Transcrição Imunologia

Sumário
Aula 1 – Introdução ao Sistema Imune: Funchal .......................................................................................................... 2
Aula 2 – órgãos linfoides: Funchal ............................................................................................................................... 6
Aula 3 – Imunidade Inata (parte 1): Funchal .............................................................................................................. 12
Aula 4 – Imunidade Inapta (parte 2): Funchal ............................................................................................................ 14
Aula 5 – Imunidade Inata (parte 3): Funchal .............................................................................................................. 19
Aula 6 – Inflamação: Funchal ..................................................................................................................................... 24
Aula 7 – Apresentação de antígenos: Funchal ............................................................................................................ 30
Aula 8 – Captura e apresentação de antígenos – parte 2 Funchal ............................................................................... 34
Aula 9 – Ativação de Linfócitos T: Funchal ............................................................................................................... 37
Aula 10 – Mecanismos efetores da imunidade mediada por células: Funchal............................................................ 45
Aula 11 – Resposta Imune Humoral - Anticorpos I: Funchal ..................................................................................... 53
Aula 12 - Resposta Imune Humoral II – Ativação de Linfócitos B Funchal .............................................................. 55
Aula 13 - Resposta Imune Humoral III – Anticorpos: Funchal .................................................................................. 63
Aula 14 – Tolerância e autoimunidade: Funchal ........................................................................................................ 68
Aula 15 – Hipersensibilidade (parte 1): Funchal ........................................................................................................ 76
Aula 16 – Hipersensibilidade (parte 2): Funchal ........................................................................................................ 84
Aula 17 – Transplante de órgãos (parte 1): Funchal ................................................................................................... 90
Aula 18 – Transplante de órgãos (parte 2): Funchal ................................................................................................... 94
Aula 19 – Imunodeficiências Primárias (parte 1): Funchal ...................................................................................... 100
Aula 20 – Imunodeficiências Secundárias: Funchal ................................................................................................. 113
Aula 21 – Imunologia dos Tumores (parte 1): Funchal ............................................................................................ 123
Aula 22 - Imunologia dos Tumores (parte 2): Funchal ............................................................................................. 129

117
Aula 1 – Introdução ao Sistema Imune:
O sistema imune tem as seguintes funções e características:
- Defesa contra infecções: em casos de imunidade deficiente, é esperado uma maior suscetibilidade a infecções, à exemplo da AIDS (SIDA);
a vacinação impulsiona a defesa imune e protege contra infecções;
- Defesa contra tumores: o sistema imune pode ser útil no que tange a imunoterapia de alguns tumores;
- Pode lesionar as células e induzir uma inflamação patológica: resposta imunes são a causa de doenças alérgicas, autoimunes e de outras
doenças inflamatórias (no intuito de combater um microrganismo, o sistema imune pode prejudicar o tecido);
- O sistema imune reconhece e responde a enxertos de tecidos e proteínas introduzidas recentemente: respostas imunes são barreiras aos
transplantes e terapia gênica; o sistema imune reconhece tecidos e estruturas estranhas;
Tipos de imunidade:
Imunidade natural, inata ou nativa: tipo de resposta que já está posicionada antes mesmo da infecção. Esse tipo de imunidade proporciona
uma resposta rápida. Além disso, sabe-se também que esse tipo de imunidade geralmente responde essencialmente da mesma maneira.
Destaca-se, também, que esse tipo de imunidade é considerada Inespecífica, apesar de haver também um leve gral de especificidade (capaz
de reconhecer alguns grupos.

Dentre as estruturas que podemos citar que participam da imunidade inata, temos:
- barreiras físicas: pele, substâncias antibacterianas, muco e barreiras defensivas;
- células: mastócitos, macrófagos, neutrófilas, células dendríticas, células inatas e natural killers;
- proteínas: sistema complemento presentes nos fluídos;
- citocinas: proteínas que podem estar presentes tanto na imunidade inata quanto na adquirida, responsáveis pela transmissão de informação
durante a resposta imune; possui outras funções a serem discutidas;

Imunidade Adquirida, Adaptativa ou Específica: tipo de resposta que “não está pronta”. Esse tipo de resposta precisa ser estimulada pela
exposição a agentes infecciosos ou moléculas não microbianas. Esse tipo de resposta aumenta a sua capacidade de defesa a cada exposição,
sendo capaz de distinguir entre diferentes moléculas e microrganismo; além de produzir uma memória imunológica.
Dentre as estruturas que podemos citar que participam da imunidade adquirida, temos:
- Linfócitos e seus produtos;

Mas afinal, o que são antígenos? Antígenos são substâncias que induzem uma resposta imunológica adquirida ou são alvo destas respostas;
Os microrganismo, corpos estranhos e agentes infecciosos se concentram nesse grupo.

Tipos de Imunidade Adaptativa:

Imunidade Humoral: imunidade que está nos fluídos; ou seja, mediada por moléculas presentes no sangue e secreções chamadas anticorpos;
esses anticorpos são proteínas produzidas pelos Linfócitos B e agem em antígenos que estão do “lado de fora” da célula.
Imunidade Celular: imunidade mediada pelas células Linfócitos T. De forma geral, atua principalmente na defesa contra microrganismo que
estejam no interior das células, promovendo a destruição do microrganismo dentro da célula ou destrói a própria célula.
Ex: O vírus tem dois momentos de vida, um extracelular e um intracelular; enquanto no ambiente extracelular, ele é alvo da resposta humoral,
enquanto no ambiente intracelular, ele é alvo da resposta celular.
Os indivíduos ou linfócitos que não encontraram determinado antígeno são chamados de virgem, não sensibilizados ou “NAIVE”.
Tipos de Linfócitos:

Linfócito B: o linfócito B é a célula que possui a função de produzir as imunoglobulinas (anticorpos); em sua forma mais especializada,
transforma-se em plasmócitos e produzem anticorpos com mais facilidade. Os anticorpos por sua vez serão responsável por “facilitar” a
fagocitose dos antígenos.
Linfócito T-helper ou auxiliar: o Linfócito “TCD4” é responsável por produzir citocinas, as quais são responsáveis por fornecer diversos
tipos de respostas a partir de diversos tipos células. Um exemplo é a ativação de macrófagos, a potencialização de inflamações e até mesmo
a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B.
Linfócito T citotóxico: O linfócito TCD8 é responsável por reconhecer antígenos e liberar substâncias que induzem a apoptose na célula
alvo; de forma geral, ele causa a morte da célula infectada.
Linfócito T regulatório: Esses linfócitos são responsáveis pela supressão/diminuição da resposta;
Analisando a imagem: Perceba que aqui estão disponíveis dois tipos de Imunidade Adquirida: imunidade humoral e imunidade celular.
Nesse tipo de imunidade, as principais células são os linfócitos.
A imunidade humoral é quando o antígeno está localizado na região extracelular; no exemplo da imagem, principal efetuador é o Linfócito
B, responsável pela produção de anticorpos que irão se unir ao antígeno e facilitar a fagocitose desse por outros tipos de células. Esse tipo
de imunidade é responsável por bloquear infecções e eliminar microrganismo extracelulares.
A imunidade celular é quando o antígeno está localizado na região intracelular; há dois exemplos na imagem, o primeiro (esquerda) mostra
diversos microrganismo no ambiente interno de macrófago (lembrar que um parasita pode viver dentro dessas células). Nesse caso, um
linfócito TCD4 (Linfócito T-Helper ou auxiliar) liga-se nos receptores específicos da célula (macrófago) e produzir/libera substância que
potencializam a ação desses agentes. Esse tipo de imunidade é responsável por eliminar microrganismo fagocitados (se essa tentativa for
falha, é possível que essa ação seja substituída pela ação dos linfócitos TCD8). O segundo exemplo (direita) mostra diversos microrganismo
intracelular (como é o caso do vírus), se replicando dentro da célula infectada. Nesse caso, um linfócito TCD8 (Linfócito Citotóxico) liga-
se nos receptores específicos dessa célula (seja ela qual for) e liberam substâncias que serão responsáveis por causar a apoptose dessa célula
infectada. De forma geral, esse tipo de imunidade é responsável por agir no âmbito de matar as células infectadas, eliminando potenciais
reservatórios de infecção; ou seja, ele é responsável por sacrificar a célula que já está infectada a fim de evitar uma proliferação do
microrganismo.
A forma de adquirir uma imunidade, ainda, pode ser dividida em ativo ou passivo:
Imunidade ativa: a imunidade ativa é aquela em que você, depois de ser exposto ao antígeno, produz uma resposta específica, sendo capaz,
ainda, de produzir uma memória imunológica. Esse tipo de imunidade pode ser apresentada de forma natural ou artificial; no caso da natural,
cita-se a exposição a um vírus propriamente dito; no caso da artificial cita-se a aplicação de vacinas a fim de produzir uma memória
imunológica no indivíduo.
Imunidade passiva: a imunidade passiva é aquela em que a imunidade do indivíduo não trabalha independentemente. Ou seja, os meios de
combate ao antígeno veem de fora. Um exemplo disso é o caso do soro para veneno de cobras, onde você combate a infecção, mas não é
capaz de produzir uma memória imunológica ou especificidade para combater esse mesmo antígeno. Assim como a imunidade ativa, há
formas naturais e artificiais de presenciar uma imunidade passiva; no caso da natural, podemos citar o caso da amamentação, onde a mãe
pode passar importantes substâncias aos filhos capaz de proteger o organismo durante um certo período de tempo; no caso da artificial,
podemos citar a aplicação do soro de cobra, conforme supracitado.
Aspectos cardinais das resposta imunológicas adaptativas:
- Especificidade: antígenos distintos provocam respostas específicas. As partes de um antígeno reconhecidas pelos linfócitos são chamadas
de “determinantes” ou “epítopos”.
- Diversidade: o sistema imune é capaz de responder a uma grande variedade de antígenos “ao mesmo tempo ou não”.
- Memória: a exposição do sistema imune a determinado antígeno aumenta sua habilidade para responder novamente a cada exposição.
- Expansão clonal: os linfócitos sofrem considerável proliferação após encontro com o antígeno. Ou seja, o linfócito se multiplica (chama
reforço) após exposição ao epítopo já conhecido.
- Especialização: o sistema imune possui uma resposta ótima ou “específica” para cada tipo de antígeno.
- Autolimitação: todas as respostas imunes normais diminuem com o decorrer do tempo depois da estimulação antigênica (em grande parte
devido a eliminação do antígeno).
- Discriminação entre o próprio e o não-próprio: capacidade de reconhecer, responder e eliminar antígenos estranhos (não-próprios) e não
reagir novamente às substâncias do próprio indivíduo (próprio). A falta de resposta imunológica é chamada de tolerância. “Destaca-se, no
entanto, que pode haver falhas nesse sistema, como é o caso das doenças autoimunes”.
- Seleção Clonal: consiste no sistema de especificidade de cada um dos linfócitos (lembrar: cada linfócito é responsável por um tipo de
antígeno); geralmente, após a origem de um linfócito a partir de um linfócito precursor, ele chega aos órgãos linfoides primários com
receptores específicos. A partir de uma exposição ao epítopo do antígeno, o linfócito passa apenas a responder na presença daquela antígeno.
Na imagem, vê-se que o linfócito da extremidade esquerda só reage ao antígeno X, enquanto o linfócito da extremidade direita só reage ao
antígeno Y.

Respostas primárias e secundárias:

No que tange a esses conceitos, depois de uma resposta primária (primeira exposição), há a produção de células B de memória que facilitam
a resposta secundária. Veja que essa resposta secundária ocorre de maneira mais rápida e efetiva.
De forma geral, primeiro ocorre o reconhecimento ao antígeno (dentro ou fora da célula); veja que o linfócito T (resposta celular) age em
agentes que já estão dentro de uma estrutura, enquanto que o linfócito B (resposta humoral) age em agentes que estão no espaço intercelular.
Depois disso, ocorre a ativação do linfócito (antes disso, ele é chamado de linfócito imaturo, seja B ou T). Essa etapa de ativação do linfócito
é caracterizada pela “expansão clonal” e pela “diferenciação do linfócito”. Essa diferenciação e é a responsável pela futura memória
imunológica a ser adquirida. Depois disso, o antígeno é eliminado e, enfim, retorna-se a uma estado de homeostasia (sem a presença do
antígeno). A partir do fim dessa resposta primária, a próxima resposta ocorrerá de forma mais rápida e eficaz, pelo fato de as células terem
adquirido uma memória imunológica.

Aula 2 – órgãos linfoides:

Os órgãos linfoides podem ser divididos em primários (produção e/ou maturação dos linfócitos) ou secundários (armazenamento e iniciação
das respostas imunes; periféricos)
Órgãos primários: Medula óssea (produção dos Linfócito B e T; maturação dos Linfócitos B) e Timo (maturação dos Linfócito T).
Órgãos secundários: Linfonodos, Baço, Vasos linfáticos, MALT (placas de Peyer), Tonsilas, Apêndice e outros ...
A Árvore Hematopoiética consiste no processo de produção de estruturas hematopoiéticas. Essas “células” são produzidas a partir da
medula óssea (ósseos longos ou chatos).
Dentro da medula há células tronco pluripotente que originam células tronco linfoide e células tronco mieloide.
Células tronco mieloides: responsáveis pela produção das células transportadoras de oxigênio (hemácia), dos megacariócitos (se
fragmentarão em plaquetas, as quais irão controlar a coagulação sanguínea) e células da resposta imune inata [eosinófilos, basófilos,
neutrófilos e monócitos (se tornará um macrófago dependendo da região do corpo ou a partir da diapedese)]. A estrutura microscópica de
cada uma dessas células é evidenciada na disciplina de Histologia.
Células tronco linfoides: responsável pela produção das células da resposta imune adaptativa [Linfócitos B (se diferenciarão em plasmócitos
a fim de uma produção de imunoglobulinas de uma forma mais especializada), Linfócitos T (TCD4, TCD8 e T-regulatório)], células NK e
células inatas.
Perceba que essa diferenciação depende de vários fatores de crescimento ou fatores de diferenciação, destacados na imagem pela sigla
CFC.
Na fase fetal, algumas das células são produzidas a partir do fígado fetal.

Timo: O timo é um órgão linfoide que se localiza posteriormente ao esterno, possuindo

uma forma bilobado. Ele é grande na infância e involui de acordo com a chegada da vida
adulta. Esse órgão é responsável pela maturação dos Linfócitos T. Esse órgão é muito
importante na seleção dos
linfócitos (se linfócitos
autoimunes são encontrados
nesse órgão, são logo eliminados
antes mesmo da maturação
propriamente dita). Essa
estrutura é composta por
timócitos (linfócitos imaturos).
Esse órgão possui a porção
medular e a porção cortical. Na
região medular, há uma estrutura
chamada Corpúsculo de
Hassal, caracterizado por ficar
maior em doenças autoimunes.
Sistema Linfático: O sistema linfático trabalha junto com nosso sistema cardiovascular para ajudar a manter a homeostase do corpo. Ele
tem duas funções diferentes, mas igualmente importantes. A primeira é trazer de volta o fluido intersticial dos tecidos para o sistema
cardiovascular. Isto é importante para manter o volume sanguíneo e a função cardiovascular. A segunda função é passar este fluido através
dos tecidos e órgãos linfoides, onde ele vai ser filtrado e apresentado às células imunes, defendendo assim o corpo de patógenos e doenças.

Linfonodo: Com aproximadamente 0,1 por 2,5 cm, o linfonodo é uma estrutura relativamente pequena que se assemelha a um feijão
vermelho. Possui uma superfície convexa que é penetrada por vasos linfáticos aferentes . No lado oposto, há uma concavidade que é
penetrada pela artéria, veia e nervo que a irrigam e também permite a saída dos vasos linfáticos eferentes . Essa concavidade é conhecida
como hilo do linfonodo. Eles estão suspensos em tecido conjuntivo frouxo que segue a grande vasculatura. Os gânglios linfáticos são
encapsulados por tecido conjuntivo denso composto por elastina e fibras de colágeno, juntamente com fibroblastos intercalados. A superfície
convexa do linfonodo é perfurada por numerosos vasos linfáticos aferentes. Eles se estendem às áreas mais profundas do linfonodo por meio
das extensões trabeculares do córtex. À medida que as trabéculas penetram no linfonodo, elas continuam como fibrilas de
reticulina (colágeno tipo III) que oferecem suporte estrutural adicional ao linfonodo. A camada cortical também tem agregados relativamente
grandes de linfócitos T auxiliares e linfócitos B que se dividem rapidamente na parte periférica dos linfonodos. Embora as células T e as
células B estejam presentes no córtex, as células B são mais abundantes do que as células T nesta região (córtex), tendendo a formar
folículos primários e secundários, destacados na imagem em roxo mais forte. Profundamente na camada cortical está o paracórtex. Suas
margens se fundem com o córtex superficial e a medula profunda. As principais características distintivas são a ausência de nódulos
linfóides e o grande número de linfócitos T (ambos agrupamentos de diferenciação 4 e 8 células T positivas [CD4 + e CD8 +]) dentro do
estroma do paracórtex. Repare na imagem a prevalência de linfócitos T em relação aos linfócitos B no que tange a um complexo mais amplo
desse órgão. A camada mais profunda do linfonodo é a medula. Ela é subdividida funcionalmente e histologicamente em duas outras
regiões; que são os cordões medulares e seios da face. Os cabos são preenchidos por células de plasma , bem como células B, como
células T. As células são organizadas em projeções semelhantes a cordões que se estendem centralmente a partir do paracórtex.
Baço:
O baço está localizado na região do quadrante superior esquerdo do abdômen. Mais precisamente, é encontrado posterior ao estômago e
anterior e inferior ao hemidiafragma esquerdo ao nível das costelas 9-10. No lado medial, o baço está em relação ao rim esquerdo e
inferiormente fica na flexura cólica esquerda (flexura esplênica). Por ser um órgão quase inteiramente intraperitoneal , o baço é móvel dentro
da cavidade abdominal. O hilo do baço é a única parte do baço que está livre do peritônio. Por ser um órgão intraperitoneal, o baço é coberto
por uma camada de peritônio visceral. Embaixo do peritônio está a cápsula do baço, envolvendo seu parênquima. Esse órgão é altamente
irrigado, por isso geralmente é necessário retirá-lo (esplenectomia) em lesões peritoneais intensas.
A cápsula do baço consiste em tecido fibroelástico denso e irregular. O tecido conjuntivo da cápsula contém células contráteis chamadas
miofibroblastos. Ao produzir uma contração fraca da cápsula, essas células ajudam a liberar o sangue armazenado no baço para
a circulação . A cápsula também permite que o baço aumente significativamente de tamanho quando necessário e descarregue uma grande
quantidade de sangue para contribuir com a oxigenação dos tecidos, como durante o exercício físico. Ao nível do hilo, a cápsula se divide
em vários septos chamados trabéculas que penetram no parênquima do baço e dividem parcialmente seu tecido.
A polpa vermelha ocupa a maior parte do tecido estromal do baço. Consiste nos cordões de Billroth e sinusóides esplênicos. Os cordões de
Billroth (cordões esplênicos) são agregações celulares sustentadas pelo tecido conjuntivo reticular. Eles aparecem como listras e consistem
em macrófagos, plasmócitos e células sanguíneas. A polpa branca do baço é composta por três compartimentos diferentes: bainha linfática
periarterial (PALS), folículos linfáticos e a zona marginal.
O PALS consiste em uma artéria central (um ramo da artéria esplênica ) cercada por uma bainha de tecido linfóide. Aqui, o tecido linfóide
organizado em duas camadas: a camada interna e a camada externa. A camada interna é composta principalmente de linfócitos T, razão
pela qual também é chamada de zona-T. A camada externa possui morfologia celular mais diversa, contendo linfócitos T e B.
Os ramos das arteríolas centrais são circundados por áreas nitidamente definidas de linfócitos B, compreendendo os folículos linfáticos do
baço. Existem dois tipos de folículos linfáticos, dependendo das características dos linfócitos B que os compõem: folículos primários e
nódulos secundários. Um folículo que consiste principalmente de pequenos linfócitos imaturos é chamado de folículo primário . No entanto,
a maioria dos nódulos encontrados no baço são nódulos secundários que surgem de folículos primários à medida que os linfócitos
amadurecem e aumentam de tamanho. Eles diferem dos folículos primários por apresentarem uma zona centralmente posicionada distinta,
chamada de centro germinativo . Os centros germinativos são os locais onde os linfócitos amadurecem e adquirem a capacidade de
produzir anticorpos. Portanto, ver o centro germinativo é um sinal de que o tecido linfático está respondendo a um antígeno. Além dos
linfócitos B, os centros germinativos também contêm células dendríticas foliculares ( FDC) que também aumentam em número após a
ativação do antígeno. Eles suportam os linfócitos B, iniciam e modulam sua resposta imunológica.
A zona marginal é encontrada na extremidade dos folículos linfáticos, contendo diferentes células imunológicas que estão bem equipadas
para iniciar uma resposta imunológica apropriada.
Uma das funções mais importantes do baço é a filtragem do sangue . É considerado um "cemitério de glóbulos vermelhos" porque remove
da circulação eritrócitos velhos e danificados. Essa função se deve principalmente à estrutura única dos vasos sanguíneos e macrófagos
presentes na polpa vermelha. Os macrófagos fagocitam e destroem os eritrócitos e então reciclam o ferro da hemoglobina. Eventualmente, o
ferro acaba armazenado e reutilizado na medula óssea.
Apesar de ser o destruidor de células sanguíneas mais conhecido, o baço também pode ser um local de sua produção. Durante o
desenvolvimento fetal, antes que a medula óssea se desenvolva totalmente, o baço é um local importante de hematopoiese . Após o
nascimento, o sangue é produzido no baço apenas durante algumas condições patológicas, como infecções bacterianas graves. O baço
também armazena uma certa quantidade de sangue em seus vasos sanguíneos, que pode ser liberada em um estado de perda
sanguínea aguda e grave. Sendo o maior órgão linfoide, o baço é um dos principais locais de iniciação e modulação da resposta
imunológica . Ele pode detectar e apresentar patógenos específicos no
sangue e produzir uma resposta imune para defender o corpo contra
eles. A estrutura específica do baço torna-o um ponto chave para a
defesa contra bactérias encapsuladas. É por isso que pessoas sem baço
são predispostas a algumas infecções bacterianas, como a pneumonia.
 Perceba que a bainha linfática periarterial possui uma maioria de linfócitos T, enquanto as porções foliculares possuem uma maioria de
Linfócitos B. Torna-se evidente, portanto, que há uma maioria de linfócitos B nesse órgão, ao contrário dos linfonodos, que possuem uma
maioria de Linfócitos T.

Tecidos Linfoides associados a mucosa (MALT): são regiões/tecidos em que o tecido linfoide se mistura com a mucosa. Essa estruturação
pode ser encontrada em várias versões, como: GALT (gastrointestinal); BALT (brônquios); NATL (nariz); Esse tecido é muito importante
no complexo linfoide, visto que muitos microrganismos aderem ao nosso corpo por via das mucosas. Dentre alguns componentes bem
estruturados podemos citar as tonsilas, os apêndices e a placa de Peyel.
Placas de Peyel: Fazem parte do Tecido Linfóide Associado ao Intestino (em inglês Gut Associated Linfoid Tissue ou GALT). Como
possuem capacidade de transportar os antígenos luminais e bactérias podem ser considerados como os sensores do sistema imunológico do
intestino. Placas de Peyer (PP) podem induzir tolerância imunológica ou de defesa contra antígenos utilizando uma complexa interação entre
células do sistema imunológico localizadas nos folículos linfoides e no epitélio folicular associado.
O Linfócito se origina na medula óssea, amadurencendo na medula óssea (Linfócito B) ou no Timo (Linfócito T). Após a maturação, o
linfócito sai do órgão linfoide primário e vai em direção aos órgãos linfoides secundários (baço, linfonodos, MALT ...). Esses linfócitos
NAIVE (não foram sensibilizados) circulam por esses órgãos a partir dos vasos sanguíneos e linfáticos. Perceba na imagem superior 2
situações, a coleta de antígenos pela via sanguínea (antígenos indo em direção ao baço) e a coleta de antígenos pela via linfática (antígenos
indo em direção aos linfonodos). A partir do momento que esses antígenos atingem essas regiões, um linfócito específico irá ser ativado,
iniciando a resposta imune adquirida. A partir dessa ativação, esse linfócito específico deixa de seguir seu ritmo de circulação, e segue em
direção a região lesada (Linfócitos T) ou enviam efetores/anticorpos para a região (Linfócitos B). A imagem abaixo evidencia o momento
em que o linfócito é exposto e vai em direção à região lesada, a fim de combater a infecção/ inflamação.

É importante destacar na imagem abaixo que o linfócito só vai em direção a região porque é um Linfócito T. Caso fosse um Linfócito B,
certamente enviaria seus anticorpos.
Por fim, é importante destacar que quando ocorre a ativação dos linfócitos, há uma diferenciação em linfócitos efetores e linfócitos de
memória. De forma geral, os linfócitos efetores atuarão no combate momentâneo da infecção/inflamação (Linfócitos T efetores irão em
direção ao local lesionado e Linfócitos B se transformarão em plasmócitos a fim de produzir uma quantidade considerável de anticorpos para
enviá-los ao local), enquanto os linfócitos de memória entrarão na circulação e permanecerão nos tecidos normais, esperando pela próxima
infecção deste antígeno.

Aula 3 – Imunidade Inata (parte 1):

Imunidade natural, inata ou nativa: tipo de resposta que já está posicionada antes mesmo da infecção. Esse tipo de imunidade proporciona
uma resposta rápida. Além disso, sabe-se também que esse tipo de imunidade geralmente responde essencialmente da mesma maneira.
Destaca-se, também, que esse tipo de imunidade é considerada Inespecífica, apesar de haver também um leve gral de especificidade (capaz
de reconhecer alguns grupos.

Dentre as estruturas que podemos citar que participam da imunidade inata, temos:
- barreiras físicas: pele, substâncias antibacterianas, muco e barreiras defensivas;
- células: mastócitos, macrófagos, neutrófilas, células dendríticas, células inatas e natural killers;
- proteínas: sistema complemento presentes nos fluídos;
- citocinas: proteínas que podem estar presentes tanto na imunidade inata quanto na adquirida, responsáveis pela transmissão de informação
durante a resposta imune; possui outras funções a serem discutidas;

As células que fazem parte da Imunidade Inata reconhecem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP), que são estruturas que
fazem parte da composição/estrutura do patógeno, como o LPS nas bactérias gram. negativas e outros [CPG, dsRNA, flagelina (proteína do
flagelo), manana, glucanas, etc]. Além disso, essas células também reconhecem (presença ou aumento de quantidade) Padrões Moleculares
Associados a Danos (DAMP), como o ATP extracelular, as histonas, cristais de urato e outros.
Esse reconhecimento é diferente da Imunidade Adquirida, que reconhece antígenos (epítopo) específicos. Esse sistema de reconhecimento
permite um detalhamento mais restrito, visto que os receptores da Imunidade Adquirida são específicos a somente um antígeno, enquanto as
células da Imunidade Inapta possuem diversos receptores em sua membrana para produtos variados. Isso ocorre porque na Imunidade
Adaptativa os receptores são codificados por genes produzidos por recombinação somática de segmentos de genes, produzido, portanto, uma
maior diversidade de receptores. Na Imunidade Inata,, os receptores são codificados na linha germinal, o que faz com que o seu número seja
mais limitado (aproximadamente 100 tipos de receptores).

Metáfora apresentada em aula: “é como se os receptores da Imunidade Inapta fosse um cardápio de PF que oferece o alimento, enquanto os
receptores da Imunidade Adaptativa, além de oferecer o alimento, te dá a opção de escolher o ingrediente, a composição ... (mais especifico).

