Imunidade Inata

Conteudista: Prof. Me. Marcus Vinicius Ferreira de Araújo

Revisão Textual: Prof.ª Dra. Selma Aparecida Cesarin

Objetivos da Unidade:

Apresentar aprofundamento da resposta imune inata, destacando os receptores

envolvidos no reconhecimento dos agentes infecciosos e os componentes
envolvidos nessa resposta;

Abordaremos a resposta inflamatória e o recrutamento padrão dessa resposta

imune.

ʪ Contextualização

ʪ Material Teórico

ʪ Material Complementar

ʪ Referências
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ʪ Contextualização

Como vimos, o Sistema Imune apresenta duas respostas: a inata e a adaptativa. 

Agora, abordaremos a inata.

Você sabia que a imunidade inata pode nos ajudar em doenças muito perigosas, como a AIDS?

A resposta imunológica conhecida como inata é a linha de frente na defesa do organismo,

inclusive quando se trata da infecção pelo HIV. 

Em fórum, na 3ª Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Patogênese e

Tratamento do HIV, Alan Landay, do Rush Medical College, e Marcus Altfeld, da Harvard Medical
School, ambos nos Estados Unidos, falaram sobre dois tipos de células que compõem essa
resposta inata: dendríticas e Natural Killer (NK).

As NK constituem a primeira resposta a uma doença viral. 

Elas eliminam células infectadas e secretam citocinas para dar início ou modificar uma resposta
imunológica adaptativa. 

Seu número e sua atividade aumentam no início da infecção pelo HIV, mas, quando a doença se
torna crônica, essas células ativas e funcionais são perdidas. 

Logo no começo da epidemia de AIDS, nos Estados Unidos, Landay investigou um terço da
população infectada naquele país e descobriu que a atividade das NK estava deprimida nesses
pacientes. 

Segundo Altfeld, indivíduos com infecção não progressiva pelo HIV-1 têm níveis estáveis de NK. 

Ele constatou, em suas pesquisas, que essas células são capazes de inibir a replicação do HIV in
vitro.

Entre as células dendríticas, estão as PDC (Plasmacytoid Dendritic Cells), que são encontradas no
tecido linfoide. Há poucas delas no sangue e, quando expostas a agentes patógenos, secretam
interferon.

De acordo com Landay, as PDC impedem que as células T infectadas pelo HIV produzam
partículas virais. 

Suas pesquisas sugerem que existe uma relação entre o número de PDC e o estado clínico do
paciente.

"Os sobreviventes à doença apresentam uma quantidade maior dessas células", disse. 

Contudo, embora a terapia antirretroviral seja capaz de aumentar os níveis de células T, o

tratamento nunca restitui o número normal de PDC.

Landay também estudou a ação in vitro da molécula sintética CpG (oligodesoxinucleotídeos CpG
ou CpG ODN), que mimetiza o DNA de uma bactéria e estimula receptores de células
imunológicas. 

Ele verificou que essa molécula ativava as PDC e, portanto, poderia ser útil no desenvolvimento
de uma vacina terapêutica (FIOCRUZ).                                                    
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ʪ Material Teórico

Resposta Imune Inata

Nesta Unidade, continuaremos a discutir sobre o Sistema Imunológico, mas, agora,
aprofundando os principais tópicos mencionados na Unidade IV. 

Nesse contexto, começaremos com a resposta imune intata. 

A resposta imune inata é a linha de frente da defesa do hospedeiro. As invasões por

microrganismos são inicialmente contidas em minutos após o encontro com o agente
infeccioso. 

Embora a imunidade inata seja muito efetiva para prevenir que o organismo seja infectado por
microrganismos, os patógenos, por definição, são microrganismos que desenvolveram
maneiras de burlar as defesas inatas do organismo mais eficientemente do que outros
microrganismos. 

Uma vez que os patógenos dominem o Sistema Imunológico, vão requerer esforço conjunto das
respostas imune inata e adaptativa para eliminá-los do organismo. 

Mesmo com essa dificuldade, o Sistema Imune inato normalmente mantém alguns patógenos
sob controle, enquanto o Sistema Imune adaptativo acelera sua ação.

Como mencionado na anteriormente, os agentes causadores de doenças são divididos em: os

vírus, as bactérias, os fungos, os protozoários e os helmintos (vermes) (Tabela 1). 
Tabela 1 – Principais tipos de patógenos encontrados pelo sistema imune e algumas as
respectivas doenças causadas por eles
 Fonte: Adaptada de MURPHY, 2014, p. 39

Os protozoários e os vermes são chamados aqui de parasitas. Há uma gama de doenças causadas
por microrganismos (vírus, bactérias e fungos) e os parasitas, como pode ser observado na
Tabela 1.

Como também se observa na Tabela 1, há grande diferença no modo de ação e forma de vida e,
entre elas, a resposta imunológica inata tem uma gama de processos e moléculas mais
específicas para combatê-los.

Os patógenos podem ser intracelulares obrigatórios, como os vírus, que, para replicação, entram
na célula e, assim, devem ser reconhecidos e impedidos de nela entrar, ou detectados e
eliminados logo após a sua entrada. 

