O TGI é naturalmente inflamado devido à presença
da microbiota
Componentes do sistema imune: barreiras epiteliais,
granulócito, APG, NK, célula linfóide inata, mastócitos
• NK: destruição de células infectadas e danificadas
• Células linfóides inatas: são de origem linfóide
1. Barreiras físicas e químicas
Protege a célula contra a entrada de microorganismos. Alem
da barreira física, certas células produzem antibióticos
microbianos (defencinas e catelicidinas). Outras células como
os linfócitos intraepiteliais (parte da resposta adaptativa –
TCD8) auxiliam na morte de microorganismos e células
infectadas
Divisões da barreira:
• Mecânica → células epiteliais unidas por junções de
oclusão, fluxo longitudinal de ar e fluidos,
movimento do muco pelos cílios, lagrimas e cílios
nasais
 • Química → ácidos graxos, baixo ph, enzimas
(pepsina), enzimas da saliva (lisozima), peptídeos
antibacterianos
• Microbiológica → microbiota normal (atua por meio
da competição com outros organismos invasores)
Lagrimas e saliva → fosfolipases A, lisozimas, e estatinas na saliva
TGI → criptidinas ou alfa defensinas produzidas pelas celulas e paneth
presentes no intestino delgado
Trato respiratório, genitourinario, pele e língua → beta defensinas
Disbiose: alteração da microbiota bacteriana
Três vias de entrada pelo epitélio externo:
• Contato físico na superfície externa da pele;
• Ferimentos e arranhões: pequenos arranhões,
ferimentos por perfuração ou manipulação de
animais contaminados;
• Picada de insetos, como mosquitos e carrapatos.
2. Células do sistema imune inato
Se o microorganismo passou a barreira, espera-se que as
células sejam capazes de conter a infecção.
ILCs → são as células linfóides inatas. São divididas em
classes de um a três
1. 1 - atua na defesa contra vírus e tem papel na
inflamação
2. 2 - defesa contra helmintos e alergia
3. 3 - barreira intestinal/ manutenção da mucosa e
organogenese linfoide
NK → é considerada uma ILC1. É capaz e matar uma célula
infectada ou lesionada por meio do mecanismo de apoptose
(produção de perforinas e granzinas)
Macrófago é ativado e produz IL-12 → o IL-12 ativa a ILC1 →
produz interferon gama → atua ativando melhor o
macrófago (assim ele é capaz de matar melhor o
microorganismo). Ainda, o macrófago produz mais citocinas,
se estimulando e estimulando outros tipos celulares e
melhorando a resposta imune.
NK tem um receptor ativador e um receptor inibitório. A
célula com a qual ele interage apresenta um ligante para o
receptor ativador. Se só houver esse ligante, a célula poderá
ser morta. A célula também pode conter o MHC, que se liga
ao receptor inibitório, inibindo a ação da NK, mesmo que
esteja presente um ligante para ativação. Ou seja, para que a
célula seja morta, é necessário que esteja presente o ligante
de ativação na ausência do MHC.
Complexo inibitório → realiza um controle que impede a
morte celular generalizada
MHC – complexo principal de histocompatibilidade. Quando
o MHC foi descrito, percebeu-se que ele apresentava relação
com a rejeição de transplantes.
• MHCI: classe 1. Está presente em todas as células
nucleadas. Importante para o linfócito CD8
• MHCII: classe 2. Está presente nas APCs. Importante
para o linfócito CD4
Mas e a hemácia que não tem núcleo e nem é uma APC?!
Hemácia – apresenta o CD47 que inibe a ação do NK
Célula infectada por vírus: apresenta uma diminuição da
expressão do MHC1, com isso, foge do linfócito TCD8, uma
vez que o MHC carrega a parte do antígeno capaz de ativa o
TCR. Isso faz com que haja menor ativação de TCD8 e logo,
maior sobrevida do vírus na célula. Esse processo é chamado
de evasão. Porem ainda vai ser morto pela NK, uma vez que a
ausência do MHC1 leva a ativação da NK.
Após o reconhecimento de que existe um vírus, o CD8 deve
novamente ver que tem um vírus na célula, porém, como o
MHC1 está reduzido, o vírus consegue se livrar da morte.
Dessa forma, o linfócito apresenta uma morte especifica
(primeiro ele é ativado e sabe o que tem que procurar,
depois ele tem que encontrar o que procura na superfície
celular, para então matar o organismo).
• Não são todos os vírus que são capazes de reduzir a
expressão de MHC1. O citomegalovirus pode, mas
não em todas as células
MHC1 – interage com CD8. Essa interação permite que o
linfócito mate as células infectadas, tumorais
MHC2 – interage com CD4. Essa interação faz com que haja
auxilio da resposta de macrófagos e linfócitos B, que são as
APCs
As APCs ainda têm MHC1, alem do MHC2
Célula senescente/ danificada: apresenta expressão reduzida
de MHC1, o que permite seu reconhecimento pela NK e, por
conseguinte, sua morte
HLA – antígeno leucocitário humano. É basicamente o HMC
humano
Na célula normal, o MHC contém o antígeno próprio (o MHC
sempre tem um antígeno a fim de estabilizar a molécula)
E o reconhecimento para ativar a célula inata? O
reconhecimento é geral, ou seja, ele pode perceber que
existe uma bactéria e que ela é do tipo gran negativo, mas
não é capaz de dizer quem é essa bactéria. Quem realmente
sabe qual tipo de antígeno se trata é a adaptativa.
O reconhecimento de microorganismos pelo sistema imune
inato é realizado por padrões moleculares, ou seja, esse
sistema é capaz de reconhecer produtos microbianos
essenciais para a sobrevivência do microorganismo. São
esses:
• PAMP – padrão molecular associado ao patógeno
• DAMP – padrão molecular associado a dano
Os macrófagos, por exemplo, apresentam diversos
receptores para os patógenos. O ligante presente no
patogeno é chamado de PAMP, estando em comum com
outros tipos celulares (padrão molecular). Quando esse
PAMP se liga ao seu receptor no macrófago, inicia a liberação
de citocinas e pequenos mediadores inflamatórios. Após essa
ligação, o macrofago captura e digere as bactérias que se
ligaram aos seus receptores.
A distribuição dos receptores para padrões moleculares não é
clonal. Todos os receptores presentes em um macrófago, por
exemplo, estarão presente em outro macrófago, ao passo
que em um linfócito, por exemplo, existe apenas um receptor
para um tipo de antígeno, e logo, esse linfócito sofre
expansão clonal a fim de criar novas células capazes de
reconhecer o mesmo antígeno.
Localização dos receptores de reconhecimento: são
diferentes para que se possam encontrar o antígeno em
diferentes localidades da célula (podem estar na superfície
celular, núcleo, no citoplasma, etc). Por exemplo, é eficiente
no caso de bactérias invasivas, que não seriam captadas na
região externa da célula.
Receptores do tipo Toll (TLR): podem ser divididos em
• Receptores extracelulares (1, 2, 4, 5, 6, 11)
• Receptores endossomais (3, 7, 8 ,9)
Apresentam um receptor extracelular ligado a moléculas
intracelulares (MyD88 e TRIF). A ativação dessas moléculas
leva a transcrição de determinados elementos (citocinas,
quimiocinas, moléculas de adesão edotelial e moleculas
coestimuladoras (segundo sinal na ativação de linfócitos T),
interferon do tipo I (IFN alfa e beta), que tem importante
papel no estado antiviral.
Moléculas coestimuladoras – servem para estimular a
resposta adaptativa. São o segundo estimulo necessário para
a ativação dos linfócitos T.
Interferon alfa e beta – do tipo 1. Apresenta um papel
antiviral (separado da resposta inflamatória)
LPS é um PAMP que será reconhecido pelo TLR 4 (ela esta
presente na superfície de bactérias gran negativas)
Os receptores do tipo Toll são estudados para induzir ou
controlar a resposta imune no individuo.
Receptores do tipo NOD (NLR): são todos citosolicos.
Apresenta um modulador (ASC) e a sua ativação leva a
formação do inflamossomo, que ativa a via da caspase e leva
a produção do IL-1beta (papel na inflamação aguda).
• Na depressão, a presença de um componente
inflamatório (IL-1beta), possibilita a diferenciação
desse distúrbio do da bipolaridade.
Opsonização: facilita a fagocitose (ocorre com complemento
e anticorpo)
• Receptor da imunidade inata: apresenta
especificidade herdada geneticamente; é expresso
por todas as células de um determinado tipo; ativa
respostas de forma imediata; reconhece uma ampla
gama de patógenos; interage com uma gama de
estruturas moleculares de um determinado tipo
• Receptor da imunidade adaptativa: é codificado por
múltiplos segmentos gênicos; requer um rearranjo
genético; apresenta distribuição clonal; é capaz de
reconhecer uma ampla variedade de estruturas
moleculares.
Fagocitose e destruição celular de microorganismos:
microorganismo se liga aos receptores dos fagócitos →
membrana do fagócito engloba o microorganismo → ocorre a
fusão de lisossomas no fagossoma (fagolisossomo) → a
morte dos microorganismos ocorre por meio da produção de
ROS, NO e enzimas lisossomais. Nesse sentido, os macrófagos
tem a função de matar os microorganismos e de auxiliar na
imunidade adaptativa por meio da produção de citoxinas.
3. Proteínas (complemento e outros mediadores)
Complemento: é capaz de opsonizar, matar diretamente e
ativar a resposta inflamatória, recrutando mais fagócitos para
os locais de infecção.
Sua ativação ocorre por três vias: clássica, alternativa, e da
lectina – todas elas culminam para a inflamação – formação
de um poro no patogeno – morte direta do Patogeno
Citocinas: sinalizam uma maior ativação das células de forma
parácrina e endócrina. São produzidas principalmente por
macrófagos e dentríticas. Podem ter ação sobreposta e
diversas funções. Desempenham papel na inflamação,
inibindo a replicação viral, etc.
Ação local e sistêmica da citoxina: atuam dentro e fora da
infecção. Em uma inflamação local, ocorre maior produção de
TNR e IL1, que aumentam a permeabilidade celular,
maximizando a inflamação.
TNF, IL1, IL6: relacionados aos quadros febris, aumento da
produção de proteínas de fase aguda no fígado e aumento da
produção de leucócitos pela medula ossea
TNF ocasiona redução do debito cardíaco, aumento da
permeabilidade de vasos sanguíneos e aumento da
resistência a insulina pelos músculos estriados esqueléticos.
Tipos de resposta do sistema imune inato:
1. Inflamação: é caracterizada por migração de células
fagocíticas e de proteínas plasmáticas para os locais de
infecção e liberação de mediadores (citocinas, quimiocinas).
Proporciona uma barreira física e o processo de reparação
tecidual. É a principal reação às celulas danificadas/mortas e
aos acúmulos anormais de substancias
A inflamação é clinicamente marcada por vermelhidão e calor
(dilatação microvascular), edema e dor (extravasamento de
leucócitos nos locais de infecção).
Na infecção, ocorre ativação dos macrófagos com liberação
de quimiocinas e citocinas → ativação de integrinas e
aumento de selectinas → migração de células
Para que haja a migração de células, deve haver a sinalização
da modificação
Oferece células e moléculas efetoras aos sítios de infecção,
proporciona uma barreira física (coagulação microvascular)
para prevenir a propagação da infecção, promove o reparo
tecidual
2. Resposta antiviral: previne a replicação viral e aumento a
suscetibilidade à morte pelos leucócitos. (A célula dendritica
plasmocitoide é importante)
Interferon 1, alfa e beta: A presença de receptores desse
interferon leva a ativação de uma cascata para inibição da
síntese das proteínas virais, e degradação do RNA viral e
inibição da expressão genética viral e da montagem do virion.
O interferon leva a ativação e transcrição de vários genes que
que garantem resistência viral; causam seqüestro de
linfócitos nos linfonodos; Aumento da citotoxidade de NK e
de CD8 e regulam positivamente a expressão de MHCI.
• O vírus tenta diminuir a transcrição de MHCI como
forma de evasão.
A célula dendritica consegue prolongar os seus dendritos sem
danificar as células epiteliais.
• Imunidade inata imediata (0-4h): infecção →
reconhecimento por efetores inespecíficos, pré-
formados e amplamente específicos → remoção do
agente infeccioso
• Resposta imune precocemente induzida (4-96h):
infecção → reconhecimento dos padrões
moleculares associados aos microrganismos →
inflamação, recrutamento e ativação de células
efetoras → remoção de agentes infecciosos.
• Resposta imune adaptativa (>96h): infecção →
transporte dos antígenos para órgãos linfóides →
reconhecimento por células B e T naive → expansão
clonal e diferenciação para células efetoras →
remoção do agente infeccioso
IMUNIDADE ADAPTATIVA
• Qual linfócito TCD4 está associado à alergia? Th2
Linfócitos: estão divididos em T e B. os T são divididos em
CD4 e CD8
Origem: célula tronco hematopoiética → progenitor
multipotente → progenitor linfóide comum → pró-célula T,
B; e células NK, ILC
Receptores:
TCR: se encontra ancorado a membrana com uma região
variável e uma constante. A região variável é importante para
a especificidade. Apresentam uma cadeia alfa e beta, sendo
que ambas apresentam uma região variável e constante.
A região variável é formada por meio de expressão
monoalélica, o que garante a variedade e especificidade dos
receptores.
BCR: apresenta 2 cadeias leves e 2 pesadas e mais 2 cadeias
pesadas ancoradas na membrana
Especificidade: reconhecem antígenos específicos, diferente
da resposta inata, na qual o reconhecimento ocorre por
padrão de moléculas.
Diversidade: ampla devido a recombinação genética pela qual
passam os receptores na sua formação
Ainda, apresentam memória e não reatividade ao próprio
Componentes da imunidade adaptativa: barreiras celulares e
químicas (linfócitos nos epitélios, anticorpos secretados na
superfície epitelial); proteínas sanguíneas (anticorpos); e
células (linfócitos).
Linfócitos nos epitélios (forma barreira); anticorpos (humor);
linfócitos presentes na corrente sanguínea (células)
Etapas de ativação: Linfócitos B e T naive interagem com o
patogeno distribuído pela linfa e células APC que chegam aos
órgãos secundários. Os linfócitos apresentam especificidade
para os antígenos. Ocorre ativação do linfócito que possui
receptores especificidade e expansão clonal.
Um mesmo patogeno pode ter vários antígenos diferentes →
ativação de mais de um linfócito, se esses antígenos forma
capazes de induzir uma resposta imune
• Imunodominantes → antígenos que induzem uma
resposta imune melhor. É importante na produção
de vacinas
• A morte do patogeno não depende da ativação de
todos os antígenos, até porque nem todos os
antígenos irão ativar uma resposta imune
A formação de linfócitos de memória só ocorre se estes
linfócitos já tiverem sido ativados.
Memória: células apresentadoras de antígeno se deslocam
para os tecidos linfóides secundários → linfócitos naive são
ativados → expansão clonal → diferenciação para um estagio
mais específicos, como por exemplo a transformação de um
linfócito B em um plasmocito → função, por exemplo,
produção de anticorpos especificos → apoptose dos clones
não ativados/ contração → restam as células de memória.
As células e memória garantem uma segunda resposta
melhor a esse mesmo patogeno, de forma mais rápida
Correntes que explicam a memoria: da célula naive formam-
se as células efetoras e de memória (1); a naive se torna
efetora e algumas efetoras se tornam células de memória (2).
Imunidade humoral e celular:
Humoral: linfócito B produzindo anticorpos. A estrutura do
anticorpo é igual ao BCR. Clone de linfócito B interage com o
antígeno especifico → expansão clonal → formação do
plamócito responsável por produzir anticorpos. Essa é
conhecida como a resposta primaria → ocorre contração e
restam as células de memória.
A quantidade de anticorpos não volta ao 0. Alguns
plasmócitos, de vida longa, continuam produzindo anticorpos
de forma constante. Esses são importantes na pesquisa de
infecção passadas. Na vacina, também é possível observar se
houve uma soroconversão.
• A célula de memória não fica produzindo anticorpo.
Ela fica ali no caso de uma reinfecção.
A reinfecção pelo mesmo patogeno leva a uma resposta mais
rápida devido a presença de células de memória. Ainda, é
mais eficiente, devido à maior produção de anticorpos. Na
resposta secundaria, restam mais células de memória e mais
anticorpos (mais plasmócitos de vida longa).
As doses de reforço servem para elevar a quantidade de
anticorpos, garantindo maior proteção ao individuo.
• Autorrenovação dos plasmócitos de vida longa:
garante uma concentração constante de anticorpos
circulantes no plasma sanguíneo
Ativação dos linfócitos B: pode ser timodependente e timo
independente. O timo dependente depende do linfócito
TCD4 (o TCD4 passou no timo).
A ativação dos linfócitos B depende de 2 sinais: na timo
dependente ocorre a interação do BCR com o antígeno e a
interação com o linfócito TCD4. O TCR interage com o MHC2.
Na timo independente, ocorre interação do BCR com o
antígeno e ligação cruzada com outro BCR ou com um
receptor inato (tipo o toll-like) do linfócito B.
• Timo dependente: antigeno-BCR + TCR-MHCII
• Timo independente: antigeno-BCR + outro antigeno
ou receptor inato do mesmo
A resposta timo dependente é mais efetiva na ativação do
linfócito B.
Timo dependente: o antígeno é sempre protéico, uma vez
que no MHC só se coloca peptídeo; ocorre troca de isotipos
de anticorpos; maturação de afinidade (anticorpo pode se
ligar melhor a um antígeno); geração de células de memória
Timo independente: o antígeno pode ser de varias naturezas
químicas; alguns antígenos conseguem produzir células B de
memória.
• IgM → ativação do complemento
• IgA e IgG → mais presentes no plasma
• IgA → imunidade de mucosa (ocorre seu transporte
através do epitélio). Secreção pelo epitélio, incluindo
o leite materno
• IgG → resposta do fagócito dependente do receptor
de Fc, ativação do complemento e imunidade
neonatal (ocorre transferência placentária).
• IgE → associado a respostas contra helmintos e a
desgranulção de mastocitos (hipersensibilidade
imediata)
Fases da resposta imune humoral: célula B é ativada →
expansão clonal → diferenciação em células capazes de
secretar diferentes isotipos de anticorpos → secreção de
anticorpos; troca de classe de anticorpo; afinidade de
maturação e célula B de memória.
Resposta primaria X secundaria: na primaria, leva-se de 5-10
dias, tem-se um pico de resposta menor, os isotipos dos
anticorpos são IgM (são alterados gradualmente para a
produção de IgG, anticorpo apresenta afinidade menor/ mais
variável. Na resposta secundaria, leva-se 1-3 dias, tem-se um
pico de resposta maior, aumento relativo de IgG e sob certas
situações ocorre a produção de IgE e IgA, anticorpo apresenta
afinidade média alta, uma vez que já passou pela maturação
da afinidade.
Ativação da célula dendrítica leva a sua migração para os
órgãos secundários → MHC2 interagem com o Linfócito TCD4
(ocorre ligação reconhecimento do antígeno contido no
MHC2 e coestimulação do linfócito T pela célula dendritica,
levando a ativação do linfócito TCD4).
O linfócito T também precisa de 2 sinais. O primeiro é a
ativação do TCR. O segundo, por meio das moléculas
coestimuladoras.
Célula CD4 → orquestra a resposta imune (produz citocinas e
quimiocinas), interagem com o MHC2. De T0, se diferencia
em 1, 2 e 17, sob influencia das citocinas produzidas pela
inata e pelas APCs. A produção de um microambiente de
citocinas dirige a diferenciação dos subtipos de linfocitos.
Interage com o MHC2
• IL12 → Th1 → produção de interferon do tipo gama.
• IL4→ Th2
• TGFB E IL6 → Th17
Th1 → ativa macrófagos e auxilia as celulas B na produção de anticorpos.
Seus patogenos alvo são os microorganismos intracelulares
Th2 → fornece auxilio as celulas B, principalmente na sua transformação
para IgE → seus patogenos alvo são helmintos e parasitas
Th17 → intensifica a resposta dos neutrófilos → seus pstogenos alvo são
microorganismos extracelulares
Depois de transformada, produz mais citocinas (as citocinas
estão relacionadas com o perfil da célula).
Th1 → melhor para o controle de bactérias. Se a indução for
de Th2, não há controle de bactéria, levando a uma
apresentação clinica pior (exemplo na tuberculose). Pode ser
feita imunoterapia para estimular a resposta de Th1.
A indução de uma resposta tem haver com a genética, com a
resposta da célula inata e com os primeiros dias da infância
do individuo.
Na resposta contra helmintos, o melhor é o Th2
Th 17 → bactérias extracelulares
Célula CD8 → promove a apoptose da célula alvo e interage
com o MHC1
A perforina cria um poro e a granzina entra ativando uma via
de caspase que mata a célula
• Imunidade ativa: é especifica e gera memória
 • Imunidade passiva: não ativa o sistema imune, é
especifica e não gera memória
IMUNOGLOBULINAS
• Imunogloblina é sinônimo de anticorpo
Imunidade humoral: está relacionada com os linfócitos B,
capazes de produzir anticorpos.
O linfocito B, ao ser ativado, sofre expansão clonal e se
transforma em uma célula efetora, o plasmócito, com a
capacidade de produzir anticorpos específicos. Após a
resposta, restam os linfócitos B de memória, que garantem
rapidez na resposta em uma reinfecção pelo mesmo
patógeno; e os plasmócitos de vida longa, que continuam a
produzir anticorpos, permitindo a analise da sorologia do
indivíduo.
Fases de maturação da célula B:
• Célula tronco: não apresenta receptores
• Célula pré-B: inicio da produção de cadeias pesadas
Mu (a cadeia pesada está formada, mas a leve não)
• Célula B imatura: presença de IgM de membrana
que atua como BCR
• Célula B madura/ naive: presença de IgM e IgD de
membrana
• Célula B efetora: secreção de vários isotipos de
anticorpos
O tipo de ativação do linfócito B depende do tipo de
antígeno! Se for protéico, será timo dependente
O linfócito B ativado pode sofrer troca de isotipo; maturação
de afinidade (aumento da força de ligação com que o
anticorpo se liga ao antígeno); e formar células B de
memória.
• O que diferencia o Ig de membrana e o Ig secretado
é a cauda citoplasmática responsável por ancorá-lo
na membrana.
Imunoglobulina: inclui 4 cadeias polipeptídicas, sendo 2
pesadas e 2 leves.
Cadeia pesada: varia de acordo com o isotipo de
imunoglobulina
Cadeia leve: é dividida em lambida e kappa, em proporção de
40 e 60%. Alterações nessa proporção podem ser indicativas
da presença de linfomas (tumor de células B). Ambas as
cadeias encontram se unidas por ligações dissulfidicas.
Fragmentos de antígenos: Experimento feito com
imunoglobulinas de coelho e 2 enzimas, a papaína e a
pepsina. No experimento com a papaína, 3 fragmentos eram
formados: 2 idênticos chamados de Fab (antigen biding) e o
terceiro, de Fc (cristalizável). Já no experimento com a
pepsina, foi formado um fragmento o F(ab’)2. Esses
experimentos foram importantes porque as partes separadas
têm utilidade clinica.
Fab: É a região que contém o sítio de ligação de antígenos,
mais uma parte constante da cadeia leve e da pesada (CH e
CH1).
A região de reconhecimento do antígeno é a que apresenta
especificidade a ligação do antígeno, diversidade e é também
a região que sofre maturação de afinidade.
Região variável: Apresenta 3 regiões hipervariaveis na cadeia
leve e três na pesada. Elas formam alças de ligação ao
antígeno. Dessa forma, observa-se que a variabilidade não é
uniformemente distribuída nessa região. Essas regiões
hipervariaveis são também chamadas de regiões
determinantes de complementariedade (CDR). Os CDRs são
numerados de 1 a 3, sendo que o terceiro é aquele que
apresenta maior variação.
A estrutura que é reconhecida por essas CDRs é chamada de
epitopo ou determinante antigênico. Já a região variável que
se liga ao antígeno é chamada de parátopo (o paratopo
contém as CDRs, mas não se constitui apenas delas).
Tipos de epitopos:
1. Conformacionais ou descontínuos. Diferenças em
sua conformação alteram a ligação entre antígeno e
anticorpo.
2. Continuos ou lineares. A desnaturação não altera
sua conformação. Em outros casos, a desnaturação
pode criar acesso para antígenos inacessíveis.
3. Antígenos inacessiveis
4. Neoantigenos. Podem ser criados por glicosilação,
fosforilação, ubiquitinação, acetilação e proteólise.
Contra-indicações da vacina: paciente febril. Pode desnaturar
o antígeno e impedir a formação de uma resposta imune.
Dobradiça: permite a duplas ligação de um anticorpo
monomérico a dois antígenos diferentes.
Ac se liga a só um antígeno → monovalente → avidez baixa
Ac se liga a 2 antigenos → bivalente → avidez alta
Ac se liga a vários antígenos → polivalente → avidez muito
alta
A avidez é diferente da maturação de afinidade: A primeira se
refere a soma das forças de ligação de um anticorpo ao
antígeno. A outra se refere a força de uma ligação de um
paratopo a um antígeno.
• Zona de excesso de antígeno: formação de
pesquenos imunocomplexos
 • Zona de equivalência: formação de grandes
imunocomplexos
• Zona de excesso de anticorpo: formação de
pequenos imunocomplexos
Fc
Região constante relacionada com a função da
imunoglobulina. A ativação da resposta efetora de uma célula
exige que pelo menos 2 regioes (ou seja, 2 anticorpos) se
liguem a essa célula.
FcR: é o receptor que se liga a região Fc.
isotipos dos anticorpos
• Monoméricos: IgE, IgD, IgG
• Monômero a trimero: IgA (mais comum é o dímero)
• Pentamero ou hexamero: IgM
Tipos de cadeias pesadas
α presente no IgA, μ presente no IgM, γ presente no IgG, δ
presente no IgD, ε Presente no IgE
A cadeia Mu é a primeira a ser formada e por isso o IgM é o
primeiro a ser formado.
IgD: corresponde a menos de 1% das imunoglobulinas.
Funciona como receptor de membrana.
IgM: ativa a via clássica do complemento. É o primeiro isotipo
a ser produzido na fase aguda da infecção (já estava na
membrana).
• O fato de ter IgM não é indicativo de fase aguda. Só
o IgM é fase aguda.
IgA: é a segundo isotipo mais predominante. Promove a
imunidade das mucosas
IgE: atua contra helmintos e alergias (presentes
respectivamente em eosinofilos e mastocitos).
IgG: é dividido em 4 tipos. Está presenta em maior
quantidade no organismo e é o isotipo que apresenta maior
meia vida (ocorre devido a sua capacidade de ligação à FcRn).
Atua opsionizando o antigeno, ativando a via clássica do
complemento. Ainda, é a única capaz de atravessar placenta
fetal.
Meia vida longa: se deve a capacidade de ligação a FcRn
presente na superfície de células fagociticas. Quando
fagocitado, o IgG se liga a essa proteína e sua vesícula não se
une ao lisossomo. Daí é novamente exocitada (processo de
reciclagem da imunoglobulina).
Função dos anticorpos: neutralização, opsonização,
citotoxidade celular dependente de anticorpo e ativação do
complemento. A ativação do complemente, por sua vez leva
a fagocitose de microorganismos, a inflamação e a lise de
microorganismos.
Alterações dos anticorpos:
1. Maturação de afinidade: mutações somáticas na
região variável que pode levar a uma maior
afinidade pelo antígeno.
2. Alteração na forma membranar para a forma
secretar: não há mudança no reconhecimento, mas
sim da função (psasa de BCR a anticorpo).
3. Troca de isotipo: alteração na função, que se
relaciona a parte constante da imunoglobulina.
Uso clinico
Anticorpo monoclonal: pode ser usado com marcador
fenotípico, imunodiagnostico, identificação tumoral, terapia,
analise funcional de células e moléculas.
Problema: pode gerar doenças do soro, uma vez que se criam
anticorpos contra a região constante de imunoglobulinas de
outras espécies. Esse desafio pode ser resolvido com a
engenharia genética.
Os ACs monoclonais são produzidos quando há tumor de
plasmocitos (mieloma ou plasmocitoma). Esse dado é
importante no estudo da produção de Acs específicos. Em
laboratório, realiza-se a fusão de células B de um animal
imunizado com uma linhagem imortalizada de mieloma. As
células fundidas são chamadas de hibridomas e produzem
apenas um tipo de Ig. Os anticorpos, então, são pesquisados
quanto a sua especificidade e ampliados. Os produtos são os
Acs monoclonais, específicos a 1 único epitopo do antígeno.
1º anticorpo monoclonal: MURAMOMab → usado no
controle de transplantes. Muito relacionado a doenças do
soro.
UMABab → usado atualmente.
A ANVISA tem liberado 128 tipos de anticorpos monoclonais.
No SUS, é possível obter apenas 11 tipos.
Anticorpos monoclonais e proteínas de fusão: Na proteína de
fusão pode se separar as partes de interesse para uso clinico
(uso só da Fc ou só da Fab), enquanto no anticorpo, tem se a
ligação e a função da imunoglobulina.
Exame sanguíneo: se ambos IgG e IgM forem reagentes, deve
se pesquisar se é crônica ou aguda. Caso o IgM esteja
aumentado sozinho, a infecção é aguda.
MHC
O MHC corresponde ao complexo principal de
histocompatibilidade de classe I e classe II. A expressão do
MHC classe I e II são definidas pela localização do antígeno.
No caso de antígenos intracelulares, como é o caso de
determinado vírus, ocorre processamento das proteínas no
proteassoma, com posterior ligação ao MHCI. Já os antígenos
extracelulares são processados via fagolisossoma e unidos ao
MHCII.
O HLA é importante em diversos diagnósticos! Isso porque a
presença de determinado HLA prediz o desenvolvimento de
algumas doenças.
HLA = MHC (antígeno leucocitário humano).
 Restrição do MHC: o MHC tem uma fenda que comporta
qualquer peptídeo que caiba no “buraco” de forma estável. O
MHC não é especifico para nenhum patógeno. O TCR precisa
reconhecer tanto o peptídeo, quanto o MHC