Além disso, há uma diferença também na distribuição dos receptores. Na Imunidade Inapta há uma distribuição não clonal, o que significado
que as células possuem receptores idênticos da mesma linhagem (células iguais, receptores iguais). Já na Imunidade Adaptativa, essa
distribuição ocorre de forma clonal, sendo que cada linfócito possuirá especificades distintas na expressão de seus receptores.
Destaca-se, no entanto, que essa diferenciação entre os linfócitos ocorre no ato da maturação, não no ato de multiplicação. Ou seja, depois
da sensibilização de um linfócito e sua consequente multiplicação a fim de combater o antígeno, os linfócitos que se originarão terão os
mesmo receptores.
No que tange a discriminação do próprio normal e do não próprio (capacidade de reconhecer o que faz parte da normalidade do corpo),
ambos as imunidades possuem mecanismo para impedir esse ato. Na Imunidade Inata as células hospedeiras saudáveis não são reconhecidas;
e quando reconhecidas, as células saudáveis possuem proteínas que impedem as reações imunes inaptas. Já na Imunidade Adaptativa, essa
discriminação se dá no ato de maturação dos linfócitos, sendo os órgãos linfoides primários capazes de selecionar e destruir os linfócitos
autorreativos, impedindo a autoimunidade.

Em geral, os receptores da Imunidade Inapta são chamados de Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRS). Esses receptores podem
ser encontrados associadas a células ou solúveis no meio extracelular. Os receptores PRRs Associados a células podem ser encontrados na
membrana celular, no citosol e no endossoma celular; esses tipos de receptores são responsáveis por causar cascatas de sinalização dentro
das células imunes. Já os receptores PRRs Solúveis são encontrados majoritariamente no plasma, mas também podem ser encontrados em
outras regiões, como nos alvéolos pulmonares; esses tipos de receptores são responsáveis pelo processo de opsonização (semelhante ao
anticorpo), o que facilita a fagocitose das células que possuem os específicos padrões reconhecidos. Na imagem abaixo, vê-se alguns
exemplos de PRRs Associados a células e PRRs Solúveis, dentre eles o mais comum de ser encontrado é o Receptor do Tipo Toll, que será
discutido abaixo.
Esses Receptores do tipo Toll (Toll Like Receptors = TLRs) são encontrados associados as células, seja na membrana celular, seja no
endossoma. De forma geral, o acoplamento do TLR a moléculas bacterianas ou virais (padrões de reconhecimento) inicia uma cascata de
sinalização que recrutará proteínas adaptadoras e fatores de transcrição, os quais serão responsáveis pela expressão gênica. Dependendo da
necessidade (Reconhecida pela receptor Toll, dependendo do padrão molecular) da ação, o fator de transcrição irá expressar de uma forma.
Um exemplo é a ativação da Nf-kB, que aumentará a expressão de citocinas, moléculas de adesão e coestimuladores, iniciando o processo
de Inflamação Aguda e estimulando a Imunidade Adaptativa. Outro exemplo é ativação de fatores reguladores de Interferons (IRF), os quais
aumentaram a expressão/ produção de Interferons tipo I, favorecendo o Estado Antiviral da célula.

Aula 4 – Imunidade Inapta (parte 2):

Dentre os componentes da Imunidade Inapta, um dos mais importantes é a barreira epitelial, representada principalmente pela pele, o
intestino, os pulmões, os olhos e o nariz. Dentre algumas importantes características que podemos citar em cada uma delas, temos as
mecânica, química e microbiológica.
Proteção Mecânica: dentre as característica mecânica desses órgãos, podemos citar a união pelas junções ocludentes em todo tecido epitelial,
evidenciando uma proteção que impede a adentragem fácil de microrganismos e agentes estranhos [vale lembrar da presença de queratina
na pele, fornecendo uma barreira física]; o fluxo longitudinal de fluídos na pele e no intestino; o movimento do muco pelos cílios no pulmão;
a presença de lágrimas nos olhos; e a presença de cílios nasais no nariz.
Proteção Química: dentre as características químicas desses órgãos, podemos citar a presença de ácidos graxos na pele; o baixo pH e a
presença de enzimas como pepsina no intestino; a presença de enzimas salivares na boca e outros.
Proteção microbiológica: dentre as características microbiológicas desses órgãos, podemos citar a presença da microbiota no intestino e
também em outras partes do tecido epitelial, como na pele.
Outros pontos em destaque também na imagem abaixo é a morte de microrganismo por antibióticos produzidos localmente e a morte de
microrganismos e células infectadas pelos linfócitos intraepiteliais.
Os monócitos - assim como as outras células do sangue - se originam das células tronco da medula óssea vermelha - as quais se transformam,
posteriormente em uma fase mais avançada - em macrófagos. Os monócitos são assim chamados quanto estão dentro do vaso sanguíneo; já
quando há a necessidade de agir em um tecido periférico, essa célula realiza diapedese e passa a receber o nome de macrófagos. Esses
macrófagos sofrem algumas outras alterações dependendo do tecido em que estiver. Por exemplo, o macrófago no SNC é chamado de
micróglia, no fígado é chamado de células de Kuppfer e no osso é chamado de osteoclasto.
De forma resumido o macrófago é um fagócito profissional, muito importante nos processos de inflamação e de reparo tecidual. Essa célula
também é responsável pela apresentação de antígenos aos linfócitos com a intenção de iniciar uma resposta Imune Adaptativa.
Destaca-se também que essa célula possui um núcleo característico grande e em formato de rim enquanto monócito, mas essa conformação
enquanto macrófago é mais oval e central no macrófago.

Os neutrófilos (fagócitos neutrofílicos polimorfonucleares – PMNs) possuem um núcleo multilobular e também fazem parte do grupo de
fagócitos, tendo uma grande importante na inflamação. Além disso, essa célula também é capaz de causar lise intracelular, causar dano
tecidual e auxiliar no reparo tecidual.
No ato de combate, essa célula é conhecida como “kamikaze”, visto que, após ocorrer a fagocitose, essa célula logo morre. Por isso, em um
momento de infecção, é comum ver a presença de um conteúdo branco (pus), que nada mais são do que essas células mortes.
Dentro dessa célula há grânulos com lisosima, colagenase e elastase, evidenciando o seu papel no dano tecidual.
Em média, essa célula vive cerca de 6 horas, sendo produzido cerca de 10 11 neutrófilos por dia.
A fagocitose consiste em um processo de endocitose, digestão e exocitose de um corpo estranho no âmbito de uma resposta imune, podendo
também ocorrer em outras circunstâncias para além do supracitado. Essa ação celular inicia a partir da ligação dos receptores de uma célula
com o potencial fagocitário a receptores específicos. Dentre esses receptores podemos citar a porção Fc do anticorpo (porção oposta à região
do anticorpo que se liga ao epítopo), destacando a facilitação da opsonização nesse evento. Após a ingestão do agente, há a formação de um
fagossomo, o qual se ligará ao lisossomo e formará o lisossomo secundário. É nesse local que ocorre a maioria dos mecanismo citados abaixo
na imagem, como a acidificação, a exposição a espécies reativas de oxigênio e de óxido Nítrico (alguns destes radicais livres, possuindo
um potencial de destruir os corpos estranhos), a exposição a peptídeos antimicrobianos, a exposição a enzimas e a exposição a
competidores.
O linfócito TCD4 (helper ou auxiliador) possui a função de otimizar a função desses fagócito profissionais. Basicamente, a partir da função
atrativa das citocinas, essas células são reconhecidas por receptores de membrana do neutrófilo e dos outros fagócitos e iniciam uma cascata
que tem a função de regulação da expressão gênica. Essa regulação potencializa a produção dos produtos específicos citados na imagem,
principalmente o Óxido Nítrico (NO).

As Células Dendríticas são células endocíticas que realizam o processamento do corpo estranho e a apresentação desses antígenos aos
Linfócitos T (essa apresentação também é feita pelos macrófagos e pelos linfócitos B).
Essas células apresentam numerosos Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs) e podem ser encontradas como precursores em
potenciais sítios de infecção. No tecido conjuntivo subendotelial, há a presença de várias células dendríticas imaturas que realizam a
endocitose de vários antígenos. Depois da endocitose, a célula migra em direção aos Linfócito T (a partir do momento que a célula dendrítica
deixa de fagocitar e passa a iniciar o processo de apresentação, esta célula já pode ser considerada madura) com a intenção de ativar a
imunidade adaptativa. De forma geral, no órgão linfóide a célula dendrítica já pode ser considerada madura.
Células Apresentadoras de Antígenos (APC): Células Dendríticas, Macrófagos e Linfócitos B
As Células Linfóides Inatas (ILCs) são células originadas do progenitor linfoide, o qual também da origem aos Linfócitos B e T. AS ILCs
possuem uma morfologia muito semelhante aos linfócitos, mas não expressam receptores antigênicos como os linfócitos T, não sendo capaz
de reconhecer os antígenos da mesma forma como essas células. Essas células são capazes de participar de respostas a diversos patógenos e
em processos inflamatórios.
Essas células linfóides inatas podem ser de dois grupos: ILCs citotóxicas e ILCs não-citotóxicas.
ILCs citotóxicas: Células Natural Killer (NK)
ILCs não-citotóxicas: ILC I, ILC II e ILC III.
As células ILC Não-Citotóxicas produzem diferentes padrões de citocinas e expressam diferentes fatores de transcrição. Essas células estão
sempre residentes nos tecidos, em especial nas barreiras epiteliais, e podem ser divididas em três grandes grupos com base em seu mecanismo
efetor e fatores de transcrição.
ILC I = é uma célula semelhante ao Linfócito T Helper1, sendo responsável por expressar fatores de transcrição responsáveis pela imunidade
a microrganismo intracelulares (age nas doenças inflamatórias, sepse).
ILC II = é uma célula semelhante ao Linfócito T Helper2, sendo responsáveis por expressar fatores de transcrição responsáveis pela defesa
contra Helmintos, agindo também em reação alérgicas, na asma e no remodelamento tecidual.
ILC III = é uma célula semelhante ao Linfócito T Helper17, sendo responsáveis por expressar fatores de transcrição responsáveis pela
imunidade a bactérias extracelulares, homeostase intestinal e o desenvolvimento de tecidos linfóide.

As células ILC Citotóxicas (células NK – Natural Killers) são células capazes de induzir apoptose em células infectadas, em células
malignas ou em células estressadas ao mesmo modo dos Linfócitos TCD8. Além disso, essas células também são capazes de matar
microrganismos já fagocitados, aumentando a resposta de macrófagos contra estes microrganismos.
Essas células fazem-se presente principalmente no sangue (5 a 15% das células mononucleares), baço, fígado e útero gravídico, diferente
das ILC Não-Citotóxicas.
Ativados por IL-2, IL-12 e IFN-gama.
Importante no combate a vírus, bactérias intracelulares e células tumorais, reconhecendo, no entanto, o “próprio induzido” e o “próprio
ausente”.
Esse reconhecimento do “próprio induzido” e “próprio ausente” se dá pela presença de vários receptores ativadores e inibidores. Os
receptores ativadores reconhecem células normais e infectadas, as quais aumentam a quantidade de ligantes sempre que há algo errado com
a célula. Já os receptores inibidores são responsáveis por reconhecer um ligante chamado de MHC I (Complexo Maior de
histocompatibilidade), receptor presente em todas as células nucleadas de nosso corpo e que tem a função de inibir a ação do NK em células
normais.
De forma geral, em uma célula normal, ocorrerá o reconhecimento do ligante ativador pelo receptor ativador, buscando causar a apoptose.
No entanto, essa apoptose não ocorre porque ao mesmo tempo há uma ligação do MHC I ao receptor de MHC I, inibindo essa ação. No caso
de células infectadas, no entanto, ocorre uma diminuição ou inibição da produção da MHC I, em contra partida a um aumento considerável
de ligantes ativadores. Tal fato favorece a ação do NK em causar a morte celular desta célula infectada a partir da ação das enzimas perforinas
e granzinas, o que possibilitará a morte dos agentes invasores.
A resposta viral da Imunidade Inata ocorre da seguinte maneira:
Quando uma célula é infectada, o vírus é capaz de se multiplicar e infectar várias células posteriormente. Para evitar essa cascata, a célula
que foi infectada produz Interferons do tipo I (IFN do tipo I), o qual agirá nas células não ativadas. Esses IFN, nas células não infectadas,
induzirão a expressão de genes que irão bloquear a replicação viral. Dentre as principais ações gerais, pode-se citar a inibição da síntese
proteíca viral (também há um comprometimento da síntese proteíca da célula, visto as várias alterações que ocorre na célula nesse estado),
potencialização de degradação de RNA viral e inibição da expressão gênica viral e da montagem do vírion. Além disso, esses IFN do tipo I
também são capazes de aumentar a citotoxicidade de Linfócitos NK e TCD8, aumentando o combate das células já contaminadas. Ainda,
esses IFN do tipo I também são responsáveis pela regulação positiva da expressão de moléculas de MHC I, favorecendo os eventos já
comentado acima. O conjunto dessas característica concedem a célula um Estado Antiviral.

Aula 5 – Imunidade Inata (parte 3):

O Sistema do Complemento é conhecido como a “parte humoral” da Resposta Inata. O sistema complemento possui a seguinte definição:
“Cascata de proteínas (muitas delas produzidas no fígado) presentes no plasma que, quando ativadas, promovem a destruição de patógenos
ou células além de desencadear o processo inflamatório”.
Dentre as funções do Sistema do Complemento, podemos citar:
- Lise através de canais MAC (Complexo de Ataque a Membrana) por descontrole osmótico;
- Opsonização de microrganismo, facilitando a fagocitose destes; esse processo também é realizado pelos anticorpos (Imunidade Adquirida)
- Remoção de Imunocomplexos (antígeno + anticorpo) = quebra alguns Imunocomplexos muito grandes a fim de facilitar a fagocitose.
- Estimular o processo inflamatório (o complemento produz moléculas que estimulam esse processo);
O sistema de complemento apresente 3 tipos de vias: a via alternativa, a via clássica e a via da lectina.
Esses 3 tipos de vias variam de acordo com o ponto de iniciação, mas ainda assim há pontos semelhantes entre elas que serão discutidos
abaixo:
Após a iniciação dessas vias, ocorre a clivagem das proteínas C3 em C3a (participa do processo de inflamação) e C3b (opsonização do
microrganismo a partir de sua deposição – essa ação facilita a fagocitose). Caso não ocorra a fagocitose, o C3b irá catalisar o metabolismo
da proteína C5, a qual será clivada em C5a (participa do processo de inflamação) e C5b (irá para a superfície do patógeno e recrutará outras
proteínas que irão formar canais transmembrana MAC (C6, C7,C8 e C9). Com a presença desse complexo de ataque á membra (MAC),
haverá algumas aberturas na membrana que irão causar um desequilíbrio osmótico.

C3 = C3a (processo de inflamação) e C3b (opsonização do microrganismo a partir de sua deposição na célula);
C5 = C5a (processo de inflamação) e C5b (deposição na célula do microrganismo, recrutando as proteínas C5,C7,C8 e C9 para formar um
canal transmembrana chamado de Complexo de Ataque à Membrana (MAC).
Composição da MAC: C5b-C6-C7-C8-C9

Iniciação da via alternativa: essa via inicia-se pela clivagem espontânea da proteína C3 no plasma, originando proteínas C3a e C3b. Se
houver uma superfície microbiana, a C3b irá se ligar a ela (caso não haja, essa proteína sofrerá hidrólise e irá se inativar). Após essa ligação,
a proteína C3b irá recrutar e clivar uma proteína chamada de Fator B em fator Ba e fator Bb. Depois disso, o Fator Ba será degradado e o
Fator Bb irá se ligar ao C3b, formando a estrutura C3bBb. Essa estrutura é uma C3 convertase, pois possui a capacidade de clivar mais
moléculas C3 a fim de potencializar esse processo do sistema do complemento. Após essa clivagem em maior números das proteínas C3 em
C3a e C3b, as moléculas de C3b irão se ligar covalentemente à superfície celular e algumas outras irão se ligar as estruturas C3bBb. Ao se
ligar na membrana, esse ciclo se reinicia; já ao se ligar à estrutura C3bBb, formar-se-á a estrutura C3bBbC, mais conhecida como C5
convertase. Essa estrutura será responsável por clivar as proteína C5 em C5a e C5B, dando seguimento as etapas avançadas da ativação do
completo discutidas anteriormente.
De forma geral, então:

- Clivagem espontânea da proteína C3 no plasma.

- Se houver uma superfície microbiana a proteína C3b irá se ligar a ela covalentemente, mas se não houver essa proteína se hidrolisada e
inativada;
- Após a proteína C3b se ligar a membrana, ela recrutará e degradará o Fator B em Fator Ba e Fator Bb.
- Depois disso, o Fator Ba será degradado, enquanto o fator Bb irá se ligar a proteína C3b, formando a estrutura C3bBb (C3 Convertase).
- A C3 Convertase irá clivar as proteínas C3 em C3a e C3b reiniciando o ciclo normalmente, mas algumas proteínas C3b irão se ligar a C3
Convertase e formarão a C5 convertase, cuja estrutura é C3bBbC3b.
- A C5 convertase irá clivar as proteínas C5 em C5a e C5b, iniciando a parte mais avançada dessa via do sistema do complemento.

Iniciação da Via Clássica: A via clássica se inicia a partir da ligação de C1 ao complexo antígeno-anticorpo (Dependência da Imunidade
Adquirida). Na imagem abaixo vê-se a estrutura da proteína C1, que possui 3 porções: a porção q (ligar-se-á ao complexo antígeno-anticorpo)
e as porções r e s (atividade enzimática da proteína).
Essa proteína C1 para ativar essa via clássica precisa se ligar a pelo menos 2 anticorpos. Após essa ligação, a proteína C1 irá recrutar a
proteína C4 e a clivar em C4a e C4b (a proteína C4b irá se ligar a estrutura do microrganismo). A proteína C1 também será capaz de clivar
as proteínas C2 em C2a e C2b. A proteína C2b irá se ligar a proteína C4b, formando a estrutura C4b-2b (C3 convertase). A C3 convertase
irá clivar as proteína C3 em C3a e C3b. A proteína C3a participará do processo de inflamação, enquanto a proteína C3b irá se ligar à superfície
antigênica e ao complexo C4bC2b, fazendo também sua opsonização do microrganismo a partir de sua deposição nessa célula. A partir do
momento em que essa proteína C3b se liga ao complexo C4b2b e formará o complexo C4bC2bC3b, que é uma C5 convertase. Em seguida
ocorrerá a clivagem das proteínas C5, dando seguimento a parte mais avançada dessa via do sistema do complemento.

De forma geral, então:

- Ligação da proteína C1 a no mínimo 2 anticorpos do complexo antígeno-anticorpo.

- Recrutamento de proteínas C4 pela proteína C1 e sua clivagem em C4a e C4b (a proteína C4b se ligará ao complexo antígeno-anticorpo
pela Porção q da proteína C1). A proteína C4a participará do processo de inflamação.
- Recrutamento de proteínas C2 pela proteína C1 e sua clivagem em C2a e C2b. A proteína C2a participará do processo de inflamação.
- Ligação de proteínas C2b as proteínas C4b, formando a estrutura C2bC4B, uma proteína C3 convertase.
- Clivagem das proteínas C3 em C3a e C3b pela C3 convertase (parte das proteínas C3b se ligarão ao complexo, enquanto outra parte se
ligará a estrutura C2bC4b, formando uma proteína C5 convertase, cuja estrutura é C2bC4bC3b.
- Clivagem das proteínas C5 em C5a e C5b pela C5 convertase, iniciando a parte mais avançada da ativação desse sistema do complemento.
Destaca-se, ainda, que a proteína C1 não se ligará a um anticorpo que está sozinho no plasma, mas somente àqueles que estão associados ao
microrganismo. Essa ligação da proteína C1 se dá pela sua Porção Q à porção Fc do Anticorpo.

Via da Lectina: a via da Lectina é bastante semelhante a Via Clássica, com exceção apenas na sua iniciação. Nessa via, ocorre a ligação da
Lectina a um resíduo de manose presente no microrganismo. Ou seja, ao invés de ocorrer uma ligação da porção Q da proteína C1 a porção
Fc de um anticorpo, ocorrerá a ligação de uma Proteína Lectina a resíduos de manose presentes na membrana do microrganismo. A partir
daí, segue o mesmo fluxo da Via de Ativação Clássica, lembrando sempre de substituir as funções da proteína C1 para a proteína Lectina.

De forma geral, então:

- Ligação da proteína Lectina a resíduos de Manose presentes na membrana do antígeno.

- Recrutamento de proteínas C4 pela proteína Lectina e sua clivagem em C4a e C4b (a proteína C4b se ligará ao complexo Lectina-Manose
na membrana do antígeno). A proteína C4a participará do processo de inflamação.
- Recrutamento de proteínas C2 pela proteína Lectina e sua clivagem em C2a e C2b. A proteína C2a participará do processo de inflamação.
- Ligação de proteínas C2b as proteínas C4b, formando a estrutura C2bC4B, uma proteína C3 convertase.
- Clivagem das proteínas C3 em C3a e C3b pela C3 convertase (parte das proteínas C3b se ligarão ao complexo, enquanto outra parte se
ligará a estrutura C2bC4b, formando uma proteína C5 convertase, cuja estrutura é C2bC4bC3b.
- Clivagem das proteínas C5 em C5a e C5b pela C5 convertase, iniciando a parte mais avançada da ativação desse sistema do complemento.
A partir da proteína C5 convertase, presentes nas três vias supracitadas de iniciação (alternativa, clássica e lectina), será responsável por
clivar a proteína C5 em proteína C5a e proteína C5b. A proteína C5a participará do processo de inflamação, enquanto a proteína C5b irá se
ligar a superfície do microrganismo e recrutará as proteínas C6, C7, C8 e C9, formando um canal chamado de Complexo de Ataque a
Membrana (MAC). Esse complexo, por sua vez, permitirá o fluxo desenfreado e descontrolado de íons por esse canal, fazendo com que a
célula sofra Lise Celular graças ao desbalanceado fluxo iônico resultante da formação desse canal.

Na imagem abaixo torna-se evidente a estrutura e disposição dos Complexos de Ataque à membrana (MAC) em uma visão microscópica,
evidenciando as perfurações e, finalmente, a Lise celular.
Evidenciando todos esses mecanismo, portanto, fica fácil relembrar as principais funções do Sistema do Complemento:
A) Opsonização e fagocitose: as proteínas C3b ou C4b se ligam ao microrganismo a fim de facilitar o reconhecimento desse microrganismo
pelo fagocito. Após o reconhecimento dessas proteínas pelo fagocito, ocorre a fagocitose e a morte do microrganismo.
B) Citólise mediada por complemento: conforme evidenciado nas 3 vias anteriores, a ligação de C3b ao microrganismo causa a ativação de
componentes tardios do complemento que serão responsáveis pela formação do complexo de ataque a membrana (MAC), como a proteína
C5b e outros componentes desse complexo, como as proteínas C6,C7,C8e o polímero C9. Tal cascata é responsável por causar a morte
celular do microrganismo por lise osmótica.
C) Estimulação de reações inflamatórias: durante toda essa cascata das vias de ativação, perceba que ocorre a liberação das proteínas C3a,
C4a e C5a para o microrganismo. Essas proteínas são poderosas anifalotoxinas, as quais irão recrutar e ativar leucócitos, causando a
destruição dos microrganismos por esses leucócitos.

Aula 6 – Inflamação:
A partir do momento que temos o início de um dano ao epitélio (seguido ou não de infecção), ocorre a liberação de PAMPs (patógenos, caso
ocorra a infecção) e DAMPs (células lesionadas). Há, ainda, uma grande probabilidade de romper alguns vasos sanguíneos, apesar de nem
sempre isso acontecer. Da mesma forma, após o início desse dano, será liberado o FATOR XII, o qual agirá de três formas diferentes:
1) Iniciará a cascata de coagulação: a partir da iniciação da cascata de coagulação, o sistema é capaz de reparar o tecido lesionado; além
disso, essa cascata também é responsável por produzir peptídeos quimiotáticos, iniciando um processo de quimiotaxia,
2) Sistema fibrinolítico: a partir desse sistema, irá ocorrer a ativação do sistema do complemento e um consequente aumento da
permeabilidade vascular e também da quimiotaxia.
3) Ativação do sistema das cininas: esse processo irá aumentar a ativação de uma substância chamada bradicina, a qual será responsável
por aumentar a permeabilidade vascular regional e também provocará o início da dor.

A partir do momento em que se inicia esse processo de inflamação, é essencial que haja a passagem de estímulos aferentes a partir de
ramificação nervosas presentes na região superficial do tecido lesionado. Acontece, no entanto, que essa passagem de sinal segue dois fluxos,
um em sentido aferente para a medula e depois para outras regiões do SNC, e outro no sentido local da lesão, chamado de estímulo
antidrômico. Esse estímulo será responsável por liberar neuropeptídios próximo a região lesionada. Dentre alguns dos neuropeptídios
liberados podemos citar a substância P, as neurocininas e a CGRP (peptídeo relaciona ao gene da calcitonina). De modo geral, esses
neuropeptídios serão responsáveis por promover o aumento da permeabilidade vascular, a vasodilatação local e a degranulação de
mastócitos (liberação de histamina).
Ainda nesse início, a presença de PAMPs e DAMPs será responsável por estimular células como o macrófago a produzir diversas substâncias,
como mediadores lipídicos, citocinas (TNFalfa; IL-1 e IL-6), quimiocinas (IL-8; MIP1alfa e MCP1) e o óxido nítrico (potencial
inflamatório, podendo atuar também como radical livre). Além disso, destaca-se também a liberação de histamina a partir de diversos
estímulos, como o estímulo feito pelos neuropeptídios, pelo sistema do complemento (C5a e C3a) e até mesmo por estímulo mecânico.

Muitas vezes, esse estímulo mecânico é capaz de iniciar um processo inflamatório curto (que não vai para frente se não tiver a liberação de
outras substâncias a partir de outros estímulos) simplesmente por essa descamação dos mastócitos. Um exemplo é quando alguém te dá um
tapa e suas costas ficam vermelhas.

No esquema à esquerda, observa-se o processo de formação de prostaglandinas e de leucotrienos a partir de ácido araquidônico por um
processo que inclui a participação das fosfolipase A 2. De forma geral, o ácido araquidônico irá produzir essas duas semelhantes, que são
responsáveis, respectivamente pelas ações de vasodilatação, hiperalgesia e febre, /e aumento da permeabilidade, recrutamento de
neutrófilos/ e ou eosinófilos e ativação de neutrófilos, macrófagos e eosinófilos. Destaca-se, ainda, que as prostaglandinas, muito
importantes nessa ação inflamatória, é produzida a partir da enzima Cicloxigenase (COX). No uso de anti-inflamatórios não-esteroidais
(AINEs), é essa substância que será inibida, fazendo com que ocorra uma menor produção de prostaglandinas, evitando assim parte
considerável da vasodilatação, hiperalgesia e febre. Destaca-se, ainda, na tabela à direita as principais funções de alguns produtos que
participam da inflamação, como: histamina (aumento da permeabilidade vascular); bradicinina (vasodilatação, aumento da permeabilidade
e dor); neuropeptídios (aumento da permeabilidade vascular e ativação dos mastócitos); fatores ativadores de plaquetas (aumento da
permeabilidade vascular e recrutamento de neutrófilos e eosinófilos. De forma geral, perceba a função dessas células em fornecer mecanismo
que irão trazer cada mais células para o local inflamado.
No que tange a ação dos macrófagos após sua ativação, citamos a secreção de citocinas. Entre elas, consideramos:
IL-1beta: citocina responsável por ativar o endotélio vascular, ativar linfócitos, favorecer a destruição local do tecido e aumentar o acesso
de células efetoras. Essas ações são responsáveis por causar efeitos sistêmicos, como a febre e a estimulação de IL-6.
TNFalfa: citocina responsável por ativar o endotélio vascular e aumentar a permeabilidade dos vasos, o que leva a entrada aumentada de
IgG, células do sistema do complemento e outros, além também de incrementar a drenagem de líquidos para os linfonodos. Essas ações são
responsáveis por causar efeitos sistêmicos como a febre, a mobilização de metabólitos e, às vezes, o estado de choque.
IL-6: citocina responsável por ativar os linfócitos e aumentar a produção de anticorpos. Essas ações são responsáveis por causar efeitos
sistêmicos, como a febre e a indução da produção de proteínas da fase aguda.