Outro tipo são os patógenos intracelulares facultativos, como a microbactéria, que podem
replicar dentro ou fora da célula (Figura 1). 
Figura 1 – Compartimentos intracelulares e extracelulares
nos quais os patógenos podem ser encontrados
Fonte: Adaptada de MURPHY, 2014, p. 40

#ParaTodosVerem: Imagem. Na parte superior esquerda, está descrito o local de

infecção, extracelular (em fundo azul), mostrando uma célula em amarelo e um
tecido em azul com partes vermelhas em sua superfície. Na parte superior
direita, em fundo azul, está a descrição “intracelular”, seguindo, logo abaixo, a
figura de uma célula em amarelo, e outra célula em amarelo, com vacúolos com
pontos vermelhos. Na parte central, à esquerda, em fundo amarelo, está a
descrição “organismos”, seguida dos nomes de microrganismos. Na parte
central, à direita, estão descritos nomes de vírus. Na parte inferior esquerda, em
fundo amarelo, está a descrição “imunidade protetora”, seguida do
complemento, fagócitos, peptídeos, anticorpos. Na parte inferior, à direita, está
escrito células NK, células T, Células T e NK dependentes da ativação do
macrófago. Fim da descrição.
Para os patógenos intracelulares, o Sistema Imune inato tem, em geral, dois meios de defesa: os
fagócitos, que fagocitam o patógeno antes da entrada na célula, ou as células NK, que podem
reconhecer e matar diretamente a célula infectada. 

As células NK são muito importantes, pois ajudam a manter infecções virais sob controle até que
a resposta adaptativa tenha sido gerada.

A evolução da resposta inata ocorreu juntamente com a dos microrganismos, protegendo os

organismos pluricelulares. 

Uma importante evidência que sugere que essa resposta tem um ancestral comum a todos os
pluricelulares é que a resposta imune inata de mamíferos é muito semelhante à encontrada em
plantas e insetos. Um exemplo são os receptores semelhantes à Toll (Toll-like receptors), que são
encontrados em todas as formas de vida pluricelulares. 

Os diferentes tipos da resposta inata agem nos distintos momentos da infecção. 

As barreiras epiteliais dificultam a entrada do microrganismo e, caso a barreira seja

ultrapassada, os fagócitos entram em ação no tecido.

Esses mesmos fagócitos, juntamente com as proteínas plasmáticas, agem na corrente

sanguínea. 

Duas importantes respostas da imunidade inata, que não foram abordadas na Unidade anterior,
são as respostas inflamatória e antiviral, que serão abordadas com mais detalhes neste tópico. 

De forma geral, a inflamação é o processo em que os leucócitos e as proteínas plasmáticas são

enviados para o local da inflamação para eliminar e destruir o agente causador da infecção.

A defesa antiviral é composta por modificações nas células, a fim de não permitir a replicação
viral e aumentar a suscetibilidade à morte pelos leucócitos. 
Quando se trata de resposta imune inata, três pontos são de grande importância: 

Como o sistema imune inato reconhece microrganismos e células lesionadas?

Como os diferentes componentes da imunidade inata atuam para combater

diferentes tipos de microrganismos?

Como as reações imunes inatas estimulam as respostas imunes adaptativas?

Reconhecimento da Resposta Imune Inata

A capacidade de reconhecimento da resposta inata é válida para estruturas moleculares que
possuem as características de patógenos microbianos, mas não células de mamíferos (Figura
2). 

As substâncias que estimulam o reconhecimento dessas respostas denominam-se Padrões

Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP, do inglês, Pathogen-Associated Molecular
Patterns). 

Os diferentes tipos de microrganimos, como bactérias, vírus e fungos, expressam diferentes

tipos de PAMP, tais como ácidos nucleicos e proteínas em microrganismos e carboidratos e
lipídeos que não são sintetizados em mamíferos, como lipopolissacarídeos de bactérias gram-
positivas.
Figura 2 – Comparação da especificidade e receptores da
imunidade inata e da imunidade adaptativa. Ig,
 Imunoglobulina (anticorpo); TCR, receptor da célula T
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 34

#ParaTodosVerem: Imagem. Na parte superior da Figura, em fundo azul,

encontram-se tópicos como: característica, imunidade inata e imunidade
adaptativa. Na Figura, da esquerda para a direita e de cima para baixo, está
descrito: especificidade, em fundo rosa, na imunidade inata destacando os
PAMPS, destacados em azul, e, na imunidade adaptativa, destacando os
antígenos em azul e os anticorpos em rosa. Número de moléculas microbianas,
em fundo rosa, na imunidade cerca de 1000 e na imunidade adaptativa maior do
que 10 elevado à sétima potência. Número de receptores, em rosa, na imunidade
inata, presos à membrana celular com formato de foice e estrelas, e, na
imunidade adaptativa, anticorpos rosa, vermelho e azul. Distribuição de
receptores, em fundo rosa, na imunidade inata em todas as células e na
imunidade adaptativa sendo clonal, clones de linfócitos com especificidade.
Genes codificadores de receptores, em fundo rosa, na imunidade inata,
codificado em todas as células e na imunidade adaptativa formada pela
recombinação somática. Discriminação de próprio e não próprio, em fundo
rosa, na imunidade inata sim e na imunidade adaptativa sim. Fim da descrição.

Além das moléculas abordadas anteriormente, a resposta imune inata reconhece, também,
produtos microbianos essenciais para a sobrevivência desses organismos. 

Esse tipo de reconhecimento é importante, pois são componentes que não podem ser perdidos
e, assim, não são escondidos pelos microrganismos na tentativa de evitar o reconhecimento do
hospedeiro. 

Um exemplo é o RNA viral de fita dupla, que desempenha importante papel na replicação de
certos vírus. 

Outro importante reconhecimento dessa resposta são as moléculas endógenas que são
produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas, denominadas Padrões Moleculares
Associadas a Danos (DAMP). 

O DAMP é o resultado dos danos celulares causados pela infecção ou na indicação de lesões
celulares assépticas como toxinas químicas, queimaduras, traumas e redução do suprimento
sanguíneo, mas não são liberados por células mortas por apoptose.
Para realizar o reconhecimento dos PAMP e dos DAMP, a resposta imune inata utiliza proteínas
presentes no sangue e nos fluidos extracelulares, mas, principalmente, nos receptores
dispostos em diferentes porções das células e moléculas solúveis no sangue e na secreção das
mucosas. 

As células que expressam esses receptores são os fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células
dendríticas, algumas células epiteliais e muitas outras células que compõem tecidos e órgãos.  