Essa restrição do MHC acontece desde o timo, no qual o TCR

passa por uma seleção na qual o MHC é apresentado

• MHC diferente no transplante pode levar a rejeição.

O mecanismo de rejeição do transplante é complexo, mas

O individuo tem uma predisposição quando ele tem
determinados tipos de HLA → HLA-B27 – presença indica
predisposição grande para determinadas doenças, entre ela a
espondilite aquilosante e outras doenças autoimunes.
MHC: para os linfócitos T é muito difícil pratulhar todo o
corpo humano a fim de encontrar seu antígeno especifico: a
circulação teria que ser rápida e a célula teria que estar em
elevado número. Daí, temos as células apresentadoras, que
captam esses antígenos e apresenta ao linfócito T nos órgãos
linfóides secundários
• O linfócito T CD4 interage com o MHC classe II
• O linfócito T CD8 interage com o MHC classe I
Células dendríticas: estão espalhadas pelo organismo, e
quando na pele, são chamadas de células de langehans. A
célula reconhece o patógeno, por meio do PAMP (padrão
molecular associado à patógeno). Após esse reconhecimento
ocorre migração para os órgãos linfóides secundários.
está relacionado ao MHC.
Uma mesma pessoa produz um tipo de MHC, que o TCR é
capaz de reconhecer. Na compatibilidade do transplante, é
feita uma pesquisa do HLA.
A expressão do HLA é determinada geneticamente por
codominância (compatibilidade maior entre irmãos).
Descoberta do MHC: observou-se em camundongos
isogênicos não havia rejeição do transplante, mas quando se
alterava só a região ligada com o MHC, gerava-se uma
incompatibilidade. Essa região, então, foi nomeada de
complexo principal de histocompatibilidade.
• No transplante, o HLA diferente é reconhecido como
algo estranho e cria-se uma resposta contra ele.

Essas células apresentam para o complexo MHC-antígeno

para TCR junto com o coestimulador (CD28) que interage com
o B7 → leva a ativação do linfócito T, que precisa de 2 sinais

As APCs vão se ligar a molécula coestimuladora para ativar o

linfócito T e o linfócito T também vai aumentar a ação das
APCs (produção de citocinas)

• Principais vias de entrada: pele, TGI, trato

respiratório O que difere o MHC classe I do MHC classe II é a fonte do
antígeno: antígeno endógeno é MHC classe I e exógeno, MHC
Importâncias das APCs: o linfócito T precisa da apresentação
classe II
para ser ativado.
CD8 reponde bem ao vírus, que se encontra endógeno,
Localização do MHC
interage com o MHC I.
• MHCI: todas as células nucleadas
Algumas bactérias e parasitos também podem invadir o
• MHCII: APCs
espaço intracelular.
• Mesmo as APCs apresentam MHC1
CD4 auxilia o linfócito B e o macrofago → o linfócito B produz
A APC apresenta muitos receptores inatos e Fc (liga-se a ao
anticorpo e o anticorpo se liga a elementos externos, assim
anticorpo opsonizando o antígeno) → aumento da expressão como o macrófago, que responde a fatores externos → MHC
de MHC II
Na fenda do MHC da célula que ainda não reconheceu o A molécula CD4 se liga a lateral do MHC I e II
antígeno exógeno, há antígeno próprio → após a ativação, há
o aumento da síntese de MHC, que expressa o peptídeo do
patógeno. A meia vida do MHC com o patógeno é muito
maior

Aumento da expressão de MHC, de sua meia vida e da síntese

de coestimuladores.

Após a ligação do MHC, o linfócito T sofre expansão clonal.