De forma geral, portanto, a lesão é responsável por ativar várias células, as quais liberarão várias substâncias que agirão de forma direta na
ativação do endotélio vascular. Essa ativação consiste num conjunto de fenômenos vasculares que serão responsáveis por aumentar o
diâmetro vascular, o que chamamos de vasodilatação (responsável por aumentar o fluxo sanguíneo local, o que diminuirá a velocidade do
fluxo e causará calor e vermelhidão), aumentará a permeabilidade vascular [responsável por permitir a saída de fluído e de proteínas do
sangue, o que causará edema (acúmulo de líquido no interstício) e dor (esse acúmulo do tecido é responsável por comprimir terminações
nervosas presentes no tecido)], e a expressará moléculas de adesão pelas células endoteliais (responsável por promover a ligação dos
leucócitos circulantes, permitindo a marginação e a diapedese, conforme a imagem abaixo).
De forma geral, esse processo de marginação e diapedese ocorrem devido ao fluxo sanguíneo. Primeiramente, o leucócito irá se ligar a
proteínas de adesão no endotélio e, graças ao força do fluxo provocada em direção a um sentido específico, esse leucócito irá fazer um
rolamento. Esse rolamento é essencial para que a membrana desse leucócito entre em contato com outras proteínas se ligação, como a
selectina e a integrina. Após esse processo de adesão, a célula já está firmemente posicionada no endotélio. Quando ela chega em uma
região do vaso propícia para que possa passar para o outro lado, a célula sofrerá o processo de diapedese. Muitas vezes esse processo é
responsável por mudar o formato de algumas células, como é o que ocorre com os monócitos, que se tornam macrófagos na região tecidual.
Já na região lesionada, essas células fagocitárias irão ser auxiliadas por diversas outras proteínas (sistema do complemento, anticorpos), as
quais facilitarão o processo de combate, seja pela opsonização, seja pela quimioatração.

Além desses efeitos locais, destaca-se também que há vários efeitos sistêmicos que podem ocorrer junto a inflamação em uma resposta de
fase aguda a partir da liberação de substâncias como a IL-1beta, a IL-6 e a TNF-alfa. Entre eles podemos citar:
No endotélio da medula óssea ocorrerá a mobilização de neutrófilos (aumento de sua produção) a fim de aumentar a capacidade de fagocitose.
No hipotálamo ocorrerá o estímulo ao aumento da temperatura corporal, o que, junto com a mobilização de proteínas de energia pelos
músculos e pelo tecido adiposo, será responsável por impedir/diminuir a replicação viral e bacteriana (desnaturação proteíca), aumentar o
processamento do antígeno e aumentar a resposta imune adaptativa.
Nas células dendríticas o TNF-alfa estimulará a migração e a maturação dos linfócitos a fim de aumentar a resposta imune adaptativa.
No fígado: a partir da ação da IL-1beta e IL-6 ocorrerá a produção de proteínas de fase aguda (proteína C reativa e a Lectina ligadora de
manose), as quais serão responsáveis pela ativação do complemento e pela opsonização. Esse mecanismo é destacado na imagem abaixo.
Após a eliminação dos microrganismo ou células lesionados pelos neutrófilos, essas células sofrerão morte celular via apoptose. Em seguida,
ocorrerá o reconhecimento desses neutrófilos apoptóticos por receptores scavenger dos macrófagos. Esses receptores irão permitir a
fagocitose dessas células apoptóticas e, ainda, permitir a produção de citocinas inibitórias e reparadoras de tecido, como a IL-10, a TGF-
beta e a VEGF. Destaca-se, ainda, que essas duas últimas, a TFG-beta e a VEGF são fatores de crescimentos que permitirão esse reparo do
tecido, sendo que a primeira será responsável por permitir o crescimento tumoral (inicialmente ocorrerá o crescimento dos fibroblastos e a
consequente produção de matriz extracelular ...) e por permitir o crescimento vascular endotelial, caso tenha havido uma lesão no vaso
sanguíneo do local lesionado, seja pelo ato da lesão, seja como consequência do processo inflamatório.

Perceba na imagem que já não há a presença de células dendríticas, já que elas tem a função de migrar e apresentar os antígenos aos linfócitos.

A inflamação crônica ocorre quando o fator etiológico persiste. Basicamente, o que irá ocorrer após isso dependerá do linfócito que será
ativado após a migração das células dendríticas. Caso o linfócito ativado seja o Linfócito TH1, ocorrerá uma liberação de citocinas como a
IFN-Y, que serão responsável pela ativação persistente de macrófagos e uma consequente indução de fibrose (substituição do tecido normal
da região por tecido fibroso). A partir disso, haverá uma formação de um granuloma, que é um complexo circular composto por macrófagos
epitelióides e/ou macrófagos gigantes, que será responsável por impedir a migração de um antígeno para outras regiões. Por um lado, esse
processo impede a manifestação do antígeno em outras regiões do corpo, mas também é responsável pela perda da função do local, uma vez
que as células serão substituídas. Em alguns casos isso pode ser bastante prejudicial, como é o que ocorre no combate a bactéria da
tuberculose; afinal, a formação de tecido fibrosado no pulmão não é nem um pouco interessante.
Já no caso da ativação de Linfócitos TH2, ocorrerá a produção de outros tipos de citocinas, como a IL-4, IL-5 e IL-3, as quais serão
responsáveis pela migração e ativação de eosinófilos (muito útil no combate a helmintos – vermes). Essa migração permitirá a liberação de
grânulos com diversas substâncias capazes de lesar o tecido, como a Eoperoxidade (EPO) e a proteína basal principal (MBP) a fim de
combater o corpo estranho. Após isso, haverá um processo de remodelamento tecidual, o que também pode não ser interessante em alguns
casos. Um exemplo é o combate a antígenos em pacientes com asma. Nesses casos, um possível processo de remodelamento tecidual pode
fazer com que possíveis regiões lesionados relacionadas com o sistema respiratório, sofram lesões que prejudiquem ainda mais o seu
funcionamento, assim como mostrado na figura acima, na porção direita inferior.

Aula 7 – Apresentação de antígenos:

Para que um linfócito T específico reconheça um antígeno, é essencial que ocorra a apresentação desse antígeno a
partir de um transporte deste até o linfonodo. Um exemplo dessa ocorrência é vista na apresentação por células
dendríticas.
Primeiramente, os antígenos são capturados pelas células apresentadoras de antígenos (células dendríticas,
macrófagos ou linfócitos B) e são direcionados para os linfonodos, onde estão localizados os Linfócitos T. Essas
células apresentadoras de antígeno são chamadas de APCs, sendo elas capazes de ativar os Linfócitos T a partir de
dois sinais necessários: (1) antígenos ligados ao MHC e coestimuladores (CD80 e CD86).
Inicialmente, a APC reconhece o antígeno e o liga ao MHC. Esse MHC irá expor esse antígeno futuramente ao TCR
do linfócito (há também a exposição dos coestimuladores CD80 e CD86 com o CD26 do linfócito), causando a sua
ativação.
Vale ressaltar que a partir da captura do antígeno (fagocitose) pelas células dendríticas (exemplo de célula APC),
essas células são ativadas e iniciam sua migração aos linfonodos, processo o qual garante a sua maturação. Após
chegar ao linfonodo, essa célula agora madura será responsável por apresentar o antígeno conforme supracitado.
 Existem três tipos de moléculas que se ligam aos antígenos, são elas: MHC (complexo maior de
histocompatibilidade), TCR e anticorpo.
De forma geral, as moléculas de TCR e os anticorpos reconhecem os antígenos de maneiras específica, enquanto os
MHC reconhecem diversos antígenos.
O MHC é um conjunto de genes que está bastante relacionado a rejeição ou a aceitação de enxertos e transporte de
órgãos no ser humano. No entanto, em normalidade, essas moléculas de MHC são responsáveis pela apresentação de
peptídeos aos Linfócitos T.
O MHC de classe I é formado por duas cadeias, uma cadeia alfa α (dividida em α1, α2 e α3) e uma beta β
microglobulina. Entre as porção α1 e α2, há a presença de um fenda polimórfica (vários antígenos), onde haverá a
acomodação de peptídeos (antígenos) de 8-11 aminoácidos. Já a região α3 é constante, e é nela que se localiza o sítio
de ligação da molécula CD8 do linfócito T. Sabe-se também que essa molécula é presente em todas as células
nucleadas e apresenta antígenos de origem citosólica.
Já os MHC de classe II são formados por cadeias α e β, sendo que nelas há a presença de uma fenda polimórfica entre
as porção α1 e β1, a qual acomoda a ligação de peptídeos de 10 a 30 aminoácidos. Destaca-se, ainda, que essa
molécula de MHC de classe II possui uma região β2 não polimórfica, onde ocorre a ligação da molécula de CD4
(linfócito T). Essa molécula está presente nas APCs e está associada a apresentação de antígenos que foram
endocitados.
O TCR (receptor de células T) é uma molécula encontrada na superfície dos linfócitos T e são responsáveis pela
reconhecimento do antígeno e da molécula de MHC que está ligada a esse antígeno. Esse TCR é formado por duas
cadeias, uma cadeia α e uma cadeia β. Essas cadeias têm porções variáveis e constantes. A porção variável é específica
para cada um dos antígenos que irá reconhecer. Sabe-se, ainda, que os linfócitos T só reconhecem antígenos ligados
ao MHC.
Aula 8 – Captura e apresentação de antígenos – parte 2:
A via endocítica ou via do MHC de classe II ocorre após a captação de proteína extracelulares (antígenos) a partir de
compartimentos vesiculares de APC. Dentro da vesícula, o antígeno proteico é degradado pelos lisossomos. Enquanto
ocorre essa degradação, o retículo endoplasmático rugoso está produzindo o MHC de classe II (cadeias alfa e beta).
Há também nessa organela a produção de um peptídeo a fim de preencher a fenda enquanto o antígeno não está
associado a ela (esse peptídeo formado para preencher a fenda possui uma cadeia invariante e uma porção ligadoras,
o CLIP). Após essa formação, esse MHC de classe II é levado ao Golgi e transportado a vesícula em que o antígeno
está localizado. Ao chegar nessa vesícula a cadeia invariante do MHC se degenera e o CHIP dá espaço ao antígeno.
Após a formação desse complexo antígeno-MHC II, estes se deslocarão para a membrana dessa APC, e irá em direção
aos linfócitos TCD4, a fim de apresentar o antígeno aos linfócitos. Destaca-se que nessa via o antígeno estará sempre
dentro de uma vesícula.

Já na via citosólica ou via do MHC de classe I, o antígeno irá se localizar dentro do citosol. Esse acesso ao citosol
por parte do antígeno pode ser originado a partir de vírus que estimulam a produção de proteína viral, ou até mesmo
a partir de organismos fagocitados que conseguem fugir do fagossomo, à exemplo de algumas bactérias.
Geralmente quando há a presença de antígenos no citosol da célula há a necessidade de destruir a célula. Por isso,
esse via tem a intenção de ativar linfócitos TCD8.
Ao chegar ao citosol, o antígeno (geralmente proteínas) serão ubiquitinadas e passarão por um processamento dentro
do proteassoma. A partir disso, ocorre a clivagem dessa proteína, originando vários peptídeos. Esses peptídeos irão
ser transportados ao retículo endoplasmático rugoso pelas proteínas TAP (transportador associados ao
processamento) com gasto de ATP. Dentro do retículo serão produzidas as cadeias do MHC de classe I, as quais irão
se ligar ao peptídeo-antígeno. Após a formação do MHC de classe I, este serão exportado ao complexo de Golgi, de
onde será exportado para a membrana, onde terá a possibilidade de se ligar ao linfócito TCD8.
De forma geral, então, o MHC I responde antígenos no citosol, enquanto o MHC II responde antígenos endocíticos.
Há, no entanto, uma exceção em que ambas as classes de MHC atuam: a apresentação cruzada. Em síntese, ocorre
quando há a infecção citosólica de células que não são capazes de apresentar coestimuladores (células que não são
APC). Nesse caso, a célula contamina irá sofrer fagocitose por uma célula APC, como a célula dendrítica. Após isso,
os fragmentos capturas por essa APC terão acesso tanto ao fagossomo quanto ao citosol dessa célula. Assim sendo,
haverá a expressão da via endocítica, o que será responsável por sintetizar MHC de classe I e ativar as células TCD8
(linfócito citotóxico), já que as APC possuem os coestimuladores e serão capazes de destruir a célula por essa ativação
de linfócito.
Em consequência a essas apresentações de antígenos, temos algumas variações:
Na apresentação do antígeno via MHC de classe II, essa apresentação será responsável por ativar linfócitos TCD4
(auxiliares), o que ocasionará a ativação de macrófagos e uma consequente morte do microrganismo fagocitado (isso
se essa apresentação for feita por esses macrófagos; o TCD4 potencializará a ação do macrófago).
Há também a possibilidade de a apresentação ser dada por linfócitos B, em casos de antígenos extracelulares que se
ligam a anticorpos presentes nessa célula. Nessa via, a apresentação desses antígenos pelos linfócitos B irão ativar os
linfócitos T, os quais irão sintetizar citocinas que aumentarão a resposta do linfócito B. Assim sendo, este linfócito B
passará a secretar anticorpos (maior número, maior potência, mudança de classe), os quais aumentarão a taxa de
opsonização dos antígenos .
Já na via do MHC de classe I, a apresentação do antígeno será aos linfócitos TCD8, os quais serão responsáveis por
causar a morte celulares desse apresentador, destruindo os microrganismos ali presentes a partir da liberação de
granzinas e perforinas nessa célula.
Aula 9 – Ativação de Linfócitos T:
A imunidade mediada por célula é apropriada para microrganismos intracelulares (de alguma forma, dentro de
células). Dentre exemplos, podemos citar os microrganismos infectantes e microrganismo fagocitados.
Linfócitos T naive recircular entre os órgãos linfáticos secundários à procura de seus antígenos específicos. Ao
encontrar o seu antígeno, ele se ativará, sofrera expansão clonal e irá para o local onde o antígeno está e realizará sua
ação efetora. Esses Linfócitos T só serão ativados quando os antígenos forem apresentados pelas APC (células
apresentadoras de antígenos) a partir dos MHC. Após a ativação e migração dessas células, elas conseguirão
identificar, posteriormente, os antígenos sem a necessidade das APC e, assim, participarão da erradicação do
microrganismo dependendo da ação destinada a ela (lembrar que há vários tipos de linfócitos T).
De forma geral, o linfócito T é ativado a partir de APCs, que apresentarão o antígeno tanto para os linfócitos TCD4
quanto para os linfócitos TCD8, junto ao coestimuladores (CD80 e CD86). Após isso, essa célula irá se proliferar e
sofrer processo de diferenciação (célula efetuadora ou célula de memória), e depois disso migrar para o local a fim
de combater o antígeno.
Mas afinal, como ocorre a ativação dos linfócitos?
De forma geral, essa ativação depende de dois sinais: o primeiro sinal (MHC- antígeno-complexo TCR+) e o segundo
sinal (coestimuladores).
O primeiro sinal é dado pelo complexo TCR e pelo co-receptor (CD4 ou CD8 – varia entre os dois tipos de linfócitos).
O complexo TCR é formado pela proteína TCR (possui uma porção variável que reconhece especificamente os
antígenos em cada clone de linfócito) + três proteínas CD3 e cadeia Zeta = esse complexo está relacionado com a
transdução do sinal.
Após o primeiro sinal, essa cascata de sinalização segue a partir de intermediações bioquímica e também a partir de
ativação de enzimas ativas. A intenção final dessa sinalização, é sintetizar/ liberar fatores de transcrições como o
NFAT, a NF-kB e a AP-1, os quais são responsáveis por dar início a transcrição gênica e uma consequente produção
de proteínas que favorecerão os processos de ativação, diferenciação, e migração.
Já o segundo sinal, consiste na interação dos Co-estimuladores (B7-1 ou CD80 e B7-2 ou CD86) com os receptores
CD28 presentes na membrana dos linfócitos T. De forma geral, caso esse segundo sinal não ocorra, não haverá
resposta, classificando a tolerância ao antígeno. Esses co-estimuladores são expressados em maior quantidade
justamente como ocorre a ativação das APCs (quantidade muito baixa de co-estimuladores podem não ser o suficiente
para ativar os linfócitos T).
Na vacina, muitas vezes apenas os antígenos são capazes de ativar os co-estimuladores. Por isso, em muitos casos é
adicionado adjuvantes nesse processo; estes, por sua vez, estimulam as APCs a expressar uma grande quantidade
de co-estimuladores.
A partir do momento que o segundo sinal ocorre, este irá amplificar os sinais do TCR, desencadeando sinais adicionais
envolvidos na: expressão de proteínas de sobrevivência (Bcl-X e Bcl-2), na proliferação e na diferenciação
celular (células efetuadores e de memória).

As células APC, a partir de sua ativação inicia a expressar moléculas chamadas CD40. No momento em que as células
T reconhecem o antígeno, ocorre a ligação das CD40 com os ligantes de CD40. De forma geral, após essa ligação,
essa molécula levará uma maior expressão da APC, como maior produção de co-estimuladores, aumento da síntese
de citocinas e aumento da sua atuação em geral. Destaca-se que há um feedback positivo nessa atuação, já que a
próprio produção de co-estimuladores aumenta a ativação da célula T, aumento da proliferação e aumento da
diferenciação das células T.
No contexto de funções efetoras, destaca-se a ação da CD40 como intensificar das APC. Na imagem acima avistamos
dois exemplos de formas que isso pode acontecer a partir da ação de um linfócito TCD4. No exemplo A, o linfócito
TCD4, a partir desse contato do ligante de CD40 com a molécula de CD40 presente em um macrófago, é responsável
pela maior ativação (potencialização) de macrófago e destruição de microrganismo fagocitados. No exemplo B, essas
mesmas células potencializam linfócitos B antígeno-específicos, resultando numa secreção de anticorpos com
habilidades aumentadas no que tange a neutralizar ou/e eliminar os antígenos.

Na imagem acima é possível analisar as moléculas presentes na superfície das APC e também na superfície dos
linfócitos. De forma geral:
CD4 + CD8 = co-receptores do linfócito que determina o tipo de linfócito (helper ou citotóxico, respectivamente)
TCR x MHC I ou II = as moléculas MHC I (CD8) e MHC II (CD4) irão se ligar ao complexo TCR e serão responsáveis
pelo reconhecimento do antígeno e ativação do linfócito. Destaca-se que a molécula TCR possui um sítio varável, o
qual varia para cada tipo de antígeno (Especificado dos linfócitos).
CD3 + cadeias Zeta = moléculas que fazem parte do complexo TCR e participam da transdução do sinal a seguinte.
CD28 x B7-1 ou B7-2 = os co-estimuladores B7-1 (TC80) e BR-2 (TC86) irão se ligar a molécula CD28 e
participarão do aumento e intensificação da transdução dos sinais.
CTLA-4 x B7-1 ou B7-2 = a ligação de co-estimuladores com moléculas CTLA-4 irão participar do processo de
desligamento do complexo APC-LINFÓCITO.
PD-1 x PDL1 = a ligação de PD-1 e com os ligantes PDL-1 irá participar do processo de desligamento do complexo
APC-LINFÓCITO.
LFA-1 x ICAM-1 = a ligação da molécula LFA-1 do linfócito com a molécula ICAM-1 da APC será responsável por
manter a adesão entre essas células enquanto as ligações e interações estão ocorrendo.
CD40 x CD40-L= a ligação entre o CD40 com o ligante de CD40 será responsável por intensificar a ação do linfócito,
como a partir do aumento da transdução dos sinais, da proliferação e da diferenciação dessas células; e estimular a
efetuação dos processos da APC, como a produção de co-estimuladores, o aumento da produção de anticorpos
(linfócitos B) e a intensificação da ação de macrófagos
A partir da ativação dos Linfócitos T, ocorrerá a alteração na expressão de moléculas de superfície (em especial,
receptores de citocinas), aumento na secreção de citocinas, na proliferação celular e na diferenciação de células
ativadas. Dentre algumas moléculas que se expressam podemos citar: CD69 (molécula responsável por manter o
linfócito no linfonodo, para que este possa terminar sua ativação, proliferação e diferenciação), IL-2R e IL2
(estimula a sobrevivência e proliferação de célula T), CD40 (intensificação das efetuações dos linfócitos e das APCs)
e CTLa-4 (controle da expressão da resposta, a fim de garantir que ela não seja exacerbada).
A IL-2 é responsável por estimular a sobrevivência e a proliferação de células T (expansão clonal). Essa IL-2 aumenta
a produção de citocinas efetoras, como o IFN-gama e a IL-4) e está diretamente envolvido na sobrevivência e
funcionamento de células T regulatórias.
A IL-2 e o a cadeia alfa da cadeia do receptor da IL-2 (perceba que o receptor de IL-2 já está presente na célula, mas
depende ainda da cadeia alfa para que a ligação ocorra) são produzidos a partir do início do processo de ativação do
linfócito. Após a ligação da IL-2 ao seu receptor, ocorrerá a transdução de sinal visando a proliferação celular.
A cadeia alfa do receptor IL-2 (CD25) é um marcador de células T regulatórias. Nessas células, a captura da IL-2
por apenas essa cadeia impede a ligação da IL-2 com o receptor inteiro de IL-2, comprometendo a proliferação e
favorecendo uma regulação desse crescimento.

A partir da expansão clonal, ocorre o aumento da taxa de exposição do antígeno (mais linfócitos específicos ao
antígeno). Perceba, ainda, que as células TCD8 são produzidas em número muito maior do que as células TCD4.
Perceba que a diferenciação celular ocorre ainda dentro do linfonodo, antes mesmo de ocorrer a migração desta célula.
Além disso, é essencial destacar que a célula T, seja ela TCD4 ou TCD8, poderá se diferenciar em célula T efetuadora
ou célula T de memória. Dentro alguns exemplos de diferenciação podemos citar as células Th1, Th2 e Th17, que
são células TCD4 efetuadoras diferenciadas, e células TCD8 citotóxicas, que são células TCD diferenciadas.
É importante destacar que a partir do momento que ocorre esse processo de ativação e de diferenciação de um
linfócito T, ele deixa de ser um linfócito T naive. De forma geral, diz-se que a célula T efetuadora não necessita das
células APC (apresentação do antígeno pela MHC e presença de coestimuladores) para reconhecer o antígeno
(apesar de geralmente haver uma associação entre essas). Guardar que não há a necessidade da presença de
coestimuladores.
Além da diferenciação em células efetuadoras, as células T também podem se diferenciar em células T de memória.
De forma geral, essa diferenciação pode ocorrer de maneira direta (o linfócito T naive origina uma célula T de
memória diretamente) ou indireta (o linfócito T naive primeiro origina células T efetoras e, depois, algumas dessas
células podem sofrer apoptose e outras podem vir a se tornar células T de memória.
Essas células T de memória são capazes de sobreviver por anos sem depender da presença ou exposição do antígeno
específico a qual ela deve combater. Sabe-se também que essas células respondem muito mais rapidamente a
estimulação ao antigênico, uma vez que estas células já estão sensibilizadas e, também, pelo fato de haver um número
muito maior de células de memórias específicas para um antígeno do que células naives específicas para esse
antígeno. Sem contar também que essas células são muito menos dependentes de co-estimulação; isto é, não é
necessário uma quantidade alta de co-estimuladores para ativar a resposta.
A partir de uma nova ativação de resposta desse linfócito, inicia-se os mesmo procedimentos padrões, só que – como
comentado acima – de forma mais fácil e rápida (muito importante lembrar que essa célula pode ou não passar por
um novo processo de diferenciação).
No mais, afirma-se que essas células T de memória podem ser subdividir em dois grupos: células de memória central
(localizadas em órgãos linfóides secundários e possuindo uma resposta proliferativa proeminente) e células de
memória efetora (localizadas nos tecidos e possuindo uma resposta efetora proeminente a partir de citocinas ou de
mecanismos de citotoxicidade – perceba que ela não precisa passar por um novo processo de diferenciação). Essas
células de memória efetora “lembram” o sistema imune inato.

Aula 10 – Mecanismos efetores da imunidade mediada por células:

Relembrando o papel das células T no combate à infecções, é importante lembrar dos pontos que se relacionam com
o reconhecimento antigênico e indução de respostas que ocorre nos órgãos linfóides. Após essa indução, ocorre a
proliferação e diferenciação de células T.
Após essa proliferação e diferenciação de células T, ocorre a migração dessas células para o tecido lesionado a partir
da circulação sanguínea.
Essas células diferenciadas podem ser efetuadoras ou de memória.
As células T efetuadoras podem agir de diversas formas, principalmente na potencialização de células que agem no
combate aos antígenos, como a potencialização de macrófagos (potencializa a morte dos microrganismos ingeridos)
a partir da secreção de citocinas, ou a partir de ação direta nessas células a partir de liberação de algumas enzimas,
como é o caso do linfócito TCD8 citotóxico, que mata as células infectadas;
Quando uma célula T reconhece um antígeno, essa apresentação pode ocorrer na presença de variadas citocinas. Essas
citocinas são as quais irão induzir a diferenciação para uma específica subpopulação de célula T. Dentre alguns
exemplos, podemos citar as células Th1, Th2 e Th17.
A célula Th1 é uma espécie de linfócito Th (T helper) que libera Interferons gama e age nos macrófagos, induzidos
processos autoimunes a participando da inflamação crônica. Geralmente, o alvo principal desses macrófagos são os
patógenos intracelulares.
A célula Th2 é uma espécie de linfócito Th (T helper) que libera as citocinas IL-4, 5 e 14, e está diretamente
relacionada com as alergias e com as infecções por parasitos como os helmintos.
A célula Th17 é uma espécie de linfócito Th (T helper) que libera as citocinas IL-17 e IL-22, está diretamente
relacionada com processos autoimunes e infecções por patógenos extracelulares.
O desenvolvimento dessas células da subpopulação de linfócitos T helper está diretamente relacionada com a célula
alvo que elas combatem.
Por exemplo, quando há a infecção por microrganismos intracelulares (microbactérias, por exemplo), as células
dendríticas e as células NK reconhecem (reconhecimento não específico) esse antígeno e na hora de apresentar para
o linfócito T liberam, respectivamente, IL-12 e Interferons gama. Essas citocinas são responsáveis por promover
cadeias de transcrição gênica que irão favorecer a diferenciação da célula T em célula Th1.
Já na diferenciação das células Th2, a infecção que estimula a sua diferenciação está relacionada com parasitos
helmintos, sendo que as células combatentes (CD, mastócitos e eosinófilos) irão liberar a citocina IL-4.
Por fim, na diferenciação das células Th17, as células dendríticas liberam as citocinas IL-1, IL-6, IL-23 e TGF-beta
na presença de infecção por patógenos extracelulares (fungo, bactéria e outros).

As células Th1 estão relacionadas com a ativação de macrófagos para que estes possam englobar e destruir os
microrganismos. De forma geral, a ação dessa célula ocorre a partir da produção das seguintes substâncias: IFN-
gama; TNF-alfa e IL-10
A produção de IFN-gama é responsável por inibir a diferenciação para Th2 e Th17, uma vez que elas estão
relacionadas com ações diferentes das células Th1 (ação = combater microrganismos intracelulares). Além disso, há
também, a partir dessa produção, a intensificação da apresentação de antígenos, já que ele estimula a expressão de
proteínas, como MHC, CD80/86 (co-estimuladores) e componenetes do proteassomo (combater algumas bactérias
que agem no ambiente citosólico). Por fim, esse citocina também é responsável por promover a mudança de classe
de alguns anticorpos (dependendo da resposta, um certo anticorpo é mais desejado – nesse caso, estimula a mudança
para IgG e inibe a mudança para IgG.
A produção de TNF-a e quimiocina está envolvida no recrutamento de leucócitos e o aumento do processo
inflamatório.
De maneira contraditório, os linfócitos Th1 (e também outros tipos) também são capazes de produzir a citocina IL-
10, a qual é responsável por inibir células dendríticas e macrófagos (ambos APCs), com a intenção de inibir a resposta
imune a partir de um feedback negativo.
Perceba na imagem o destaque para a função da expressão do Th1: ativar macrófagos a fim de aumentar a capacidade
de matar microrganismos.
Na imagem acima, destaca-se os processos já citados. Dentre as informações, destaca-se a produção de espécies
reativas de oxigênio, óxido nítrico e aumento das enzimas lisossomais pelo macrófago, que basicamente consiste
em um dos processos de resposta do macrófago a estimulação da célula Th1. No slide há um erro: o macrófago é
responsável pela secreção das citocinas (TNF, IL-1 e IL-12*) e de algumas quimiocinas.

A Hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) ocorre em indivíduos que já foram sensibilizados por algum tipo de
agente contaminante (essa sensibilização pode ser por meio de vacina ou por meio de uma infecção primária
propriamente dita). Nesses casos, seguindo o exemplo do slide, após a injeção de proteínas microbianas (ou mesmo
o agente infectante), ocorre a apresentação desses antígenos aos linfócitos T já sensibilizados (no caso de uma
microbactéria, o linfócito Th1). A partir disso ocorre a produção de citocinas, ativação de macrófagos e reação
inflamatória. No que tange a morfologia do local de injeção, perceber-se-á a presença de um edema e deposição de
fibrina (aumento da permeabilidade vascular), além dá presença de um infiltrado inflamatório com células T e
monócitos. Cerca de 24 a 48 horas depois da injeção do antígeno é comum observar “bolhas”, chamadas de pápula.
Essa reação geralmente ocorre na base do exame PPD (em testes de tuberculose) a fim de identificar indivíduos que
já possuem imunidade ou estão em processo de combate do antígeno.
As células Th2 são muito importante no combate a infecções helmínticas e reparo tecidual. De maneira geral, essas
ações são mediadas pelas citocinas IL-4, IL-5 e IL-13.
As citocinas IL-4 são responsáveis pela produção de IgE (estimulam a diferenciação de classe dos anticorpos de IgM
para IgE – essa ação é muito importante visto que essa imunoglobulina age diretamente nos mastócitos), ativação
alternativa de macrófagos (a fim de aumentar a fibrose e a reparação tecidual originada pelo antígeno – essa ativação
tem auxílio da citocina IL-13) e estimular o peristaltismo – juntamente com a IL-13 (muito importante para forçar
movimentos do helminto dentro do sistema digestório, por exemplo).
As citocinas IL-13 é muito importante na produção do muco e aumento do peristaltismo do indivíduo, muito
importante no combate ao helminto no ato de expulsá-lo e impedir lesões intestinais.
As citocinas Il-5 são responsáveis por estimular o crescimento e a ativação de eosinófilos, importantes diretamente
no combate ao helminto.
Como dito anteriormente, portanto, os macrófagos podem ser ativados a partir de duas vias: a ativação clássica e a
ativação alternativa. A ativação clássica ocorre a partir de substâncias como os ligantes microbianos TLR e a partir
de IFN-gama (pela Th1, por exemplo). Em resposta, o macrófago aumenta a produção de óxido nítrico, de enzimas
lisossomais e também realiza outras funções internamente (tais ações possuem função microbicida; isto é, agem a
partir de fagocitose com o intuito de matar bactérias, fungos e outros ..); além disso, o macrófago também pode
secretar quimiocinas e citocinas como a IL-1, IL-12 e IL-13, que participam ativamente em um processo inflamatório.
No que tange a ativação alternativa, sabe-se que esta é ativada a partir das citocinas IL-4 e IL-13, as quais estimulam
o macrófago a produzir IL-10 e TGF-beta. A produção dessas substâncias agem diretamente em contraste aos
processos inflamatórios (ação anti-inflamatória), uma vez que possui a intensão de reparar feridas (por meio da
fibrose, por exemplo) e outros.

Após a análise das células Th1 e Th2, perceba que o equilíbrio entre a ativação dessas células age diretamente no
resultado das infecções. Isso ocorre porque ambas as células possuem a capacidade de ativar macrófagos, mas no
caso da Th2, há também a possibilidade de ela inibir a atividade microbicida dessas células por causa da liberação de
algumas citocinas como a IL4 e a IL-13. No quadro, vê-se a predominância de infecções com um maior potencial
quando ocorre um domínio dessas células Th2 sob as células Th1.
As células Th17, outro tipo de diferenciação dos linfócitos T, é responsável por combater bactérias e fungos
extracelulares através da inflamação neutrofílica. De forma geral, essa célula medeia suas ações a partir de duas
citocinas: IL-17 e IL-22.
A IL-17 é responsável por estimular a produção de quimiocinas que recrutam neutrófilos e monócitos, além também
de estimular a produção de substâncias antimicrobianas (defensinas).
A IL-22 é responsável por estimular a regeneração dos epitélios, o que, a partir também da expressão de peptídeos
antimicrobianos, é importante na manutenção de uma barreira aumentada a esses antígenos.
Essa célula está envolvida em diversas doenças, entre elas podemos citar a artrite, a esclerose e a psoríase.

Além dos linfócitos TCD4, há também a diferenciação dos linfócitos em linfócitos CTLs CD8+ (citotóxicos ou cito
líticos). Essas células servem, basicamente, para erradicar reservatórios de infecção intracelular, destruindo a
célula infectada.
Essas células são essenciais no combate contra tumores, mas também pode ser o responsável por causar doenças
como a hepatite B e C e debates tipo I.
Essas células podem combater esses reservatórios de duas maneiras: causando a morte celular a partir de perforinas
e granzinas ou causando a morte celular a partir da via Fas/FasL.
No que tange a via mediada por granzinas e perforinas, afirma-se que após a ativação dessas células CTLs, as enzimas
perforinas responsabilizam-se por induzir a captação de granzinas a partir de endossomas. As granzinas, por sua vez,
são liberadas posteriormente no citoplasma, ativando a via das caspases, a qual é responsável por causar a morte
celular.
Destaca-se que mesmo após a ativação dessa via por intermédio das granzinas e perforinas, as CTLs possuem a
capacidade de agir em outras células.
Já na via mediada pelo ligante Faz, sabe-se que após a ativação dessas células CTLs, ocorre também a expressão de
receptores FasL na membrana dessas células, as quais se ligam as proteínas Faz. De forma geral, essa via também
expressa a via das caspases na célula alvo, mas não depende de enzimas perforinas e granzinas igual a via
anteriormente citada.
Há, ainda, uma cooperação entre células TCD4+ e células TCD8, seja na ativação, seja no combate ao antígeno. No
caso da ativação, sabe-se que a partir de citocinas, é possível as células TCD4 estimularem a diferenciação de
linfócitos TCD8+, e também, a partir da potencialização de células APC essa diferenciação é estimulada pelo aumento
de exposição ao antígeno.
No caso da cooperação no combate ao antígeno, pode haver casos em que ambas as células atuam conjuntamente.
Por exemplo, em casos em que o TCD4+ por si só não consegue combater antígenos fagocitados, é necessário a ação
das células TCD8+ para que a célula seja completamente eliminada.
Abaixo, observa-se alguns mecanismo de evasão da imunidade mediada por células invasoras
Aula 11 – Resposta Imune Humoral - Anticorpos I:
Abaixo segue as principais características das Imunoglobulinas, conhecidos como anticorpos.

Os anticorpos são formados por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. Em ambas as cadeias, há porções
constantes e porções variáveis (determinante da alta especificidade e da alta variabilidade dos anticorpos). As porções
variáveis das cadeias são encontradas na Região Fab do anticorpo, local onde os epítopos dos antígenos se ligam.
Na extremidade da porção constante, é onde se localiza a região Fc, região onde linfócitos ou outras células
imunológicas se ligam.
Os anticorpos podem ser classificados em IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. De forma geral, essa determinação de classe é
dada pela diferença entre as regiões constantes da cadeia pesada. Essa mudança dar-se-á pela estrutura de formação
dessas cadeias (ou seja, a IgM é formada por cadeias mi, enquanto a IgA é formada por cadeias alfas, e assim por
diante). Além disso, destaca-se que essa variação de classe também é responsável por variar a forma secretada do
anticorpo e a sua função, conceitos que serão abordados futuramente. É essencial destacar desde já que os anticorpos
IgM e IgD são os únicos anticorpos que costumam se manter na membrana do linfócito B.

Dentre as característica dentro da ligação anticorpo-antígeno, podemos citar a afinidade, a valência e a avidez. De
forma geral, a afinidade consiste na força de ligação entre o local de ligação do anticorpo (Fab) e o epítopo do
anticorpo (na imagem, vê-se que o epítopo quadrado tem mais afinidade com a região quadrangular (a afinidade pode
variar, mas a especificidade não). A valência consiste no número de conexões que o anticorpo consegue manter com
o antígeno; ela pode ser monovalente, bivalente e polivalente (apenas IgM), conforme analisado na imagem anterior.
Em síntese, a avidez consiste no potencial de ligação de um anticorpo, sendo ela determinada pela valência e pela
afinidade do anticorpo com este antígeno.
É importante ressaltar, ainda, que há possibilidade de ocorrer alterações na estrutura dos anticorpos durante as
respostas imunes. Dentre essas mutações, pode-se citar: maturação da afinidade, mudança da forma de
membrana para a forma secretada e troca de isotipo.
A maturação da afinidade consiste em mutações somáticas na região variável do anticorpo (porção Fab), que
permitem um aumento da afinidade do anticorpo com o epítopo.
A mudança da forma de membrana não altera o reconhecimento do antígeno, mas é responsável por determinar se o
anticorpo é um anticorpo preso a membrana do linfócito (apenas IgM e IgD). Essa mudança permite a variação da
função desse anticorpo como receptor, para a função de efetor.
A troca de isotipo ou troca de classe (IgM virar outro anticorpo, por exemplo) não altera o reconhecimento do
antígeno, mas é útil para variar a resposta imune de acordo com a alteração, uma vez que cada isotipo serve a um
diferente grupo de funções efetoras.
Destaca-se aqui que as alterações dos anticorpos não alteram a especificidade do anticorpo com o antígeno; isto é,
o anticorpo continuará respondendo a um antígeno específico, podendo mudar apenas a sua afinidade para com ele.
Aula 12 - Resposta Imune Humoral II – Ativação de Linfócitos B:
A ativação dos linfócitos B seguem etapas semelhantes a ativação de linfócitos T. Dentre elas, temos o
reconhecimento, a ativação propriamente dita, a proliferação do linfócito, a diferenciação e o resultado.
No fase de reconhecimento, percebe-se que para que ocorra a ativação do linfócito B é preciso que pelo menos 2
BCRs (anticorpo de membrana, IgM ou IgD) se liguem ao antígeno (o sinal deve ser suficiente forte). Após a ligação
cruzada, a célula B irá se ativar junto a participação de alguns outros estímulos e seguirá a partir da proliferação e
diferenciação. Na diferenciação, percebe-se que esta ocorre a fim de expressar a produção de anticorpos. O resultado
dessa diferenciação segue algumas fases, sendo que, primeiramente, ocorre a secreção do anticorpo (a IgM é sempre
o produto primário), a troca de isotipo (o plasmócito passa a produzir outro tipo de anticorpo), a maturação de
afinidade (aumento da afinidade do anticorpo ao antígeno) e, por fim, o linfócito B pode vir a se tornar uma célula
B de memória.

A ativação do linfócito B pode ocorrer de duas formas a depender do antígeno a ser combatido. Caso o antígeno seja
um antígeno proteico, ocorrerá a ativação pela via Timo-dependente (nesse tipo, há a necessidade do auxílio do
linfócito T). Nesse tipo de ativação geralmente o antígeno se liga com alta afinidade ao linfócito B, mesmo que com
poucos sítios de ligação (geralmente, a porção proteíca não é a maior do antígeno), caracterizando a possibilidade de
se produzir diversos tipos de anticorpos e células B de memória, com longa vida plasmática. Caso o antígeno seja um
antígeno não-proteico, perceber-se-á que haverá uma maior porção disponível para contato de ligação, o que até
pode facilitar a reação, mas não é o suficiente para caracterizar uma ligação de alta afinidade. Nesse tipo de ativação,
é importante destacar que não há o auxílio de linfócitos T, sendo que serão outros sinais como proteínas do
complemento ou mesmo produtos microbianos os quais irão auxiliar a ativação. Sabe-se também que esse tipo de
ligação produz principalmente IgM e os plasmócitos ativos serão aqueles de vida curta.
Em geral, a ativação de linfócitos B por via T-dependente vão acontecer em linfócitos B presentes em órgãos linfóides
secundários (principalmente aqueles que formam o folículo), enquanto a via T-independente geralmente ocorre ou na
zona marginal desses órgãos linfoides ou em outros tecidos mucosos, como é o caso da cavidade peritoneal (nem
sempre é o que acontece, podendo haver exceções).

Assim como nos linfócitos T, os linfócitos B também passarão por uma resposta primária e por uma resposta
secundária. De forma geral, a resposta primária possui uma magnitude de resposta menor do que a resposta
secundária, além de sempre produzir mais IgM do que qualquer outro anticorpo (considerar o caso da via T-
dependente, uma vez que a via T-independente mantém apenas os IgM); ainda, a resposta primária se caracteriza pelo
fato de haver uma afinidade menor pelo epítopo do que a secundária. Essa resposta primária pode ser induzida por
qualquer imunógeno. Já a resposta secundária, como dito anteriormente, possui uma magnitude de resposta maior e
um aumento relativo de outros anticorpos em relação a IgM. Ainda, sabe-se que essa resposta possui uma maior
afinidade (maturação da afinidade) e também só ocorre com antígenos proteicos, uma vez que são esses antígenos os
quais são capazes de induzir a produção de células B de memória. Observe no gráfico que estas respostas seguem o
mesmo padrão que as respostas primária e secundária mediante linfócito T.
O linfócito B geralmente está no folículo dos órgãos linfoides. Essas células, diferentemente dos linfócitos T, não
precisam que ocorra a apresentação dos antígenos para elas, apesar de algumas células serem capazes de fazerem
essa amostragem, não podendo esta ser chamada de apresentação (a apresentação consiste em um acontecimento de
maior complexidade, possuindo fases de processamento, exposição ...). O antígeno, ao chegar pelas vias linfáticas
aferentes, podem ser distribuídos aos folículos através de condutos (antígenos pequenos) ou capturados por
macrófagos, no seio capsular, ou células dendríticas, na medula, a fim de serem “amostrados” aos linfócitos B no
folículo. É importante ressaltar, ainda, a presença de uma célula específica de amostragem presente no folículo que é
a célula dendrítica folicular, a qual é caracterizada por possuir uma rica composição de receptores do complemento e
receptores FC, apresentarem longos prolongamentos em sua superfície, não apresentarem MHC II e não derivarem
de percussores da medula óssea, como é o que ocorre com a maioria das outras células do sistema imune.
As duas imagens anteriores discutem sobre o receptor das células B, o BCR. De forma geral, sabe-se que esse receptor
funciona semelhantemente aos receptores ativadores de linfócitos T, possuindo proteínas adaptadoras e acessórias.
Uma questão particular desse receptor, no entanto, é que ele realiza uma ligação cruzada na membrana, necessitando
de no mínimo duas (2) ligações para que ocorra uma resposta considerável. Além disso, sabe-se que a partir da
ativação desse receptor, também se inicia uma cascata de sinalização, a qual será caracterizada pela presença de
intermediários bioquímicos e enzimas ativas que ativarão fatores de transcrição, responsáveis por fazer as mudanças
necessárias na célula de acordo com o antígeno que foi ligado. Essas mudanças, ou melhor dizendo, consequências,
são variadas; entre elas podemos citar: expressão de proteínas que promovam o aumento da sobrevivência e do
ciclo de proliferação, estímulo a interação com células T auxiliares (lembrar que os linfócitos B também são
apresentadores de antígenos), expressão aumentada de receptores de citocina, expressão aumentada de CCR7
(migração do folículo para a zona de célula T) e a geração de células plasmáticas como plasmócitos (secreção
de anticorpos) – o primeiro e o último exemplos citados são mais proeminentes na ativação via Timo-independente.

Na ativação Timo-independente, ocorrem dois sinais: o primeiro sinal consiste na ligação do antígeno a pelo menos
dois BCRs (vários epítopos repetidos que se ligam a diversos BCRs presentes na membrana da célula B); o segundo
sinal consiste na ligação dos antígenos aos receptores do complemento ou aos receptores do tipo Toll (lembrar que
os microrganismos possuem PAMPs que podem se ligar a esses receptores). Em conjunto, esses sinais irão ativar o
linfócito B.
Na ativação Timo-dependente, há também dois sinais: o primeiro sinal consiste na ligação do antígeno a pelo menos
dois BCRs (vários epítopos repetidos que se ligam a diversos BCRs presentes na membrana da célula B), seguida de
endocitose do antígeno mediada por receptor, processamento e apresentação do antígeno ao linfócito B mediada pelo
complexo de MHC II formado após a endocitose do antígeno; o segundo sinal vai acontecer após essa apresentação,
sendo que as células T auxiliares ativadas expressam CD40L, o qual, após a sinalização, secretam citocinas que serão
responsáveis pela ativação do linfócito B e início das possíveis consequências (proliferação, diferenciação ...).
A Síndrome de Hiper IgM consiste na falha de expressão da CD40L constante. Essa falha faz com que os linfócitos
B não sejam ativadas e passem pelos processos necessários a partir da via Timo-dependente. A falha nesse sistema
faz com que o indivíduo tenha dificuldade no processo de diferenciação celular responsável pela troca do isotipo,
fazendo com que a maioria dos anticorpos do paciente seja do tipo IgM.
É importante ressaltar, no entanto, que há várias fases que merecem destaque na ativação de linfócitos B e efetuação
dessas células via Timo-dependente; têm-se, portanto:
(1) ativação das células Th e B pelo antígeno;
(2) migração de células B em direção a zona de células T, e migração de células T em direção ao folículo;
O CCR7 é um receptor que reconhece quimiocinas produzidas na zona de células T e o CCR5 é um receptor que
reconhece quimiocinas produzidas no folículo. Assim sendo, a migração de células B é caracterizada pelo aumento
de CCR7 e a diminuição de CCR5, enquanto a migração de células T segue pela lógica contrária.
De forma geral, as células B e T seguem por caminhos contrários, indo de encontro um ao outro.
(3) ao se encontrarem, os linfócitos B apresentação atnígenos aos lnfócitos T ativados (ligação do CD40 ao CD40L
e consequente produção de citocinas que irão ativar os linfócitos B);
(4) formação do foco extrafolicular: proliferação e diferenciação em plasmócitos de vida curta, produção de
anticorpos de baixa afinidade com alguma troca de isotipo e formação de células T foliculares.
(5) alguns linfócitos B e células T foliculares irão retornar ao folóculo.

Agora, na região folicular, haverá a reação do centro germinativo.

(6) os linfócitos B se proliferarão e participarão da formação do centro germinativo.
No centro germinativo, há duas zonas: a zona escura e a zona clara.
(7) na zona escura ocorrerá intensa proliferação de linfócitos B e também o processo de hipermutação somática
(resultará na maturação de afinidade). Após isso, esses linfócitos migrarão para a zona clara.
(8) na zona clara ocorre a diferenciação e seleção desses linfócitos: primeiramente os linfócitos B capturam o
antígenos presentes na membrana das células dendríticas foliculares (ou outras), e serão ativados e induzidos a
mudança de classe; após isso, eles retornarão a zona escura novamente para que possam proliferar e recomeçar esse
procedimento. De forma geral, essa etapa serve principalmente para selecionar os linfócitos B altamente específicos
(perceba que nessa etapa a possibilidade de ocorrer a formação de linfócitos B com baixa ou nenhuma afinidade ao
antígeno; caso isso aconteça, esses linfócitos irão sofrer apoptose.
(9) caso o linfócito B possua alta afinidade, este irá se diferenciar em plasmócitos de vida longa ou células B de
memória.
Todo esse procedimento garante a produção de células B com alta afinidade ao antígeno, permitindo o seu combate
mesmo em pequena quantidade ou acesso dificultado.
O plasmócito de vida longa irá migrar para a medula óssea, onde irá produzir anticorpos durante décadas contra um
antígeno específico.
No que tange a recombinação de troca, deve-se lembrar que ela dependerá do tipo de citocina será oferecida a ele.
Na imagem, perceba que diferentes citocinas resultam na produção de diferentes isotipos; perceba também que a
ausência da presença de citocinas leva a produção de IgM. Essa produção de diferentes citocinas é dependente do
antígeno: cada antígeno estimula a produção de citocinas específicas.
No que concerne a maturação de afinidade, perceba que este processo consiste em mutação somáticas em genes do
Ig que permite que o anticorpo se adapte melhor ao antígeno.
Segue esquema de diferenciação das vias T dependente e T independente:

Aula 13 - Resposta Imune Humoral III – Anticorpos:

Em geral, a imunidade humoral é aquela mediada por anticorpos secretados, cuja função é a defesa contra
microrganismo extracelulares (também combate macrorganismos, como helmintos). Outras características estão
citadas na imagem abaixo.
Basicamente, a função do anticorpo é realizar a ligação ao antígeno. A partir dessa ligação aos epítopos específicos,
poderá ocorrer diversas consequências, como: neutralização de microrganismo e toxinas; opsonização e
fagocitose dos microrganismos; citotoxicidade celular dependente de anticorpos; e ativação do complemento
(lise do microrganismo; fagocitose de microrganismo opsonizados com fragmentos do complemento; e inflamação).
Na imagem abaixo, perceba as funções efetoras de alguns tipos de isotipos do anticorpo.

Neutralização de microrganismo e toxinas por anticorpo: essa neutralização pode ocorrer de diversas formas,
entre elas:
(1) bloqueio da penetração do microrganismo pela barreira epitelial.
(2) bloqueio da ligação do microrganismos as células;
(3) bloqueio da ligação de toxinas aos receptores de células;
Esse bloqueio
pode ocorrer de
forma física (não
há espaço para
que ocorra a
ligação do
microrganismos
ou toxinas aos
receptores da
célula) e/ou pela
mudança na
conformação do
antígeno.
Perceba que
nesses casos não
há aplicação da
região Fc do
anticorpo, mas
somente da Fab.
Destaca-se, contudo, que grande parte da ação dos anticorpos é dada da ligação dos anticorpos aos receptores Fc.
Esses receptores são responsáveis pela ativação ou inibição da célula, e também pelo aumento da meia-vida de
anticorpos. Esses receptores são específicos para o isotipo de anticorpo. Por exemplo, o receptor Fc gama é específico
ao IgG, enquanto o receptor Fc alfa é específico ao IgA, e assim por diante. Dependendo do receptor Fc, haverá a
ligação a um anticorpo específico e, portanto, haverá uma função específica.
Um receptor diferenciado é o receptor FcRN, o qual é responsável por auxiliar no transporte da IgG para dentro da
placenta (circulação fetal) e por aumentar a meia vida desse anticorpo (a IgG é capaz de sobreviver por cerca de 30
dias, diferentemente dos outros Ig, que é de cerca de 8 a 10 dias). Esse receptor impede a degradação dos IgG nos
lisossomos.
Outros tipos de receptores, como o Fc gama (específico ao IgG), após realizar a ligação ao anticorpo, será responsável
por realizar a fagocitose do microrganismo, causando a morte desses microrganismos ingeridos, conforme mostra a
imagem acima.
Outro processo que também envolve os receptores Fc é a citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Nesse
casos, o IgG se liga a certos tipos de receptores Fc gama que podem ser da imunidade inata, como é o caso das células
NK, causando – no caso das células NK - a sua degranulação e liberação de enzimas perforinas e granzinas, as quais
causarão a morte da célula revestida por anticorpos. Esse acontecimento é muito importante em casos de tumor.

Outra função mediada pelos anticorpos é a morte de helmintos mediada por IgE. Nesse caso, a IgE se liga ao
helminto (antígenos do helminto) e também em receptores Fc específicos desses anticorpos em células como
eosinófilos e mastócitos, causando a degranulação dessas células, as quais matam o helminto. Repare na imagem
que essas células supracitadas (eosinófilos e mastócitos) também são alvos de células Th2 nesse complexo de
ativação e degranulação.
Outra função interessante está relacionada com a IgA, a qual é responsável por opsonizar ou neutralizar
microrganismos presentes no lúmen das mucosas. O que acontece é que a IgA é produzida dentro da mucosa. Para
que essa IgA chegue no lúmen, é essencial que esse anticorpo passe pelo processo de transcitose. Nesse quesito, a
IgA (forma dimérica) se liga ao receptor poli-Ig e é endocitada pela célula epitelial mucosa e exocitada no lúmen do
órgão. Esse receptor poli-Ig sofre uma pequena degradação dentro da célula epitelial da mucosa, mas ainda sim
parte de sua estrutura é mantida em ligação com o IgA após a sua secreção para o lúmen. Esse parte é chamada de
componente secretor, e pode estar relacionada com a proteção da IgA nesse ambiente (a IgM também pode passar
por esse processo.

As ações do sistema do complemento já foi discutida anteriormente.

Destaca-se, por fim, que há vários mecanismo de evasão desse sistema imune; entre eles pode-se citar:
(1) variação antigênica: alguns vírus são capazes de sofrer mutações responsáveis por variar seus antígenos, fazendo
com que os anticorpos não consigam mais se ligar ao epítopo, que agora já é diferente.
(2) inibição da ativação do complemento: muitas bactérias conseguem assimilar substâncias que inativam o
complemento.
(3) bloqueio pela cápsula de ácido hialurônico: alguns microrganismo desenvolvem cápsulas, as quais protegem os
microrganismos da opsonização desses anticorpos. Em alguns casos, essa cápsula também é responsável por evitar
a morte de bactérias mesmo em casos de fagocitose.

Aula 14 – Tolerância e autoimunidade:

A tolerância consiste no estado do indivíduo “tolerar” certos antígenos. A autotolerância, por exemplo, está
relacionada com a capacidade do sistema imune discriminar o próprio do estranho (self x non-self) e não combater
certos antígenos. Os antígenos que não são combatidos são chamados de tolerógenos, e correspondendo ao inversos
dos antígenos imunógenos, aqueles que levam a uma resposta imune.
A quebra dessa autotolerância é a responsável pelos casos de doenças autoimunes, que consistem em reações imunes
contra antígenos próprios.
Os fenômenos de tolerância são capazes de eliminar ou inativar linfócitos que expressam receptores de alta afinidade
para autoantígenos (fenômeno antígeno específico), e podem ser divididos em tolerância central ou tolerância
periférica.
A tolerância central é aquela que ocorre nos órgãos linfoides primários (Medula Óssea e Timo), enquanto a tolerância
periférica é aquela que ocorre nos tecidos periféricos (Linfonodos, Baço, Tecidos linfóides cutâneos e da mucosa ..).
A tolerância central pode levar a morte celular de LT e LB, a mudança de receptores e a diferenciação para células
T regulatórias (apenas TCD4).
A tolerância periférica pode levar a casos de anergia, apoptose e a supressão realizada por células T regulatórias.
Tolerância Central de Linfócitos T:
O linfócito T imaturo que reconheça o antígeno no Timo com grande afinidade sofrerá apoptose (seleção negativa =
deleção) ou diferenciar-se-á em células T regulatórias.
Tolerância Periférica de Linfócitos T:
Em casos em que a tolerância central seja ineficiente ou que de alguma outra forma haja a liberação de linfócitos
autoreativos, a tolerância periférica irá ocorrer, causando anergia, supressão ou eliminação do linfócito.
Anergia de células T:
A anergia consiste em um estado em que as células imunes estão não responsivas. Isso ocorre porque no ato de
reconhecimento de antígenos T a partir das células APCs, é necessário que ocorre a co-estimulação. No entanto,
geralmente os antígenos próprios não ativam essas APCs e, portanto, na hora de ocorrer esse reconhecimento pelos
linfócitos T maduros, as células são incapazes de responder aquele antígeno, seja pela ausência de coestimuladores,
seja pela sua pequena quantidade. Assim sendo, esse estado de anergia pode ocorrer a partir do bloqueio da
sinalização ou mesmo pelo engajamento de receptores de inibição na célula apresentadora que contém o antígeno
próprio.
Células T regulatórias:
Elas podem ser produzidas no Timo ou diferenciadas em órgãos linfoides secundários (algumas também podem se
diferenciar em tecidos periféricos). Essas células possuem um fator de transcrição chamado de FoxP3 e também
expressam grande quantidade de CD25 (receptor da IL-2). De forma geral, essas células funcionam a partir de 3
mecanismos básicos: produção de citocinas imunossupressoras (IL-10 e TFG-β), redução da capacidade das
APCs de estimulares as células T (CTLA-4 – bloqueia e remove a molécula B7, evitando que outras células se
liguem a ela, causando a ausência de coestimulação e a consequente não responsividade das células T) e consumo
da citocina IL-2 (captura muita IL-2, diminuindo a concentração dessa citocina, o que diminui a proliferação e a
sobrevivência das células imunes geradas pela resposta do autoantígeno). Perceba na imagem que essas células T
regulatórias agem sobre diversas outras células (células NK, células B...) além das células T devido a essa cascata de
citocinas liberadas.