Esses receptores são chamados de receptores de reconhecimento de padrões, expressos tanto

na membrana plasmática quanto na endossômica, no citoplasma, o que possibilita que a
resposta imune inata possa agir tanto em agentes presentes dentro, quanto fora das células
(Figura 3). 

O mecanismo de ação desses receptores envolve a sua ligação com os PAMP e os DAMP, ativando
uma sinalização que gera funções antimicrobianas e pró-inflamatórias.
Figura 3 – Moléculas de Reconhecimento de Padrões do
Sistema Imune Inato e suas localizações celulares. Existem
cinco famílias principais de receptores celulares na
imunidade inata: TLRs, CLRs (receptores lectina tipo C),
NLRs (receptores do tipo NOD), RLRs (receptores do tipo
RIG) e CDSs (sensores de DNA citosólico)
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 37

#ParaTodosVerem: Imagem. Título, extracelular circulado por vermelho. Na

parte superior esquerda, existe um receptor do tipo Toll, com base roxa e azul e
com ápice rosa em forma de foice inserido na membrana celular. Na parte
superior direita, existe um receptor lecitina marrom em formato de Y inserido
na membrana celular. Na parte inferior esquerda, com fundo branco, está
destacada a palavra citosólico, e, logo abaixo, está o receptor tipo NOD com dois
cilindros verdes, um marrom e um verde com uma estrutura em formato de
foice na extremidade. Ainda do lado inferior esquerdo, encontra-se o receptor
do tipo RIG, representado por um cilindro verde ligado a um cilindro azul, e, por
 fim, no lado esquerdo inferior, está representado o sensor de DNA citosólicos
(CDS), representado em verde. Na parte inferior direita, existe uma forma
circular, com a delimitação em marrom, e na parte interna, com fundo branco,
está em destaque a palavra endossomal circulada em vermelho, e, logo abaixo, o
receptor TLR, com uma base roxa e azul e uma extremidade em forma de foice,
inserido na delimitação da forma circular. Fim da descrição.

Diante dessa introdução, é possível aprofundarmos sobre os receptores celulares de

reconhecimento de padrões de PAMP e DAMP. 

As células que expressam as maiores quantidades desses receptores são os fagócitos e as células
dendríticas, demonstrando seu papel crucial para a ingestão dos patógenos, como fazem os
macrófagos e os neutrófilos (fagócitos), no estímulo a uma resposta inflamatória e, por
subsequência, uma resposta adaptativa, como é o papel das células dendríticas. 

Dentro desses diversos receptores, está uma família de moléculas evolutivamente conservadas
de receptores denominados receptores semelhantes às Toll (TRL), que são glicoproteínas que
reconhecem grande variedade de microrganismos. 

Existem 9 tipos desses receptores, os TRL1 a TRL9 (Figura 4). 

 Figura 4 – Estrutura, localização e especificidade dos TRL
de mamíferos 
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 39

Diferentes TLRs reconhecem muitos produtos microbianos

estruturalmente diferentes:TLRs na membrana plasmática
são específicos para componentes da parede celular de
bactérias; TLRs endossomais reconhecem ácidos nucleicos.
TLRs contêm um domínio de ligação ao ligante composto
por motivos ricos em leucina e um domínio de sinalização
citoplasmática do receptor de interleucina-1 (IL-1) do tipo
Toll (TIR). ds, Dupla fita; LPS, lipopolissacarídio; ss, fita
simples.

#ParaTodosVerem: Imagem. Na parte superior da Figura, existe o título bactéria

gram-positiva e bactéria gram-negativa, em fundo azul. Na parte superior
esquerda, inserida na membrana celular, com coloração marrom e roxa, está
inserido o receptor TLR-1 lipopeptídeos bacterianos, com base roxa e azul, e
extremidade em foice, em marrom, e o receptor TLR-2 lipopeptídeos
bacterianos e peptídeoglicano bacteriano, com base roxa e azul e extremidade
em foice em verde. Na parte superior direita, inserida na membrana celular, com
coloração marrom e roxa, estão inseridos o receptor TLR-6 lipopeptídeo
bacteriano, com base roxa e azul, e extremidade em foice em amarelo, o receptor
TLR-4 LPS, com base roxa e azul e extremidade em foice em amarelo e o
receptor TLR-5 flagelina bacteriana, com base roxa e azul e extremidade em
foice em roxo. Na parte inferior central, está destacado um endossomo,
estrutura circular com delimitação marrom e roxa, a parte central com fundo
branco. Na delimitação do endossomo, estão inseridos os receptores: TLR-3
dsRNA com base roxa e azul e extremidade em forma de foice amarela; TLR-7s
sRNA com base roxa e azul e extremidade em forma de foice azul; TLR-8 ssRNA
com base roxa e azul e extremidade em forma de foice marrom; TLR-9 CpG DNA
com base roxa e azul e extremidade em forma de foice amarela. Fim da
descrição.

As TRLs são capazes de reconhecer compostos como o LPS e o ácido lipoteicoico, constituintes
de paredes celulares de bactérias gram-negativas e gram-positivas, respectivamente. 

Reconhecem, também, a flagelina, uma subunidade proteica presente nos flagelos das bactérias
móveis. 
Para os vírus, sua ligação se dá no RNA de fita simples e dupla, e para fungos (mananas), ligam-
se nas manosas. 

Como dito anteriormente, a resposta inata se dá tanto em microrganismo como em moléculas

endógenas que indicam dano celular. 

Para essas moléculas, o TRL participa ativamente no reconhecimento, incluindo as moléculas de

choque térmico (HPS), as chaperonas, que estão relacionadas à resposta ao estresse, a proteína
do grupo box de alta mobilidade 1 (HMGBI), que se liga ao DNA e está envolvida no reparo
gênico. 