A molécula CD4 e CD8 são iguais nos linfócitos CD4 e CD8
Lócus do MHC:
• MHCI: HLA-A, B e C
• MHCII: HLA-DP, DQ e DR
Aumento da expressão de MHC II pelo IFN gama → vindo da
célula NK e do linfócito CD4
Precisamos de um numero reduzido de complexos MHC-
peptideo: são estáveis (meia vida longa). A fenda é única, mas
pode carregar vários antígenos diferentes.
DP, DQ e DR são lócus que codificam o MHC classe II. Os
MHCs diferentes podem ser mais responsivos a determinado
antígeno.
MHCI
Proteína citossolica → processamento citossolico via
proteassoma. O MHCI é produzido no RE → peptídeo entra
por meio da TAP → golgi → superfície celular
No RE, o MHCI formado é ligado a uma chaperona (calnexina)
que permite o termino da formação do MHCI (recebimento
da beta 2 microglobulina) → MHCI está formado. MHCI ainda
se liga a tapasina, a calreticulina e a erp57 (ancorram o MHC
para que depois possa vir o peptídeo). Peptídeo entra via TAP
e se liga ao MHC, estabilizando esse. Ele então se solta das
chaperonas e vai para a superfície.
• Cadeia alfa do MHCI é formada no RE → cadeia alfa
se liga a calnexina → ligação com a calnexina
permite a ligação da cadeia beta → calnexina perde
um pedaço e se transforma em calreticulina →
ligação da tapasina e da erp57 no complexo
calreticulina MHCI → TAP liga-se a tapasina
• Antigeno entra e é processado no proteassoma →
fragmentos entram no RE via TAP (ERAP permite a
melhor ligação do peptídeo com o MHCI através da
proteolise) → MHCI é exportado para a superfície da
membrana
Deficiência da TAP leva a uma apresentação pouco eficiente
desse MHC
• Calnexina perde um pedaço e se transforma em
calreticulina
ERAP: proteína que permite uma clivagem maior do
peptídeo, melhorando sua ligação com o MHC (fica dentro do
RE)
MHCII
Fagocitose de uma proteína externa → endocitose com
formação de uma vesícula → formação do fagolisossomo
para processamento da proteína → MHCII é formado no RE e
tem sua fenda bloqueada (eu só quero que peptideos que
vão para o RE se liguem ao MHCI) enquanto ele estiver no RE.
Esse bloqueio é feito por meio de uma cadeia invariante →
ele sai do reticulo por uma vesícula exocitica → degradação
da cadeia invariante por alteração de pH, enzimas, mas fica
um pedacinho (CLIP) → vesículas se fundem → o CLIP é
retirado pela HLA-DM e o pepideo pode se ligar.
• HLA-DO: não é expressa. A DO bloqueia o DM para
que ele não retire o CLIP
Mecanismo de evasão: parasita fagocitado pode fugir da
vesícula e ir para o citoplasma (escape do CD4), caindo na via
do CD8
• Epítopo imunodominante: induzem uma resposta
imune mais efetiva no linfócito T
MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DO LT
10 sinais de alerta de imunodeficiência primária:
1. Duas ou mais pneumonias no último ano;
2. Quatro ou mais novas otites no último ano;
3. Estomatites de repetição ou monilíase por mais
de dois meses;
4. Abscessos de repetição;
5. Dois ou mais episódios de infecção sistêmica
grave (meningite, osteortrite e sepse);
6. Dois ou mais episódios de sinusopatia no último
ano
7. Uso de antibiótico por dois meses ou mias, com
pouca resposta;
8. Nas crianças, falência em ganho de peso ou
crescer normalmente;
9. Necessidade de antibioticoterapia endovenosa
para melhora clínica;
10. Historia familiar de imunodeficiência primária.
Maturação dos linfócitos: célula troco multipotente →
precursor linfoide comum → comprometimento com a
linhagem B ou T → permanência na medula óssea pelos • Falha na expressão ou na formação dos pré-
linfócitos B e migração para o timo pelos linfócitos T → receptores
circulação por meio do sangue ou da linfa em direção aos • Falha na expressão do receptor antigênico
órgãos linfoides secundários • Tolerância central

Estágios de maturação Recombinação VDJ

Célula troco (comprometimento e proliferação das células, As cadeias, bem como os locos que codificam as cadeias dos
formando um reservatório de linfócitos Úteis) → pró-linfócito receptores apresentam três regiões:
(inicio do rearranjo somático) → pré-linfócitos com seus pré-
receptores → linfócito naive (seleção de repertório por meio 1. V: variabilidade
do reconhecimento do próprio) → subpopulações de 2. D: diversidade
linfócitos (linfócitos B pode ser foliculares/ circulantes; da 3. J: junção
zona marginal; ou B-1. Os linfócitos T podem ser T alfa beta; T
gama delta) → linfócitos maduros nos tecido linfóides A linhagem germinativa de Ig e TCR na formação dos
secundários. receptores é fundamentalmente semelhante.

• Células troncas multipotentes → progenitor linfóide

comum → pró-B → B FO, B ZM, B-1

• Células troncas multipotentes → progenitor linfóide

comum → célula precursora de ILC → CLI

• Células troncas multipotentes → progenitor linfóide

comum → célula precursora de ILC → pró T → T alfa
beta e T gama delta.

A célula T alfa beta é produzida na medula, enquanto a gama

delta, no fígado fetal. Ainda, a primeira está dividida em CD4
e CD8 e a segunda, está em menor quantidade e atua nas
mucosas. Já no que tange os LB, o B-1 é produzido no fígado
fetal e o B-FO e B-ZM, na medula. BCR: no DNA, o lócus da cadeia pesada apresenta uma região
V, D, J e constante. Na cadeia leve tem regiões V e J
As células só vão para a próxima fase de maturação se a
anterior houver sido completada com êxito (pontos de TCR: no DNA, o lócus da cadeia beta apresenta uma região V,
controle). D, J e constante. Na cadeia alfa tem regiões V e J

Formação do BCR e do TCR

• BCR → tem cadeia pesada e leve

• TCR → tem cadeia alfa e beta

A primeira cadeia formada no pré-linfócito permanece,

enquanto a outra cadeia formada tem caráter temporário. No
BCR esta primeira cadeia é a Mu e no TCR, a beta.
Tolerância central: diz respeito ao processo de seleção dos
linfócitos para o antígeno próprio, que ocorre ainda no órgão
linfóide primário. Para que esse processo ocorra, o linfócito
recebe um sinal para o reconhecimento. Um reconhecimento
forte indica elevada afinidade para o antígeno, levando a uma
seleção negativa com conseqüente deleção clonal. Se o
reconhecimento for fraco, haverá uma seleção positiva do
linfócito.
Ainda, é necessário ao linfócito T o reconhecimento do MHC.
Se este não for reconhecido pelo linfócito, este será deletado
por negligência.
• No linfócito B, pode haver edição genética caso a
ligação com o antígeno seja forte e esse receptor
pode ser testado novamente
Pontos de controle
• A quantidade de possibilidades para a
recombinação aleatória gira em torno de 107 -
109
A escolha depende de proteínas linfócito especificas que
reconhecem seqüências sinais de recombinação, As RSSs.
• RSS: sequencia conservada de 7-9 nucleotideos.
É o sinal de recombinação
• Espaçadores: sequencias não conservadas de
12-23 nucleotideos.
• Regra: 12-23
A combinação ocorre de uma região com um espaçador de 12
com um de 23, dessa forma, garante-se que haverá primeiro
a combinação de V com J e depois de D com VJ.
A RAG1 e a RAG2 realizam o reconhecimento dos RSSs e une-
os em uma dobra e clivam a parte que os unia (RSS) com o
DNA (V e J) → a região clivada sem os segmentos de interesse
é descartada e a região com o DNA sobra com um grampo →
um complexo de proteínas (Artemis, DNA PK, TdT e
exonucleases) faz a retirada do grampo e coloca dois
nucleotídeos N e P ligando os fragmentos de DNA V e J.
• A Artemis faz a abertura dos grampos e a TdT a
colocação dos nucleotídeos (aumento da
variabilidade)
Célula T duplo positiva:
apresenta ambas as proteínas
CD4 e CD8 e o complexo TCR,
composto por CD3 e cadeia
zeta. Esse complexo é igual
para todos os linfócitos T.
Nesse sentido, o linfócito
deve ser selecionado, a fim
de que reste apenas a CD4 ou
apenas a CD8. Isso é feito por
meio do MHC. Se o MHC for
de classe I quando houver a
apresentação, o linfócito se
diferenciará em CD8,
enquanto o de classe 2, CD4.
Ainda, a o T reg, que pode ser
formado por meio de uma
interação intermediaria com
o antígeno próprio.
Para que a célula T faça sua
função, um motivo de
ativação a base de tirosina
deve ser ativado (cascatas)
Ativação das células T: A ativação ocorre e nos órgãos
linfóides secundários, onde essas células ficam recirculando a
espera de um antígeno → A chegada de uma APC leva a
ativação dessas células que migram para erradicar o
microorganismo e produzem citocinas para estimulo próprio,
como a IL-2, que aumenta a proliferação dessa célula.
Moléculas coestimuladoras: é os segundo sinal responsável
pela ativação dos linfócitos T. As moléculas coestimuladoras
estão presentes na superfície de APCs (como a B7) e são
capazes de se ligar a moléculas presentes na superfície de
linfócitos (como a CD28).
Se houver apenas um sinal, o linfócito fica não responsivo ou
tolerante ao antígeno. A ativação do linfócito induz a
sobrevivência, proliferação celular com a formação das
células efetoras e de memória.
Quando o linfócito já é efetor, ele não precisa de
coestimulação. Apenas a interação com o antígeno na célula
infectada
Outras moléculas coestimuladoras e seus ligantes: B7-1 +
CD28; B7-2 + CTLA-4 (tem papel oposto ao CD28, regulando a
resposta imune); ICOS-L + ICOS; PD-L1 ou PD-L2 + PD-1 (tem
papel igual ao do CLTA-4)
CTLA-4 Ig → tem a capacidade de se ligar no B7 e impedir sua
estimulação. O bloqueio do CTLA-4 pode ser feito por um
Anti CTLA-4.
CD40: está presente nas APCs e pode se ligar a ligantes de
CD40 no linfócito T causando aumento da expressão de B7
com respectivo aumento da proliferação e da diferenciação
celular.
• Alterações das moléculas de superfície no linfócito T
ativado.
Regulação da expressão do IL-2: após o inicio da expressão
forma-se o RA que tem maior afinidade pelo IL-2. O IL-2 tem
papel na proliferação e diferenciação de células em efetoras
e de memória e a proliferação e manutenção das células T
reguladoras.
MATURAÇÃO E ATIVAÇÃO DO LB
Caso clínico:
No processo final de maturação dos linfócitos B, teremos os
linfócitos B foliculares (B-FO) ou circulantes; os linfócitos B da
zona marginal (B-ZM); e os linfócitos B-1.
Como já falado anteriormente, o BCR é composto por duas
cadeias leve (60k e 40l) e duas pesadas, unidas por ligações
dissulfídicas. Ainda, no lócus dessas cadeias, a cadeia pesada
apresenta componentes VDJ e a leve VJ.
Pré-B: a célula pré-B apresenta o pré-receptor formado,
sendo este composto pela cadeia Mu e por uma cadeia
intermediaria que será substituída posteriormente pela
cadeia leve. A recombinação VDJ já ocorreu na cadeia
pesada. Ocorre então, a sinalização para a próxima fase e os
seguintes eventos: inibição da recombinação da cadeia
pesada, proliferação dessas células pré-B, estimulação da
recombinação da cadeia leve e desligamento da transcrição
da cadeia leve substituta. Nesse momento, ocorre o primeiro
ponto de controle, relacionado à capacidade de expressão do
pré-receptor
No pré-TCR, de forma semelhante, ocorre inibição da
estimulação da recombinação de Beta, estimulação da
recombinação da cadeia alfa, estimulo a proliferação celular e
da expressão de CD4 e CD8 e desligamento das cadeias
substitutas.
B naive: apresenta o BCR formado com a cadeia Mu e as
cadeias k e l expressas. Nesse momento, ocorre o segundo
ponto de controle relacionado com o reconhecimento do
próprio.
B maduro: o BCR já está selecionado, sendo esta seleção
realizada nos órgãos linfóides secundários. No caso do
linfócito B-FO ocorre o splicing alternativo para formação do
IgD → passa a apresentar IgM e IgD de membrana.
Subgrupos de linfócitos B:
1. B-1 é formado no fígado fetal e apresenta apenas
IgM de membrana
2. B-2 é formado na medula óssea (B-FO e B-ZM)
B-FO: representa a maioria das células B. Apresenta IgM e IgD
de membrana (coexpressa a cadeia Mu e delta) devido ao
splicing alternativo. A região variável tanto no IgM, quanto no
IgD se mantém a mesma (receptores apresentam a mesma
especificidade). Apresentam a capacidade de recircular
B-1: é derivado das células tronco do fígado fetal e podem ser
encontrados nas mucosas e no peritônio. São capazes de se
autorrenovar e apresentam uma diversidade limitada de BCR
(o TdT não é expresso no fígado fetal → não há inserção dos
nucleotídeos extra responsáveis por aumentar a
variabilidade). Secretam espontaneamente IgM em resposta
a lipídeos e polissacarídeos microbianos, possivelmente em
resposta a flora intestinal. Produz a maioria dos anticorpos
naturais (exemplo: sistema ABO).
B-ZM: localizam-se próximo ao seio marginal do baço. É
semelhante a B-1 em questão de variabilidade, resposta a
antígenos polissacarídeos e geração de anticorpos naturais.
Podem mediar respostas dependentes de células T.
Ativação dos linfócitos B: Timo dependente X timo
independente
1º - BCR + MHC2 e CD40l → anticorpos com troca de isotipo e
de alta afinidade; células B de memória; plasmócitos de vida
longa
2º - BCR + lig. cruzada ou rec. Inato → principalmente IgM;
anticorpos de baixa afinidade; plasmócitos de vida curta
Resposta primaria e secundária:
Subpopulações e respostas:
B-FO: anticorpos T dependente, troca de isotipo, com AC de
alta afinidade; plasmocitos de vida longa
B-ZM e B-1: anticorpos T independentes, principalmente IgM;
plasmocitos de vida curta
BCR + Ag
Chegada do antígeno: antígenos menores chegam por vasos
linfáticos aferentes; antígenos maiores chegam por meio de
macrófagos e células dendríticas (eles não foram
processados); antígenos em imunocomplexos podem se ligar
a receptores do complemento presente nas células
dendríticas foliculares.
Resposta funcional induzida pela ligação Ag-BCR: Sinais fracos
podem ser suficientes para manter a célula viva, induzir
alterações na expressão dos receptores de quimiocina e
promover endocitose do antígeno. No entanto, não são
suficientes para induzir a proliferação e diferenciação dos LB.
A ligação do antígenos com os LB é capaz de propiciar a
sobrevivência aumentada (produção de proteínas
antiapoptoticas como BCL-2); expressão aumentada de B7
(interação com a célula T); aumento da expressão de
receptores de citocinas; aumento da expressão de CCR7 (leva
a migração do linfocito B do folículo no baço para as regiões
onde se encontram os linfócitos T)
Tipo independente: polissacarídeos, glicolipideos e ácidos
nucléicos. Não são processados e apresentados via MHCII ao
linfócito T; a maioria dos antígenos são multivalentes
(epitopos idênticos repetidos). O segundo sinal nessa
resposta pode ser a ligação cruzada com o BCR, ativação de
TLR (Toll like), ativação do sistema do complemento (gera
C3d que se liga ao antigeno reconhecido por CR2). Ainda,
essa reposta apresenta pouca troca de isotipo e atua na
produção de anticorpos naturais (sem exposição evidente ao
patogeno). O CR2 e o TLR atuam aumentando a sinalização
celular, promovendo proliferação e diferenciação.
Timo dependente: célula T naive interage com uma célula
dendrítica carregando um antígeno processado em seu MHCII
→ célula T CD4+ é ativada e se transforma em efetora →
célula T efetora interage com o BCR que já reconheceu o
antígeno → diferenciação em plasmócitos de vida curta e
célula T auxiliar extrafolicular → célula T auxiliar
extrafolicular se dirige para o centro germinativo (reduz a
expressão de CCR7 e aumenta a de CXCR5) → reação do
centro germinativo
• Linfócito T reduz a expressão de CCR7, aumenta a de
CXCR5 e migra para o folículo → encontro com linfócito B,
que realizam o contrario (aumento de CCR7)
O antígeno e a citocina tem papel na sobrevivência da célula
B, mas implicam sua ativação. Para que uma resposta
completa seja induzida, proteínas do complemento,
receptores de reconhecimento de padrões e células T
auxiliares são necessárias.
A ativação da célula B é facilitada pelo correceptor CR2/CD21
em células B, que reconhecem fragmentos de complemento
ligados ao antígeno (CD21 é um receptor de excitação/
ativação de sinais celulares)
Apresentação de antígenos da célula B para a célula T CD4:
endocitose do antígeno protéico é mediada por receptores →
o antígeno endocitado é processado e expresso no MHCII →
ocorre, então, o reconhecimento do antígeno+MHC pela
célula T. Ainda, a célula T apresenta CD40L e secreta citocinas
que agem sobre os receptores de B e induzem a proliferação
e diferenciação dessas células.
• Mutações no CD40L → síndrome de hiper-IgM. É um
distúrbio ligado ao X que leva a defeitos na produção de ACs,
troca de isotipos e maturação de afinidade.
• Virus Epstein-Barr (EBV) → infecta a LB e induz sua
poliferação. Pode levar ao desenvolvimento de linfomas. Esse
vírus se associa as mesmas moléculas que o CD40L,
acionando a proliferação do LB.
Centro germinativo (zona escura no centro e clara na
periferia): a reação do centro germinativo depende da
presença de FDC (células dendriticas foliculares). As FDCs são
encontradas apenas em foliculos linfóides, envolvidas na
apresentação do antígeno para a seleção do LB no centro
germinativo. Não expressa MHCII e não é derivada da
medula.
Maturação de afinidade: aumento da afinidade de anticorpos
a determinado antígeno. A interação do CD40 com o CD40L é
fundamental para iniciar a mutação somática. Esse processo
ocorre apenas em ativações T-dependentes: Na zona escura
do centro germinativo, os genes V das Igs sofrem mutações
pontuais em uma taxa elevada. Esse processo é conhecido
como hipermutação somática. Há mais mutações em IgG do
que em IgM. A enzima AID está envolvida. Algumas mutações
são úteis e geram anticorpos de alta afinidade. Algumas
mutações, no entanto, podem levar a perda ou declínio da
capacidade de ligação com o antígeno, ocorrendo seleção
negativa desses linfócitos (apoptose).
Seleção dos LB nos centros: LB migra para a zona clara rica
em FDC e linfocitos T auxiliares foliculares. Essa célula
interage com ambos e sofre apoptose, a menos que seja
resgatada pelo reconhecimento antigênico. Somente saem
LBs com BCR de alta afinidade (consegue se ligar ao Ag em
baixas concentrações e endocitam preferencialmente o Ag e
interagem com o Tfh recebendo sinais de sobrevivência).
Diferenciação de LB em plasmocito: plamocitos de vida curta
→ resposta T independente e dependente. plasmocitos de
vida longa → T dependente. Alteração nas cadeias pesadas
das Ig da forma de membrana para a forma secretada. célula
aumenta de tamanho.
Geração das células B de memória: geradas durantes a
reação no centro germinativo e m respostas T-dependentes .
Apresentam rápida resposta diante da introdução do
antígeno.
Regulação da ativação das células B: regulação negativa da
produção de anticorpos. IgG inibe a ativação de LB.
imunocomplexos se ligam a Fc, motivo de inibição ITIM
(bloqueia a sinalização do receptor de células B), inibição da
produção descontrolada de Igs
MECANISMOS EFETORES HUMORAIS E SISTEMA DO
COMPLEMENTO
Caso clínico:

Reação do centro germinativo: ocorre ativação dos linfócitos

B na zona do manto pela interação com os T CD4 → célula B
se move para a zona escura e se prolifera. Sofre também a
hipermutação somática → move-se para a zona clara, onde
ocorre seleção das células B de alta afinidade e troca de
isotipo (interação com a célula dendrítica folicular e célula T
auxiliares foliculares) → saída de células secretoras de
anticorpos de alta afinidade e células B e memória.