Eliminação do linfócito maduro por apoptose:

Na resposta normal, o reconhecimento do antígeno é responsável por manter as proteínas apoptóticas no interior da
mitocôndria e ativar inibidores de apoptose na célula T, garantido a sobrevivência, proliferação e diferenciação dessas
células.
Nos casos referentes a tolerância, sabe-se que não há o reconhecimento do antígeno devido a ausência ou pouca
estimulação dos coestimuladores. Tal acontecimento gera a apoptose da célula por dois mecanismos: morte celular
causada pelo reconhecimento do antígeno sem coestimulação (as proteínas apoptóticas são liberadas da
mitocôndria, causando a indução da apoptose) e a morte celular causada pela ligação dos receptores de morte (a
ausência de coestimulação causa a expressão das proteínas FAZ e FAS-ligante – mecanismo de morte celular já
debatido anteriormente).
Tolerância Central de Linfócitos B:
Essa tolerância se dá dependendo da avidez do reconhecimento do linfócito B com o autoantígeno. Em casos em que
essa avidez é alta, sabe-se que os linfócitos B – depois da ligação com autoantígeno – estimula a ativação de proteínas
(proteínas RAG), que irão estimular a edição do receptor do linfócito B, o que gera a produção de uma cadeia leve
diferente, mudando a especificada da célula B e gerando uma célula B não autorreativa (algumas dessas células B
também podem sofrer apoptose caso esse procedimento tenha erro). Em casos em que essa avidez é baixa, o linfócito
B irá expressar menos receptores, o que fará com que o reconhecimento não seja o suficiente, gerando uma célula B
anérgica (estado em que a célula imune está não-responsiva). Lembrar que esse mecanismo ocorre na medula óssea,
uma vez que se trata de linfócitos B e de uma tolerância central (ocorre em órgão linfoides primários).
Tolerância Periférica de Linfócitos B:
Ocorre de maneira diferente em antígenos Timo-dependentes e Timo-independentes.
Em casos em que o linfócito B reconhece um autoantígeno Timo-independente, este irá sofrer a inativação funcional
(ausência do segundo sinal = receptores Toll e receptores do complemento), causando a anergia; ou sofrer a apoptose
ou inibição de receptores.
Em casos de linfócitos de B que reconhecem autoantígenos Timo-dependentes, no ato de migrar para a zona de células
T não ocorrerá o reconhecimento pelos linfócitos T devido a ausência dos sinais supracitados. Assim sendo, esse
linfócito B deixa de receber os estímulo de sobrevivência presentes no folículo primário (deixou de receber devido a
migração) e sofre apoptose.

Mas afinal, o que acontece se os fenômenos de tolerância falharem? A resposta é: autoimunidade.

A autoimunidade consiste na resposta imune específica contra um antígeno ou uma série de antígenos próprios do ser
humano.
A doença autoimune consiste em uma síndrome caracterizada por lesão tissular ou alteração funcional desencadeada
por um resposta autoimune. Essas doenças podem ser:
Sistêmicas: em casos que os autoantígenos são distribuídos em várias regiões do corpo.
Exemplos: Esclerose múltipla (ataca a substância branca da medula e o cérebro), Espondilite ancilosante (ataca
tecidos das vértebras), Lúpus Eritematoso Sistêmico (ataca várias proteínas de membrana e de núcleo, DNA e
outros), artrite reumatoide (ataca IgG e o tecido conjuntivo) e outros.
Órgão-específicas: em casos que os autoantígenos são distribuídos apenas em uma parte do corpo (distribuição
restrita).
Exemplos: Doença de Addison (ataca células adrenais), anemia hemolítica autoimune (ataca Proteínas de
membrana RBC), Miastenia gravis(ataca receptores de acetilcolina) e outros.
De forma geral, essas doenças autoimunes são resultados de uma combinação de fatores: genéticos, falhas do
mecanismo de tolerância e fator ambiental.

Primeiramente, então, ocorre a síntese de uma célula imune que possui genes de suscetibilidade (irão expressar
características de autorreatividade); depois, é necessário que ocorra a falha da autotolerância, o que também pode
estar relacionado com os genes de suscetibilidade. Por fim, a “cereja do bolo”, é necessário que ocorra uma reação
do estímulo ambiental, que geralmente vêm a partir de lesão tecidual e processos de inflamação. A partir desses 3
fatores, a ativação das células APC teciduais será responsável por ativar linfócitos autorreativos, o que irá gerar
linfócitos efetores autorreativos, conforme a imagem acima. Esses linfócitos efetores serão os responsáveis por causar
a lesão tecidual, característica da doença autoimune.
Na imagem abaixo, vê-se 3 casos: o primeiro demonstra a eliminação ou anergia de linfócitos decorrentes da correta
efetuação do mecanismo de autotolerância. O segundo demonstra um caso de autoimunidade decorrente da indução
de coestimuladores nas APCs por ação de microrganismo; isto é, a ação do microrganismo se dá a partir da
estimulação de coestimuladores que antes não eram estimulados em casos normais de tolerância. Já o terceiro caso
demonstra um fenômeno de autoimunidade decorrente de um processo de mimetismo celular. Neste caso, ocorre a
ativação de células imunes autorreativas devido ao fato de um antígeno microbiano ser semelhante ou igual a um
antígeno próprio, causando a lesão tecidual.

Há também o caso da liberação de antígeno sequestrados. De forma geral, este consiste na exposição de antígenos
que estão presentes em sítios imunologicamente privilegiados (que não são acessíveis ao sistema imune) devido a
casos de traumas, infecções, reações inflamatórias e outros. Essa exposição pode causar uma resposta imune, visto
que as células imunes podem não reconhecer esses antígenos devido a uma falta de exposição prévia.
Por fim, é importante ressaltar que as doenças autoimunes geralmente estão relacionados com um fenômeno crônico.
Isso ocorre por motivos que já conhecemos: amplificação da resposta e espalhamento do epítopo > aumento do
número de clones autorreativos.
Geralmente, as doenças autoimunes são combatidas com fármacos imunossupressores, e por isso pacientes com
doenças autoimunes participam do grupo de riscos de diversas doenças infecciosas, uma vez que o sistema imune
destes pode estará prejudicado.

Aula 15 – Hipersensibilidade (parte 1):

“Ser sensível a algo é responder a algo”. Assim sendo, é possível listar possíveis causas de reações de
hipersensibilidade, como:
- Autoimunidade: o organismo responde a algum antígeno próprio devido a alguma falha nos mecanismos de
tolerância.
- Microrganismos: a infecção de microrganismos causa uma resposta do sistema imune, geralmente exacerbada e
evidente em casos de microrganismos persistentes.
- Reação a antígenos ambientais inócuos: resposta imune a matérias que geralmente não nos fariam mal, como a
poeira ou outros.
Alguns eventos podem fazer com que a hipersensibilidade ocorra de forma crônica (de forma persistente), entre eles:
- Presença constante do antígeno (próprios ou não);
- Excesso de antígenos;
- Presença de antígenos ubíquos (que estão em toda a parte);
- Neo-antígenos (antígenos que eram próprios e foram modificados por causa de fatores externos);
-Antígenos crípticos (antígenos que são expostos pela célula em casos de lesão tecidual - ex: DNA);
A hipersensibilidade pode ocorrer de quatro formas:
Hipersensibilidade do tipo I: resposta imune mediada por células Th2, anticorpos IgE, mastócitos e eosinófilos.
Ocorre em casos de inflamação mediada por citocinas e está relacionada a casos de alergia.
Hipersensibilidade do tipo II: resposta imune mediada por anticorpos (IgM, IgG), estando relacionada com a casos
de resposta em tecido, célula ou matriz extracelular;
Hipersensibilidade do tipo III: resposta imune mediada por complexos imunes (anticorpo-antígeno) circulantes e
anticorpos IgM ou IgG depositados na membrana basal vascular.
Hipersensibilidade do tipo IV: resposta imune mediada por células TCD4+ (inflamação mediada por citocina) e
TCD8+ (Citólise mediada por células T).

Hipersensibilidade do tipo II:

As reações de hipersensibilidade do tipo II podem ocorrer de três formas:
(a) opsonização e fagocitose: ocorre a partir de anticorpos e do sistema do complemento, que estão relacionados com
a ligação ao antígeno seguido de englobação por célula fagocitária. Ainda, o sistema do complemento possui suas
particularidades, podendo causar o rompimento da célula;
(b) inflamação mediada por receptor do complemento e de Fc: os receptores de Fc de anticorpos e alguns subprodutos
do complemento (C3a e C5a) podem induzir a inflamação, a qual pode causar lesão tecidual.
(c) respostas fisiológicas anormais sem lesão tecidual: através da ligação de anticorpos em receptores, pode haver
bloqueio ou hiperativação de receptores.
Geralmente essa resposta está relacionada com respostas auto imunes ou com reações cruzadas após infecção.
Doenças causadas por anticorpos direcionadas a células ou tecido:
A partir de opsonização e fagocitose – via receptores Fc e ativação do complemento:
- Anemia hemolítica autoimune: ocorre a resposta imune contra as proteínas da membrana das hemácias, a lise das
hemácias (hemólise) ocorre a partir do sistema do complemento, causando a anemia.

- Púrpura trombocitopênica autoimune: ocorre a resposta imune a proteína da membrana das plaquetas; a lise desses
fragmentos ocorre a partir da opsonização e fagocitose, podendo causar riscos de sangramento excessivo, já que não
haverá plaquetas o suficiente para haver a coagulação.

A partir da inflamação:
A partir da porção Fc de anticorpos e a partir de subprodutos do sistema de complemento (C5a e C3a) ocorre o
recrutamento neutrófilos e macrófagos.
- Síndrome de Goodpasture: ocorre a resposta imune contra a proteína NC1 presente na membrana basal dos pulmões
e glomérulos; a doença é caracterizada por nefrite e hemorragia pulmonar.
- Vasculite causada por ANCA: ocorre a resposta imune contra o
citoplasma de neutrófilos; esse processo imune ocorre após a
degranulação dos neutrófilos, causando vasculite. Primeira imagem.
- Febre reumática – parede de estreptococos: ocorre resposta imune
a partir de mimetismo molecular, uma vez que a parede celular dos
estreptococos é muito semelhante a algumas moléculas presentes no
miocárdio e em outros órgãos; assim sendo, essa doença é
caracterizada por miocardite e artrite. Segunda imagem.
A partir de respostas fisiológicas anormais:
A partir da ligação a receptores, bloqueando-os ou ativando-os
constantemente.
- Miastenia Grave: os anticorpos bloqueiam os receptores de
acetilcolina, causando uma inibição desses receptores;
consequentemente, há casos de fraqueza e de paralisia nos indivíduos
(perda a capacidade de se contrair, ou contrai de forma fraca).

- Doença de Graves: os anticorpos se ligam aos receptores de TSH, causando ativação constante independente da
presença do TSH, levando ao hipertireoidismo.

Hipersensibilidade do tipo III:

Consiste nas respostas imunes relacionada com complexos imunes (anticorpo-antígeno) circulantes e anticorpos
IgM ou IgG depositados na membrana basal vascular.
Doenças mediadas por Imunocomplexos:
A sensibilidade de tipo III ocorre quando existe excesso de antígeno, levando a formação de Imunocomplexos que
não são depurados da circulação. Envolve antígenos solúveis que não estão unidos à superfície celular (em oposição
a hipersensibilidade de tipo II). Quando estes antígenos se unem aos anticorpos, se formam Imunocomplexos de
tamanhos variáveis. Os Imunocomplexos maiores podem ser depurados por macrófagos, mas estas células tem
dificuldade em eliminar os Imunocomplexos menores. Estes Imunocomplexos se depositam em pequenos vasos
sanguíneos, articulações e glomérulos, provocando sintomas.
O depósito em tecidos frequentemente induz uma resposta inflamatória, o que pode provocar lesões nos lugares de
precipitação. A causa das lesões é resultado da ação das anafilotoxinas do componente clivadas C3a e C5a, as quais,
respectivamente, mediam a indução da liberação dos grânulos dos mastócitos (dos quais a histamina liberada pode
provocar urticária) e o recrutamento de células inflamatórias no tecido (principalmente aquelas com ação lisossomal,
levando ao dano tissular através de fagocitose frustrada dos polimorfonucleares e macrófagos).
A reação pode levar horas, dias ou mesmo semanas para desenvolver-se, dependendo da existência ou não de uma
memória imunológica para o antígeno. Tipicamente as características clínicas se evidenciam uma semana após o
desafio antigênico inicial, quando os Imunocomplexos depositados podem precipitar uma resposta inflamatória. Por
causa da natureza da agregação de anticorpos, os tecidos que estão associados com a filtração sanguínea em um
gradiente osmótico e hidrostático considerável (por exemplo, lugares de formação de liquido urinário e sinovial,
glomérulos renais e articulações, respectivamente) sofrem o maior dano. Logo, vasculite, glomerulonefrite e artrite
são comumente condições associadas à hipersensibilidade de tipo III.

Lúpus Eritematoso Sistêmico: ocorre resposta imune contra antígenos nucleares (crípticos), sendo caracterizada por
glomerulonefrite, artrite e vasculite; o combate a estes antígenos ocorre a partir das NETs por um sistema de
retroalimentação positiva. Essas NETs consiste numa estratégia dos neutrófilos de liberarem o seu DNA (isso causa
a morte do neutrófilo) para que bactérias e outros antígenos se grudem a ele, facilitando a fagocitose. O que acontece,
no entanto, é que no caso de doenças autoimunes essa estratégia é muito prejudicial a esses antígenos próprios,
evidenciando a necessidade de um tratamento rápido e adequado com imunossupresores e anti-inflamatórios.
A patogenia dessa doença está relacionada com o polimorfismo de HLA (MHC humano – nesses casos os indivíduos
reconhecem proteínas e antígenos nucleares próprios como estranhos, quando na verdade não deveriam ser); com a
falha da remoção dos Imunocomplexos supracitados; com a alta produção de IFN-alfa (células dendríticas p) e com
falhas na tolerância central e periférica de células B. Sabe-se também que essa doença é agravada quando há exposição
ao sol (o rompimento de células pela luz ultra violeta está relacionada com a liberação dos antígenos crípticos).
Geralmente se expor a luz solar é importante no processo de síntese de vitamina D, muito importante para a
imunidade. No caso dessa doença, no entanto, recomenda-se tomar comprimidos dessa vitamina a fim de evitar essa
exposição.
Hipersensibilidade do tipo IV - Hipersensibilidade tardia:
A hipersensibilidade do tipo IV geralmente ocorre em casos de autoantígenos, patógenos persistentes ou por
exposição a produtos químicos e antígenos ambientais, e é uma resposta do tipo tardia.
Essa resposta é gerada a partir de inflamação mediada por citocinas (ativação de linfócitos Th1 e Th17 que induzirão
a ativação, por meio de citocinas, de leucócitos que causam danos teciduais) e também por linfócitos TCD8+
citotóxicos que causarão a morte celular.
Doenças mediadas por citocinas:

Acima segue lista de especificadas das células T para com as respectivas doenças citadas.
Essa resposta causada por citocinas é mediada por linfócitos Th1 (produzem IFNgama > ativa macrófagos) e Th17
(produzem IL-17A > ativam neutrófilos); outras células também podem produzir essas citocinas, como as ILCS, fonte
inicial de IL-17A.
Essa resposta irá causar dano tecidual a partir da liberação de enzimas proteolíticas lisossomais e espécies reativas de
oxigênio (ROS). Esse processo está relacionado com uma ativação crônica associado podendo haver episódios de
inflamação aguda, o que é responsável por causar fibrose nos tecidos (o constante dano tecidual é alvo de reparo,
fazendo com que o tecido perca a função com o tempo).
- Esclerose Múltipla: resposta imune contra a mielina, comprometendo a transmissão sináptica.
- Diabetes do tipo I: resposta imune contra as células beta, impedindo a produção de insulina.
- Artrite Reumatoide: resposta imune contra componentes da articulação. Essa doença está relacionada não só com a
resposta celular (Th1 e Th17), mas também a humoral. Dentre as características principais dela, podemos citar a
sinovite. Ainda, sabe-se que em casos graves há a possibilidade de surgir órgãos linfóides terciários (estruturas
formadas em tecidos, sem a presença de uma membrana) na região da articulação. Nesses casos há uma alta produção
de citocinas responsáveis por ativar leucócitos que serão responsáveis por lesionar as fibras colágeno a partir de
enzimas colágenas.
Há também o aumento da atividade de osteoclastos, causando a destruição óssea.

Resposta contra patógenos persistentes: em casos de patógenos persistentes como a Mycobacterium tuberculosis
(Th1) ou a Schistossoma mansoni (Th2), ocorre a formação de granulomas do tipo 1 ou do tipo 2. De forma geral,
o granuloma consiste em um tecido fibrosos formado pelo organismo a fim de isolar esse patógeno (o tecido sofre
fibrose e perde a função, e se associa como se fosse um sincício).
Granuloma 1: ativação de macrófagos do tipo M1 (resposta inflamatória clássica); forte infiltrado neutrofílico.
Granuloma 2: ativação de macrófagos do tipo M2 (reparo tecidual); forte infiltrado eosinofílico.
Hipersensibilidade de contato: mediada por células TCD4+ e TCD8+, estando relacionada com o reconhecimento de
Neo-antígenos (componentes químicos que reagem com moléculas próprias; plantas venenosas; metais; fármacos).
O conjunto desses conceitos se reúne no complexo de hipersensibilidade tardia (DTH), indicando que ela demora
24 a 48h para surgir, diferente dos outro casos de hipersensibilidade.
Um dos testes mais conhecidos para identificar casos de DTH é o PPD (teste tuberculínico), que consiste em
administrar por via cutânea um peptídeo da bactéria Mycobacterium tuberculosis. Caso haja resposta tardia, é porque
a pessoa já teve contato antes com o patógeno. De forma geral, a resposta imune no contexto desse teste consiste no
influxo de neutrófilos, modificações vasculares (aumento da permeabilidade e vasodilatação), deposição de fibrina
(enrijecimento e formação de um caroço resistente), influxo de células T, inchaço (edema) e endurecimento.
Em casos em que há a real persistência do patógeno ocorre a formação do granuloma a partir de ativação entre os
macrófagos M1 e os linfócitos Th1: os linfócitos Th1 ativam os macrófagos M1 [liberação de espécies reativas de
oxigênio, liberação de enzimas proteolíticas e liberação de citocinas); esses macrófagos, por sua vez, irão ativar a
resposta de linfócitos Th1 a partir dessas citocinas liberados, dando continuação ao ciclo até ocorrer a formação do
granuloma do tipo 1.

No que se refere aos tratamentos de respostas inflamatórias, é bastante comum o estudo a partir das DTH.
Inicialmente, sugere-se a sensibilização 15 dias antes do estudo, geralmente em camundongos. Depois, injeta-se o
antígeno no animal, possivelmente na orelha. A partir de 4 horas ocorre o acúmulo de neutrófilos nas vênulas; a partir
de 12h ocorre a infiltração de células T e monócitos, e com 18h já ocorre o extravasamento do plasma (inchaço) e a
deposição de fibrina, responsável pelo inchaço do tecido. A partir disso, faz-se a análise da situação através do
fármaco a ser testado.
Respostas mediadas por CTLs:
Voltadas para respostas antivirais, sendo que ocorre dano mesmo quando o vírus não possui essa característica, vírus
não citopáticos, uma vez que a lesão vem a partir do sistema imune); dentre exemplos desses casos, têm-se:
coriomeningite linfocítica e hepatite viral. Sabe-se também que esses linfócitos T citotóxicos também contribuem
para a patogênese de doenças autoimunes.
Abordagens terapêuticas para as doenças abordadas nesta aula:
- Uso de anti-inflamatórios esteroidais ou não.
- Terapia anti-citocinas (anticorpos neutralizantes ou receptores solúveis que diminuem a concentração de citocinas
disponíveis);
- Depleção de células (a partir de anticorpos monoclonais pode se eliminar algum alvo específico);
- Bloqueio de sinalização a partir de anticorpos anti-CD40 (bloqueia a ativação de células B) ou CTLA4-Ig (bloqueia
a coestimulação)
- Remoção de anticorpos a partir do processo de plasmaferese (retira o plasma e recompõe o sangue com albumina
e poucos anticorpos).
- Uso de IgG intravenosa com grande variedade de especificidade, evitando a formação de Imunocomplexos e
causando um mecanismo de feedback negativo (“já tem muito anticorpo, diminui a produção”).
- Indução de tolerância: tratamento com ozônio, administração de vitamina A e outros.
Aula 16 – Hipersensibilidade (parte 2):
Hipersensibilidade do tipo I – Hipersensibilidade imediata:
A resposta imune que ocorre nas alergias, ocorrendo a partir de um perfil Th2 (esse perfil de resposta imune também
está relacionada com o combate a helmintos). De forma geral, a alergia consiste em uma resposta imunológica
exacerbada contra antígenos que em condições normais não nos fariam mal.
A partir das células Th2 ocorre a liberação das citocinas IL4, IL5 e IL13; uma alta produção de IgE para uma variedade
pequena de antígenos (essa desregulação é chamada de atopia – a atopia está relacionada com o histórico genético).
As citocinas IL-4 são responsáveis pelo recrutamento e diferenciação de células Th2, recrutamento de eosinófilos a
partir de modificações endoteliais, e produção de IgE.
As citocinas IL-5 estão relacionadas com a ativação de eosinófilos.
As citocinas IL-13 estão relacionadas com a produção de muco e produção de IgE.
As células envolvidas nesse tipo de hipersensibilidade são:
- Th2, ILC2;
- Mastócitos e basófilos;
- Eosinófilos;
- Macrófagos M2;
- Células B e plasmócitos;
Exemplos de doenças relacionadas com a hipersensibilidade imediata:
- Dermatite atópica;
- Alergias alimentares;
- Alergias a injetáveis;
- Febre do feno (rinite);
- Asma alérgica;

Os alérgenos são sempre proteínas, porque é necessário que haja uma ativação de células T para ter uma resposta do
tipo Th2 (alergia é uma resposta T-dependente – mediada por proteína). Esses alérgenos são enzimaticamente ativos
(muitos alérgicos têm capacidade proteolítica (danificam o tecido); isso é importante para que essas proteínas
consigam romper a barreira da mucosa a fim de iniciar a resposta imune. Sabe-se também que não há uma necessidade
muito grande para que ocorra a alergia (mesmo em baixa dose, as proteínas serão capazes de ativar as células TCD4
produtoras de IL-4. Ainda, esses alérgenos possuem baixo peso molecular (quanto menor o alérgeno, mais fácil ele
consegue se difundir pelas barreiras, à exemplo do muco). Somado a isso, eles também possuem alta solubilidade
(não necessariamente precisam ficar na partícula principal, podendo se soltar e se espalhar muito fácil; ex: antígenos
alérgenos na poeira se difundem pelo muco do nariz sem necessário levar consigo o partícula principal ao qual estava
ligado, como o ácaro, por exemplo). Esses alérgenos também são muito estáveis, permitindo a sobrevivência desse
antígeno. Por fim, é importante ressaltar que esse alérgenos necessitam se ligar ao MHC de classe II do hospedeiro,
uma vez que isso é necessário para que haja a instrução das células T (TCD4+).
Características da reação de hipersensibilidade do tipo I:
- Várias pessoas possuem suscetibilidade para essa resposta a partir de hábitos de vida, histórico genético, e outros.
- Exposição prévia: é necessário uma sensibilização antes que ocorra a alergia.
- Antígenos normalmente inofensivos (inócuos): para que seja considerado uma alergia é necessário que o antígeno
seja inofensivo.
- Complexa: uma vez que necessita da participação de diferentes componentes do sistema imune.
Hipótese da higiene:
“Pessoas expostas a resposta de perfil Th1 constantemente tendem a ter menos alergia, uma vez que as resposta Th2
passam a ser mais fracas, e vice versa”. De forma geral, então, há uma hipótese que pessoas de países mais pobres,
com família maiores, moradias prejudiciais, pouco uso de antibióticos, ausência de saneamento básico e outros estão
mais suscetíveis a resposta do tipo Th1, tendo respostas Th2 mais brandas, enquanto pessoas de países mais ricos,
com famílias menores, moradias ideias, com elevado uso de antibiótico, presença de saneamento básicos e excelentes
condições de vida estão mais suscetíveis a resposta Th2, do tipo alérgica.

Torna-se evidente, portanto, tanto as influências genéticas e ambientais na seleção de pessoas atópicas (tendência a
apresentar reações alérgicas).
De forma geral, é possível afirmar que essas pessoas que possuem atopia, tem no seu sistema imune uma alta
produção de IgE com baixa diversidade (muito IgE igual, permitindo que haja a resposta imune específica ao
antígeno) e alta afinidade (permite que o anticorpo se ligue com uma força muito grande ao antígeno).
A alta produção de IgE é responsável por sensibilizar os mastócitos. Na segunda exposição, ocorre uma reação
cruzada na membrana dos mastócitos, fazendo com que estes degranulem.
Sabe-se também que o tipo de resposta em relação a uma energia depende do alérgeno e também da via de entrada
(sintomas distintos de acordo com a exposição), assim como mostra a imagem abaixo:
- Via intravenosa (diretamente ou após absorção oral para a circulação): estão relacionados com a anafilaxia
sistêmica em casos de alérgenos como fármacos, soro, venenos e alguns alimentos, causando edema, aumento da
permeabilidade sanguínea, oclusão da traqueia, colapso circulatório e até a morte.
- Via subcutânea: ocorre geralmente em casos de urticária aguda (pápula e rubor) em casos de picadas de insetos,
teste de alergia e outros, causando um aumento local no fluxo sanguínea e na permeabilidade vascular.
- Via oral: ocorre em casos de alergia a alimentos, como noz, amendoins, crustáceos e outros. Nesses casos percebe
uma resposta que causa vômito, diarreia, prurido, urticária e até anafilaxia (muito raro, mas pode acontecer).
- Via inalada: ocorre em casos de rinite e de asma, a partir de alergia a pólen, fezes de ácaro, pelos e outros, causando
respostas como o edema da mucosa nasal e espirros [no caso da asma ocorre também constrição da traqueia, aumento
da produção de muco e inflamação das vias aéreas (impede o inimigo de respirar)].