Se essas proteínas estiverem localizadas extracelularmente, elas ativam os TLR2 e TRL4 em

células dendríticas, macrófagos e outros tipos de células.

Já foi demonstrada a grande diversidade de forma dos TLRs e as células em que são expressas. 

Adicionalmente, esses receptores podem ser encontrados tanto na membrana celular quanto
nas membranas intercelulares, sendo que os TRL 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos nas membranas
plasmáticas, reconhecendo os PAMP no ambiente extracelular, principalmente, os LPS e o ácido
lipopoteicoico das bactérias por meio dos TRL 2 e 4, respectivamente. 

Já no interior das células, são expressos os TRL 3, 7, 8 e 9, principalmente, no retículo

endoplasmático rugoso, detectando diversos ácidos nucleicos. 

O TRL 3 ainda pode detectar as fitas duplas de RNA de vírus, mas o RNA de fita simples é
reconhecido pelo TRL8. 

Já o TRL9 pode se ligar a fitas de DNA simples e dupla, em que não são apenas expressos por
microrganismos. 

No entanto, é específico dessas moléculas a região endossômica, o que diferencia as moléculas

do hospedeiro que não se relaciona ao endossoma dos microrganismos, mas o DNA e o RNA
microbiano podem terminar no endossoma dos fagócitos ou das células dendríticas ao serem
fagocitadas. 

Por fim, para as células danificadas, os TRL 3, 7, 8 e 9 podem identificar componentes saudáveis
de moléculas estranhas ou de células do próprio corpo, quando são danificadas.

O ponto do mecanismo de resposta pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização da
qual esses receptores iniciam nos fatores de transcrição que, por sua vez, induzem a expressão
gênica cujos produtos são importantes para a realização da resposta inflamatória (Figura 5). 

As principais vias de sinalização são as MyD88 independente de TRIF, que ativa NF-kB e IRF4.
 Figura 5 – Funções de Sinalização do TRL. Os TRL1, 2, 5 e 6
usam proteína adaptadora MyD88 e ativam os fatores de
transcrição NF-kB e AP-1
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 39

O TRL3 usa a proteína adaptadora TRIF e ativa os fatores de

transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar ambas as vias.
Os TRL7 e 9 presentes no endossoma utilizam o MyD88 e
ativam NF-kB e IRF7 (não mostrados). Representação das
funções de sinalização de receptores do tipo Toll (TKRs),
que ativam mecanismos sinalizadores similares,
envolvendo proteínas adaptadoras e levam à ativação de
fatores de transcrição. Esses fatores de transcrição
estimulam a produção de proteínas que medeiam a
inflamação e a defesa antiviral. NF-κB, Fator nuclear κB.

#ParaTodosVerem: Imagem. Na parte superior esquerda, está a descrição

“engajamento de TLR por moléculas bacterianas ou virais”. Na parte superior
direita, inserido na membrana celular representada em marrom e roxo,
encontra-se um receptor com base roxa e azul e extremidade em foice amarela,
com a descrição “repetições ricas em leucina”. Na parte central esquerda,
encontram-se as descrições: “recrutamento de proteínas adaptadoras”;
ativação de fatores de transcrição” e “NF NF-κB” representado por um cilindro
bege ligado a um cilindro marrom. Na parte central direita, está representado o
IRFs (fatores reguladores de interferona), dois hexágonos beges ligados. Na
parte inferior esquerda, o NF-κB passa por uma membrana, seta preta, e, nesse
local, com fundo roxo, liga-se ao DNA, dupla fita em amarelo, com as seguintes
descrições: “expressão aumentada de: citocinas moléculas de adesão,
cioestimuladores” seta preta “inflamação aguda, estimulação de imunidade
adaptativa”, circulado por uma linha vermelha. Na parte inferior direita, o IRFs
passa por uma membrana, seta preta, e, nesse local, com fundo roxo, liga-se ao
DNA, dupla fita em amarelo, com as seguintes descrições: “produção de
interferona tipo I (IFN α, β) seta preta “estado antiviral” circulado por uma linha
vermelha. Fim da descrição.

Os membros da família do fator nuclear κB (NF-κB) promovem a expressão de várias citocinas e

moléculas de adesão endotelial, que exercem papéis essenciais no processo inflamatório, assim
como os fatores reguladores de interferona (IRFs – Interferon Regulatory Factors), que
estimulam a produção das citocinas antivirais interferons tipo I (IL-1). 
Em caso de doenças autossômicas recessivas raras, com quadros de infecções recorrentes, elas
são originadas por mutações que afetam TLRs ou suas moléculas sinalizadoras, destacando a
importância dessas vias na defesa do hospedeiro contra microrganismos. 

Como exemplo, podemos citar os indivíduos com mutações no TLR-3, que são mais suscetíveis
a infecções pelo herpes-vírus simples, sobretudo encefalite, enquanto mutações em MyD88, a
proteína adaptadora downstream de vários TLRs, tornam os indivíduos suscetíveis a
pneumonias bacterianas (Figura 5).

Vídeo
Immune Response, Toll Like Receptors (TLR) Pathway 

Immune Response, Toll Like Receptors (TLR) Pathway - IMGENEX

Os receptores citosólicos de PAMP e DAMP auxiliam a resposta imune inata no citoplasma e,
juntamente com os TRL, estão associados à resposta inflamatória. 

As principais classes desses receptores (citosólicos) são os receptores semelhantes à

NOD (Nucleotide Oligomerization Domain) e os receptores semelhantes à RIG, que desempenham
função importante em alguns tipos de bactérias e parasitas, que apresentam mecanismos de
escape para as vesículas fagocíticas, pois esses microrganismos apresentam toxinas que criam
poros na membrana da célula hospedeira, o que inclui as membranas endossômicas, permitindo
a esses patógenos chegar ao citoplasma. 