Troca de isotipo: é determinada pelas citocinas liberadas pela

célula T e pela interação com o CD40 com o CD40L. citocinas
como IL-4 podem levar a formação e IgE e IgG, enquanto
outras substancias como TGF, BAFF... podem levar a
formação de IgA.

• A ligação do CD40 induz a enzima AID (desaminase

induzida por ativação) a se dirigir para as regiões de troca. O
mecanismo ainda não é bem conhecido, mas esta está
relacionada a troca de isotipo.
CH100 = CH50 = detectar os componentes da via clássica do
complemento

Recurso de perfusão de plasma: Ocorre transferência de soro 1. Neutralização de microorganismos e de toxinas:

contendo AC. É importante em infecção grave
Imunidade humoral (função): defesa contar microorganismos
extracelulares e toxinas microbianas; pode ser transmitida
usando soro; o defeito na produção de anticorpos resulta a
susceptibilidade aumentada a infecções; anticorpos podem
levar a lesões teciduais em indivíduos alérgicos e em
determinadas doenças autoimunes.
ACs são produzidos pelos plasmócitos e atuam em locais
distantes no organismo; as funções efetoras são realizadas
pelas regiões constantes das cadeias pesadas das
imunoglobulinas; diferentes isotipos possuem diferentes
funções efetoras (principal estimulo para a troca de isotipo:
citocinas e CD40L expresso pelas TFH); todas as funções são
desencadeadas pela ligação do anticorpo (região variável) aos
antígenos (garante que os AC livres não exerçam função
efetora no organismo).
Funções
pode ser mediada por qualquer isotipo presente na
circulação e secretado pela mucosa; Principalmente:
IgG e IgA (concentração maior); Anticorpos
neutralizantes (espera-se a produção deles na
vacinação)
Bloqueia a entrada de microorganismo pela barreira
epitelial; bloqueia a ligação do microorganismo ao
receptor celular e a conseqüente infecção da célula;
bloqueia a ligação de toxinas ao receptor celular
2. Opsonização e fagocitose de microorganismos
Opsoninas: componentes que são capazes de
realizar a opsonização. As mais eficientes são a IgG1
e IgG3. O principal Fc em macrófagos e neutrófilos é
o CD64.
Anticorpo opsoniza o Ag → ligação desse a 2
receptores Fc adjacentes e ligado ao antígeno →
sinais ativadores → fagocitose do microorganismo
→ morte do microorganismo ingerido

IgG: opsionização para a fagocitose; ativação da via clássica;

citotoxidade celular mediada por anticorpo; imunidade
neonatal; inibição da ativação da célula B; neutralização de
microorganismos e toxinas

IgM: ativação da via clássica

IgA: imunidade de mucosas, neutraliza microorganismos na

cavidade de órgãos mucosos

IgE: importante na desgranulaçao de mastocitos na reação de Outros receptore Fc (divididos por sua afinidade e
hipersensibilidade imediata e contra helmintos, nos basófilos função): observe que estes só se ligam a IgG (Fc
gama)
IgD: atua como receptor antigênico nos linfócitos B naive

Imunidade humoral induzida por vacinas:

Pólio → neutralização do vírus por IgG ou IgA de mucosa

Tétano, difteria → neutralização da toxina por IgG sistêmico

Hepatite A ou B → neutralização do vírus por IgA de mucosa

ou IgG sistêmico

Pneumonia pneumocócica → opsonização e fagocitose

mediada por IgM e IgG

Funções efetoras dos anticorpos:

 Receptores de ativação: inativas ou temporariamente ativas quando estão em fase
Domínio ITAM: relacionada com a ativação da célula. fluida → o subproduto dessas proteínas estimula ações
Microorganismo opsonizado se aproxima do fagócito inflamatórias → a regulação se dá por meio da inibição por
→ AC se liga ao Fc e o ativa, respeitando as regras de proteínas reguladoras presentes em células normais do
ativação (estar ligado ao microorganismo; e se ligar a hospedeiro e ausentes nos microorganismos.
pelo menos 2 Fc adjacentes) → ativação leva a
fosforilação de ITAM → indução de respostas As vias do complemento são três:
incluindo a ativação de genes que codificam
citocinas, mediadores inflamatórios e enzimas • Clássica → é ativada pela ligação de antígeno-
microbicidas (ROS e oxido nítrico). anticorpo
Receptores de inibição: • Alternativa → ocorre na superfície de patógenos
FCgamaRIII-B: liga-se ao anticorpo ligado ao • Da lectina → ligação da lectina a superfície de
antígeno → inibe a sinalização intracelular da célula patógenos
B → não ocorre ativação dessa.
A ativação do complemento leva ao recrutamento de células
Realiza a sinalização inibitória da célula B (feedback
inflamatórias e imunocompetentes; opsonização dos
por anticorpo); pode estar expresso também em
patogenos; morte dos patógenos
células dendriticas, macrófagos e mastocitos (papel
na regulação dessas células); no tratamento de
algumas doenças autoimunes se utiliza a
imunoglobulina intravenosa (IVIG) que é capaz de
aumentar a expressão desse receptor e fornecer
sinais inibitórios aos linfócitos B e outras células

FcRN:Promove uma meia vida aumentada de

imunoglobulina e o transporte de IgG pela placenta.
Em adultos está relacionado ao aumento da meia
vida dessas imunoglobulinas: se liga ao IgG
micropinocitado e permite o turn over dessas Igs.
A IgG3 tem uma meia vida mais curta, uma vez que
tem menor afinidade ao FcRn se comparado a IgG1 e
IgG2

Apresentam fases comuns em objetivo, mas não em

componentes

3. Citotoxidade celular dependente de anticorpo:
célula infectada → anticorpos opsoniza a célula
infectada → NK tem receptor Fc e reconhece o
anticorpo (FCgamaRIIIA)→ morte da célula infectada
(granzina e perforina)
Esta relacionada com a ativação!
4. Ativação do complemento:
Foi descrito que quando o soro (contendo Ac) é colocado com
bactérias a 37º, ocorre a lise dessa. Porem, quando a
temperatura se encontra a 56º, não ocorre lise. Mas não
havia alterações nos anticorpos = existe outro sistema
complementar ao das Igs que faz com que não ocorra a lise!
Sistema do complemento: conjunto de proteínas séricas e de
superfície celular que estão normalmente inativas e que
sofrem ativação por microorganismos ou por anticorpos
ligados a antígenos → a ativação leva a uma proteólise
seqüencial dessas proteínas (atividade proteolítica);
zimogenos: proteínas que adquirem atividade proteolitica
pela ação de outras proteases. Normalmente, se encontram
Via alternativa: surge primeiro filogeneticamente. Mas a
primeira a ser descrita foi a via clássica
Componentes exclusivos: fator B, Fator D, Fator P
(properdina)
Componentes comuns: C3 (C3a, C3b), C5 (C5a, C5b), C6, C7,
C8, C9
• Formação de C3 convertase que cliva a C3
• Formação de C5 convertase que cliva C5
• C6, C7, C8 e C9 participam da etapa final das três vias.
Não é necessário a interação entre Ac-Ag; as substancias
capazes de ativar essa via são os polissacarídeos de origem
microbiana e superfície de parasitos; evento inicial é a
ativação de C3b
C3 sofre clivagem espontânea em C3a e C3b → C3b se liga a
superfície do microorganismo. No momento da clivagem,
ocorre a exposição de uma ligação dioester e essa ligação
que permite a ligação de C3b ao microorganismo. Se não
ocorre a ligação do C3b, este é rapidamente desativado por
hidrolise (já que a clivagem é espontânea) → ligação do Fator
B ao C3b ligado a superficie do patogeno → fator D cliva o
fator B, ligado, em Ba e Bb, sendo que o Bb permanece
ligado → C3bBb é a C3 convertase e é estabilizado pela
properdina (Fator P) → cliva C3 em C3a e C3b → C3b pode se
ligar mais ainda a superfície do microorganismo ou se ligar a
C3 convertase → C3bBbC3b é a C5 convertase → C5
convertase cliva C5 → C5a e C5b → etapa tardia
• O componente b é sempre o maior, a salvo C2a
Via alternativa: ocorre na superfície de células microbianas,
uma vez que não apresentam proteínas reguladoras e a
ligação da properdina (Fator P) é favorecido. Não ocorre na
superfície de células de mamíferos, sendo que se houver a
formação de C3bBb (C3 convertase) ela será logo degradada.
Via clássica
Componentes exclusivos: C1 (C1q, C1r, C1s)
Componentes comuns com a via da lectina: C2 (C2a, C2b), C4
(C4a, C4b)
Componentes comuns: C3 (C3a, C3b), C5 (C5a, C5b), C6, C7,
C8, C9
É necessária a interação de antígeno com anticorpo, IgG1 e
IgG3 serão os ativadores da via do complemento mais
eficientes; IgM é ainda mais eficiente que IgG;
C1
Evento inicial é a ligação do anticorpo antígeno com o C1 →
C1q se liga na Fc do anticorpo, C1r2 e C1s2 são proteases
importantes na ativação de outras proteínas → C1q precisa
se ligar em 2 ou mais regiões Fc (por isso IgM é mais eficiente
→ só uma já ativa)
Ligação de antígeno com anticorpo → C1q liga-se a 2 Fcs →
ativação de C1r, que cliva C1s → C1s ativo cliva C4 → C4a e
C4b → C2 se liga a C4b que se encontra ligado a membrana
→ C2 é clivada por C1r → forma C2a e C2b → C2a
permanesce ligado → C4bC2a é a C3 convertase → cliva C3
em C3a e C3b → C3b se liga a membrana e/ ou a C3
convertase → C4bC2aC3b é a C5 convertase que cliva C5 →
C5a e C5b → etapa final
Via da lectina:
Componentes exclusivos: lectina ligadora de manose, MASP-
1, MASP-2, MASP-3, ficolinas (M, L, H)
• Lectina solúvel ligadora de manose (MBL) e ficolinas,
ligadoras de glicanos
Componentes comuns com a via clássica: C2 (C2a, C2b), C4
(C4a, C4b)
Componentes comuns: C3 (C3a, C3b), C5 (C5a, C5b), C6, C7,
C8, C9
Ausência de anticorpo; desencadeada pela ligação de
polissacarideos microbianos a lectinas circulantes como a
MBL ou a ficolina
Lectinas solúveis: assemelham ao C1q
• MBL → liga a resíduos de manose em polissacarídeos
• Ficolinas → liga a glicanos
• Esses polissacarídeos e glicanos são abundantes em
bactérias e fungos
MASP (proteases) semelhantes a C1r e C1s
• MASP-2= protease que cliva C4 e C2 (semelhante a C1s)
Eventos subseqüentes são idênticos aos da via classica
Lectina ligadora de manose liga a manose da superficie de
microorganismos → MASP-1 é ativada e ativa a MASP-2 →
MASP-2 cliva C4 e C2 → C4bC2a é a C3 convertase → C3 é
clivada → C4bC2aC3b é a C5 convertase → clivagem de C5
Etapa final da via do complemento
C5 convertase → cliva C5 em C5a e C5b → C5b se liga (longe
da C5 covertase) a C6, C7, C8 e vários C9s → formação de um
poro → permite a passagem de íons e morte do patogeno
(complexo de ataque citocida a membrana - MAC)
Receptores para proteínas do complemento
CR1: presentes em varias células; promove a fagocitose de
patogenos recobertos por C3b e C4b, regula a atividade do
complemento
CR2: liga a produtos de clivagem de C3b (C3d, C3dg, iC3b),
aumenta a ativação de linfócitos B e reter os
imunocomplexos AC-AG nos centros germinativos (célula
dendritica folicular apresenta CR2), presente em linfócitos B
e algumas células epiteliais
CR3: é uma integrina, capaz de se ligar ao iC3b, presente em
macrófagos, neutrófilos, mastocitos e NK, promove a
fagocitose de microorganismos opsionizados, promove a
adesão estável de leucócitos no endotélio quando ligam ao Evasão do complemento
ICAM-1
1. Recrutamento de proteínas reguladoras do hospedeiro
Regulação: evita a ativação em células normais, limita a
duração da ativação do complemento, evitar que produtos 2. Produção de proteínas que mimetizam as proteínas do
de degradação do complemento se difundam para células complemento
adjacentes e produzam lesão

C1-INH: atua em C1 impedindo que C1r e C1s se tornem IMUNIDADE CELULAR E DEFESA CONTRA
proteoliticamente ativas. Ele impede que haja acumulo de MICROORGANISMOS
C1s e C1r proteoliticamente ativo. É também capaz de
regular a ativação de MASP-2. Caso clínico (hanseníase):
• Angiedema hereditário: relacionado com a deficiência de
C1-INH → acumulo agudo de fluido na pele e mucosa;
dor abdominal, vômito, diarréia, obstrução das vias
aéreas; potencialmente fatal; tratamento feito com C1-
INH recombinante

Inibição da formação da C3 convertase

MCP, CR1 e DAF → presentes nas células do hospedeiro, mas

não em microorganismos. São capazes de ligar a C3b e C4b
inibir a ligação com outros complemento

Fator H → proteína plasmática capaz de se ligar a C3b.

regulador exclusivo da via alternativa. Impede sua ligação ao
Bb Paucibacilar: até 5 lesões na pele e de acordo com a
característica da lesão = numero menor de bactérias no
C4Bb → liga a C4b e impede a ligação com C2 organismo. Sistema imune conseguiu controlar a proliferação
da bactéria. A melhor forma de fazer esse controle é por
Hemoglobinúria paroxística noturna → deficiência de DAF e meio de Th1.
CD59. Episódios recorrentes de hemólise, ativação
desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. E
uma mutação adquirida das células hematopoiéticas da
medula óssea.

Fator I → atua na clivagem de C3b e de C4b. precisa de

cofator (MCP, fator H, C4BP, CR1). Fator I cliva e torna as
moléculas inativas → forma iCb e C3f

CD59 e proteina S → atuam regulando a formção do MAC.