A resposta imune mediada por IgE se divide em duas fases:

Fase de sensibilização: primeiro contato
Ocorre no ato de primeiro exposição do antígeno, onde ocorre a mudança de classe das células B para um perfil
produtor de IgE (lembrar que esse perfil passa por algumas etapas, como: o alérgeno entra em contato com Células
Dendríticas → ativação do perfil Th2 → Células T foliculares estimulam a produção de IgE pelas células B a partir
de citocinas IL-4 → estimulação de produção de IgE espeífico ao alérgeno → IgE se ligará a membrana dos
mastócitos e dos basófilos, realizando o processo de coating ou sensibilização a partir dos receptores Fc de IgE
(receptores Fc↋RI) → tomada da superfície dos mastócitos pelo IgE.
Fase de desafio: divide-se em reação imediata e reação de fase tardia
Reação imediata: primeiramente, ocorre a ligação cruzada (quando os receptores dos mastócitos se aproximarem do
antígeno - porque portam a IgE -, ocorre também a aproximação dos receptores entre si a fim de entrar em contato
com o antígeno, fazendo com que a porção intracitoplasmática dos receptores também se aproximem entre si; essa
aproximação interna causa a ativação dos mastócitos), levando a ativação dos mastócitos e basófilos, e sua
consequente liberação de histamina (presentes nos seus grânulos), e mediadores lipídicos (prostaglandinas e
leucotrienos gerados pelos lipídios de membrana).
Reação de fase tardia: além disso, os mastócitos e basófilos passam a produzir citocinas com o tempo, as quais serão
responsáveis por ativar e recrutar eosinófilos (responsável por liberar proteínas catiônicas granulares e enzimas como
a peroxidase – ambas causam danos teciduais) e linfócitos Th2, responsáveis pelo dano tecidual.
Tratamento para alergia:
O tratamento para casos de alergia se dá partir de medicamentos ou a partir da dissensibilização:
Medicamentos:
- Anti-histamínicos: combater a ação das histaminas (o problema é que não inibe a fase tardia da alergia, pois ainda
há a produção das citocinas).
- Corticoesteróides: combatem tanto a fase imediata quanto a fase tardia.
- Adrenalina: reverte quadros de anafilaxia sistêmica (esse fármaco vai causar a vasoconstrição e aumento da pressão).
- Broncodiladores (usado em casos de asma, em que há a broncoconstrição – impede a respiração)
Dissensibilização:
É um processo em que se administra uma quantidade do alérgeno na pessoa com certa frequência de forma subcutânea
ou sublingual, buscando a tolerância no indivíduo. Essa tolerância pode ser atingida através da:
- Diminuição de IgE e aumento de IgG, evitando a resposta de degranulação de mastócitos e basófilos;
- Indução de tolerância (gerar células T regulatórias que fazem o indivíduo tolerar o antígeno específico);
- Desvio de respostas de perfil Th2 para respostas de perfil Th1;

Aula 17 – Transplante de órgãos (parte 1):

Termos:
Transplante: consiste no ato propriamente dito de transplantar um órgão ou tecido.
Enxerto: consiste no tecido (órgão) que foi transportado.
Doador: quem doa o tecido ou o órgão, independente se é autotransplante.
Receptor: quem recebe o transplante.
Transfusão: doação de um tecido líquido.
Rejeição: processo em que o organismo reage contra um enxerto transplantado.
A rejeição envolve um processo de resposta adaptativa, a qual é caracterizada por algumas características, como:
memória, especificidade e o envolvimento de linfócitos.
Enxerto autólogo: enxerto envolvido no autotransplante (transplante de pele, relocação de medula óssea e outros);
nesse caso, não há rejeição.
Enxerto Singênico: enxerto envolvido no transplante onde o doador e o receptor são pessoas diferentes, mas que são
geneticamente iguais (doação entre gêmeos).
Enxerto Alogênico: enxerto envolvido no transplante onde o doador e o receptores são pessoas diferentes, e não são
geneticamente iguais (doação de um indivíduo para outro, havendo grais de rejeição).
Aloantígenos: antígenos do aloenxerto.
Aloreativos: reativos ao aloenxerto.
Enxerto Xenogênico: enxerto envolvido no transplante onde o doador e o receptor são de espécies diferentes
(transplante de vasos sanguíneos de boi, tecidos de porco e outros – causam rejeição de maior grau).
Ortotópico: transplante de tecidos de e para locais semelhantes (transplante de coração para o lugar de outro coração;
transplante de fígado para o lugar do fígado).
Heterotópico: transplante de tecidos de e para locais diferentes (transplante de pele de uma região para outra; da perna
para o braço, por exemplo).
Memória e especifidade:
Perceba na imagem abaixo como a memória e a especificidade estão relacionadas com o transplante.
Na primeira coluna, avista-se o transplante de um enxerto de pele de um camundongo A para um camundongo B
(aloenxerto). Perceba que de 3 a 7 dias, não ocorre a rejeição do enxerto, mas em um período de 10 a 14 dias, sim.
Na segunda coluna, o mesmo camundongo receptor irá receber outro enxerto de pele, mas ao contrário do primeiro
caso, este camundongo já possui as células imunes de memória, garantindo uma maior especificidade da resposta e,
portanto, a rejeição ocorre de 3 a 7 dias.
Na terceira coluna, um camundongo aleatório será receptor de um transplante de um enxerto de pele, e também
receberá uma administração dos linfócitos de um camundongo que já possui células de memória. Dessa forma, veja
que este camundongo também realizará a rejeição do órgão entre 3 a 7 dias. Destaca-se, no entanto, que esta
administração possui resposta imune de memória apenas para enxertos de doadores da linhagem A; isto é, caso
ocorresse o transplante a partir de um enxerto de uma linha C, a rejeição seguiria um padrão de 10 a 14 dias, assim
como a primeira coluna.
Reconhecimento de Aloantígenos:
O reconhecimento desses Aloantígenos se dá a partir do reconhecimento do próprio e do não próprio a partir de
genes de histocompatibilidade. Isso ocorre a partir da lógica de polimorfia, que consiste na variação entre a espécie
doadora e receptora. Sabe-se também que esses genes atuam em coodominância; isto é, apresenta genes tanto da
linhagem materna quanto da linhagem paterna.
Ainda, pode-se afirmar que também há a ação do Complexo principal de histocompatibilidade (MHC), caracterizando
uma rejeição forte a partir de uma ampla expressão de sua função de apresentação (por isso quando se faz um
transplante, geralmente se estuda e se analisa a compatibilidade desse complexo entre os indivíduos, uma vez que
uma incompatibilidade geraria uma resposta muito forte).
O reconhecimento desse MHC se dá por forma direta (quando o linfócito T reconhece o MHC não próprio, e já há a
reação sem o processamento da molécula de MHC pelas células do hospedeiro) ou por forma indireta (ocorre o
processamento e a apresentação desse MHC não próprio via MHC próprio do indivíduo).

Perceba na imagem acima como ocorre esse reconhecimento de maneira direta e indireta. Em (A) avista-se um
reconhecimento normal em que um MHC próprio processo e apresenta um antígeno. Em (B) avista-se um
reconhecimento direto, em que o MHC não próprio é reconhecido diretamente pelo receptor da célula T. Em (C)
avista-se um reconhecimento indireto, em que o MHC não próprio é processado por um MHC próprio e apresentado
para a célula T. De maneira geral, o que acontece em (B) é que o MHC não próprio pode possuir uma estrutura muito
semelhante ao complexo MHC próprio-antígeno, e por isso pode ser reconhecido pelas receptores das células T, e
ativar esta célula. Destaca-se, ainda, que somente a apresentação direta gerará morte direta de células do enxerto
(a apresentação indireta irá participar produzindo citocinas primeiramente).
Destaca-se ainda que a apresentação indireta também pode ocorrer a partir de antígenos de histocompatibilidade
secundários, relacionados com uma rejeição mais fraca e lenta (dificuldade de identificação) que a via por MHC. Um
exemplo dessa apresentação ocorre em transplantes entre sexos (lembrar que as mulheres não possuem o cromossomo
Y, podendo ter complicações de rejeição nesses casos).

A imagem abaixo evidencia esse reconhecimento de Aloantígenos em um contexto de rejeição ou não rejeição
Coluna A: representa um transplante Singênico, não havendo, portanto, a rejeição do tecido.
Coluna B: representa um transplante Alogênico, havendo a rejeição do tecido.
Coluna C: representa um transplante de um doador B para um doador AB (prole de um camundongo da linhagem A
com um camundongo da linhagem B) onde não ocorre a rejeição devido a coodominância dos genes de
histocompatibilidade.
Coluna D: representa um transplante de um doador AB para um doador B, onde ocorre a rejeição, uma vez que o
receptor da linhagem B possui genes de histocompatibilidade que resultam na expressão de combate aos antígenos
referentes a linhagem A, que são expressados devido caráter de coodominância da linhagem paterna ou materna dessa
linhagem.
Ativação de linfócitos autorreativos:
Para que ocorra a ativação dos linfócitos autorreativos, é essencial que haja uma fase de sensibilização, caracterizada
pela migração de APCs do doador para o linfonodo do receptor ou pela infiltração dos APCs do receptor no enxerto
e posterior migração para o linfonodo para apresentar o antígeno via MHC.
Vale ressaltar, ainda, que há a necessidade da coestimulação nessa ativação. Isso ocorre porque o dano tecidual
causado pela cirurgia, independente da ausência ou presença de infecção, causa a liberação de DAMPs que ativará a
resposta inapta dependente da coestimulação.
Para saber se há uma resposta de linfócitos contra transplantes, pode-se realizar o teste de rejeição, que consiste no
ato de realizar uma cultura mista de linfócitos (MLR) – linfócitos do doador e linfócitos do receptor – para analisar
se ocorreria ação imune na cultura.
Funções efetoras de células T:
Linfócitos TCD4 (helper): causam a inflamação por meio das citocinas, semelhantemente a uma hipersensibilidade
tardia (ocorre a ativação de macrófagos e CTLs).
Linfócitos TCD8: levam a morte do enxerto (somente no reconhecimento direto) ou produção de citocinas
(reconhecimento indireto por via de MHC próprio) pelas CTLs.
Funções efetoras de células T:
Nessa resposta imune de rejeição, pode ocorrer a produção de células B Aloreativos, responsáveis por produzir
Aloanticorpos.
Há também a atuação dessas células B como APCs: processarão e apresentação os Aloantígenos pela via indireta para
ativar as células T (lembrar que as células T são responsáveis por produzir e liberar citocinas que também influenciar
as células B a produzirem mais anticorpos, o que evidencia um ciclo positivo entre eles).
No mais, há a produção de células produtoras de anticorpos, responsável por levar aos mecanismos de opsonização,
ativação de complemento e ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity) – citotoxicidade mediada por
anticorpo, onde ocorre a ativação de leucócitos que reconhecem a porção Fc do anticorpo.

Aula 18 – Transplante de órgãos (parte 2):

Classificação das rejeições:
Rejeição Hiperaguda: também conhecida como “rejeição trombótica”, uma vez que ela vai permitir a formação de
coágulos que irão impedir o fluxo sanguíneo ao enxerto, levando a morte tecidual do enxerto (além disso, lembrar
que há também a ativação do sistema do complemento, a inflamação, o dano endotelial e a trombose). A rejeição
hiperaguda ocorre quando há incompatibilidade do sistema ABO entre o receptor e o doador. Essa rejeição ocorre de
maneira muito rápida (imediata), não precisando da formação da resposta imune, porque já existe aloanticorpos pré-
formados. De maneira geral, essa rejeição acontece a partir da ligação da ligação dos antígenos ao endotélio, seguida
da ativação do complemento e o dano tecidual. Depois disso, há a ativação de plaquetas e a perde dos mecanismos
anticoagulantes, levando a lesão isquêmica (lesão em tecidos próximos devido a ausência de oxigênio).
 Transplante de sangue:
No sangue há vários antígenos específicos:
- Antígenos do sistema ABO: consistem
em carboidratos ligados a proteínas e
lipídios da membrana da hemácia (o
indivíduo possui tolerância a antígenos
próprios, o que permite a transfusão
sanguíneo); o indivíduo possui anticorpos
pré-formados para antígenos não-próprios.
- Antígeno Rh: consistem em proteínas
específicas da membrana (estão
relacionadas a Eritoblastose fetal – mãe
negativa e filho positivo).
- Antígeno Lewis: também podem gerar
reações de rejeição.
Linha de raciocínio para rejeição na doação no sistema ABO:
Sangue A: Indivíduos que possuem esse tipo sanguíneo possuem o anticorpo anti-B, e por isso não podem receber
outros tipos sanguíneos que tem esse antígeno (tipos B+, B-, AB+ e AB-).
Sangue B: indivíduos que possuem esse tipo sanguíneo possuem o anticorpo anti-A, e por isso não podem receber
outros tipos sanguíneos que tem esse antígeno (tipos A+, A-, AB+ e AB-).
Sangue AB: indivíduos que possuem esse tipo sanguíneo não possuem nenhum anticorpo, podendo, portanto, receber
sangue de todos sem realizar rejeição.
Sangue O: indivíduos que possuem esse tipo sanguíneos, possuem os anticorpos anti-A e anti-B. Portanto, não podem
receber sangue de tipos sanguíneos que possuem esses antígenos (tipos A+, A-, B+, B-, AB+ e AB-).
Rejeição aguda:
São aquelas rejeições que envolvem lesão de parênquima e vasos associados ao enxerto, podendo demorar anos para
desenvolver (esse período prologando está relacionado com a imunossupressão envolvida no processo de transplante).
A rejeição celular desse tipo envolve principalmente os linfócitos T citotóxicos, mas também pode envolver uma
linha de produção mútua entre linfócitos Th e linfócitos T citotóxicos (um estimula a produção do outro a partir de
citocinas).
Há também casos em que há uma rejeição mediada por anticorpos, a qual é responsável por um quadro trombótico a
da rejeição hiperaguda (mas em um grau menor devido a ação dos imunossupresores) e por um quadro de lesão
endotelial (ativação do sistema do complemento – inflamação – e recrutamento de neutrófilos) e parenquimal.
Rejeição crônica:
Também chamada de vasculopatia de enxerto, é uma rejeição caracterizada pela perda de função gradual do enxerto.
Nesse caso, há uma oclusão vascular gradual (proliferação da musculatura lisa e do endotélio – diminui a espessura
dos vasos) e fibrose intersticial (perda de função).
Há, aqui, a ação de células T Aloreativos produtora de citocinas, que estimularão a atividade de macrófagos, o que
será responsável pelo remodelamento tecidual que causa a fibrose.

Tratamento e prevenção da rejeição:

Imunossupressão:
Não há mais transplantes hoje em dia sem a realização de imunossupressão.
Nessa classe, há:
- Fármacos que serão responsáveis por inibir a ativação de linfócitos T.
- Toxinas que matam linfócitos em proliferação (preserva-se as células em memória).
- Bloqueio e esgotamento por anticorpos (Anti-CD3 – Um anticorpo monoclonal anti-CD3 é aquele que se liga ao
CD3 na superfície das células T, eliminando esses linfócitos).
- Bloqueio de coestimulação (feito com o uso do CTLA4 solúvel, o qual é responsável pelo bloqueio dos co-
estimuladores CD80 e CD86).
- Terapias com alvo de linfócitos B e anticorpos:
- Plasmaferese: consiste na retirada de plasma (retira os anticorpos junto), mantendo as hemácias.
- Esgotamento de linfócitos B: fornece uma quantidade grande de IgG com várias especificadas, saturando
os receptores disponíveis.
- Injeção de IgG normal: mesmo conceito anterior, fazendo com que o organismo entenda que não há mais
necessidade de produzir IgG.
- Uso de anti-inflamatórios.
- Uso de inibidores de migração: principalmente bloqueadores de Integrinas (não haverá aderência dos linfócitos
Aloreativos no tecido do enxerto, evitando a lesão tecidual).
Esses mecanismos de imunossupressão, no entanto, serão responsáveis por prejudicar as respostas a patógenas
intracelulares, e por isso é necessário tomar cuidado com esses pacientes, evitando contaminações hospitalares e
ambientais.
Mecanismo de ação dos fármacos imunossupressores:
De forma geral, em uma ativação de linfócito T normal pela APC, há vários receptores na membrana da célula T que
serão responsáveis por iniciar uma cascata de sinalização responsável pela sua ativação, proliferação e sobrevivência.
Receptores como o IL-2R, TCR e CD28 participam dessa cascata.
A ligação do receptor IL-2R a citocina IL-2 será responsável por produzir mTORC1, responsáveis por induzir a
proliferação.
A ligação do receptor TCR ao MHC da APC é responsável por produzir Calcineurina, responsáveis por induzir a
produção de IL-2.
A ligação do receptor CD28 ao coestimulador B7 será responsável pelo ato de coestimulação com consequente
produção de IL-2.

Assim sendo, os fármacos imunossupressores agem inibindo algum desses processos.

Segue abaixo uma lista de fármacos e seus mecanismos:
Anti-TCR: bloqueiam os receptores TCR.
Anti-IL-2R: bloqueiam os receptores IL-2R.
CTLA4-Ig: bloqueiam os coestimuladores B7, CD80 e CD86.
Ciclosporina e Tacrolimo: bloqueiam a calcineurina.
Rapamicina: bloquei a via do mTORC1.
Azatioprina e Micofenolato: bloqueiam a proliferação celular.
Perceba que há imunossupresores que bloqueiam todas as 3 vias necessárias para a ativação do linfócito T.
Redução de imunogenicidade:
Primeiramente, considera-se a necessidade de minimizar as diferenças entre o doador e o receptor. Hoje em dia, por
exemplo, não é vista a possibilidade de se realizar transplantes em pessoas que não possuem compatibilidade do
sistema ABO. Há também a necessidade de minimizar as diferenças entre o HLA (MHC humano).
Para outras análises de histocompatibilidade, pode-se usar testagens de compatibilidade (Ex: cultura de linfócitos).
Há também a possibilidade de se verificar a existência de aloanticorpos pré-formados (teste de compatibilidade
cruzada a partir de soro do receptor com linfócito do doador – se houver a ligação entre eles, significa que já existem
receptores pré-formados, indicando que haverá uma rejeição hiperaguda (quase imediata).
Outra forma de favorecer um transplante é partir da geração de tolerância específica:
Consiste em gerar uma imunorregulação específica ao enxerto, fazendo com que o indivíduo não fique vulnerável a
infecções porque não ocorre uma imunossupressão generalizada.
Uma das formas de gerar uma imunorregulação pode ser feito por:
- Bloqueio da coestimulação: bloqueia a ativação dos linfócitos T, levando a um quadro de tolerância periférica (um
problema dessa estratégia, porém, é que na clínica essa tolerância não é muito duradora).
- Quimerismo hematopoiético: consiste na transferência de medula do doar para o receptor junto com o enxerto
sólido, gerando um sistema imune quimérico, o qual não responderia ao próprio enxerto, uma vez que o reconheceria
como próprio.
- Transferência ou indução de células T regulatórias: pode ser feito a partir de citocinas recombinantes, e até
mesmo a partir do isolamento dessas células T regulatórias, que são tolerantes, e transferir ao receptor, a fim de
fornecer um ambiente regulatório a esse indivíduo.
Transplante hematopoiético:
Consiste no transplante de medula, bastante utilizado em casos de Leucemia (a pessoa precisa eliminar a sua medula
doente, necessitando substituí-la por uma medula saudável que virá do doador).
No entanto, as células tronco alogênicas podem ser rejeitadas mesmo em hospedeiros imunocomprometidos, e por
isso esse transplante é o que demanda uma das maiores compatibilidades, a fim de evitar a rejeição. Nesse caso, a
rejeição ocorre tanto a partir de uma resposta adquirida quanto a partir de células NK.
Doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD):
É uma complicação grave de transplantes que ocorre principalmente pela transferência de células T maduras no
inóculo de células tronco hematopoiéticas ou de órgãos sólidos.
Essa doença afeta o epitélio da pele,
do fígado, do trato gastrointestinal e,
às vezes, no pulmão. Ela pode ocorrer
de forma aguda (ataque ao epitélio
desses órgãos, causando uma
inflamação aguda) ou de forma
crônica (gera a perda da função por
fibrose nos órgão citados –
principalmente no pulmão).
Como ela é mediada por linfócitos T,
uma opção de controle consiste no esgotamento das células T do enxerto. Um problema, no entanto, é que esses
enxertos esgotados de células T são fraco, já que as células T fazem a produção de citocinas, muito importantes
fatores de crescimentos para o enxerto, principalmente em sua recuperação. Assim, esse esgotamento faz com que
muitas vezes o enxerto não se adapte ao organismo, já que pode não se recuperar e, portanto, não funcionar em seu
novo hospedeiro.
Imunodeficiência pós-transplante de medula:
No caso do transplante de medula, sabe-se que os pacientes que recebem esses transplantes podem apresentar
incapacidade de construir repertório completo para o combate de infecções pós-transplante. Isso ocorre porque logo
após o transplante, há a necessidade de a nova medula substituir a antiga; logo, há a destruição de células de memória
da antiga medula, enquanto a outra medula ainda não está madura, fazendo com que o paciente represente um quadro
de maior sensibilidade a infecções por causa da carência de células de memória maduras.
Aula 19 – Imunodeficiências Primárias (parte 1):
As imunodeficiências consistem em defeitos em um ou mais componentes do sistema imune que podem desencadear
distúrbios graves e muitas vezes fatais.
Elas podem ser divididas em: Imunodeficiências primárias ou congênitas (se manifestam ainda na infância, podendo
ser fatais) ou imunodeficiências secundárias ou adquiridas (desenvolvem em consequência de um desnutrição, câncer,
imunossupresores e determinadas infecções).
Ambas as imunodeficiências aumentam a suscetibilidade a infecção e a certos tipos de câncer, dependendo do
mecanismo defeituoso.
Imunodeficiências congênitas ou primárias:
As imunodeficiências primárias são aquelas geneticamente herdadas; ocorrem devido a mutações ou polimorfismos
(perda da função ou ausência estrutural em cromossomos) que podem se manifestar de forma autossômica recessiva
ou mesmo ligada ao cromossomo X de maneira recessivo.
As imunodeficiências primárias (IDPs) podem afetar tanto a Imunidade inata, quanto a humoral e a celular.

Identificação de Imunodeficiências primárias:

De forma geral, é possível identificar esses casos a partir de histórico familiar ou de infecções repetidas:
(1) quatro ou mais otites no último ano.
(2) duas ou mais infecções do seios paranasais (sinusite) graves em um ano.
(3) abcessos cutâneos profundos ou em órgãos recorrentes.
(4) duas ou mais pneumonias no último ano.
(5) dificuldade para a criança crescer e ganhar peso.
(6) evento adverso ao BCG ou infecção por micobactéria.
(7) aftas persistentes na boca ou infecções micóticas na mucosa.
(8) necessidade de receber antibióticos endovenosos para eliminar infecções.
(9) dos episódios de infecção sistêmica grave (meningite, osteoatrite ...)
Defeitos na Imunidade Inata:
Geralmente associadas as células fagocitárias, seja pela deficiência em sua produção, adesão, ativação ou mecanismo
microbicidas.
Dependendo do tipo de defeito, haverá infecções ou doenças associadas a estas, de acordo com a tabela a seguir:
Doença granulomatosa crônica:
Consiste no comprometimento da capacidade dos neutrófilos em matar certas espécies de bactérias (geralmente
bactérias gram-positivas) devido a mutações nos genes do complexo oxidase dos fagócitos – phox-91 (citocromo
b558 subunidade a), responsável por produzir espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio que são altamente
danosas para as membranas dos patógenos presentes das vesículas lisossomais. Com essa mutação, diminui-se o
potencial de combate dos patógenos a partir das espécies reativas supracitadas, tornando o indivíduo vulnerável a
infecções cutânea, pulmonares, gânglios e cérebro.

Síndrome de Chediak Higashi:

Síndrome caracterizada por graus variados de albinismos oculocutâneo, infecções recorrentes, alterações de
coagulação e envolvimento neurológico variado. Essa síndrome se desenvolve a partir de defeitos na fusão das
vesículas lisossomais, que afetam a capacidade citotóxica de linfócitos T e células NK.
De forma geral, essa síndrome é resultado de um defeito do gene LYST, comprometendo a fusão supracitada. Há
ainda, conforme visto na imagem da criança anterior, que essas vesículas também participam do transporte de
melanina, e por isso o comprometimento dessa função pode causar algumas formas de albinismo (a forma patológica
da doença, que causa os reais problemas – infecções, comprometimentos neural e coagulativo – estão relacionados
com a função dessa fusão das vesículas nos lisossomos participarem do processo citotóxico de CTLs e CNKs .

Deficiência de Nemo:
Consiste em uma mutação no gene que codifica uma proteína (NEMO) responsável por prender uma subunidade do
fator nuclear NF-kB no citoplasma da célula (uma mutação nessa proteína impede a ativação desse fator de transcrição
NF-kB). Essa doença pode ser diagnosticada quando não há a resposta ao BCG no início da vida (outras doenças
imunodeficientes também apresentam essa características)
Uma vez ativado, o NF-kB se liga ao DNA em uma região promotora e participa da síntese de citocinas inflamatórias
(TNF-alfa, IL-1beta e outros ...). Por isso, o seu comprometimento prejudica a resposta imune, uma vez que pode
afetar o desenvolvimento e proliferação de células como Linfócitos B, Linfócitos T, neutrófilos, macrófagos e células
dendríticas . Essa doença é chamada também de Displasia Ectodérmica Hipoidrótica ligada ao cromossomo X, e
apresentam sintomas como: doenças de pele, suscetibilidade a infecções bacterianas que podem ser graves e afetar
praticamente qualquer parte do corpo.
Imunodeficiências na via do sistema complemento:
A deficiências nas moléculas regulatórias do sistema complemento promove a ativação da cascata e a deposição de
subprodutos da clivagem em células e não no patógeno.

Dependendo da molécula regulatória afetada, doenças específicas podem surgir:

Hemoglobinúria paroxística noturna:

Consiste em uma mutação somática caracterizada pela deficiência ou alteração de função no gene da subunidade A
da fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferase A (PIGA), que promoveria a expressão das proteínas regulatórias
DAF e CD59. Essa mutação é responsável por causar a hemólise intravascular mediada pelo complemento, a falência
da medula óssea e a trombofilia grave.
Em situação normal, essas proteínas impediriam os subprodutos da cascata de sinalização do complemento de se
ligarem a membrana da célula. A deficiência nesses fatores, portanto, causa a destruição das hemácias.
Deficiências combinadas graves relacionadas a resposta adaptativa:
São responsáveis por afetarem o desenvolvimento de Linfócitos B e Linfócitos T. Por ser mais grave, pode ser fatal
em crianças até 3 meses de vida caso não haja o seu diagnóstico precoce.

Essas imunodeficiências combinadas graves são autossômicas recessivas e ligadas ao X, e podem ser diagnosticadas
(ou pelo menos associadas) pela ausência de hipersensibilidade tardia; histologicamente pode haver a não formação
de centros germinativos (onde são produzidos os anticorpos dos linfócitos B).
Defeitos no desenvolvimento de Linfócitos T no Timo:
Esses defeitos estão relacionados a alteração de vários genes que são responsáveis pelos fatores de sobrevivência,
ativação, desenvolvimento e proliferação dessas células. Veja a seguir vários destes fatores:
SCID ligada ao X:
Popularmente conhecida como “menino da bolha”, consiste em uma doença relacionada com mutações no gene que
codifica a cadeia gamaC, muito comum em proteínas receptoras, como a IL-2RG, o que caracteriza a deficiência na
síntese de linfócitos T e células NK (há também uma deficiência de linfócitos B).
Deficiência ou ausência do timo: Síndrome Di Giorge
Consiste na ausência ou hipoplasia do Timo, causada por falta de uma parte da informação genética do cromossomo
22, causando deficiência ou danos no desenvolvimento do timo, geralmente associada a deficiência dos fatores de
transcrição TBX-1 e FOXN-1, que são expressos pelas células epiteliais tímicas, importantes na apresentação de
antígenos, amadurecimento de células B e indução de tolerância. Assim sendo, há deficiência ou ausência de linfócitos
T, mas há níveis normais de anticorpos Timo-independentes.
Essa falta de parte de informação genética do cromossomo 22 também acompanha outros sintomas e sinais, como a
fenda de palato, alterações faciais, deformidades cranianas, deficiências no aprendizado, ausência de pelos e outros.
Síndrome de Omenn:
Consiste em mutações hipomórficas que promovem a perda da função parcialmente dos genes RAG, ARTEMIS ou
IL7RA. Essas mutações, por sua vez, são responsáveis por causar redução na geração de células T e B, causando
imunodeficiência, manifestações autoimunes e manifestações alérgicas.
Em biopsia dos linfonodos de indivíduos que têm essa doença, têm-se os seguintes achados:
- Ausência de centro germinativo.
- Ausência de linfócitos
- Número elevado de eosinófilos.
Diagnóstico precoce das SCIDs:
O diagnóstico precoce dessas imunodeficiências ainda não é padronizado no Brasil, mas é essencial para a sobrevida
dos recém nascidos.
Alguns países realizam testes clínicos para determinar essas SCIDs.
Dentre alguns desses testes, há a avaliação dos círculos de excisão dos receptores de células T (TREC) ou B (KRECs),
que consistem em fragmentos circulares de DNA retirados do cromossomo durante a recombinação V(D)J no
desenvolvimento de timócitos (linfócitos B e T).
Perceba na imagem abaixo três segmentos, o primeiro é o segmento B, o segundo é o segmento D e o terceiro é o
segmento J. No ato de formação do TCR, ocorre uma recombinação gênica no segmento D, a fim de aumentar a
variabilidade e, assim, a especificidade desse receptor.