Diante disso, esses receptores são uma importante defesa.   

Os receptores semelhantes à NOD (NLR, do inglês NOD-like receptors) pertencem a uma

subfamília de mais de 20 proteínas citosólicas que reconhecem os PAMP e os DAMP
citoplasmáticos. 

Além disso, são capazes de recrutar outras proteínas que fazem parte da via de sinalização da
inflamação. 

Essa família de receptores apresenta ao menos 3 diferentes domínios que possuem estruturas e
funções distintas.  

As diferentes estruturas são: um domínio muito rico em leucinas (sua estrutura de

reconhecimento é semelhante ao TRL), o domínio NACHT (proteína neuronal de inibição de
apoptose conhecida como NAIP e outras proteínas como CITA, HET-E e TPI), o domínio efetor,
que tem função de recrutar proteínas para o processo de sinalização. 

Os receptores NOD1 e NOD2 (subfamília dos NLR) possuem o domínio CARD. 

Os receptores são expressos no citoplasma por diversas células, como as epiteliais mucosas e os
fagócitos, e respondem à peptidoglicanas contidas nas paredes celulares das bactérias, mais
especificamente, a NOD1, que conhece moléculas presentes em bactérias gram-negativas, e a
NOD2, que é principalmente expressa em células intestinais de Paneth, que reconhece uma
molécula chamada peptídeo muramil expressa tanto em bactérias gram-negativas quanto em
gram-positivas. 

Outro grupo de receptores é o NLRP (subfamília NLR), que se liga aos PAMP e aos DAMP
citoplasmáticos, e vai realizar a resposta por meio dos inflamassomas, que geram formas ativas
de citocina inflamatória denominada IL–1 (Figura 6). 

Atualmente, são conhecidos 14 tipos de NLRP, sendo muitos deles com o mesmo domínio efetor
Pirina. 

Dos 14 tipos de NLRP, apenas 3 foram bem estudados: os IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1. 

De forma geral, com a ativação dos receptores IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1, por meio de um
agente microbiano ou por alterações de íons ou moléculas endógenas, esses receptores se ligam
a outras proteínas por interações homotípicas, formando um complexo designado
inflamassomo, que se liga a proteínas NLRP3, que se ligam a proteínas adaptadoras e essas, por
sua vez, ligam-se a uma forma percussora de uma enzima inativa chamada caspase I e, com essa
interação, com as proteínas adaptadoras, são ativadas, ou seja, a caspase I só é ativada após o
recrutamento do complexo inflamassomo. 

A principal função da caspase I é clivar formas percussoras de citoplasmáticas inativas de duas

citosinas homólogas denominadas IL-1β e IL-18, gerando as formas ativas dessas citocinas. 

A resposta RLRP-inflamassomo como, por exemplo, as ligações às proteínas RLRP3 explicadas

acima, são induzidas por diversos fatores citoplasmáticos como produtos microbianos,
substâncias cristalinas como ácido úrico (um resíduo da quebra de DNA, indicando dano
nuclear) e cristais de colesterol, trifosfato de adenosina extracelular (dano mitocondrial), que se
liga aos purinoceptores da superfície celular e redução da concentração plasmática de íons de
potássio (K+), que, geralmente, estão associados a infecções e estresse celulares. 
Dentro dos produtos microbianos, estão flagelina, dipeptídeo muramil, LPS, toxinas formadoras
de poros e RNA bacteriano e viral. 

Já as substâncias cristalinas são derivadas do ambiente como o amianto ou a sílica, e podem ser
também de origem endógena como o pirofosfato de cálcio, o urato monossódico provindo de
células mortas, que também pode liberar para o meio extracelular ATP e este gerar, também, a
formação do inflamassomo. 

A grande quantidade de agentes sugere que a ligação desses compostos não ocorre diretamente,
como os RLPRs, e sim de forma indireta, como íon potássio, vinda de toxinas de bactérias
formadoras de poros. 

Outras formas de ligação podem ser as espécies reativas de oxigênio (radicais livres) e também
podem induzir o inflamossomo (Figura 6). 
Figura 6 – Inflamassomo. A ativação RLRP3-
inflamassomo que culmina na ativação do pró-IL-1β e a
IL-1 ativa
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 42
 #ParaTodosVerem: Imagem. Na parte superior esquerda, está a descrição
“bactérias patogênicas ATP extracelular”, com as bactérias representadas em
dois cilindros marrons com flagelos, seta vermelha atravessando a membrana
celular, estrutura marrom e roxa. Na parte superior esquerda, abaixo da
membrana celular, em um quadro com fundo rosa, encontra-se: NLRP3
(sensor) estrutura com um cilindro verde e um marrom com extremidade em
foice denteada rosa com sinal de + abaixo; adaptador uma estrutura ovalada roxa
e uma estrutura ovalada verde, com sinal de + abaixo; caspase-1 (inativa), uma
estrutura cilíndrica azul, ligada a outra estrutura cilíndrica azul, ligada a uma
estrutura cilíndrica roxa, com seta negra indicando o inflamossomo NLRP3,
estrutura em forma de estrela com o centro verde, margeado por estruturas
roxas e cilindros marrons com extremidades em forma de foice denteada, com
projeções maiores em azul e roxo claro. Na parte superior direita, existe um
canal na membrana celular pelo qual passa uma seta preta em direção ao
exterior da célula pela qual passa K+; no interior da célula em fundo braço estão
as descrições: “produtos bacterianos, cristais, efluxo de K+, espécies reativas de
oxigênio”, seta marrom indicando para um quadro com fundo rosa se encontra:
NLRP3 (sensor) estrutura com um cilindro verde e um marrom, com
extremidade em foice denteada rosa, com sinal de + abaixo; adaptador uma
estrutura ovalada roxa e uma estrutura ovalada verde, com sinal de + abaixo;
caspase-1 (inativa), uma estrutura cilíndrica azul, ligada a outra estrutura
cilíndrica azul, ligada a uma estrutura cilíndrica roxa. Na parte inferior esquerda,
encontra-se o núcleo com fundo roxo e o DNA em amarelo, com a descrição
“transcrição do gene pró-IL-1β, seta negra saindo do núcleo para pró-IL-1β,
estrutura enovelada em roxo, seta negra IL-1β, estrutura cilíndrica roxa. Na
parte inferior direita, IL-1β, seta negra atravessando a membrana celular,
estrutura marrom e roxa, IL-1β secretada, estrutura cilíndrica roxa, inflamação
aguda (destacada por borda vermelha). Fim da descrição.