CD59 se liga a C8 e impede a ligação do C9. A proteína S
impede que C5b, C6 e C7 ancorem na membrana

• Deficiência de C3 → extremamente suscetível a

infecções bacterianas letais Formas clínicas dentro da paucibacilar: Indeterminada e
• C5a, C3a e C4a são anafilatoxinas → estimulam a Tuberculoide
inflamação aguda, por meio de ativação de macrófagos,
neutrofilos e células epiteliais
• Formação do MAC em determinadas bactérias (ex:
Neisseria)

As outras formas mais graves, dismorfa e virchowiana, são

multibacilares (apresentam maior quantidade de bacilos) e a
resposta é do tipo Th2 (baixo controle da proliferação da
bactéria). As lesões são maiores e com características mais
graves.
Imunidade celular
1. Proteção contra patógenos intra e extracelulares;
2. Auxilia na eliminação de células tumorais;
3. Intensifica o killing de microorganismos
extracelulares (CD4 auxilia macrófagos);
Defeitos nessa resposta implicam susceptibilidade
aumentada a infecções. Ainda, essa resposta envolve
primordialmente os Linfócitos T CD4 e CD8.
Linfocito T CD4 (auxiliar/ helper): linfocito Th1 e Th17
interagem com o macrófago levando a secreção de citocinas
→ ativação de macrófagos propiciando o killing de
microorganismos ingeridos; e inflamação.
Ativação do linfócito T CD4 naive: reconhecimento do
antígeno (MHCII) e indução de resposta em órgão linfóide.
Ocorre também a interação do CD28 presente nos LT com o
B7 presente na célula dendrítica, bem como a liberação de
citocinas (importantes na formação do ambiente necessário
para a diferenciação em Th1, Th2 e Th17) → proliferação e
diferenciação da célula T → migração da célula diferenciada
para o sitio antigênico → função efetora da célula T
(liberação de citocinas e interação com o macrófago):
fagocitose e killing de microorganismos; inflamação e
ativação de leucócitos
• Linfócitos T transferem imunidade especifica
• O soro falha em transferir imunidade especifica
• Somente macrófagos ativados matam a bactéria in
vitro
Subtipos de linfócitos T CD4: linfócito T CD4 naive → ativado
pela interação com antígeno, CD28 e ICOS → citocinas
influenciam a diferenciação. A constituição genética/ hábitos
de vida do hospedeiro também exerce papel sobre essa
diferenciação (perfis de citocinas são controlados por fatores
de transcrição que ativam a expressão de genes de citocinas).
Cada subpopulação produz citocinas que promovem o seu
próprio desenvolvimento (amplificação) e suprimem outras
subpopulações. O perfil do microambiente é também
induzido pelo tipo de microorganismo que a subpopulação
consegue combater
IL-12 → Th1 → TNF gama. Estimula macrófagos, atuando na
defesa contra patógenos intracelulares. Papel na
autoimunidade e na inflamação crônica
IL-4 → Th2 → produção de IL-4, IL-5, IL-13. Estimula
eosinofilos e mastocitos e pode levar a ativação alternativa
de macrófagos. Defesa principal contra helmintos e papel na
alergia
IL-6/ TNF beta → Th17 → IL-17, 1L-22. Recrutamento e
ativação de neutrofilos. Defesa contra bacterias e fungos
extracelulares e papel na autoimunidade e na inflamação
Tfh → IL-21 e IFN gama ou IL-4 → interage com a célula B no
centro germinativo e auxilia na produção eficiente de
anticorpos. Defesa contra patogenos extracelulares e papel
na auoimunidade
Th1: atua no combate de microorganismos que replicam nos
fagócitos, mediada por fagócitos, diferenciação mediada por
IL-12 e IFN gama. Amplificação da resposta é feita pelo IFN
(ela mesmo produz). Fatores de transcrição STAT4, STAT1 e T-
bet. Resposta principalmente contra patogenos intracelulares
como a Listeria, micobacteria e Leishmania. Em infecções
virais, o IFN do tipo I tem papel na diferenciação do Th1 (alfa
beta). Funções: ativar macrófagos clássicos (produção de IFN
gama leva o killing de microorganismos). O IFN gama inibe a
produção de Th2 e Th17; estimula a expressão de proteínas
que contribuem para a apresentação antigênica e ativação do
LT (MHC, B7...); defeitos na produção dessa citocina/
receptor levam ao aumento da susceptibilidade aos
patogenos intracelulares. Outros mediadores são o TNF,
varias citocinas e IL-10 (citocina regulatória)
Ativação do macrófago clássico: a ativação do macrófago leva
a maior produção por esse de oxido nítrico, enzimas
lisossômicas, espécies reativas de oxigênio (aumento do
killing de microorganismos); secreção de citocinas com o TNF,
IL-1 e IL-12 e quimiocinas (recrutamento de leucócitos como
o neutrófilo, diferenciação e produção de IFN gama),
expressão aumentada de cosestimuladores como B7 e MHCII
• Interação do CD40L com o CD40 presente nos
macrófagos leva a um aumento da ativação do
macrófago
Th2: é fagócito independente; relacionada com eosinofilos,
mastocitos e basófilos. Sua diferenciação e amplificação são
induzidas pela IL-4, secretado por células dendriticas e
mastocitos. Outras citocinas também apresentam papel
nessa transcrição. Os fatores de transcrição ativados são o
STAT6 e o GATA-3. A célula ativada passa a produzir IL-4 e
esse amplifica a resposta. Produz também IL-5 e IL-13.
Exemplos clínicos nos quais ocorre um grande envolvimento
de Th2: reposta contra helmintos, alergias. Funções:
estimulação das reações mediadas por IgE, mastocitos e
eosinofilos; defesa nas barreiras de mucosa; infecções
helmínticas e reparo tecidual.
• Estimula a produção de IgE por meio da secreção de
IL-4; IL-4 e IL-13. Ativam macrofagos alternativos,
ligados a reparação tecidual e estimulam a secreção
de muco e peristaltismo intestinal; IL-5 atua na
ativação de eosinofilos
Ativação clássica e alternativa de macrófagos
Monócito → estímulos recebidos por essa célula induzem sua
diferenciação em M1 ou M2. O IFN gama direciona essa
célula para um perfil M1 (resposta Th1), que por meio da
produção de ROS, NO e enzimas lisossômicas é capaz de
exercer ação microbicida e fagogitose com killing de
microorganismos; e secreção de citocinas como o IL-1, IL-2 e
IL-23 que induzem a inflamação.
O IL-4 e o IL-23 induzem a diferenciação em M2, que por
meio da secreção de IL-10 e TGF beta com efeitos
antiinflamatórios e reparo tecidual (resposta Th2).
Th17: relacionada com o recrutamento de neutrófilos. Sua
diferenciação se dá principalmente pelo IL-6, IL-1 e TGF beta
(vindas de numerosas fontes) e sua amplificação, pelo IL-21.
O IL-23 promove sua proliferação e manutenção. A ativação
dessa célula envolve os fatores de transcrição STST3 e ROR-
gamaT. Outras citocinas importantes são o IL-17 e o IL-22,
produzidas pelas células. Atua no combate de fungos e
bactérias extracelulares e tem papel nas doenças
inflamatórias e autoimunes.
• IL-6 e IL-1 provêm principalmente das células
dendriticas
• A produção de IL-17 é o que confere o nome a essa
isoforma de célula T CD4
Funções: inflamação rica em neutrófilos (promove o
recrutamento dessas células pelo IL-17); manutenção da
barreira epitelial (IL-22 atua na união das células); IL-17 e IL-
22 estimulam essas células da barreira epitelial a produzir
peptídeos antimicrobianos e quimiocinas, TNF, IL-1, IL-6 e CSF
→ inflamação e respostas de neutrófilos. São abundantes em
tecidos mucoides, atuando principalmente na destruição de
bactérias e fungos extracelulares.
• Síndrome de Jô (síndrome de hiper-IgE): mutação no
STAT3 que leva a susceptibilidade aumentada a
infecções bacterianas e fungicas na pele.
• Autoimunidade: tem sido relacionada a psoríases,
artrite reumatóide e esclerose múltipla.
Treg → regulação/ imunossupressão. Não apresenta resposta
efetora sobre o patogeno. Importante no controle da
resposta imune
Subtipos de linfócitos T CD8: é o linfócito T citotóxico. Atua
promovendo a lise da célula infectada.
Ativação do linfócito T (interação com Ag+MHCI e CD28-B7)
→ célula T CD8 efetora prolifera e diferencia → migração
para o ambiente antigenico → novo reconhecimento do
antígeno MHCI → killing da célula alvo (função efetora da
celula T).
Células T CD4 têm papel na estimulação do LT CD8: produzem
citocinas capazes de estimular a diferenciação desses
linfócitos em células T de memória; aumentam a capacidade
das APCs de estimularem diferenciação dos LT CD8 em
células de memória.
• CD4 não interage diretamente com o CD8
Papel das citocinas no LT CD8: IL-2 → proliferação tanto do
CD8 como do CD4 (o CD4 também produz IL-2)
IL-12 (Th1) e IFN-I → induzem a diferenciação do LT CD8
naive em efetor (patogeno intracelular)
IL-15 → sobrevivência das células CD8 de memória
Exaustão dos LT: pode ocorrer por inflamação crônica/
antígeno persistente. Passa a expressar moléculas de
exaustão para que ela possa ser controlada e não tenha uma
resposta exacerbada
Ligação da célula infectada por vírus a receptores de inibição
e a célula não será morta. A resposta será gradualmente
extinta, a proliferação será diminuída, haverá redução da
síntese de citocinas e a atividade citotóxica será fraca. Os
principais receptores de inibição são o PD-1 e o CTLA-4
Etapas da lise de célula alvo: CTL interage com a célula alvo
(MHCI Ag+ TCR/ CD8 + MHCI/ LFA-1+ICAM-1) → exocitose
dos grânulos contendo granzinas e perforinas →
desacoplamento do CTL → apoptose da célula alvo
Mecanismo de killing: liberação dos grânulos de perforina e
granzina (perforina forma um poro e induz a captação de
granzima no endossomo da célula alvo, ativando caspases.
Outro mecanismo é a ligação do FASL presente no LT com o
FAZ presente na célula alvo.
Funções dos CTLs na defesa do hospedeiro
• Microorganismos intracelulares → erradicação do
reservatório de infecção (vírus da hepatite, listeria...)
• Destruição das células infectadas por CTLs é,
também, uma causa de lesão. Contribuem para a
imunopatologia associada a muitas infecções virais,
por exemplo
• Importante na imunidade contra tumores
• Contribuem para a lesão tecidual em doenças
autoimunes e rejeição de enxertos
Imunidade aos microorganismos: a primeira resposta é a
inata, seguida pela adaptativa. Essa imunidade depende de
resposta especializada e diferenciada, capazes de combater o
patogeno de forma eficiente → ocorre por meio de
diferentes isotipos de anticorpos e das diferentes isoformas
de LB. A sobrevivência e a patogenicidade dos organismos é
influenciada pela sua capacidade de evasão ou resistência a
resposta imune. Alguns microorganismos são capazes de
estabelecer infecções latentes ou persistentes, que podem
ser controladas, mas não eliminadas pela resposta imune
(ex.: herpevirus). Lesão tecidual pode ser causada pela
resposta do hospedeiro ao microorganismo, em vez do
próprio microorganismo. Defeitos herdados ou adquiridos da
resposta imune inata ou adaptativa podem implicar maior
susceptibilidade a infecções.
Bactérias extracelulares: replicam fora das células do
hospedeiro (sangue, lúmen...); induzem inflamação que
resulta na destruição tecidual; produzem toxinas que
induzem diversos efeitos patológicos. (Ex.: E. coli, Treponema
pallidum, Clostridium tetani, Staphylococcus aureus).
Resposta inata: ativação do complemento, ativação de
fagócitos, inflamação, ILC3
Resposta adaptativa: imunidade humoral (bloquear a
infecção, neutralizar toxinas); LT C4 (produz citocinas,
intensifica atividade fagocitica → recrutamento de
neutrofilos, estimula a produção de anticorpos); Th17

Efeitos lesivos da resposta imune as bactérias extracelulares:
Inflamação → geralmente autolimitada
Sepse → disseminação microbiana não controlada; choque
séptico é a forma mais grave e frequemente fatal; fase inicial
da sepse é um quadro febril, muito relacionado com a
produção de TNF, IL-6 e IL-1 (produzidas principalmente por
macrófagos ativados)
Complicações tardia humoral → febre reumática: infecção
faríngea. Anticorpos contra proteínas M da parede da
bactéria reagem cruzadamente com proteínas do miocárdio
(cardite)
Síndrome inflamatória sistêmica (algumas toxinas que são
superantigenos) → ativam muitas células T – ativação
policlonal – produção de grandes quantidades de citocinas;
deleção de celulas T (célula T não estará sendo ativada
efetivamente)
• Ativação policlonal independe do tipo do antígeno
→ “força a interação de um peptídeo qualquer não
necessariamente especifico para aquele
determinado TCR”
Imunoevasão: variação antigênica (alteração do tipo de
antígeno, que passa a não ser mais reconhecido pelo
anticorpo especifico); inibição da ativação do complemento
(sialilação de LPS – esconde); resistência a fagocitose; e
Scavenging de espécies reativas de oxigênio (inibição dessa
espécies); formação dos Blebs (iscas de membrana) que são
reconhecidos pelos anticorpos (reduzem os anticorpos que
reconhecem antígenos na superfície do microorganismo);
produção de proteases capazes de degradar anticorpos;
formação de variantes de pilina → formada por
recombinação homologa e genes de pilina → pili com regiões
variáveis no exterior (pilina – estrutura fibrosa que pode ser
encontrada nas estruturas pilus de algumas bactérias)
Bacterias intracelulares: habilidade de sobreviver e replicar
dentro dos fagócitos. A imunidade inata geralmente falha em
erradicar essas infecções. (Ex.: Mycrobacterium leprae,
Mycrobacterium tuberculosis, Salmonella typhi)
Imunidade inata: fagócitos, NK, ILC1
Imunidade adaptativa: TCD4 (Th1) – ativação de fagócitos →
produção de interferon gama; TCD8 → destruição de células
infectadas
Cooperação do TCD4 e do TCD8 → célula com bactéria
fagocitada (citoplasma ou vesícula) → interação com o TCD4
(maior estimulação do macrófago) → interação do fagócito
com o TCD8 (apoptose da célula)
Efeitos lesivos: bactérias intracelulares resistem ao killing nos
fagócitos; ativação crônica de LT e macrófagos pode levar a
lesão tecidual; resulta na formação de granulomas
circundados por microorganismos (tentativa de controle do
microorganismo); inflamação granulomatosa → leva ao
comprometimento funcional causado por necrose e fibrose
Imunoevasão: inibição da formação do fagolisossomo;
inativação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio;
ruptura da membrana do fagossomo com escape do
microorganismo para o citoplasma
Fungos: podem ser intra ou extracelulares. A imunidade
comprometia é o fator predisponente mais importante para
as infecções fungicas clinicamente significativas (Ex.:
indivíduos com HIV)
Reposta inata: neutrófilos, macrófagos e ILCs. Cryptococcus
neoformans inibe a produção de citocinas como o TNF e IL-12
e estimular a produção de IL-10
Resposta adaptativa: intracelular (Th1 e CD8 – Histoplasma
capsulatum, C neoformans) extracelular (Th17 – cândida)
Vírus
Resposta inata: inibição da infecção por IFN-I, NK
Resposta adaptativa: anticorpos, LT CD8
• Lesão tecidual causada por CTLs: fígado de paciente
com hepatite ativa aguda e crônica contém grande
número de CTLs específicos ao vírus de hepatite
Imunoevasão por vírus: variação antigênica (pode formar até
novas cepas de vírus), inibição do processamento antigênicos
(remoção da TAP, remoção de moléculas que formam o MHC
I no RER), produção de MHC isca (NK se liga a essa isca que se
assemelha ao MHCI e é inativada), produção de homólogos
de receptor de citocinas, produção de citocinas
imunosupressoras como a IL-10, depleção de células, etc.
Diminuição do MHCI:
Parasitos: ciclos de vida complexos
Resposta inata: variável de acordo com o parasito, fagocitose
(protozoários alguns escapam), eosinofilos – helmintos,
complemento (alguns resistem a lise devido a espessura de
sua parede)
Resposta adaptativa: diferentes parasitos ativam diferentes
tipos de resposta (intra e extracelular)
Leishmania: individuo com muito Th1 pode se recuperar. Se
tiver muito Th2, pode apresentar as formas clinicas.
Imunoevasão: variação antigênica, resistência adquirida ao
complemento e aos CTL, inibição de respostas imunes do
hospedeiro, liberação de antígenos.
VACINAS
Administração um agente ou fragmento de um
microorganismo, morto ou atenuado, que não causa doença,
mas induz uma resposta imune capaz de proteger o indivíduo
de uma futura infecção.
Imunidade: infecção ou vacinação (vacina não causa doença e
apresenta baixo risco de reação adversa) → são formas de
imunização ativa
Ausência de vacinas para determinadas doenças →
responsável pela elevada letalidade anual
Critérios essenciais para o sucesso da vacina:
1. Segurança: vacina não pode causar doença ou morte
2. Proteção: deve conferir proteção ao individuo que
for exposto a ela. A proteção deve ser prolongada
3. Capaz de induzir anticorpos neutralizantes
4. Capaz de induzir células T protetoras
5. Não deve estabelecer latência e deve ter baixa
variação antigênica. No caso da variação antigênica,
o epitopo que deve ser escolhido é conservado.
Idealmente, não deve interferir na resposta imune
do hospedeiro
6. Condições práticas: baixo custo, estabilidade
biológica, fácil administração e poucos efeitos
colaterais
Processo de liberação de uma vacina: Candidato vacinal →
teste em vitro → teste em camundongos → teste em outros
animais → clinical trials (1, 2 e 3 fase) → submetida as
agencias regulatórias.
OMS: padronização das reações adversas em comuns, raras e
muito raras.
Deve se avaliar a eficácia e os ricos associados dessa vacina
→ benefícios devem ser muito maiores que os riscos
Por que as pessoas param de se vacinar?
Tipos de vacinas em uso:
1. Viva atenuada: boa indutora de resposta imune
humoral e celular duradoura; compostas por
microorganismos modificados para que se
tornassem atenuados. Maior preocupação:
segurança (indivíduos imunocomprometidos tem
resposta imune prejudicada → pode desenvolver a
doença). Ex.: tríplice viral e BCG
Passagem repetida em culturas celulares: vírus é
isolado e colocado em uma cultura de células
humanas → multilicação → vírus é colocado em
uma cultura contendo células de macaco → vírus
adquire mutações que os permitem reproduzir
melhor nas células de macaco → algumas mutações
fazem com que eles não sejam mais capazes de
multiplicar em células humanas (atenuado). Nem
todas as mutações dão certo → seleção do vírus
Modificação do DNA: vírus patogênico isolado →
gene de virulência são isolados → mutação no gene
de virulência ou deleção de fragmentos → deve
resultar em um vírus atenuado, mas viável
Pontos favoráveis: induzem uma excelente resposta
imune com os patogenos atenuados → são capazes
de replicar e infectar → elevada estimulação do SI
imune; precaução → avaliar se o sistema imune do
indivíduo está funcionado corretamente (indivíduos
imunocomprometidos não podem ser vacinados
com vacinas atenuadas). Em grávidas e HIV+ não se
deve aplicar. Idosos devem ser avaliados.
2. Inativada: inativadas por meio de alteração do pH,
processo de congelamento e descongelamento,
radiação, desidratação, agitação, metais. Ex: raiva,
poliomielite (vip), influenza
 Influenza • Conservantes: timerosal é o principal. Uso
Grupos de risco: maiores números de óbitos. principalmente em vacinas multidoses
Os vírus identificados da influenza são analisados. As
cepas utilizadas são recomendadas para as contra-indicação:
determinadas regiões.
Trivalente: apresentam as três cepas • Reação alérgica a qualquer componente
Quadrivalene: 4 cepas • Gravidez (vacinas atenuadas)
Boa cobertura vacinal: maior do que 90%. • Imunodeprimidos e idosos
Podem não induzir uma resposta na primeira dose • Adiamento em doença febril
(reforço); resposta pode não ser duradoura. Não há
riscos para nenhum indivíduo (imunocoprometidos Vacinas atenuadas: não aplicar 2 no mesmo dia
podem tomá-la).
IMUNIDADE DE MUCOSAS
3. Subunidade: antígenos purificados a partir do
microorganismo; geralmente administrados com
adjuvantes (estimulam mais a resposta imune); Ex.:
Hib, meningo C e ACWY, hepatite B (uso do HBsAg
→ produzido pela tecnologia de DNA
recombinante).
Vacinas conjugadas: queremos induzir uma resposta
timo dependente → uso de uma proteína (haptenos
– polissacarideos; e carreador - proteinas) →
combinação dos polissacarídeos na vacina
Deve-se determinar a melhor combinação capaz de
gerar uma resposta imune eficaz; avaliar a memória
(se serão necessárias outras doses). Segurança: não
gera riscos. Apresenta uma estabilidade excelente.
Quando o fragmento protéico é muito pequeno,
deve se conjugá-lo também
4. Toxoide (toxinas inativadas): difteria e tetano.
São adsorvidas em adjuvantes (sais de alumínio ou
de cálcio).
Necessitam de um adjuvante → não são
naturalmente imunogênicas. Extremamente seguras
e estáveis