Em casos de SCIDs, não haverá a formação desses círculos excisão, permitindo um diagnóstico precoce. Isso é
mostrado novamente na imagem a seguir:
Defeitos na ativação de Linfócitos T:
Os linfócitos T podem também ter defeitos em sua ativação.
Consistem em defeitos genéticos em moléculas necessárias para a sinalização do receptor do antígeno do linfócito B
ou T, para a ativação de células B e APCs mediada por Linfócitos T auxiliares, ou para a ativação de Linfócitos T
citotóxicos ou células NK.

Uma das mutação mais conhecidas é a no CD40 e no CD40L, moléculas coestimuladores que fornecem uma
sinalização intracelular responsável pela potencialização das células.
Mutações referentes as funções efetoras, à exemplo da mutação de genes responsáveis pela produção de perforinas,
também comprometem a ação dessas células.
Síndrome de Wiskott-Aldrich:
Síndrome ligada ao cromossomo X, consiste na mutação da proteínas WAS, regulador crítico do citoesqueleto, que
atua na formação da sinapse imunológica e na polarização das células T efetoras. Alterações nessa proteína, portanto,
pode levar a alterações na função das células T, diminuição do número de células T, e também promove a redução da
citotoxicidade de células T e células NK e a falha na resposta humoral (ausência de células TCD4 auxiliando a
ativação da resposta humoral).
Essa síndrome foi reconhecida primeiramente como um distúrbio da coagulação sanguínea, mas depois também foram
descobridos os pontos imunes debatidos.
Dentre outros achados, têm-se o potencial de agir como uma doença autoimune e a possibilidade de causar câncer
hematopoiético.
Imunodeficiências ligadas a resposta humoral:
Consiste em defeitos no desenvolvimento (órgãos linfoides primários) ou na ativação de Linfócitos B (órgãos
linfoides secundários).
Tal fato permite a indução de dois perfis de fenótipos:
Quando ocorre um defeito no desenvolvimento desses linfócitos à nível de medula óssea, haverá um caso de
agamoglobulinemia, que é a ausência de linfócitos B na periferia, uma vez que não completaram o seu
amadurecimento. Esse fenótipo pode ser tratado a partir de antibióticos intravenosos, administrando imunoglobulinas
junto com esses antibióticos.
Na imagem vê-se a possibilidade na mutação de diversos genes destacados em amarelo.
Quando o defeito ocorre na periferia, ela comprometerá a ativação desses linfócitos. Esse comprometimento será
responsável por comprometer a diferenciação do linfócito B em plasmócito, e sua consequente ação de variação do
tipo de anticorpo produzido. Assim sendo, percebe-se que ocorrerá um excesso de produção de anticorpos do tipo
IgM, caracterizando um fenótipo de Hiper IgM.

Dentre as síndromes de Imunodeficiência ligadas a resposta humoral, podemos listar:

Agamoglobulinemia ligado ao X:
Consiste em um defeito no gene que codifica a enzima tirosinoquinase de Bruton (BtK). Esse defeito causa uma
falha no processo de amadurecimento das células B após a fase de pré-células B na medula óssea. Essa proteína BtK
é responsável por auxiliar a ativação do linfócito após a sinalização mediada pelo receptor BCR.

Deficiências seletivas de isotipos de Ig:

Consiste na deficiência seletiva de vários isotipos de Ig, como por exemplo a seletiva de IgA (essa deficiência é
assintomática).
A Imunodeficiência Comum variável (CVID) pode afetar os níveis séricos de IgG, IgA e IgM, causando falha nas
respostas de anticorpos a infecções e vacinas, e aumento da incidência de infecções. Nesses casos, linfócitos B
maduros podem estar presentes, mas os plasmócitos estarão sempre ausentes nos tecidos linfoides.
Um exemplo desse tipo que consiste na falha de ativação dos linfócitos B, fazendo com que não ocorra a troca de
isotipos de Ig, é o polimorfismo de receptores de coestimuladores CD40, interrompendo esse processo. De forma
geral, essa falha de ativação dos linfócitos B geralmente serão responsáveis por levar a quadros de Hiper IgM,
enquanto falha em proteínas de fases mais avançadas da ativação dos linfócitos geralmente geram deficiência seletiva
de anticorpos, como é o caso do polimorfismos do gene TACI, que causa deficiência seletiva de IgA.
Destaca-se que essa falha na ativação dos linfócitos B, diferentemente da falha do seu desenvolvimento, pode ocorrer
em vários órgãos periféricos, como bem pode ser observado na imagem.

Síndrome de Hiper IgM:

Em sua forma mais comum, é causada por mutações no gene que codifica o ligante CD40 na molécula efetora célula
T, assim como já supracitado anteriormente. Nesse caso, há um número normal de linfócitos B, mas não a presença
de centros germinativos nos linfonodos, já que não transformação dessas CL em plasmócitos.
Síndrome de Hiper IgE (Síndrome de Jó):
Consiste em um defeito hereditário no fator de transcrição STAT3, responsável por promover a diferenciação de
linfócitos TCD4 para o perfil Th17. Com a falha desse sistema, então, ocorre uma acentuação anormal de respostas
Th2 cutâneas e de mucosa (aumento das respostas alérgicas) e uma deficiência de resposta Th17.
O excesso de resposta Th2 estimula a troca de isotipos de IgM para IgE, caracterizando a hiper IgE. Além disso, essa
resposta também produz muitas citocinas IL-5, responsáveis por aumentar a proliferação e recrutamento de
eosinófilos (pode causar dano tecidual recorrente)
É caracterizada por altas concentrações de IgE e dermatite eczematosa crônica ou erupções cutâneas (há também uma
deformação facial), havendo infecções cutâneas recorrentes.

Abordagens terapêuticas para as imunodeficiências primárias:

Geralmente são tratadas por transplantes de células hematopoiéticas, tratamento com anticorpos monoclonais
(tratamento contra deficiências do sistema complemento), terapia gênica (modificações genética de células do
indivíduo, que são retiradas, manipuladas e devolvidas ao pacientes) e IVIGs (as agamoglobulinemia e as alterações
em anticorpos podem ser tratadas a partir da administração de Imunoglobulinas intravenosa).
Aula 20 – Imunodeficiências Secundárias:
As imunodeficiências secundários ou adquiridas não são determinadas por fatores genéticos, mas sim por fatores
adquiridos durante a vida, diferentemente das imunodeficiências primárias.
Exemplos de causas externas para Imunodeficiências Secundárias ou Adquiridas: Infecções (HIV); Desnutrição
proteica ou calórica (forma mais ativa e prevalente); Tratamentos com irradiação ou quimioterapia para o câncer;
Metástases do câncer (as células tumorais promovem uma imunossupressão á nível tecidual ou generalizado a fim de
manter sua sobrevivência) e leucemia envolvendo a medula óssea; Imunossupressão para transplantes ou doenças
autoimunes; Remoção do Baço.

Imunossupressão por desnutrição proteica ou calórica:

Países pobres geralmente possuem elevados índices de mortalidade por infecções, uma vez que desnutrição afeta
vários órgãos linfoides (primários ou secundários).
Na imagem abaixo observa alguns efeitos da desnutrição na medula óssea, no Baço, no Timo, nos linfonodos e nas
GALT.
Efeito da desnutrição nas respostas imunes:
Pode afetar tanto a Imunidade Inata quanto a Imunidade Adaptativa.

Considerações:
(1) As barreiras epitelial nos órgãos e na pele são a primeira linha de defesa contra patógenos.
(2) A atividade microbicidade é diminuída a partir da redução de enzimas, espécies reativas de oxigênio ou nitrogênio
e outros.
(3) Pode-se reduzir a atividade de células dendríticas circulantes, prejudicando a produção de células na medula óssea
e de proteínas do sistema complemento.
(4) Pode-se reduzir o número de Linfócitos T e B circulantes, afetando a produção de anticorpos e isotipos específicos
(principalmente os anticorpos IgA – importante protetor em barreiras formadas pelo epitélio).
(5) Pode-se reduzir a predominância de resposta Th2, possibilitando um maior número de perfis inflamatórios a partir
de respostas de perfil Th1 ou Th17.
(6) Pode-se reduzir a diminuição das respostas de hipersensibilidade do tipo tardia.
(7) Pode comprometer a resposta a vacinação, já que o organismo não possuirá capacidade de produzir células de
memória.
Deficiências de Vitaminas:
Os metabólitos das vitaminas A e D, o ácido
retinóico e 1,25 (OH)2VD3, respectivamente,
ligam-se aos receptores nucleares do sistema
imune, exercendo efeitos moduladores potentes
e específicos. Portanto, a deficiência dessas
vitaminas está relacionada com a redução do
número de células T regulatórias, uma vez que
estas vitaminas tem a capacidade de promover
o desenvolvimento direto de células TCD4 em
células regulatórias (veja a imagem ao lado), e
de modularem as células dendríticas.
Ainda, sabe-se que esse mecanismo está
relacionado com a homeostase do sistema
imune. Uma queda no número dessas vitaminas
direciona as respostas imunes para um perfil de
células alérgicas ou/e para casos de
autoimunidade.
Vírus da Imunodeficiência Adquirida e a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida:
O HIV é um lentivírus, possuindo a capacidade de causar infecção latente de longo prazo nas células e causar efeitos
citopáticos de curto prazo. São vírus formado por RNA, tendo duas variantes: HIV1 (mais patogênico) e HIV2.
O HIV tem a capacidade de infectar vários tipos de células do sistema imunológico, incluindo células TCD4+
auxiliares, macrófagos e células dendríticas.
Ele é um vírus envelopado com várias proteínas em suas membrana, com 2 principais: gp41 e gp120. Essas duas
proteínas formam um dímero que permite a capacidade do vírus na célula. O material genético contém RNA e a
enzima Transcriptase Reversa (permite a transcrição do vírus de RNA para DNA, permitindo a replicação do vírus
dentro do hospedeiro) e outras enzimas Proteases, Integrases e outros.
Para que haja a entrada do vírus na célula T, há a necessidade da interação das proteínas gp41 e gp120 com os
correceptores CD4. Além disso, a também a necessidade da
ligação de quimiocinas nos receptores CCR5 e CXCR4.
- Caso ocorra a ligação nos receptores CXCR4, o vírus faz
parte da variante X4.
- Caso ocorra a ligação nos receptores CCR5, o vírus faz parte
da variante R5.
- Caso ocorra a ligação em ambos os receptores, o vírus faz
parte da variante R5X4.
A variante R5 (ligação aos receptores CCR5) se apresenta em
um caráter infeccioso mais precoce – expressão muito elevado
nos epitélios e nas células presentes próximas as mucosas de
entrada do vírus (TGI e outros), enquanto a variante
X4(ligação aos receptores CXCR4) se apresente em um
caráter mais tardio da infecção.

Paciente de Berlim: paciente curado da infecção pelo HIV após transplante de células de um receptor com deficiência
na expressão do receptor CC45, e essa ausência promoveu uma entrada deficiente dos vírus nas células.
Mecanismo de infecção pelo HIV:
As proteínas gp41 e gp120 se ligam aos correceptores CD4. A ligação da gp120 do HIV ao CD4 da célula T causa
uma alteração conformacional, que permite a ação de ligação do receptor de quimiocinas específicos (CXCR4 e
CCR5 – variantes X4, R5 e R5X4).
Após isso, ocorre uma alteração conformacional na proteína gp41 que será responsável por expor o peptídeo de fusão,
o qual se insere da membrana da célula T e permite a fusão entre as membranas virais e celulares.
A partir dessa fusão/entrada no vírus na célula, as enzimas do complexo nucleoproteínas tornam-se ativas e iniciam
o ciclo replicativo viral (lembrar que nessa etapa ocorre primeiro a ação da transcriptase reversa na transformação do
RNA viral em DNA viral, seguida de integração do DNA do HIV com o genoma da célula hospedeira, formando o
DNA integrado chamado de provírus). É esse Provírus que estabele a latência (persistência do vírus com baixa taxa
replicativa nas células).
O vírus propriamente dito utiliza da maquinaria de ativação das células, como exemplo o fator de transcrição NFkB,
para manter o seu processo de replicação (a célula ativada facilita esse processo).

Curso clínico da infecção pelo HIV:

Fase aguda: detecta-se alta taxa de viremia, baixo número de células TCD4+ (o vírus na fase aguda tem alta
capacidade citolítica – macrófagos e CD são menos suscetíveis a essa morte citopática pelo vírus; e também porque
os próprios linfócitos TCD8+ agem contra essas células infectadas), baixa de produção de anticorpos (TCD4+
auxiliam a produção de anticorpos pelas células B) e alta taxa de transmissão.
A maioria dos indivíduos infectados pelo HIV progride, ao longo do tempo (o vírus torna cada vez mais especializado
em suas ações), para a AIDS: imunossupressão acompanhada por infecções oportunistas, tumores malignos,
emaciação e degeneração do SNC.
Sabe-se, ainda, que a variação genética do hospedeiro pode alterar a taxa de progressão da doença, podendo progredir
ou não para a fase sintomáticas da doença. Por isso, existem indivíduos chamados de Controladores de Elite, que
são aqueles que possuem o vírus, mas não progridem para a AIDS.
Resposta humoral na infecção pelo HIV:
As respostas humorais ocorrem desde a soroconversão, uma vez que esses anticorpos são produzidos precocemente.
De forma geral, esses anticorpos vão se ligar as proteínas gp120 e gp41, neutralizando-as (anticorpos neutralizantes)
ainda quando o vírus se encontra na fase extracelular. Um problema dessa situação é que as proteínas hp120 e gp41
possuem alta capacidade de mutação, o que prejudica esse reconhecimento pelos anticorpos neutralizantes, e dá
seguimento a infecção.
Com o tempo, alguns indivíduos passam a produzir anticorpos altamente neutralizantes. Estes são produzidos a partir
de anos da infecção com o vírus (tardiamente). Um problema desses anticorpos é que eles só conseguem se ligar
especificamente aos vírus encontrados no espaço extracelular (não conseguem combater os reservatórios dessa
infecção). Hoje em dia, há bastante pesquisa no que tange a terapias que induzem a produção desses anticorpos.
Há também a possibilidade de os anticorpos não serem neutralizantes, combatendo, portanto, esses vírus a partir de
mecanismos citotóxicos (ADCC – Citotoxicidade celular dependente de anticorpos). Esse mecanismo é mediado
a partir das funções efetoras das células NK.
Essas células NK são células da imunidade inata capazes de eliminar células virais e tumorais. Quando uma célula
está infectada pelo HIV, há uma tendência da redução da expressão do MHC-I (o vírus reduz essa expressão a fim de
sobreviver contra as respostas imunes do organismo mediadas pelos linfócitos TCD8+, que reconhecem esses MHC
de classe I). No entanto, quando ocorre essa redução de expressão, as células NK passam a reconhecer essas células
que reduziram a expressão do MHC. A partir disso, ela se direciona a célula infectada e libera granzinas e perforinas
nessa célula, causando a morte celular.
Outro mecanismo das células NK é que elas têm receptores para a porção Fc dos anticorpos IgG (lembrar que os
anticorpos neutralizantes se ligam aos vírus, deixando a porção Fc disponível para essa ligação). A partir da ligação
entre o receptor Fc e a porção Fc do anticorpo, a Célula NK degranulam e libera as moléculas citotóxicas supracitadas
(granzinas e perforinas).
A partir da ativação dos dois mecanismos supracitadas, as células NK produzem citocinas (IFN-gama, por exemplo;)
que levam a um estado antiviral, e moléculas citotóxicas (granzinas e perforinas).
Imunidade ao HIV mediada por LTCD8 e o fenômeno de exaustão:
A imunidade adaptativa é preponderante as respostas da Imunidade Inapta no controle das infecções virais, inclusive
o HIV. Os linfócitos TCD8 são capazes de reconhecer antígenos apresentados por MHC de classe I presentes no
citoplasma da célula (onde estão os conteúdos virais). A partir do reconhecimento desses MHC I, ocorre a
degranulação de enzimas nesses vírus.
No Entanto, sabe-se que se há uma infecção crônica (AIDS), é porque essa resposta não está sendo eficiente. Isso
ocorre porque com o tempo há o fenômeno de exaustão, que consiste na redução da expressão das ações efetoras
desses linfócitos devido a persistência do antígeno e a sua expressão de moléculas inibitórias (dentro da célula, os
vírus passam a produzir esses ligantes inibitório, sabendo que as células TCD8 possuem o receptor para esse ligante).
Essa ligação faz com que o linfócitos expressem cada vez mais esses receptores de ligantes inibitórios (CTLA-4), e
também receptores PD-1 (proteínas de morte celular regulada, utilizada normalmente para regular as respostas desses
linfócitos; mas nesse caso usada para levar a morte celular do linfócito a fim de dar seguimento a infecção).
Uma abordagem terapêutica para aumentar a ação efetora desses linfócitos TCD8+ é a utilização de Imuno
checkpoints, que são tratamentos com anticorpos monoclonais, que se ligam a esses receptores inibitórios, impedindo
a sua ligação.

Uma vez que os linfócitos TCD8 conseguem eliminar grande partes das células, o
vírus evolui para uma forma de escapar dessa resposta imune, que é o
desenvolvimento da latência (fase em que o vírus realizam um tropismo viral para
células TCD4+ de memória (células TCD4+ são ativados a realizam transição para
um estado de memória), onde não é permissivo a replicação, mas há capacidade de
sobrevivência).
Depois disso a célula pode seguir diversos caminhos: (1) sofrer apoptose para liberar
o vírus e progredir com a infecção; (2) voltar para o estado efetor a fim de
contaminar outras células T e manter uma proliferação homeostática; (3) persistir em estado latente; e outros.
Destaca-se, ainda, que os órgãos linfoides secundários (linfonodos, MALT ..) são órgãos reservatórios de células
latentes.
Primeiramente, as células dendríticas intraepitelial endocitam o HIV a partir de receptores (como não houve
fagocitose, não há processamento do vírus), e internaliza-o em endossomas. Após isso, as células dendríticas migram
aos linfonodos e transferem o HIV para as células TCD4+ (não há apresentação, uma vez que não houve o
processamento do vírus).

Terapias para o tratamento da infecção pelo HIV:

Um grande problema para o tratamento dessa infecção é que os reservatórios não são atingidos.
Isto é, mesmo que medicamentos como os antiretrovirais sejam capazes de reduzir os níveis do vírus no plasma e
impedindo a progressão da doença, mas não afetam os reservatórios, e por isso não há uma cura definitiva para a
doença.
Esse antiretrovirais são regimes iniciais recomendados que consistem em dois inibidores de transcriptase reversa
(enzima que promove a transcrição de RNA para DNA, permitindo a sua proliferação) análogos de nucleosideos e
um terceiro medicamento, um inibidor da Integrase ou o inibidor da protease darunavir (permite a entrada do vírus
na célula). O tratamento com o “coquetel da AIDS” consiste em antiretrovirais.
Pode ser feito também o tratamento a partir de Imunocheckpoint, feitos a partir de anticorpos monoclonais, que se
ligam a receptores inibitórios (CTLA-4, por exemplo), impedindo a ligação dos linfócitos TCD8 com células
infectada com o HIV.
Há também o tratamento com anticorpos contra as proteínas virais.
Ainda não existe uma vacina eficiente para a infecção da HIV (o alto potencial de mutação do vírus HIV nos seus
epítopos dominantes até mesmo dentro de um único indivíduo dificulta a criação dessas vacinas), mas há métodos
contraceptivos muito úteis que podem evitar essa IST (camisa é o principal).
HIV resumido:
Após a transmissão do HIV para um novo hospedeiro:
(1), há disseminação do vírus para os tecidos linfoides.
(2) um rápido aumento da viremia na fase aguda (medida como estágio I de Fiebig). Acredita-se que a queda no pico
da viremia seja devido ao controle imunológico inicial.
(3) e a carga viral diminui até um determinado ponto.
- O declínio das células T CD4 + coincide com o aumento da carga viral.
- Acredita-se que as respostas de células T citotóxicas CD8 + específicas para HIV reduzam a carga viral sistêmica e
um aumento nas células T CD4 + é frequentemente observado.
- Os anticorpos de ligação específica ao HIV aparecem após a redução da viremia, mas os anticorpos são detectáveis
por ELISA somente mais tarde na infecção aguda (4, estágio III de Fiebig em diante).
- Durante a infecção crônica, as células T CD4+ diminuem lentamente e a carga viral permanece relativamente
estável.
- Os anticorpos neutralizantes começam a aparecer somente após cerca de 3-6 meses e a replicação contínua do HIV.
- A evasão imunológica esgota o sistema imunológico, levando à infecção oportunista e AIDS.

Transmissão do HIV detalhada:

A infecção é um evento “raro”. Em 80% dos casos, acredita-se que a transmissão seja estabelecida por um único
vírus.
Todos os microrganismos que penetram nas superfícies epiteliais são encontrados imediatamente por células e
moléculas que podem montar uma resposta imune inata.
As células epidérmicas de Langerhans são um subconjunto de células dendríticas encontradas no epitélio escamoso
da vagina feminina e do prepúcio interno masculino e são as primeiras células imunes a entrar em contato com o HIV
durante o contato heterossexual. Eles expressam o CD207 de superfície (langerina) que captura o vírus pela ligação
à gp120, o que induz a internalização e a degradação das partículas virais.
As células de Langerhans ativadas migram para os linfonodos de drenagem para apresentação do antígeno às células
T CD4 + e CD8 +.
No processo, as células T CD4 + também podem ser infectadas por vírus ligados à superfície da célula de
Langerhans (transinfecção).
As células de Langerhans também podem expressar CD4 e CCR5 e podem se infectar.
Disseminação do HIV:
- As células de Langerhans ativadas produzem citocinas pró-inflamatórias IL-1 , IL-6 e TNF-α que podem causar
febre. A dilatação e o aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos durante a inflamação levam ao aumento do
fluxo sanguíneo local
- Os vasos linfáticos aferentes drenam fluido dos tecidos e transportam células portadoras de antígeno dos tecidos
infectados para os nódulos linfáticos onde estão presos (Figura 4)
- Os folículos se expandem conforme os linfócitos B proliferam para formar centros germinativos e todo o linfonodo
aumenta (linfadenopatia)
- As células T CD4 + infectadas com HIV, ativadas nos linfonodos de drenagem genital, migram para os tecidos da
mucosa, como o intestino e a pele.
- A disseminação do vírus resulta no aumento da replicação viral, principalmente nos órgãos linfáticos e leva a altas
cargas virais no sangue periférico.
- Há também uma rápida depleção de células T CD4 +, particularmente nos tecidos linfóides intestinais.
- Os macrófagos teciduais expressam os receptores CD4 e CCR5 e também são infectados.
- As células dendríticas são CD4 negativas, mas podem capturar o HIV nas moléculas de superfície CD209 (DC-
SIGN) e mediar a trans infecção de células T CD4 + portadoras de CCR5.
Controle da Viremia:
- A resolução parcial do pico de carga viral observada durante a fase aguda da infecção por HIV está associada a uma
robusta imunidade de células T.
- Células dendríticas de tecido engolfam vírus detectados em espaços extracelulares e apresentam peptídeos virais
por ambas as moléculas HLA classe I e II nos linfonodos para células T CD8 + e CD4 +, respectivamente.
- Os linfócitos T citotóxicos CD8 + específicos para HIV ativados conferem controle viral matando as células
infectadas com HIV e reduzindo a replicação viral.
- Esta resposta não é suficiente para erradicar o vírus, mas reduz a carga viral e permite que o número de linfócitos T
auxiliares CD4 + aumente.
- A contagem absoluta de CD4 +, entretanto, não retorna aos níveis basais, mas permanece reduzida.

Soroconversão:
- Vários eventos imunológicos ocorreram antes da soroconversão, muitos deles resultando em sintomas clínicos de
síndrome retroviral aguda.
- Os anticorpos contra o HIV (soroconversão) só começam a aparecer no sangue periférico 4 a 6 semanas após a
transmissão, mas em casos raros pode levar até 3 meses.
- Para que os anticorpos específicos para o HIV sejam gerados, deve haver apresentação suficiente de antígenos do
HIV para os linfócitos B.
- Isso é obtido pela captura de partículas virais e proteínas na superfície das células dendríticas foliculares localizadas
nos folículos linfóides (zona de células B) do linfonodo.
- Além disso, as células T auxiliares CD4 + específicas do HIV são necessárias para fornecer sinais de ativação para
as células B se diferenciarem em células plasmáticas.
Aula 21 – Imunologia dos Tumores (parte 1):
O câncer é considerado a doença genética humana mais comum e complexa, onde uma série de redes moleculares
subjacentes à regulação das decisões de destino celular são perturbadas, permitindo a proliferação descontrolada das
células danificadas.
Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de
tumores, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo.
A nomenclatura dos diferentes tipos de câncer está relacionada ao tipo de célula que deu origem ao tumor. Como o
corpo humano possui diferentes tipos de células que formam os tecidos, o nome dado aos tumores depende do tipo
de tecido que lhes deu origem. Nos tumores benignos, a regra é acrescentar o sufixo -oma (tumor) ao termo que
designa o tecido que os originou.
Exemplos:
• Tumor benigno do tecido cartilaginoso: condroma.
• Tumor benigno do tecido gorduroso: lipoma.
• Tumor benigno do tecido glandular: adenoma.
Nos tumores malignos, considera-se a origem embrionária dos tecidos de que deriva o tumor:
• Tumores malignos originados dos epitélios de revestimento externo e interno são denominados carcinomas; quando
o epitélio de origem é glandular, passam a ser chamados adenocarcinomas. Exemplos: carcinoma de células
escamosas, carcinoma basocelular, carcinoma sebáceo.
• Tumores malignos originados dos tecidos conjuntivos (mesenquimais) têm o acréscimo de sarcoma ao final do
termo que corresponde ao tecido. Exemplo: tumor do tecido ósseo – osteossarcoma.
Ainda sobre a nomenclatura dos tumores, cabe ressaltar que, geralmente, além do tipo histológico, acrescenta-se a
topografia. Por exemplo:
• Adenocarcinoma de pulmão.
• Adenocarcinoma de pâncreas.
• Osteossarcoma de fêmur.
Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das
células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes, conhecida como metástase.
Hoje em dia, o câncer é responsável por causar a morte de 9,6 milhões de morte anualmente (1/6 do total de morte –
dados de 2018), sendo que 30% a 50% dessas mortes poderiam ter sido evitadas através de prevenção (mudanças de
hábitos: alimentação saudável, prática de exercícios, não fumar .
O câncer é uma doença com vários fatores de incidência, como:
- Idade avançada;
- Fatores Genéticos;
- Estilo de vida (má alimentação, sedentarismo);
- Exposição a carcinógenos: Físicos (Radiação UV), Químicos (Tabagismo) e Biológicos (vírus);
- e outros;
Destaca-se, ainda, que dependendo do tipo de câncer, há fatores específicos de incidência e de risco; no caso do
câncer de mama, por exemplo, vê-se como exemplos a exposição ao estrogênio (fatores de risco para aumento da
exposição ao estrogênio incluem menarca precoce, menopausa tardia, uso de contraceptivos orais combinados,
terapia de reposição hormonal contendo estrogênio, ausência de gestação e de amamentação).
Destaca-se que um tumor benigno não é um câncer, mas o tumor maligno sim.
A malignidade do tumor refere-se à capacidade de invasividade, prejudicando um organismo como um tanto e
localmente.
A metástase consiste em modificações das células tumorais (ex: alta produção de TGF-beta – faz com que haja a
modificação de motilidade das células, perdendo a aderência célula-célula, facilitando a sua migração), fazendo com
que haja a perda da função do tecido originado (ocorre uma menor especialização das células saudáveis). Há no
câncer, ainda, o desenvolvimento de novos vasos a fim de direcionar o sangue/nutrientes para a região de localização
do tumor. Por fim, destaca-se que esse tumor é caracterizado por um crescimento desordenado, tendo a possibilidade
de invadir tecidos adjacentes.
Nossa compreensão da patobiologia do câncer avançou substancialmente devido a novas estratégias integrativas
teóricas e experimentais que levam a uma perspectiva de rede mais complexa, dinâmica e interativa, onde a genética
está em diálogo constante com pistas micro e macro ambientais que contribuem para a etiologia e manutenção de
doenças malignas células.
Principais características do câncer:
- Resistência a morte celular: resiste aos mecanismo de morte celular.
- Sustentação da sinalização proliferativa: toda a proliferação celular será muito bem sinalizada.
- Evasão dos supressores de crescimento: os supressores que bloqueariam o crescimento celular não tem efeito nesses
tumores.
- Possibilidade de invasão e de metástase:
- Imortalidade: essas células não entram em morte celular.
- Indução da angiogênese: direcionamento de nutrientes.
Esses seis fatores, evidenciados na imagem abaixo, foram os primeiros a serem estudados.