Os últimos receptores abordados nesta Unidade serão os receptores semelhantes ao RIG, que
são sensores citolíticos de RNA viral, respondendo a ácidos nucleicos de vírus por meio de
produção de interferons antivirais tipo I.   
Leitura
Inflamassomos

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ACESSE

Resposta Inflamatória
A inflamação é uma resposta muito importante para o combate a infecções, sendo que para que
ela ocorra, três papéis fundamentais devem acontecer (Figura 7). 

O primeiro é o oferecimento de células e moléculas efetoras adicionais para os sítios de infecção

para aumentar a morte dos microrganismos invasores pelos macrófagos (Figura 8). 

O segundo é a barreira física, por meio de coagulação microvascular, para que haja a prevenção
da dispersão da infecção (Figura 8).
Figura 7 – Representação de uma resposta inflamatória,
demonstrando as alterações desencadeadas pelo agente
inflamatório
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 55
 
#ParaTodosVerem: Imagem. Parte superior esquerda, cilindros verdes com
flagelos representando microrganismos, membrana celular com várias
camadas de estrutura cilíndricas em marrom, com uma parte cilíndrica em
vermelho que a atravessa. Na parte central esquerda, estrutura cilíndricas verdes
com flagelos, seta pontilhada apontando para uma estrutura ovalada verde,
outra roxa e uma marrom com projeções, com seta negra apontando para
pontos roxos. Na parte central, estrutura cilíndricas verdes com flagelos. Na
parte central a direita estruturas cilíndricas roxas e azuis margeadas por
círculos amarelos menores, seta negra apontando par uma célula roxa com
núcleo roxo escuro e uma porção central branca. Na parte inferior a esquerda
um vaso sanguíneo com células roxas, vermelhas. Na parte inferior à esquerda,
células roxas e vermelhas, seta negra apontando para as estruturas cilíndricas
roxas margeadas por círculos amarelos menores. Fim da descrição.
O terceiro e último é relacionado ao reparo dos tecidos lesados. No local da infecção, a resposta
inflamatória é começada pelos macrófagos, dando início a uma caracterização das respostas
inflamatórias: a dor, a vermelhidão, o calor e o edema naquele local da infecção (Figura 7).  

Essas quatro características descritas ocorrem devido a quatro tipos de mudanças nos vasos
sanguíneos, nos quais ocorreu a infecção, aumento do diâmetro vascular, o que gera elevação do
fluxo sanguíneo (calor e vermelhidão). 

No entanto, ocorre a redução da velocidade desse fluxo, sobretudo, nas superfícies internas dos
pequenos vasos sanguíneos locais, mudança nas células endoteliais que revestem os vasos
sanguíneos, que começam a expressar moléculas de adesão celular que ligam os leucócitos
circulantes. 

Essa combinação da lentidão do fluxo sanguíneo com as moléculas de adesão, agora expressas,
permite maior eficiência na adesão de leucócitos ao endotélio e sua migração para dentro do
tecido. Esse processo é chamado de extravasamento. 

Todas essas mudanças são iniciadas por citocinas e quimiocinas produzidas por macrófagos
ativados (Figura 8).

Figura 8 – Um processo infeccioso acaba por estimular os

macrófagos a liberarem citocinas e quimiocinas, dando
 início ao processo inflamatório, promovendo alterações
nos vasos sanguíneos devido à infecção
Fonte: Adaptada de MURPHY, 2014, p. 83

#ParaTodosVerem: Imagem. Da esquerda para direita, temos: um retângulo

com título em fundo azul: “as citocinas produzidas pelos macrófagos causam
dilatação dos pequenos vasos sanguíneos locais, logo abaixo, em fundo branco,
uma estrutura ovalada amarela com centro branco, seta triângulo amarelo,
citocinas, e círculo laranja, quimiocinas, seta círculo com borda rosa com
bastonetes vermelhos e um círculo amarelo com centro branco e um círculo
azul em seu interior. Desse retângulo, sai uma seta para o próximo retângulo.
Retângulo com título em fundo azul “o aumento da expressão de moléculas de
adesão pelo endotélio faz os leucócitos se moverem para a periferia dos vasos
sanguíneos. Logo abaixo, em fundo rosa, uma estrutura ovalada amarela, com
dois bastonetes vermelhos ao seu redor e um círculo, com borda rosa, com uma
estrutura ovalada amarela, com uma parte interior branca, ligada à borda rosa,
do lado interno, por uma estrutura em forma de bastão azul e uma outra
estrutura ovalada, com vários grânulos em seu interior, também ligada à borda
rosa por uma estrutura em forma de bastão azul. Desse retângulo, sai uma seta
para o próximo retângulo. Retângulo com o título em fundo azul: “os leucócitos
extravasam no local da infecção”. Logo abaixo, em fundo rosa, uma estrutura
ovalada amarela, com dois bastonetes vermelhos ao seu redor e um círculo com
borda rosa, com uma estrutura ovalada amarela, com uma parte interior branca
saindo dela e uma outra estrutura ovalada com vários grânulos em seu interior,
ligada à borda rosa por uma estrutura em forma de bastão azul. Ao redor dessa
estrutura ovalada rosa também existe estrutura ovalada com vários grânulos em
seu interior. Desse retângulo, sai uma seta para o próximo retângulo. Retângulo
com título em fundo azul: “ocorre coagulação sanguínea nos microvasos”. Logo
abaixo, em fundo rosa, um círculo com borda rosa, com interior todo
quadriculado. Ao seu redor, estruturas ovaladas amarelas, com porção branca e
grânulos em seu interior, e estruturas ovaladas amarelas, com porção branca e
grânulos em seu interior ligadas com bastonetes vermelhos. Fim da descrição.