Vacinas combinadas: dois ou mais antígenos para a

prevenção de diferentes doenças. Simplifica a administração
do antígeno, reduz o custo e o numero de visitas ao posto de
saúde, facilita a adição de novas vacinas no programa de
imunização e a adesão. Devem ser cuidadosamente testadas
→ alguns adjuvantes de uma vacina podem interferir na
outra vacina. Não aumentam os riscos de reações adversas
Monovalente: único sorotipo da doença
Fatores de risco: idade avançada (71), internação prolongada
e uso de antibiótico
Cefalosporina, clindamicina e penicilina → associados ao
aumento da susceptibilidade a infecção com o Clostridium
dificilis.
Em alguns testes de ELISA, o resultado sai em 48h

Polivalente: confere proteção a vários sorotipos de um

mesmo patogeno

Outros tipos de vacinas:

cDNA: fragmento de um DNA codificante de antígeno

protéico que vai induzir uma resposta imune humoral e
celular desejada. E colocado dentro de um plasmideo para
que possa ter estabilidade. Os fatores do porque esta
resposta não funciona tão bem ainda não foram elucidados.
Sistema imune de mucosas: gastrointestinal (intestino –
Vacina de vírus como vetores: uso de um vírus recombinante 50x109 linfócitos), broncopulmonar e genitourinário
com conteúdo de uma seqüência genética alvo.
• A conjuntiva; glândulas lacrimais; glândulas
Componentes de uma vacina salivares; glândulas mamárias e rins também fazem
parte desse sistema
• Antígeno
• Estabilizante: adição de tampões Sistema imune cutâneo: pele
• Adjuvante: aumenta a resposta imune
• Trato gastrointestinal: células de Pannet, células M
• Antibióticos: traços para evitar a contaminação
 • Respiratório: células epiteliais ciliadas (proteção de
barreira)
• Cutâneo: células de Langehans (células dendriticas)
Imunidade no sistema gastrointestinal
Células epiteliais contínuas
Lamina própria
Lúmen (repleto de microorganismos)
Imunidade: contato com vários antígenos → proteção contra
infecções e manutenção da microbiota
outros tipos celulares, como mastocitos,
macrófagos, linfócitos T, linfócitos B, células
dendriticas e a placa de Payer
• Linfonodos mesentéricos
Imunidade inata no sistema gastrointestinal
Barreira físico-quimicas (células epiteliais adjacentes e muco)
Células caliciformes → secreção de muco constituído de
muscina. É produzido a cada 6-12h, sendo estimulado por
citocinas, como a IL-1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, TNF
Célula de panett → células que produzem os peptídeos
antibacterianos. Dentro desses peptídeos estão a defencinas
(causam a perda da integridade da membrana do
microorganismo) e lectinas (bloqueiam a colonização
bacteriana da superfície epitelial)

Célula M → realiza a amostragem de antígeno. Consegue

mostrar o antígeno porque consegue transportá-lo do lúmen
para a lâmina basal. Localiza-se na superfície da placa de
Peyer. Formam micropegas (formação de depressão) →
transporta o microorganismo por meio de vesículas
microciticas sem realizar o processamento do antígeno.

• A bactéria Salmonela typhimurium é citotóxica para

essa célula (matam a célula M e facilita sua infecção)

Importância da microbiota:

Atua na metabolização de compostos alimentares e na

proteção contra bactérias patogênicas (competição por
espaço e nutrientes; inibição direta de vias de sinalização pró-
inflamatórias utilizadas pela bactéria patogênica para sua
infecção).

Papel protetor é comprovado pelo uso de antibióticos de

amplo espectro → podem alterar a composição da Forma um bolso que permite seu contato com os linfócitos
microbiota e logo, deixar o individuo susceptível a infecções
por diversos patógenos.

500-1k de espécies de bactérias diferentes

Alteração na metabolização e absorção: pode ser observada

que, na combinação de antibióticos com alguns
medicamentos, esses passam a ter sua absorção diminuída
pelo uso do primeiro

Risco potencial dessa microbiota: se o epitélio for danificado,

a bactéria pode transpor o epitélio e causar infecções.

Lúmen: alem das bactérias comensais, apresenta:

• Espessa camada de muco (afasta a microbiota do

epitélio), camada epitelial (contem células especiais
como as células de Panett, que produzem peptídeos
Salmonela: mata a célula M, invadem as superfícies epiteliais
antimicrobianos → visam matar alguns patogenos e
das células M, penetram nas células dendriticas
reduzir a quantidade que entra no epitélio, celula M
e célula caliciforme, produtora de muco) Outras células importantes na resposta imune:
• IgA (produzida pelos plasmocitos localizados na
lamina própria). A lamina própria também contem
 • ILC3 → é a mais importante. Estimula a produção
das defencinas e promover a manutenção da
barreira epitelial. É estimulada por IL-1b e IL-23 e
estimula a produção de IL-17 e IL-22
• ILC2 → resposta contra helmintos. Estimulada por
IL-33 e IL-25 (produzidas pelas células epiteliais) e
produz IL-5 e IL-13
Células epiteliais expressão uma ampla gama de TLR. O
reconhecimento de patogenos por esses receptores
promovem: reorganização da força das junções; aumento da
motilidade e proliferação epitelial intestinal; estimulação da
secreção de defensinas e lectinas.
A resposta é regulada pelo nível de expressão e pela
compartimentalização desses receptores. Alguns receptores
são voltados para a lâmina própria (TLR5). Os outros
receptores têm um limiar mais alto para ativação da resposta
inflamatória.
Alguns patogenos conseguem regular a resposta inflamatória
do hospedeiro, como um mecanismo de evasão.
Resposta adaptativa: estruturas organizadas (MALT → tecido
linfóide associado a mucosa).
• GALT – associado ao intestino
• BALT = associado aos brônquios
• NALT = nasal-associado
• SALT = associado a pele
• VALT = vulvo-vaginal associado
• CALT = Associado a conjuntiva – olho
IgA → presente no lúmen. Th17 é o subtipo de linfócito mais
abundante (atua na manutenção da barreira epitelial), Th1 e
Th2 também estão presentes. Muitas células Treg. GALT →
placas de Peyer, com estruturas de folículos linfóides com
centros germinativos.
Cúpula da placa de peyer → célula M (principal via de
distribuição do antígeno)
• ADT (área dependente de linfócito T)
Linfonodos mesentéricos: coleta de antígenos e processos
como diferenciação do LB em plasmocito produtor de IgA,
desenvolvimento de LT efetor e de LT regulador.
Propriedade de homing:
Intestino
• Expressão da integrina b4a7 nos LB e LD → liga ao
MadCAM presente nas vênulas da lamina própria
intestinal.
• Expressão de CCR9 nos linfócitos que se ligam a
CCL25 presente nas células epiteliais intestinais
Tecidos mucosos
• CCL28 que se liga ao receptor CCR10 expresso nas
células
Sinais para essas alteração é fornecida pelas células
dendriticas, dependendo da secreção de acido retinoico. Esse
é produzido pela metabolização da vitamina A da dieta. TSLP
(linfopoietina stromal tímica) atua na célula dendritica
levando a captação da vitamina A por essa. A vitamina A é
convertida em acido retinoico pela enzima retinol
desidrogenase. A partir disso, atua sobre os linfócitos
favorecendo a expressão dessas moléculas
Imunidade humoral: IgA é a mais importante nesse contexto
→ neutraliza os microorganismos presentes no lúmen. Um
individuo de 70kg secreta 2g de IgA.
Troca de isotipo para IgA: interação que ocorre no linfonodo
(timo dependente) é semelhante ao que ocorre na placa de
Peyer. Porem, a troca timo independente é muito importante
→ papel de citocinas que induzem a troca de isotipo para IgA
Transporte de IgA da lamina própria para o lúmen: receptor
nas células epiteliais poli-Ig. Quando a IgA se liga a essa
ocorre a transcitose dessa molécula para o lúmem. Na
superfície da célula, ocorre uma clivagem proteolítica e
permanescem o IgA ligado a um componente secretado
dessa proteína poli-Ig
• O componente secretório tem o papel de estabilizar
a IgA no lumem
IgA: neutraliza patogenos e toxinas do lúmen, neutraliza
antígenos internalizados nos endossomos, exportam
patogenos e toxinas na lamina própria para o lúmen. A
deficiência de IgA deixa o individuo suscetível a infecções de
mucosa. A IgM também pode se ligar a poli-Ig (compensa um
pouco na carência de IgA). Presente no leite materno
Imunidade celular: linfócitos se encontram espalhados por
toda a lamina própria, submucosa, placa de Peyer e outras
estruturas do GALT, Porém apresentam algumas
concentrações
• IEL (linfócitos intraepiteliais) → CD8 em sua extensa
maioria e alguns gama delta.
• Lamina própria → CD4
• Placa de peyer → CD3 tfh e Treg
Apresentação e ativação do linfócito T: células de langehans
processam e apresentam para os CD4 naive da lamina
própria. Acido retinoico e TGFbeta auxiliam na diferenciação
para a Treg
Th17 → produção de IL-17 e IL-22 que atuam na integridade
da barreira. Pode converter em outros perfis (plasticidade).
• Th22 → produz muito IL-22
Treg, Th1 e Th2 também tem papeis dependendo do
microambiente
Tolerância de mucosa: exposição nasal e oral levam a não
responsividade sistêmica.
• Prevenção de respostas imunes potencialmente
prejudiciais (antígenos alimentares e bactérias
comensais)
• Prevenção de patologias, como as respostas
alérgicas.
Aplicações clínicas: resultados variáveis nos clinical trials,
problemas práticos para grande quantidades de antígenos,
preocupação com a segurança.
Hipótese da higiene: todo o individuo nasce com
predisposição a resposta Th2. O contato com antígenos na
infância regula o balanço, produzindo Th1. Países em
desenvolvimento → contato com diferentes patogenos →
microbiota rica → maior equilíbrio do padrão Th1 e Th2 →
tendência a menos doenças alérgicas.
Microbioma intestinal → influenciado pela idade,
alimentação, hábitos de vida, presença de doença.
Doenças relacionadas com a mucosa
Doenças inflamatórias intestinais → doença de Chron e colite
ulcerativa → fatores genéticos e alterações na imunidade
inata descritos. Th17 e Th1 anormais e supressão fornecida
por Treg desregulada.
Doença de chron → alteração em pedras em calçada.
Colite ulcerativa → aspecto mais geral e continua
Enteropatias alimentares → doença celíaca e intolerância a
proteína do leite
Alergias
Doenças crônicas → Helicobacter pylori e M. tuberculosis
Doença celíaca → problema relacionado ao glúten. Glúten
(gliadina e glutenina) → corpo reage a gliadina e produz
autoanticorpos anti transglutaminase. Fatores genéticos
relacionados HLA-DQ2 e HLA-DQ8
HIPERSSENSIBILIDADE DO TIPO I
Caso clínico:
No caso, o paciente apresentou urticária, sendo que esta é
uma das apresentações mais comuns de reação a drogas. É
caracterizada pela formação de placas edemaciadas, com
bordas irregulares, pruriginosas, surgindo em vários locais,
simultaneamente ou não. Nos quadros agudos, as placas
urticadas são evanescentes desaparecendo em minutos a
poucas horas. Nas crises agudas de urticária, devemos
pesquisar alergias medicamentosas.
Como diagnóstico diferencial, temos infecções bacterianas,
exantemas virais, alergia alimentar, hipóteses que foram
descartadas mediante história clínica, exame físico e exame
complementar.
A escolha terapêutica para o paciente foi o uso de anti-
histaminico oral e predinizona oral.