Com o tempo mais estudo foram feitos, e descobriu-se pontos relacionados tanto a imunologia do organismo
quanto a sua genética.
Dentre os pontos que foram adicionados, temos:
- Desregulam as células energeticamente.
- Causam instabilidade genômica e mutações;
- Inflamações que promovem o desenvolvimento do tumor;
- Evitam a destruição imune.
O Sistema Imunológico e o Câncer:
A primeira relação percebida entre essas duas áreas do estudo, foi que indivíduos imunocomprometidos tendem a
desenvolver mais tumores do que aqueles que não são.
Em modelos animais, por exemplo, quando há animais Knock Out (desativação de um gene específico) para RAG e
STAT1, há o desenvolvimento de cânceres espontaneamente, uma vez que ocorre o comprometimento da vigilância
imunológica. Esse exemplo foi usado para indicar que há mecanismos e proteínas específicas que participam do
combate ou do impedimento da formação de câncer no organismo.
Um grande problema do câncer e do seu combate por vias imunológicas é que ele consistem em um tecido próprio, e
por isso muitas vezes os indivíduos não conseguem combater a sua formação. Por exemplo, quando se passava células
de um tumor de uma prole e transplantava para outro indivíduo da mesma prole, haveria a ocorrência do tumor neste
animal; mas caso esse transplante fosse feito para um indivíduo que foi imunizado (essa imunização foi feita a partir
da administração de células do tumor que foram mortas e dadas como antígeno; ou pelo fato de esse indivíduo já ter
tido combatido esse tumor antes) previamente, este conseguiria combater o tumor. A partir disso, evidenciou-se a
existência de antígenos tumorais e de mecanismos de respostas, por exemplo a partir de células TCD8+.
Na imagem abaixo, ainda, perceba que há transferência de células TCD8+ isoladas e específicas para o combate ao
antígeno do tumor para um rato que tem a doença. O resultado: regressão da doença.

De forma geral, o câncer se desenvolve em indivíduos que apresentam falhas na inibição de tumores; dentre as
dificuldades no combate ao câncer, têm-se:
- Os tumores apresentam baixo imunogenicidade por serem tecidos próprios.
- Há a necessidade de eliminação de todas as células tumorais, se não o combate não é efetivo.
- Os tumores podem possuir mecanismos de evasão, evitando a resposta imune.
Destaca-se, no entanto, que há alguns antígenos tumorais que podem ser reconhecidos como estranhos (por isso, para
a geração de vacinas, é essencial o estudo desses casos).
Identificação de resposta celular aos antígenos tumorais:
A identificação da resposta celular aos tumores se dá a partir do cultivo de células oriundas do paciente com diversos
antígenos tumorais diferentes; aqueles antígenos que eles citarem uma resposta (ativação), serão antígenos que serão
reconhecidos por essas células.
Identificação de resposta humoral aos antígenos humorais:
A identificação da resposta humoral aos tumores se dá a partir da técnica de SEREX.
A partir de uma biblioteca de cDNA (DNA vindo de um RNA) tumoral (indica o que a célula está expressando) faz-
se uma trasfecção de linhagens de célula. Cada cultura de célula receberá um cDNA, expressando determinada
molécula vindo de um tumor. Depois disso, administra-se amostras do paciente que possui anticorpo. Assim, é
possível determinar que há resposta humoral ou não para o antígeno tumoral específico (se sim, haverá uma resposta
humoral entre a amostra do indivíduo e a cultura com um cDNA específico).
Antígenos tumorais:
O estudo desses antígenos tumorais é importante para saber até que ponto o seu sistema imune pode combater um
tumor. Ainda, esse estudo permite a criação de vacinas para tumores específicos.
Esses antígenos podem ser classificados em:
Antígenos Específicos de Tumores: são antígenos que não são expressos em outras células além do tumor (origina-
se de mutações, gerando um neo-antígeno).
Antígenos Associados a Tumores: são antígenos que podem ser expressos em outras células, mas possuem
expressão diferencial (aumento na expressão – o interessante nesse ponto é que moléculas expressas em pequenas
quantidades geralmente não são alvos de tolerância, e por isso quando há um aumento do seu número, essa falta de
tolerância pode ser prejudicial) nos tumores.
Há ainda outras classificações que se sobressaem:
Produtos de genes mutados: são genes que já sofrerem alguma modificação; geralmente ocorrem em oncogenes (a
maior expressão desse gene gera o tumor) ou genes supressores de tumor. Esses genes estão relacionados a ciclo
celular e diferenciação celular, imprescindíveis ao desenvolvimento do tumor.
Uma célula normal pode sofrer uma mutação genética, ou seja, alterações no DNA dos genes. As células cujo material
genético foi alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades. Independentemente da exposição a
agentes cancerígenos ou carcinógenos, as células sofrem processos de mutação espontânea, que não alteram seu
desenvolvimento normal. As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que, a
princípio, são inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes transformam-se em oncogenes,
responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas
cancerosas.
Um proto-oncogene é um gene normal que se torna um oncogene devido a uma mutação ou ao aumento de expressão
gênica. As proteínas resultantes podem ser denominadas “oncoproteínas”. Os proto-oncogenes codificam proteínas
que ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular. Os proto-oncogenes também estão frequentemente
envolvidos com a transdução de sinal e com a execução de sinais mitóticos, geralmente através de seus produtos
proteicos. Com sua ativação, um proto-oncogene (ou seu produto) se transforma em um agente indutor de tumores,
um oncogene. Exemplos de proto-oncogenes incluem RAS, WNT, MYC, ERK e TRK. A expressão de oncogenes
pode ser regulada por microRNAs (miRNAs), pequenos RNAs com 21-25 nucleotídeos de comprimento que
controlam a expressão por downregulation. Mutações nesses microRNAs podem levar à ativação de oncogenes. Os
RNAs mensageiros antissenso podem, teoricamente, ser utilizados para bloquear os efeitos dos oncogenes.
Esses oncogenes, como dito, são responsável por produzir oncoproteínas, as quais serão apresentadas via MHC de
classe I. Há também a possibilidade de ela ser processada e apresentada por MHC II (quando ocorre a fagocitose da
célula pela APCs).
Destaca-se, no entanto, que esses oncogenes não necessariamente estão relacionadas a malignidade da doença.
Proteínas Celulares não-mutadas anormalmente expressadas: são aquelas proteínas, que mesmo não sofrendo
mutação podem levar resposta imune devido ao fato de o aumento de sua expressão não acompanhar os processos de
tolerância; isto é, moléculas expressas em pequenas quantidades geralmente não são alvos de tolerância, e por isso
quando há um aumento do seu número, essa falta de tolerância pode ser prejudicial) nos tumores. Isso geralmente
pode ocorrer quando há a mudança do antígeno de localização, o que aumenta essa expressão.
Antígenos de Vírus Oncogênicos: alguns vírus utilizam os mecanismos de sequestro do sistema de replicação celular
do hospedeiro para ele se multiplicar (ex: EBC, HPV e HTLV-1). Por causa disso, pode ocorrer o desenvolvimento
de tumores nas células infectadas (são os tumores mais imunogênicos, já que as proteínas virais são antígenos
estranhos).
Antígenos Oncofetais: são proteínas altamente expressas nos tecidos fetais (característicos no desenvolvimento
embrionário, mas não deveriam ser expressos quando o indivíduo é adulto) que deveriam estar silenciados ou
reduzidos.
Antígenos Glicolipídicos e Glicoproteícos Alterados: são aqueles antígenos ligados aos lipídios e as proteínas de
membranas, sendo possíveis altos terapêuticos (pois, são expressos no exterior da célula, sendo de fácil detecção).
Ainda, pode-se afirmar que eles não são exclusivos de tumores, sendo que na verdade podem estar relacionados com
sua maior expressão no tumor (mesmo fenômeno de tolerância citado anteriormente).
Antígenos de Diferenciação Tecido-Específicos: não necessariamente característicos só do tumor, são antígenos
que são específicos em certos tipos de tumores:
Ex: expressão de CD20 em linfomas; expressão de Tirosinase e MART-1 em melanomas.
Aula 22 - Imunologia dos Tumores (parte 2):
De forma geral, as Respostas Imunológicas contra tumores se dividem em respostas de imunidade inata (células NK
e macrófagos) e de imunidade adquirida (Linfócitos T e Anticorpos).
Resposta Imunológica contra tumores a partir da Imunidade Inata:
Células NK: reconhecem a ausência de MHC de classe I (um dos mecanismos de evasão dos tumores é a não
expressão dos MHC I, no entanto as células NK conseguem identificar células que utilizam essa estratégia). Há,
ainda, o reconhecimento de células opsonizadas por anticorpos. Ela também reconhece alguns antígenos tumorais
diretamente. Essas funções foram descobertas em camundongos deficientes em células T, evidenciando que células
da imunidade inapta também participariam do combate ao tumor.
Macrófagos: compõem as TAMS (Tumor associated Macrophages), que podem ser M1 ou M2.
Os macrófagos M1 são aqueles macrófagos com atividade clássica (atividade citotóxica, alta produção de enzimas e
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio). Esses são responsáveis pela inibição do tumor, levando a destruição das
células por meio de citotoxicidade mediada por anticorpo; liberação de enzimas, óxido nítrico; liberação de citocinas
como a IFN-gama levando a ativação de células T específicas; liberação de citocinas TNF levando a trombose nos
vasos que sustentam o tumor.
Os macrófagos M2 são aqueles ativadas por vias alternativas (regeneração dos tecidos, processos de angiogênese,
reparo tecidual, cicatrização). Esses são responsáveis por favorecer o crescimento tumoral, fazendo a produção de
diversos fatores que participam desse crescimento (VEFG, TGF-B ...). Assim sendo, eles prejudicam o combate ao
tumor.
Resposta Imunológica contra tumores a partir da Imunidade Adquirida:
Linfócitos T: pode ser feita a partir de Linfócitos TCD8+ e TCD4+.
TCD8+: são importantes no ato de destruição de células tumorais. Primeiramente, há um reconhecimento de antígenos
apresentados por MHC de classe I (diretamente ou por apresentação cruzada – APC fagocita e apresenta via MHC de
classe I) induzindo a ativação desse linfócito, causando os mecanismos efetores de citotoxicidade.
TCD4+: são importantes no ato de produção de citocinas, participando no auxilio ao desenvolvimento de CTLs;
citocinas liberadas pelos Th, como a IFN-gama e o TNF auxiliarão o aumento de expressão de MHC I (favorece a
apresentação de antígenos via MHC de classe I) e o aumento da sensibilidade aos CTLs.
Anticorpos: são produzidos nos plasmócitos, promovendo a opsonização, facilitando a fagocitose dos antígenos, mas
também participando da ativação do sistema complemento, o qual permitirá anafilotoxinas que atrairão e ativarão
outros leucócitos no combate ao tumor; por fim, há também a capacidade de realizar a citotoxicidade mediada por
anticorpos (ADCC): macrófagos e células NK irão reconhecer essa ligação anticorpos, ativando seus mecanismo de
citotoxicidade. Em casos de terapia com anticorpos monoclonais, essa é uma importante fonte de ação.
Mecanismo de Edição Tumoral:

Figura 1. Painel A: Representação esquemática das sequelas de eventos patogenéticos que seguem a falha de eliminação de
um agente infeccioso ou substância estranha, levando à persistência da configuração estranha com inflamação resultante,
imunopatologia na forma de doença autoimune ou malignidade. Painel B: As três fases da imunoedição do câncer: eliminação,
equilíbrio e escape correlacionados com a avaliação morfológica das células cancerosas emergentes durante esses vários
estágios. Durante a primeira fase de eliminação, apenas células normais são vistas (vermelho); as poucas células malignas que
emergem são removidas por apoptose; durante o equilíbrio, ambas as células normais (vermelhas) são vistas enquanto as
células cancerosas aparecem (verdes); durante a fuga, é observada uma predominância de células cancerosas (verde), sem
células normais evidentes.
O processo de imunoedição do câncer consiste em três fases: eliminação, equilíbrio e escape (Figuras 1 e 2).
A fase de eliminação corresponde ao conceito original de imunovigilância do câncer, em que as células tumorais
nascentes são reconhecidas e eliminadas com sucesso pelo sistema imunológico, retornando os tecidos ao seu estado
normal de função.
As células tumorais que escapam da fase de imunovigilância irão progredir para a fase de edição imunológica,
chamada de fase de equilíbrio da oncogênese avançada, onde a expansão e metástase do tumor são mínimas
(dormência do tumor) e geralmente ocorrem sem sintomas.
Na fase de equilíbrio, o sistema imunológico pode eventualmente eliminar todas as células tumorais, levando a um
resultado semelhante à fase de eliminação. Em um segundo cenário, a interação constante do sistema imunológico
com tumores por um longo período de tempo pode realmente "editar" ou esculpir o fenótipo do tumor em
desenvolvimento, resultando na imunosseleção de um tumor que foi moldado em uma forma menos imunogênica.
Os tumores que não são mais suscetíveis ao ataque imunológico, então progridem para o processo de imunoedição,
denominado "escape". O surgimento de sintomas clínicos de câncer geralmente se correlaciona com esse estágio de
fuga.
O tumor subverte o sistema imunológico, seja diretamente por meio de seu fenótipo não imunogênico, seja
indiretamente por meio de uma variedade de mecanismos imunossupressores.
Esse mecanismo de edição tumoral foi descoberto em uma paciente que tratou um melanoma durante 16 anos antes
de sua morte (esse melanoma estava na fase de equilíbrio, fazendo com que este não tivesse se desenvolvendo). Com
sua morte, os rins foram doados para dois receptores diferentes, e o melanoma se desenvolveu nos dois pacientes.
Vale lembrar que a saída desse estado de equilíbrio se deu porque no ato do transplante, o receptor deve passar por
procedimentos de imunossupressão; imunossupressão essa que permitiu o avanço do tumor para a fase de escape e
sua consequente expressão.
Mecanismos de Evasão:
Podem ser divididos em mecanismos intrínsecos e mecanismos extrínsecos:
Mecanismo Intrínsecos:
- Perda da expressão de antígenos imunogênicos: nesse
caso, o tumor deixa de expressar moléculas que geram
respostas, favorecendo a sua rápida proliferação.
- Antígenos inacessíveis: nesse caso, ocorre um processo de
mascaramento antigênico a partir de uma maior expressão
de glicocálice, construindo uma barreira geográfica que
impede o reconhecimento desses antígenos.
- Ausência de moléculas: nesse caso, consiste na ausência
de certas moléculas, como coestimuladores (impede a
ativação de células T – esse método de evasão pode ser
combatida a partir da estratégia de trasfecção de
coestimuladores CD80 e CD86) e MHC II (impede a
ativação de linfócitos TCD4+).
- perda da expressão de MHC I: não ocorre ativação de
linfócitos T.
- expressão de inibidores do sistema imune: expressão de
PD-1, CTLA-4 (compete pelo receptor CD28, inibindo a
coestimulação) e FasL, inibindo o processo de apresentação
eficiente
- secreção de moléculas supressoras: por exemplo, a
secreção de TGF-B1, estimulando respostas regulatórias de
células Treg, inativando as células que já foram ativadas
(estado de anergia).
Mecanismo extrínsecos:
- via macrófagos M2: produzem IL-10, TGF-B1 e VEGF, moléculas imunossupressoras.
- via células T e B regulatórias: a partir do mecanismo de exaustão de células T; e/ou liberação de citocinas IL-10 e
IL-35, que irão produzir células T regulatórias.
- via células supressoras mieloides derivadas de mieloides (MSDC): são células que não se maturaram
completamente, sendo responsáveis por produzirem citocinas IL-10, que são imunossupressoras.
Sistema imune na promoção do tumor:
- Estados de inflamação crônica como fator de risco:
Favorece o desenvolvimento do tumor a partir de sua alta capacidade de produzir fatores de crescimento e outras
proteínas essenciais no desenvolvimento do tumor.
- Tumores associados à infecção:
Como ocorre em casos de infecção de Hepatites B e C e bactérias Helicobacter Pylori. Isso ocorre porque no casos
dessas infecções há casos de inflamação constante que pode favorecer o surgimento do tumor (alta produção de
fatores de crescimento e outros ...).
Durante a inflamação aguda, as células imunes inatas, incluindo células fagocíticas e células NK, formam a primeira
linha de defesa imune e regulam a ativação subsequente de respostas imunes adaptativas. Durante a inflamação
crônica, esses papéis podem ser revertidos - ou seja, as respostas imunes adaptativas podem causar ativação contínua
e excessiva das células imunes inatas.
Enquanto as células imunes inatas ativadas de forma aguda contribuem para a ativação eficiente das células T, as
células imunes inatas cronicamente ativadas podem causar disfunção das células T através da produção de radicais
reativos de oxigênio.
Independentemente da causa inicial subjacente ou do mecanismo patogenético, se um agente infeccioso ou agressor
for eliminado de forma inadequada e persistir no tecido, ou se um tecido for submetido a um insulto e dano contínuo
que não cicatriza em tempo hábil, as respostas inflamatórias do hospedeiro podem persistir e exacerbar dano crônico
aos tecidos.
A falha na eliminação de uma substância estranha pode levar a um processo crônico, ou seja, mais progressão maligna
e expansão do câncer. Agora pode ser possível sobrepor os "três Es da imunoedição do câncer", isto é, eliminação,
equilíbrio e escape, sobre os três estágios progressivos da resposta imune que evolui da imunidade inata e adaptativa
e termina na fase irreversível crônica do câncer.
- Sistema Imune Inato:
Como discutido anteriormente, os macrófagos M2 são aqueles ativadas
por vias alternativas (regeneração dos tecidos, processos de angiogênese,
reparo tecidual, cicatrização). Esses são responsáveis por favorecer o
crescimento tumoral, fazendo a produção de diversos fatores que
participam desse crescimento (VEFG, TGF-B ...). Assim sendo, eles
prejudicam o combate ao tumor. Destaca-se, ainda, que esses
macrófagos também podem produzir metaloproteinases, associadas ao
remodelamento celular, e radicais livres (danificam o DNA, podendo
causar mutações).
- Sistema Imune Adquirido:
Promove ativação crônicas de células inatas (levam ao dano tecidual) e
o estímulo à proliferação celular.
Imunoterapia de tumores:
A terapia de tumores a partir de produtos relacionados com o sistema imune (imunoterapia) possui uma alta
especificidade, podendo combater o tumor sem prejudicar “muito” o que está em volta, o que potencializa a resposta.
As imunoterapia ativas consistem na estimulação da resposta do receptor, enquanto as imunoterapias passivas
consistem na entrega de uma resposta pronta.
Imunização ativa:
- Vacinação com antígenos tumorais: consiste na incubação de células dendríticas do paciente com antígenos tumorais
(aumenta a chance de apresentação dos antígenos) e depois retornar essas células novamente no paciente, já ativadas.
Há também a possibilidade de se aplicar plasmídeos contendo antígenos tumorais (aumenta a expressão desses
antígenos e estimula a resposta) e a vacinação para vírus oncogênicos (HPV** e Hepatites A e B).
- Aumento da Imunidade Tumoral através de coestimuladores e citocinas: pode-se aumentar essa imunidade a partir
da estimulação da produção dessas moléculas (importante quando não se sabe quais antígenos são imunogênicos),
favorecendo a atividade do sistema imune. Um exemplo de como isso pode ser feito: administração de IL-2 e B7 >
permite dois dos três mecanismos de ativação das células T (coestimulação e ligação de citocinas). Há também a
possibilidade de se administrar citocinas separadas. Por exemplo, administrar IL-2 estimularia a produção de outras
citocinas, como a TNF e IFN.

- Bloqueio das vias inibitórias: pode ser feito a partir do bloqueio de CTLA-4 e PD-1 (imuno checkpoints),
permitindo, assim, a coestimulação e a apresentação de antígenos, respectivamente; ou por meio da eliminação de
células T regulatórias (perigoso, pois pode causar autoimunidade!!).
- Estímulos inespecíficos do sistema imunológico: interessante em casos em que não se conhece o antígeno específico.
Isso pode ser feito a partir da utilização de substâncias inflamatórias ou a partir de agentes infectantes que não irão
causar dano ao indivíduo (ex: vacinação com o BCG – estimulará respostas imunes que desencadearão aumento de
citocinas e o aumento de moléculas regulatórios de forma inespecífica).
- Células CAR-T (Chimeric Antigen Receptor): consiste em um receptor composto por uma porção extracelular
variável oriunda de anticorpos, partes do TCR e motivos citoplasmáticos de cadeia Zeta (cadeia acessória do lado do
TCR – transdução do sinal), CD28 e outros. Nesse tratamento, retira-se células do paciente, multiplica as células T
do paciente in vitro e a transfecta com sequências que geram novos receptores quiméricos (transformam as células
do paciente). A vantagem desse método, é que há a criação de células com receptores que permitem a ativação dessas
células independente da apresentação de antígeno (o reconhecimento do antígeno através da porção extracelular do
receptor CAR será suficiente para gerar todos os estímulos para a ativação dessas células). De forma geral, o fato de
não depender dos três estímulos de ativação faz com que estas células sejam muito mais úteis no combate ao tumor,
uma vez que muitas estratégias de evasão desses antígenos serão ineficazes. Um problema dessa técnica é que caso
haja o reconhecimento de antígenos próprios, exatamente por ter essas estratégias, pode ser difícil contornar uma
situação de autoimunidade. Ainda assim, há possibilidade de contornar essa situação a partir da utilização de
receptores CAR universal (nesse receptor, diferentemente do CAR convencional, não há porção que reconhece o
antígeno, fazendo com que a porção Fab do anticorpo não esteja mais ligada ao receptor – essa ausência de ligação
faz com que essa célula CAR não seja ativada; isso evita o reconhecimento de antígenos próprios. Em casos de
recidiva da doença, pode se utilizar as células CAR-T convercíveis, que possuem a capacidade de “ligar” e
“desligar” a porção Fab supracitada.
Imunização Passiva:
Baseiam-se em gerar respostas foras do paciente e reimplantá-las no pacientes ou administrar respostas já prontas.
- Terapia celular adotiva: consiste em retirar do paciente células de defesa (linfócitos) e ativá-los com IL-2 em cultura
e retorná-las já ativadas ao paciente.

- Efeito enxerto-versus-leucemia: quando há um transplante de medula, o paciente que tem um determinado tumor
pode não reconhecer esse tumor pelo fato de ele ser próprio do indivíduo. No entanto, o enxerto de medula óssea
contém células imunes que podem combate-las.
- Terapia com anticorpos antitumorais:
- Anticorpos monoclonais: são anticorpos gerados fora do organismo do indivíduo em cultura de células B
monoclonais, e que respondem a um determinado antígeno (única especificidade); esse combate será feito a partir de
opsonição e fagocitose, ativação do sistema Complemento e a Citotoxicidade Celular mediada por anticorpos.
- Imunotoxinas: consiste em administrar moléculas tóxicas ao tumor a partir de um processo de “delivery”
mediado por anticorpos.

O avanço nessas técnicas de Delivery são muito úteis no que tange a redução de efeito sistêmico para drogas (atuam
diretamente no tumor), podendo ser até mais útil nos casos de vacinas. Destaca-se, ainda, que essas técnicas de
delivery são baseadas em processos de gatilho para a liberação do composto transportado, como o pH e a temperatura.
Câncer na pesquisa:
Hoje em dia a diversos focos de pesquisa, como:
- Modelos de indução: pode ser feita de diversas formas, como a partir de (1) injeção de células tumorais; (2)
administração de substâncias carcinogênicas (ex: nitrosaminas) a fim de induzir o câncer; e (3) a partir de vetores
virais transformadores de células tumorais (geralmente agem nos genes de ciclo celular).
Esses modelos de indução permite separar in vitro os tumores, facilitando assim a pesquisa de tratamentos para
estes.
- Manipulação do microambiente tumoral: pesquisas em busca do aumento da imunogenicidade e o
bloqueio/promoção da inflamação pelo tumor. Permite criar técnicas de combate mesmo aos tumores mais
agressivos.
- Tratamentos: consiste no desenvolvimento de fármacos mais específicos, produzindo novos fármacos e criando
novas técnicas de delivery, principalmente no que tange ao gatilho de temperatura.
Comentários adicionais:

Os agentes infecciosos desempenham um papel etiológico em aproximadamente 20% dos casos de câncer em todo o
mundo. Pelo menos, mais de dez patógenos, incluindo vírus, parasitas e bactérias, são conhecidos por contribuir para
a oncogênese, seja diretamente por meio da expressão de seus produtos proteicos ou indiretamente por meio de
inflamação crônica .
Até o momento, existem sete vírus oncogênicos [papilomavírus humano (HPV), vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da
hepatite B e C (HBV e HCV), vírus do linfoma de células T humanas 1 (HTLV-1), poliomavírus de células Merkel
(MCPyV) e vírus do sarcoma de Kaposi (KSVH ou HHV8)], uma bactéria oncogênica (Helicobacter pylori) e três
parasitas oncogênicos (Schistosoma haematobium, Opithorchis viverrini e Clonorchis sinensis), identificados como
patógenos relacionados ao câncer.
HBV, HCV, HPV e H. pylori são responsáveis por aproximadamente 5% de todos os casos de câncer, levando ao
carcinoma hepatocelular, câncer cervical e câncer de estômago, respectivamente.
Os patógenos geralmente podem ser divididos em carcinógenos diretos e indiretos.
Os patógenos carcinogênicos diretos HPV, HTLV-1, EBV, MCPyV e KSVH compartilham várias semelhanças.
Pelo menos uma porção crítica do genoma viral pode geralmente ser detectada em cada célula cancerosa, resultando
na expressão de oncogenes virais que interrompem os pontos de controle do ciclo celular, inibem a apoptose e
contribuem para a imortalização celular.
Em contraste, os patógenos carcinogênicos indiretos (HBV, HCV, H. pylori , S. haematobium , O. viverrini e C.
sinensis ) não induzem a expressão de oncogenes, mas em vez disso, sua infecção persistente leva a um estado
inflamatório crônico ou imunossupressão que limita os mecanismos de vigilância imunológica antitumoral.
Como a infecção persistente é uma marca registrada dos patógenos oncogênicos, há uma janela de oportunidade para
a prevenção do câncer tratando o patógeno antes da progressão maligna.
Os mecanismos oncogênicos virais geralmente incluem: instabilidade genômica, altas taxas de proliferação celular,
resistência à apoptose, mecanismos anormais de reparo de DNA, mudanças de polaridade celular e interferência com
encurtamento dos telômeros, que frequentemente coexistem com a evasão da resposta imune antiviral.
Persistência e / ou latência viral, em que há pouca ou nenhuma produção de partículas virais são biologicamente
compatíveis com o processo carcinogênico, por evitar a morte celular, mantendo o agente infeccioso escondido do
sistema imunológico.
A persistência viral no hospedeiro é alcançada pela integração do genoma viral no genoma celular ou pela expressão
de proteínas virais que igualmente segregam o genoma viral em células-filhas durante a partição celular.
O saldo líquido entre o vírus e o hospedeiro preserva a integridade de ambos.
A transformação celular provavelmente não é uma estratégia viral evolutiva, mas sim um acidente biológico que
raramente ocorre na interação vírus-hospedeiro.
Todos os tumores associados a vírus resultam da cooperação de vários eventos, envolvendo mais do que infecção
persistente e mecanismos de transformação viral.
Acertos oncogênicos adicionais são necessários para a transformação completa e, em linha com isso, uma taxa de
mutação aumentada de células infectadas em relação às células normais é frequentemente observada. Nesse cenário,
células infectadas latentemente por vírus oncogênicos podem ser alvos mais suscetíveis a ataques oncogênicos
adicionais.
Os mecanismos comuns de carcinogênese indireta, inflamação crônica, imunossupressão, oncomodulação e
linfoproliferação crônica induzida por antígeno são difíceis de demonstrar, pois não podem ser medidos in vitro.