Com o início da inflamação, as primeiras células brancas que chegam ao local são os neutrófilos,
seguidos pelos monócitos, que lá se diferenciam em macrófagos teciduais. 

Além dos macrófagos, os monócitos são capazes de originar células dendríticas no tecido
também. 

Essa diferenciação dependerá do sinal que recebem do ambiente, como, por exemplo, a citocina,
fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e a interleucina-4 (IL-4),
que vão induzir os monócitos na diferenciação em células dendríticas. 

Já outras citocinas e o fator estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF) vão estimular a

diferenciação para macrófagos (Figura 9). 

Observam-se, durante o último estágio da inflamação, outros leucócitos presentes, como

eosinófilos e linfócitos. 

Figura 9 – Entrada e diferenciação dos monócitos

circulantes no sangue
Fonte: Adaptada de MURPHY, 2014, p. 84
 
#ParaTodosVerem: Imagem. Da esquerda para a direita, temos três retângulos.
No primeiro retângulo, temos o título em fundo azul: “o monócito liga-se às
moléculas de adesão do endotélio vascular próximo ao local de infecção e recebe
o sinal de quimiocina”. Logo abaixo, círculos amarelos com uma parte branca
em seu interior, com partes verdes e azuis e projeção de filamento com bolas
amarelas ligadas a ele se ligam a uma estrutura rosa ligada a uma sequências
linear de cubos azuis, com círculo branco em seu interior. Abaixo dos cubos, em
fundo azul claro, com linhas se entrelaçando, há um círculo verde quimiocina.
 No segundo retângulo, o título em fundo azul: “o monócito migra para o tecido
subjacente, uma sequência linear de cubos azuis com centro branco, é
atravessado por uma estrutura amarela com centro branco e estruturas verdes e
amarelas presas a ela, ligando-se a círculos verdes em um fundo azul, com
linhas entrelaçadas. No terceiro retângulo, o título em fundo azul: “o monócito
diferencia-se em macrófago e migra para o local de infecção”, em fundo branco
a descrição “lúmen do vaso sanguíneo”, sequência linear de cubos azuis com
círculo branco em seu interior, fundo azul com linhas entrelaçadas e estrutura
ovalada amarela clara, com círculo interno amarelo escuro e bolas brancas no
seu interior, com estruturas externas azuis e verdes se ligando a círculos verdes.
Fim da descrição.

A terceira maior mudança nos vasos sanguíneos nos quais ocorre a infecção é o aumento da
permeabilidade vascular. 

Isso acontece porque as células do endotélio que revestem as paredes dos vasos sanguíneos
ficam mais separadas uma das outras, levando à saída do fluido e de proteínas do sangue para o
lado do tecido, causando o inchaço ou o edema e a dor, além do acúmulo de proteínas
plasmáticas cuja função é auxiliar na defesa do hospedeiro. 

Essas mudanças no endotélio são conhecidas em geral como ativação endotelial. 

A quarta mudança é a coagulação em microvasos que auxilia na prevenção da difusão de

patógeno para o tecido infectado (Figura 7).

Essas mudanças são induzidas por uma variedade de mediadores inflamatórios liberados devido
ao reconhecimento do patógeno pelos diversos receptores presentes nos macrófagos. 

Além deles, outros mediadores são importantes como mediadores lipídicos da inflamação: as
prostaglandinas, os leucotrienos e o fator ativador de plaquetas (PAF), que são rapidamente
produzidos pelos macrófagos por vias enzimáticas que degradam os fosfolipídeos de
membrana. 

Suas ações são seguidas por aquelas das citocinas e as quimiocinas que são sintetizadas e
secretadas pelos macrófagos em resposta aos patógenos. 
A citocina denominada fator de necrose tumoral (TNF-α), por exemplo, é um potente ativador
do endotélio celular. 

Outra maneira pela qual o rápido reconhecimento dos patógenos induz resposta inflamatória é
por meio da ativação da cascata do complemento. 

Um dos produtos de clivagem da reação do complemento é um peptídeo chamado C5a, potente

mediador da inflamação, com diferentes atividades. 

Além de aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de algumas moléculas de

adesão, atua como potente quimioatraente de neutrófilos e monócitos. 

O peptídeo C5a também ativa fagócitos e mastócitos locais, os quais, por sua vez, são
estimulados para liberar seus grânulos, que contêm as pequenas moléculas inflamatórias
histamina e a citocina TNF-α. 

Em casos de ferimentos, o dano aos vasos sanguíneos induz imediatamente outras duas
cascatas enzimáticas protetoras. 

O sistema quinina é uma cascata enzimática de pró-enzimas plasmáticas, que é induzida pelo
dano aos tecidos, produzindo vários mediadores inflamatórios, incluindo o peptídeo vasoativo
bradicinina. 

O sistema quinina é o exemplo de cascata de protease, também conhecido como cascata

enzimática de ativação, no qual as enzimas são inicialmente inativas, ou na forma de pró-
enzimática. 

Depois que o sistema é ativado, a protease ativada quebra e ativa a próxima protease da série, e
assim por diante. 

A bradicinina causa aumento na permeabilidade vascular que promove influxo de proteínas

plasmáticas para o local do tecido lesado. 
Isso também causa dor que, embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problema e
leva à imobilização da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminação da infecção. 