Hipersensibilidade: reação exagerada do sistema imune
frente a alguma coisa
1. Tipo I ou imediata/ alergia/ atopia: relacionada com
IgE, resposta Th2, mastocitos, eosinofilos e outros
mediadores
2. Tipo II
3. Tipo III
4. Tipo IV
Ocorrem 2 reações → resposta imediata que ocorre poucos
minutos após o contanto com o alérgeno; e a reação de fase
tardia, ocorre poucas horas após o contato com o alérgeno. A
reação de fase tardia ocorre devido a um acumulo de
neutrófilos, macrófagos e eosinofilos. Afeta uma quantidade
muito grande da população (na Europa e nos EUA, estima-se
que 20% da população tenham alguma atopia). Essa reação
(de hipersensibilidade) é desencadeada pelo contato de um
organismo pré-sensibilizado com o alergeno.
Manifestações clínicas variadas: depende da quantidade de
antígeno, tipo e local de inoculação. Em linhas gerais ocorre:
aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação e
contração do músculo liso bronquial e visceral.
Visão geral das reações alérgicas: resposta do tipo Th2,
produção de IgE alergeno especifico, etapa de sensibilização
(ligação do IgE aos receptores de mastocitos, basófilos e
eosinofilos), envolvimento de IL-4, IL-5 e IL-13 (produzida
pelo Th2, Tfh e ILC2). Para que haja o desencadeamento do
processo é necessária uma exposição repetida ao alérgeno.
As manifestações clínicas são diversas e incluem erupções
cutâneas, congestão sinusal, broncoconstrição, diarréia e
choque. A etiologia depende de uma interação genética e
ambiental.
Natureza dos alergenos: são proteínas ou compostos
químicos ligados a proteínas. Exposição repetida ao antígeno.
Normalmente tem baixo ou mediano peso molecular, com
estabilidade nos fluidos corporais. A presença de estrutura
glicosilada confere proteção contra a desnaturação e
degradação no trato gastrointestinal. Alguns alergenos são
timo independentes (não protéicos), mas podem formar
conjugados com autoproteinas e induzir uma resposta timo-
dependente (mais especifica).
Seqüência de eventos relacionados a reação de sensibilidade
do tipo I
• Exposição inicial ao alérgeno
• Ativação da resposta imune inata (DC e ILC2)
• Ativação da resposta imune adaptativa (Th2, Tfh e
LB com produção de IgE)
• Sensibilização (IgE liga no FcR dos mastócitos)
• Exposição repetida ao antígeno
• Ligação cruzada do antígeno ao anticorpo →
ativação de mastócitos
• Liberação de mediadores
• Reações patológicas
Principais citocinas relacionadas com a alergia → começam a
ser produzidas pelo sistema imune inato
• IL4 → realiza o recrutamento de eosinofilos,
amplificação da resposta Th2 e troca de isotipo para
IgE
• IL5 → ativa eosinofilos
• IL13 → estimula células epiteliais a secretarem muco
Ativação da resposta TH2: A ativação dessa resposta depende
da propensão genética do individuo. O evento iniciador pode
ser uma lesão epitelial, algumas vezes invisível. A dermatite
atópica, por exemplo, pode estar relacionada a ausência de
uma proteína de queratinócito denominada filagrina (auxilia
na manutenção da integridade da epiderme).
Células epidérmicas produzem IL-25, IL-33 e TSLP, que atuam
na migração da DC para o linfonodo, que por sua vez, conduz
a diferenciação da célula T naive em TH2 e Tfh produtores de
IL-4, IL-5 e IL-13 (a ILC2 produz mais IL-5 e IL-13). TH2 migram
para os sítios teciduais de exposição e o Thf permanece nos
órgãos linfóides.
• Alérgeno → primeira exposição → reconhecimento
pela CD → ativação da resposta adaptativa
• O desenvolvimento de uma resposta Th2 pelo
individuo apresenta uma propensão genética. O
evento iniciador costuma ser uma lesão epitelial
imperceptível
Dermatite atópica: ausência de filagrina possibilita que
ocorram pequenas lesões epiteliais que possibilitem a
entrada dos alérgenos. Células epiteliais produzem citocinas
com o IL25, IL33, TSLP que
mobilizam as células dendriticas
para o linfonodo, que conduz a
diferenciação de Th2 e Tfh
produtores de IL4, IL5, IL13
(ILC2 produz principalmente IL5
e IL13). Th2 migra para os sítios
teciduais de exposição e a tfh
permanece nos órgãos
linfóides.
A resposta TH2 é fagócito
independente e é estimulada principalmente por eosinófilos
e mastócitos. A diferenciação da célula naive em TH2, bem
como sua amplificação de dá pela presença de IL-4. Outras
importantes citocinas que atuam nessa diferenciação são a
IL-5 e a IL-13. Essas citocinas atuam ativando os fatores de
transcrição STAT6 e GATA-3.
• Alguns dos patogenos capazes de estimular essa
resposta do tipo TH2 são os helmintos e alérgenos
 • Funções de Th2: estimular reações mediadas por IgE,
mastocitos e eosinofilos; defesa do hospedeiro nas
barreiras de mucosa; infecção helmíntica e de
reparo tecidual; ativar macrófagos alternativos (IL4,
IL13)
Ativação do LB → O LB é especifico para o alérgeno, timo
dependente (interação do antígeno com o BCR +
CD40/CD40L, citocinas IL4 e 1L13). IL4 está ligada a troca de
isotipo para IgE. Em indivíduos saudáveis essa quantidade de
IgE, que se encontra abaixo de 1 micrograma, pode chegar a
mais de 1000 microgramas. O IgE Liga-se aos receptores FcRe
presente nos mastócitos (sensibilização). Além dos
mastócitos teciduais, basófilos e eosinófilos também
apresentam receptores FcRe.
FcRe: Região do anticorpo que se liga
a essa região é a Fc. A região Fab fica
livre para a ligação do alergeno.
Apresentam domínios de ativação
ITAM.
Mastócitos, basófilos e eosinófilos
Ativação dos mastocitos: mastocito sensibilizado com IgE
especifica liga-se ao alérgeno pela porção Fab (regras: AC so
exerce sua função ligada ao antígeno e a célula só vai ser
ativada quando houver dois Fcs adjacentes – ligação
cruzada)→ liberação de mediadores: aminas vasoativas e
mediadores lipídicos, causando reação de hipersensibilidade
imediata (minutos após a exposição repetido ao alérgeno), e
citocinas, responsáveis pela reação de fase tardia, que ocorre
de 2-4h após a exposição repetida ao alérgeno. O contato
repetido com o alérgeno aumenta a propensão ao
desenvolvimento da alergia (maximiza a resposta do LB?)
A ativação dos mastócitos leva a desgranulação (secreção dos
conteúdos pré-formados dos grânulos), síntese e secreção de
mediadores lipídicos e síntese e secreção de citocinas (TNF).
Conseqüências da ativação dos mastócito:
• Trato
gastrointestinal: aumento da secreção de liquido,
aumento da peristalse que acarreta expulsão do
conteúdo gástrico (diarréia e vômito)
• Vias aéreas: diminuição do diâmetro (contração do
músculo liso) e secreção aumentada de muco com
congestão e bloqueio das vias aéreas (sibilos, tosse e
escarro), edema e secreção mucosa nas passagens
nasais
• Vasos sanguíneos: aumento do fluxo sanguíneo e da
permeabilidade vascular (hiperemia) com aumento
de liquido para os tecidos e aumento do fluxo de
linfa e aos linfonodos, aumento de células e
proteínas nos tecidos e aumento da resposta efetora
nos tecidos.
Efeitos biológicos dos mediadores da hipersensibilidade
imediata
Reação imediata (liberação do conteúdo dos grânulos →
edema, congestão vascular) e reação de fase tardia
(produção de citocinas e recrutamento de leucócitos,
principalmente eosinofilos)
Teste de sensibilidade → reação de papula e eritrema após
injeção dérmica.
• Papula → inchaço devido a extravasamento
plasmático
• Eritema → vasos sanguíneos dilatados ao redor da
papula com borda avermelhada
Pode desaparecer em 5-10 mim e desaparece em cerca de
1h.
Fase tardia → 2/4h após a reação, acumulo de leucócitos
inflamatórios (neutrófilo, eosinofilo, basófilo, LTh), citocinas
promovendo a migração de leucócitos para esses locais. Pode
ocorrer sem nenhuma reação imediata.
Susceptibilidade genética a alergia → dentro de uma mesma
família, o órgão alvo da doença atópica é variável. Como
exemplo, a dermatite atopica pode estar presente em graus
variáveis dentro de uma mesma família. Determinados genes
que levam essa condição.
Fatores ambientais → está relacionado a exposição a
determinados alérgenos que possam ter impacto na barreira
da mucosa, à hipótese da higiene (exposição nas primeiras
fazes da vida leva a redução da resposta Th2), e ao fato de
que infecções respiratórias virais e bacterianas constituem
fator predisponente para asma (patogenos que danificam a
mucosa)
Doenças alérgicas: as mais comuns são a rinite alérgica, asma
brônquica, dermatite tópica e alergias alimentares. As
manifestações dependem dos tecidos que atuam os
mediadores e da cronicidade do processo inflamatório.
antagonistas de leucotrieno impedindo a broncoconstrição,
agonistas beta adrenergicos, auxiliando no relaxamento da
musculatura lisa dos brônquios e anti IL-5 que impedem a
atuação das aminas vasoativas e de outras citocinas na
alteração da permeabilidade vascular.
Rinite → caracterizado por edema de mucosa, comumente
associado a conjuntivite alérgica, secreção de muco, tosse,
espirros e dificuldade respiratória. Tratamento associado ao
uso de antihistaminicos. O maior causador são os ácaros.
Presença de infiltrado leucocitário com abundancia de
eosinófilos.

Alergias alimentares → associadas a quadros de prurido,

edema tecidual, peristaltismo aumentado. Pode ocorrer
anafilaxia nesses casos.

Anafilaxia sistêmica: acarreta o aparecimento de edema em

muitos tecidos. Ocorre diminuição da pressão arterial
secundária à vasodilatação e ao extravasamento vascular.
Geralmente, são resultado da introdução do alérgeno por
injeção (picada de inseto, administração de fármacos como a
penicilina) ou via absorção ao longo da mucosa intestinal
(alimentos como nozes, peixes e ovo).

Na anafilaxia sistêmica costuma ocorrer ativação de

mastócitos em muitos tecidos (mediadores ganham acesso
aos leitos vasculares em todo o corpo). Podem causar edema
de laringe, broncoconstrição, produção excessiva de muco,
diarréia (hipermotilidade intestinal).
A base do tratamento desse quadro é a epinefrina
(adrenalina) sistêmica, que tem a capacidade de reverter os
efeitos broncoconstritores e vasodilatadores dos mediadores
dos mastócitos. Atua também na melhora do débito cardíaco.
Dessensibilização (imunoterapia especifica) → administrar o
alergeno em quantidades pequenas e repetidas. A eficácia
dessa terapêutica é variável. Mecanismo não completamente
compreendido.
Outros tratamentos:

Asma brônquica → obstrução recorrente e reversível do fluxo

de ar devido a uma produção grande de muco espesso.

Pontos de intervenção: bloqueio da produção de IgE (anti

IgE), impedir a liberação de citocinas (uso de cromolina),
impedir a liberação de mediadores (uso de corticóides),
Papel das reações imunes mediadas por IgE e por mastócitos: da doença de forma transitória no filho. O diagnostico ocorre
importante na erradicação de helmintos, infecções geralmente pela detecção do anticorpo ou do
bacteriana (TNF) e alguns venenos de cobras e insetos imunocomplexo na circulação ou depositado nas lesões, bem
(liberação de proteases pelo mastocito). como por meio das características clinicopatologicas.

HIPERSSENSIBILIDADE DO TIPO II, III E IV

Caso clínico

Hipersensibilidade do tipo II → é uma doença mediada por

• Pênfigo Vulgar → doença na qual ocorre destruição
dos desmossomos que estão entre as células
epidérmicas
Quadro de hipersensibilidade: resposta exagerada do sistema
imune a determinado antígeno devido a encontros
subseqüentes (individuo se torna sensível).
• Auto-imunidade: reação contra antígeno próprio.
• Reação contra microorganismos: ocorre doença se a
reação imune for excessiva ou o microorganismo for
persistente
• Reação contra antígeno ambiental não microbianos
anticorpos específicos para antígenos presentes em células
ou tecidos. São órgão especificas e freqüentemente não
sistêmicas. Geralmente está associada à produção de
anticorpos contra antígenos próprios. Algumas vezes, podem
ser geradas por anticorpos específicos contra antígenos/
microorganismos que realizam reação cruzada com antígenos
próprios (ex.: febre reumática. Reação cruzada do anticorpo
contra o antígeno presente na bactéria estreptococos beta
hemolítica do grupo A e nos antígenos próprios presentes nas
válvulas cardíacas).

Os mecanismos de lesão são os mesmos observados na

eliminação do antígeno infeccioso. O problema na
hipersensibilidade é que a resposta não é controlada
adequadamente. As doenças tendem a ser crônicas e
progressivas, configurando um desafio terapêutico Mecanismos efetores principais:

• Tipo II→ antígenos de superfície celular

• Tipo III→ imunocomplexos depositados nos tecidos
orgânicos

Doenças causadas por anticorpos: as lesões nessas doenças

podem ser produzidas em animal saudável pela transferência
passiva de Igs oriundos de um animal doente (Igs são
purificados do sangue o tecido afetado). Mecanismo
semelhante ocorre quando há transferência transplacentaria
de Igs da mãe para o filho, o que acarreta o desenvolvimento
 • Opsonização e fagocitose: Anticorpos opsonizam
células ou ativam o complemento. Os fagócitos
podem destruir as células acarretando quadros
como anemia hemolítica autoimune,
trombocitopenia autoimune e hemólise nas reações
transfusionais.
• Inflamação: anticorpos depositados nos tecidos
ativam o complemento, levando ao recrutamento de
neutrófilos e macrófagos. Os produtos presentes nos
leucócitos (ROS, NO) são liberados e produzem lesão
celular, como na glomerulonefrite mediada por
anticorpos.
• Funções celulares anormais: Os anticorpos
interferem nas funções de receptores ou proteínas,
causando doença sem inflamação ou dano tecidual.
É o caso da doença de Graves, na qual os AC se ligam
nos receptores de TSH, aumentando a produção dos
hormônios tireoidianos, e na miastenia graves, onde
os ACs se ligam nos receptores nicotínicos da ach.
Eritrosblatose fetal: mãe com fator rh negativo (ausência de
proteína D) produz antiRH devido a passagem de hemácias
fetais contendo o antígeno D para a circulação materna. Em
uma segunda gravidez, a mulher, já sensibilizada, produz uma
grande quantidade de antiRH. Os anticorpos, então, passam
pela placenta e levam a destruição das células D fetais,
levando a morte do feto.
Hipersensibilidade do tipo III
É mediada por antígeno ligado a anticorpo circulante, os
chamados imunocomplexos. Depositam-se em diferentes
locais, gerando lesões no local. É sistêmica e afeta múltiplos
órgãos e tecidos. A formação dos imunocomplexos pode se
dar pela ligação dos anticorpos ligados a autoanitigenos ou a
antígenos estranhos.
Doença do soro → primeiro observada no tratamento da
difteria com soro de cavalos imunizados (1900). O paciente
que recebia esse soro desenvolviam artitre, erupções
cutâneas e febre cerca de 1 semana após a imunização com
aumento da resposta a cada imunização. Tal efeito ocorria
devido a produção de anticorpos contra as proteínas séricas
do cavalo. Atualmente, essas doenças ainda são um
problema, considerando a imunização passiva, necessária em
casos de picada de cobra ou de raiva.
Na doença do soro, a inoculação de grandes doses de
antígeno protéico no individuo acarreta a formação de
anticorpos contra antígenos, com a formação de
imunocomplexos. Esses imunocomplexos podem ser
captados por macrófagos no fígado e baço, ou depositados
em leitos vasculares. Esses complexos induzem a formação
de uma resposta inflamatória rica em neutrófilos (vasculite,
nefrite e artrite). Os sintomas são de curta duração. A
cronicidade se dá pelas múltiplas injeções do antígeno
(formação de complexos menores nos rins, artérias e
pulmões).
Reação de Arthus: a injeção subcutânea de antígeno em
individuo/ animal previamente imunizado ou que tenha
recebido AC especifico para o antigeno. Os AC circulantes
ligam-se rapidamente aos antígenos inoculados, levando a
formação de imunocomplexos que se depositam na parede
de pequenos vasos localizados no local da injeção, levando a
vasculite local. Pode ocorrer em indivíduos na dose de
reforço de vacinas (raro).
Mecanismos efetores principais:
• Os imunocomplexos são produzidos normalmente
na resposta imune, mas podem causar doença se
produzidos em excesso, tendo em vista que não são
eficientemente removidos e se depositam nos vasos.
Pequenos complexos não são normalmente
fagocitados e depositados nos vasos, já os grandes
complexos costumam ser removidos pela ação dos
fagócitos. Os locais mais comuns de deposição de
imunocomplexos são nos glomérulos renais e na
sinóvia, nos quais o plasma é ultrafiltrado, porém,
podem se depositar em pequenos vasos de qualquer
tecido. A presença dos imunocomplexos depositados
leva a ativação de leucócitos e secreção de citocinas
e mediadores vasoativos. O aumento da
permeabilidade vascular, mediada por ação das
citocinas liberadas pelos mastocitos amplia a
deposição dos imunocomplexos. Ainda, esses geram
inflamação no interior dos vasos e ativação do
complemento.
Lúpus eritematoso sistêmico: tem sua gênese na presença de
genes de susceptibilidade que configuram a presença de
células B e T especificas para autoantigenos nucleares,
somada a gatilhos externos, como a radiação UV que leva a
apoptose e aumento da carga de antígenos nucleares livres.
Tais anticorpos antinucleares se ligam ao antígenos,
formando imunocomplexos que são endocitados por células
B e DC plasmocitoide (ligam-
se ao TLR nos endossomos),
levando a elevada produção
de anticorpos IgG
antinucleares persistentes.
 • Exposição tópica a produtos químicos e antígenos
ambientais: hipersensibilidade de contato e
neoantigenos (produtos químicos ligados a proteinas
próprias).
Hipersensibilidade de contato: citocinas produzidas
por células T CD4 e T CD8. Como exemplo, na hera
venenosa e no carvalho venenoso ocorre a
modificação de proteínas próprias pelas substancias
químicas produzidas pelas plantas. Essas então,
tornam-se alvo de LT. Outras substancias, como
metais (níquel e berílio), tiourama (luvas de látex) e
fármacos podem causar reação semelhante. Quando
crônica, é chamada de eczema.

Doenças causadas por célula T: consiste na hipersensibilidade

do tipo IV. Está ligada as células CD4 th1 e th17 e as células
CD8. Os principais mecanismos de lesão tecidual são a
inflamação mediada por citocinas e ativação de macrófagos e
a morte celular direta.
Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH): é uma reação
inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da
ativação de células T, particularmente, T CD4+. Desenvolve-se
cerca de 24-48h após o desafio com o antígeno, em
individuos previamente sensibilizados. A sensibilização pode
ocorrer devido a infecção microbiana, produtos químicos e
antígenos ambientais ou por injeção intradermica. O PPD
(derivado protéico purificado) do Mycobacterium
tuberculosis (reação de tuberculina) pode auxiliar na
identificação de uma infecção previa ou ativa, através da
formação de uma papula dérmica após a inoculação do
antigeno

• Teste do ppd → tuberculose (inoculação de

tuberculina). Formação de papula dérmica após
Acarreta lesão tecidual causada pela produção de citocinas inoculação do antígeno
que induzem inflamação ou por destruição das células alvo.
Processo: 4h após a inoculação do antígeno, os neutrófilos se
As principal células ligadas as reações inflamatórias são as
acumulam em torno das vênulas no local de injeção. 12h
células Th1 e Th17. O LT pode ser autorreativo ou especifico
após, há o aparecimento de um infiltrado de LT e monócitos
para antígenos protéicos estranhos. Ainda, pode ser
sanguíneos. 18-48h, há o endurecimento causado por
acompanhada por forte resposta imune protetora contra
deposição de fibrina, edema e acumulo de LT e monócitos no
microorganismos resistentes à erradicação pelos fagócitos e
espaço extravascular. Tradicionalmente, a resposta é do tipo
anticorpos.
Th1, mas a resposta Th17 também pode
Doenças causadas pela inflamação mediada por citocinas: contribuir.
Th1 e Th17 produzem citocinas que recrutam e ativam
teste de PPD: a leitura é realizada 48-
leucócitos (IL17 recruta neutrófilos e IFN gama, macrófagos).
72h após a aplicação do antígeno. O
Outras células podem produzir a mesma citocina, auxiliando
resultado deve levar em conta alguns
na resposta. A lesão tecidual se dá como resultado de
critérios, como a idade do paciente, a
enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio.
imunossupressão (HIV+), vacina contra
Normalmente, é crônica e freqüentemente resultam em
BCG , etc.
fibrose. No caso de células T autorreativas, ocorre a reação
com autoantigenos.