O sistema de coagulação é outra cascata de proteases que é iniciada no sangue depois do dano
dos vasos sanguíneos. 

Essa ativação leva à formação de um grumo de fibrina, cujo papel normal é prevenir a perda de
sangue. 

Em relação à imunidade inata, contudo, o coágulo barra a entrada de microrganismos

infecciosos para a corrente sanguínea. 

A cascata de quinina e a cascata de coagulação sanguínea são igualmente iniciadas pelas células
endoteliais ativadas e também têm importante papel na resposta inflamatória contra patógenos,
mesmo que não ocorram ferimentos ou danos teciduais (Figura10).
 Figura 10 – Demonstração da sequência de eventos na
migração de leucócitos sanguíneos para sítios de infecção
Fonte: Adaptada de ABBAS, 2021, p. 58
 
#ParaTodosVerem: Imagem. Na parte superior esquerda, está a descrição
“leucócito”, com uma estrutura globular roxa com projeções em forma de Y
(integrina – estado de baixa afinidade) e M (ligante de selectina), seta negra em
direção à selectina (estrutura azul) ligação entre a estrutura globular roxa e a
selectina. Na parte superior direita, estão as descrições: “ativação de integrina
por quimiocinas”, “adesão estável” e “migração ao longo do endotélio”, seta
roxa larga e comprida com a descrição “fluxo sanguíneo”. Logo abaixo,
estrutura ovalada roxa ligada à lelectina, integrina, seta negra, estrutura
globular roxa atravessando camada celular cilíndrica branca. Na parte inferior
esquerda, em fundo azul, está escrito proteoglicana, citocinas (TNF, IL-1), seta
negra passando por estrutura circulares marrons e se tornando seta pontilhada,
estrutura globular verde (macrófago estimulado por microrganismos), com
uma projeção em marrom em forma de foice e, em seu interior, dois vacúolos
com fundo branco contendo cada vacúolo uma estrutura circular marrom com
projeções, seta pontilhada em direção a estruturas amarelas em formato de
pedaços de pizza. Na parte inferior direita, em fundo azul (matriz extracelular),
estrutura cilíndrica roxa circundada por estruturas amarelas em formato de
pedaços de pizza e vários filamentos rosas (fibrina e fibronectina. Fim da
descrição.

Dessa forma, minutos após a penetração no tecido pelo patógeno, a resposta inflamatória causa
um influxo de proteínas e células que podem controlar a infecção. 

Isso estabelece uma barreira física na forma de coágulo sanguíneo, limitando a dispersão da
infecção e fazendo com que o hospedeiro fique alerta ao local da infecção.

Dieta e Imunidade
Um quadro de desnutrição promove aumento da suscetibilidade dos indivíduos a processos
infecciosos, suscetibilidade que também pode ser atribuída a condições sanitárias e à higiene
pessoal precária, à alta densidade demográfica e à educação inadequada sobre saúde. 
Entretanto, uma condição de desnutrição proteico-calórica tem efeitos significativos sobre a
imunocompetência. 

A atrofia disseminada dos tecidos linfoides e a redução substancial dos linfócitos T CD4
circulantes estão na base do grave comprometimento da imunidade celular. 

Em linhas gerais, um quadro de deficiência de vitaminas B6 (piridoxina), B9 (ácido fólico), C e E

leva a um comprometimento das respostas imunes.

Uma deficiência de íons também pode levar a uma redução da capacidade do sistema imune,
como exemplo, podemos citar o zinco e o ferro. 

Em casos de uma deficiência de zinco, é possível notar redução da atividade do timo e,

consequentemente, dos hormônios tímicos, fator que promove um desequilíbrio dos linfócitos
Th1/Th2 para respostas com predomínio de Th2, diminuindo a efetividade da vacinação e
culminando com o declínio da atividade das células fagocitárias e células NK. 

Já em casos de uma deficiência nutricional de ferro, acaba por comprometer a função oxidativo
dos neutrófilos e macrófagos, pois a enzima flavocitocromo NADPH oxidase tem o íon ferro como
seu cofator (grupo prostético).

Vitaminas A e D e suas Ações como Imunomoduladores

O desenvolvimento de linfócitos T reguladores e Th2 é estimulado pela presença do ácido
retinóico (metabólito derivado da vitamina A).

Contudo, esse mesmo metabólito acaba por inibir a produção de linfócitos Th17. Como exemplo
de células que produzem o ácido retinóico podemos citar as células dendríticas presentes no
intestino. 

Outra vitamina importante para o sistema imune é a vitamina D, QUE também é produzida por
macrófagos ativados E pode ser estimulada por uma condição de hipercalemia ligada com a
sarcoidose. 
A vitamina D atua como inibidora da proliferação de linfócitos T, assim como da produção de
citocinas por Th1, condição essa promovendo uma retroalimentação em locais de inflamação
em que os macrófagos ativados por IFNγ produzem vitamina D. 

Além desses fatos, a vitamina D também exerce ação que promove uma infrarregulação na
apresentação de antígeno pelos macrófagos, levando à formação de células gigantes
multinucleadas em lesões granulomatosas crônicas.

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Anti-inflamatórios: Ação Farmacológica sobre um dos Fenômenos
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ʪ Referências

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COICO, R.; SUNSHINE, G. Imunologia. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2010. Disponível em:
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DELVES, P. J. R. Fundamentos de imunologia. 13. ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2018. Disponível
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LEVINSON, W. Microbiologia médica e imunologia. São Paulo: Grupo A, 2016. Disponível em:
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MENEZES, C. A. et al. Genetic polymorphisms and plasma concentrations of leptin (rs7799039) and

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MURPHY, K.; TRAVERS, P., WALPORT, M. Imunologia de Janeway. 8.ed. Porto Alegre: Artmed,
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