• Células T autorreativas por autoantígenos: artrite

reumatóide, esclerose múltipla, diabetes do tipo I.
• Células especificas para microorganismos e outros
antígenos estranhos levando a inflamação e dano
tecidual: Mycobacterium tuberculosis (inflamação Reação crônica de DTH: Th1 ativa
granulomatosa e fibrose) macrófagos, mas falha em eliminar os
microorganismos fagocitados. Ocorre produção de
granuloma, sinais prolongados de citocinas e fibrose. A
dificuldade respiratória associada a tuberculose é causada
pela substituição do tecido pulmonar por tecido fibrótico.
Ocorre lesão tecidual decorrente do killing de células
infectadas, como na hepatite viral. Já a lesão tecidual em
doenças autoimunes, como na DMI, se dá pela destruição
celular (células B produtoras de insulina nas ilhotas
pancreáticas são destruídas)
Abordagens terapêuticas para as doenças imunológicas:
TRANSPLANTES
Transplante: Consistem na retirada e transferência de células,
tecidos ou órgãos, que são chamados de enxertos.
Transfusão: consiste na transferência de células sanguíneas
circulantes ou de plasma
Os enxertos podem ser ortotopico, colocado na posição
anatômica normal, ou heterotopico, colocado em um local
diferente do anatômico
Tipos de doadores:
• Autólogo: doador e receptor são a mesma pessoa
• Singênico: doador e receptor são gêmeos idênticos
• Alogenico: doador e receptor são geneticamente
diferentes, mas da mesma espécie
• Xenogenico: doador e receptor são de espécies
diferentes
As moléculas reconhecidas como estranhas nos enxertos são
chamadas de aloantigenos, enquanto que as moléculas
estranhas reconhecidas no xenoenxerto, xenoantigenos.
Os linfócitos e anticorpos que reagem com os aloantigenos
são chamados de aloreativos, enquanto que aqueles capazes
de reagir com xenoantigenos, xenoreativos.
Primeiro transplante (boston 1954): transplante renal
singenico. Sobrevivencia de 8 anos por parte do receptor. No
Brasil, ocorre um transplante renal (1964) com sobrevida de 8
dias e um de coração (1968) com sobrevida de 28 dias.
O controle da resposta imune é muito importante para um
transplante bem sucedido. O transplante de um individuo
para outro geneticamente diferente leva invariavelmente à
rejeição do transplante. A rejeição no transplante de pele
pode ser observada pela necrose do enxerto. A reação
inflamatória desenvolvida contra o enxerto leva a sua
rejeição. A rejeição mediada por resposta imune adaptativa
ocorre cerca de 10-14 dias após o primeiro transplante e
ocorre ainda mais rapidamente para o segundo transplante
do mesmo doador.
Ou seja, transplantes alogênicos levam invariavelmente a
rejeição, na primeira vez percebeu-se que ocorria necrose da
pele transplantada. No segundo transplante a rejeição foi
mais rápida
Regras gerais da imunologia de transplantes:
Células ou órgãos transplantados entre indivíduos
geneticamente idênticos (singenicos) nunca são rejeitados.
Isso porque em indivíduos geneticamente idênticos, os
antígenos produzidos são idênticos.
Células ou órgãos transplantados entre pessoas
geneticamente diferentes são quase sempre rejeitados
No cruzamento entre duas linhagens consangüíneas
diferentes de animais (pais A x B) a descendencia (filho AB)
não irá rejeitar enxerto de qualquer um dos pais. A medula
óssea é uma exceção. Ou seja, existe maior sucesso na
doação de pais para filhos do que de filhos para pais.
Caso os doadores sejam os filhos AB e os receptores os pais
que são de linguagem consangüínea diferentes (pais A x B), o
enxerto será rejeitado por qualquer um dos pais. Os filhos
expressam antígenos de forma codominante, sendo a
molécula responsável pela rejeição, o MHC.
Conclusão: a rejeição é polimórfica codominante, ou seja,
cada individuo herda genes de ambos os pais, e ambos os
alelos parentais são expressos. Além disso, as moléculas
responsáveis por essa rejeição são os MHC (complexo
principal de histocompatibiolidade/ HLA (antígeno
leucocitário humano)
antígeno entra no citosol, caindo na via do MHCI. Ocorre
então, apresentação cruzada do antígeno para o linfócito T
CD8.
Aplicação dos conceitos no contexto dos transplantes:

Revisão do modelo de reconhecimento peptídeo-MHC →

ocorre interação do TCR com o peptídeo-MHC. O
reconhecimento de ambos pelo TCR deve ocorrer para que
haja a ativação da célula T.

Apresentação de proteínas citosólicas pelo MHC I: ocorre a

produção/ entrada de proteínas no citosol. A produção pode
ocorrer no caso de vírus, enquanto a entrada, por meio da
formação de fagossomos. Após essa etapa, ocorre a
degradação proteolítica da proteína em uma unidade
conhecida como proteassoma. Os fragmentos são então
Reconhecimento direto do aloantígeno:
transportados para o RER, por onde entram através da
proteína TAP. Lá dentro, o MHCI já esta formado, mas esse Na imagem acima, vemos uma APC alogênica (do doador) e a
processo ocorre em etapas (cadeia alfa mais calnexina. A célula T do receptor está reconhecendo o MHC-peptídeo.
ligação com a calnexina permite a ligação da cadeia beta,
ocorre perda de perde um pedaço da calnexina, que se • APC alogenica com o MHC alogenico (doador) → é
transforma em calreticulina. Ocorre então ligação da tapasina reconhecida por uma célula T aloreativa (receptor)
e da erp57 no complexo calreticulina MHCI. A TAP liga-se a
tapasina). Ocorre clivagem do peptídeo pela ERAP e ligação
desse ao MHCI, que se estabiliza e vai para a superficie por
meio de uma vesícula.

Essa imagem mostra que LT CD8 e CD4 podem reconhecer o

complexo MHC-peptídeo. O LTD CD8 se tornou citotóxico ao
reconhecer o aloantígeno do doador e promoveu killing do
enxerto. O peptídeo que está sendo expresso no MHC do
doador pode ser qualquer peptídeo, pode ser próprio ou
vindo de uma infecção que o doador teve (muitas
Apresentação de proteínas extracelulares pelo MHCII: ocorre possibilidades). Se o TCR tem seus requisitos preenchidos, vai
a captura do antígeno protéico por meio de vesículas. O ocorrer a interação. Exemplo:
processamento desse peptídeo ocorre via vesículas
endossomais/ lisossomo (fagolisossomo). Dentro do RER, já
existem prontas moléculas de MHCII formadas, mas elas se
encontram tampadas por uma cadeia invariante. Ocorre
saída do MHCII por vesícula exocitica e degradação da cadeia
invariante por condições de PH, mas sobra um pedacinho, o
CLIP. As vesículas se fundem e o CLIP é retirado pelo HLA-DM,
permitindo a associação do peptídeo com o MHCII. A partir
daí, ocorre expressão do complexo formado na superfície
celular.

Na imagem A, é o normal. Na B, o complexo – mesmo que

Apresentação cruzada: é o processo pelo qual o antígeno de
apresentação MHCII sofre escape e é apresentado por MHCI.
O antígeno protéico é inicialmente capturado por meio e
vesículas endociticas por APCs. A partir dessa captura, o
diferente – ativa o TCR. Na C, só o MHC está ativando já, mas
o peptídeo continua sendo importante para estabilizar o
MHC. Logo, é preciso dessa complementaridade com o TCR
para que ocorra o reconhecimento direto.
No indivíduo normal, você precisa ter um TCR que é
específico contra aquele peptídeo. Como já houve a seleção
do TCR que interagia fracamente com o complexo MHC-
peptídeo próprio no timo, ele não vai reagir contra nosso
MHC. Então, ele tem que ser específico contra o antígeno,
sem contar que apenas alguns dos antígenos microbianos
serão expressados no MHC. No caso dos transplantes, a
resposta imune é muito forte porque: o MHC é diferente (o
próprio MHC aumenta as possibilidades de reconhecimento,
como vimos na imagem. Pode ter outras combinações com
peptídeo e só o MHC já pode ativar o TCR → aumenta a
possibilidade de reconhecimento).
• As respostas das células T ao MHC alogênico são
muito fortes.
1-10 % de todos os LT irão reconhecer diretamente e reagir
contra uma molécula de MHC alogênica.
A frequência de LT que reage contra qualquer peptídeo
microbiano é de 1 em 105 ou 106 LT.
Muitos peptídeos do doador combinam-se com MHC em
combinações distintas, ativando clones diferentes de LT.
Os microrganismos, por sua vez, têm poucos peptídeos que
são exibidos a qualquer momento pelo MHC.
Pode ocorrer reconhecimento cruzado com uma infecção
microbiana prévia >células de memória. Ou seja, o receptor
teve uma infecção prévia (antes do transplante) e gerou
células de memória que podem conseguir fazer
reconhecimento direto com MHC-peptídeo do doador,
culminando em uma resposta imune ainda mais rápida.
• Pode ativar tanto células TCD4+ quanto TCD8+ que
reconhecem aloantígenos.
Reconhecimento indireto de aloantígenos
• MHC do doador é reconhecido e fagocitado pela APC
do receptor com subseqüente apresentação.
Aqui, uma APC do receptor reconheceu o MHC da célula do
doador como estranha, fagocitou esse MHC, processou e
apresentou no seu próprio MHC.
Como foi fagocitado, está relacionado à ativação de LT CD4.
Sensibilização: célula dendrítica do doador →
reconhecimento direto, que pode ser por LT CD4 ou CD8.
Célula dendrítica do receptor → fagocita e processo o
aloantígeno → migra para o linfonodo.
As células dendríticas migram para o linfonodo → ativação
dos LT → LT migram para o enxerto → CD8 causa destruição
tecidual do enxerto e CD4 produz citocinas, auxilia
macrófagos e LB.
Logo, reconhecimento direto = LT CD4 e CD8.
Reconhecimento indireto = principalmente CD4, mas pode
ser CD8 se acontecer apresentação cruzada (escape de
antígenos para o citoplasma).
Papel da coestimulação :
• Importante para ativação de células T alorreativos
naive.
• Rejeição pode ser inibida por agentes que
bloqueiam B7.
• Coestimuladores expressos no doador na ausência
de infecção provavelmente devido à morte celular.
• Isquemia de um órgão: fator importante da
frequência e gravidade da rejeição.
Se as células do doador aumentam a expressão de
coestimuladores, a chance de rejeição é ainda maior, pois vai
ativar mais as células T. Esse aumento pode acontecer, por
exemplo, por causa de morte celular, isquemia... →
Importância de o órgão ser transplantado corretamente.
Padrões e mecanismos de rejeição de enxertos
• Hiperagudo
• Agudo
• Crônico
1. Rejeição hiperaguda
Acontece mais rapidamente que os outros dois tipos. O
receptor já tem anticorpos formados específicos contra os
aloantígenos. Esses anticorpos podem existir por causa de
uma infecção, por causa de gestações múltiplas.
Oclusão trombótica da vasculatura do enxerto – minutos a
horas após vasos serem anastomosados.
 • Mediados por anticorpos presentes na circulação –
ligam a antígenos endoteliais do doador.
• IgM/IgG preexistentes. Inicialmente ocorria
relacionado ao sistema ABO. Hoje em dia é raro,
porque já sabemos disso e o sistema ABO é
facilmente testado. Hoje em dia, relaciona com
aloantígenos como MHC do doador ou antígenos nas
células endoteliais.
• Anticorpos → ligam rapidamente aos aloantígenos e
3. Rejeição crônica
cumprem suas funções efetoras.
• Ativação do complemento, processo inflamatório →
lesão das células endoteliais → trombose e oclusão
vasculares → órgão enxertado sofre necrose
isquêmica irreversível.

2. Rejeição aguda

Diferente da hiperaguda, o sistema imune é ativado pela

primeira vez por causa da presença do enxerto.

T CD4: citocinas, recrutamento de leucócitos, auxílio de

macrófagos.

T CD8: dano celular. Atualmente é a maior causa da falha de aloenxertos.

Endotelite.
• Lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do
enxerto mediada por células T alorreativas e
anticorpos.
• Na prática atual, com o uso de imunossupressores, a
rejeição aguda pode ocorrer anos após o transplante
quando a imunossupressão é reduzida. Por isso, é
muito importante o acompanhamento desses
pacientes.
• Rejeição aguda celular e humoral
• Th1 (IFN-g e TNF) e Th17 (IL-17), LT CD8→ papel
importante.
• Anticorpos ligam aos aloantígenos, que são
principalmente HLA em células endoteliais
vasculares.
• Lesão endotelial e trombose intravascular.
• Ativação local do complemento, recrutamento de
neutrófilos, NK (citotoxicidade mediada por
anticorpos) – lise das células, trombos.
• Identificação de C4d em capilares de aloenxertos
renais é utilizado clinicamente como indicador de
ativação do completo. O C4d é uma molécula do
complemento, então quando observamos sua
deposição indica que houve ativação do
complemento.
Alterações patológicas distintas dependente do órgão.
• No rim e coração → oclusão vascular e fibrose
• No pulmão → espessamento das vias aéreas
• No fígado → ductos biliares fibróticos e não
funcionais
• Lesão dominante em enxertos vasculares é a oclusão
arterial como resultado da proliferação de células do
músculo liso e dano isquêmico resultante. Essas
células proliferam por causa do processo
inflamatório.
• Podem desenvolver 6 meses a 1 ano após
transplante.
• Ativação de células T alorreativas, IFN-g importante
na inflamação.
Métodos para reduzir a imunogenicidade de aloenxertos:
Visa minimizar as diferenças doador x receptor.
• Tipagem sanguínea ABO
• Verificar presença de anticorpos pré-formados
contra moléculas MHC do doador (evitar rejeição
hiperaguda).
• Verificar tipagem de tecido – tipagem HLA (HLA-A,
HLA-B e HLA-DR) → esses são os HLA mais
relacionados à rejeição de transplantes.
Quanto mais HLAs incompatíveis, menor é a sobrevida do
enxerto. Mas como é feita essa tipagem/testagem de HLA?
• PCR e sequenciamento
• Painel de reatividade de anticorpos (PRA)
PCR:
Amplificar regiões conhecidas dos HLAs para fazer a tipagem.
Lembrando que, para cada HLA, a pessoa tem dois tipos, um
herdado do pai e outro da mãe.
O ideal seria que todos os 6 HLAs, portanto os 12 alelos,
fossem compatíveis. Mas isso só é mais possível em gêmeos
idênticos.
Aqui, os HLA mais importantes na rejeição foram testados e o
receptor e doador são compatíveis.
Seqüenciamento: sequenciar toda a sequência do HLA para
comparar, é ainda mais detalhado.
Painel de reatividade de anticorpos (PRA)
Presença de anticorpos reativos pré-formados contra HLA
alogênicos (evitar rejeição hiperaguda)
Esses anticorpos pré-formados podem ser resultado de
gestações, transfusões ou transplantes anteriores
Aumento risco de rejeição vascular hiperaguda ou aguda
Verificar o soro para ver se tem anticorpos > colocar o soro
em contato beads, que são bolinhas que possuem vários
antígenos (HLAs) na sua superfície. Se tem, o anticorpo
específico para aquele HLA, o anticorpo vai se ligar > retirar
tudo que não se ligou à bead. Os anticorpos que tinham
especificidade vão permanecer na solução > adicionar um
anticorpo comercial que consegue se ligar aos anticorpos.
Esse anticorpo comercial tem uma fluorescência. Se ele se
liga, é porque o indivíduo tinha anticorpos específicos que
permaneceram ligados nos HLA que estavam na bead. >
Citometria de fluxo: enxergamos esses anticorpos
fluorescentes.
O objetivo é que o enxerto seja rejeitado mais lentamente.
Ele vai continuar sendo rejeitado porque a compatibilidade
não é 100%, mas será mais lentamente.
Grupo sanguíneo abo
Expressão codominante. O indivíduo pode ser A, B, AB ou O.
Acreditamos que esses anticorpos naturais são produzidos
em resposta às bactérias e reagem cruzadamente com esses
antígenos da hemácia. Mas nós não produzimos anticorpos
contra os antígenos presentes nas nossas próprias hemácias.
Gravidez: o feto é um aloenxerto que não é rejeitado. A
grávida é um pouco imunossuprimida para não o rejeitar.
Mas e em relação ao sistema ABO? Não tem problema
porque os anticorpos naturais são IgM e IgM não passa na
placenta.
Imunossupressão para prevenir ou tratar a rejeição de
aloenxertos
CTLA4-Ig: se liga ao B7 e bloqueia a coestimulação.
Ciclosporina e Tacrolimo bloqueiam a Calcineurina,
impedindo a produção de IL-2.
Anti-IL-2R: anticorpo monoclonal contra o receptor de IL-2,
impedindo a proliferação estimulada pela IL-2.
Essa proliferação também é inibida pela Rapamicina e pela
Azatioprina Micofenolato.
OKT3: primeiro anticorpo monoclonal que atuava no TCR
para não ter ativação do LT, mas não é mais tão utilizado.
Fatores a serem considerados nos transplantes
• Emergente necessidade do órgão
• Compatibilidade do doador e do receptor (inclusive
anatômica)
• Imunossupressores
Transplante de células-tronco hematopoéticas **
• Mecanismos de rejeição não são completamente
conhecidos.
• Acredita-se que a NK tem papel importante → falta
de MHC I nas células transplantadas.
• Receptor tratado antes do transplante com
combinação de quimioterapia, imunoterapia ou
irradiação.
• As células do doador repovoam a medula óssea do
receptor.
• Doador e receptor devem ser cuidadosamente
testados para todos os loci de MHC.
 • Utilizado em casos de leucemia e em alguns
distúrbios genéticos, como anemia falciforme.

Doença do enxerto versus hospedeiro

• O enxerto atua contra o hospedeiro.

• Quando isso ocorre? Quando o enxerto tem muitos
linfócitos, ex. medula óssea (muitos plasmócitos de
vida longa, LT de memória central...). Podem
acontecer em outros órgãos, como intestino (muitos
LT), pulmão e fígado.