Resumo Das Aulas de Imunologia

Prof. Dr.
Claudio Vieira da Silva

Universidade Federal de Uberlândia
RESUMO DAS AULAS

DE IMUNOLOGIA
Prof. Dr. Claudio Vieira da Silva
2021
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Princípios Gerais
A imunologia é o estudo dos eventos celulares e moleculares
que ocorrem em resposta ao contato com microrganismos e
outras macromoléculas estranhas.
A resposta imune consiste na função fisiológica do sistema
imune promovendo a defesa contra microrganismos
infecciosos e eliminação de substâncias estranhas não
infecciosas e produtos de células próprias danificadas.
A superfície do corpo humano formada por tecido epitelial
queratinizado e as superfícies mucosas constituem
importantes barreiras físicas contra a entrada de
microrganismos. Contudo, quando danificadas se tornam as
principais vias de entrada de patógenos que podem se alojar
em qualquer parte do corpo. Em decorrência da circulação
sanguínea e linfática a imunidade é sistêmica o que torna
possível a presença dos componentes do sistema
imunológico ao longo de todo o corpo onde quer que a
infecção ocorra.
Órgãos do sistema imune

Órgãos linfoides primários: locais onde as células do
sistema imunológico são geradas e amadurecidas. Temos
como órgãos linfoides primários a medula óssea onde todas
as células são geradas e o timo que consiste no local onde
os linfócitos T são amadurecidos.
Órgãos linfoides secundários: locais onde as respostas
imunológicas adaptativas se iniciam.
Temos os linfonodos presentes ao longo de todo o corpo
humano sendo onde a resposta a antígenos drenados pela
circulação linfática se inicia.
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Baço, órgão onde a resposta imunológica adaptativa se

inicia contra antígenos presentes na circulação sanguínea.
Componentes celulares
Células polimorfonucleares
Mastócitos, basófilos e eosinófilos são tipos celulares
que compartilham a propriedade comum de terem grânulos
citoplasmáticos contendo vários mediadores inflamatórios e
antimicrobianos os quais são liberados das células mediante
ativação. Estão envolvidas na proteção contra infecções por
helmintos e nas reações causadoras de doenças alérgicas.
No caso de mastócitos, essas células somente são vistas no
tecido e ainda é desconhecida a célula sanguínea
precursora que se diferencia em mastócitos nos tecidos.
Neutrófilos constituem a população mais abundante de
leucócitos circulantes e o principal tipo celular nas reações
inflamatórias agudas. São células de vida curta cuja principal
função é fagocitar microrganismos.
Células mononucleares
Monócitos são fagócitos sanguíneos que se transformam
em macrófagos ao migrarem para os tecidos. Os monócitos
também podem se diferenciar em células dendriticas
Os macrófagos apresentam alta capacidade fagocitica
ingerindo microrganismos e células mortas e promovem o
reparo de tecidos lesados estimulando o crescimento de
novos vasos sanguíneos e a síntese de colágeno para o
processo de cicatrização tecidual. Eles também atuam como
células apresentadoras de antígeno para os linfócitos.
Células dendríticas são células extremamente eficientes
na fagocitose de microrganismo, degradação deles e
apresentação de antígeno provenientes dos patógenos aos
linfócitos. Essas funções das células dendríticas as colocam
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em uma posição singular no sistema imune atuando como

sentinelas de infecção.
Célula Matadora Natural (natural killer – NK) faz parte da
imunidade inata e deriva de um progenitor linfoide cuja
função é reconhecer células do hospedeiro sob estresse,
lesadas ou infectadas e eliminá-las por citotoxicidade direta
Linfócitos consistem em duas classes distintas com
diferentes funções e produtos proteicos.
Linfócitos B são células produtoras de anticorpos. Os
linfócitos B podem se diferenciar em plasmócitos.
Linfócitos T são células mediadoras da imunidade celular
sendo subdividida em dois subgrupos
Linfócitos TCD4 produtoras de citocinas que estabelecem
uma conexão entre a imunidade inata e adaptativa
Linfócitos TCD8 que são células citotóxicas capazes de
matar células infectadas por microrganismos.
Componentes moleculares
Proteínas do Sistema Complemento: proteínas séricas
produzidas no fígado que se ativam em cascata na
superfície de patógenos cujos efeitos incluem intensificação
da inflamação, fagocitose e lise osmótica do patógeno.
Citocinas: amplo grupo de proteínas secretadas que
regulam e coordenam muitas atividades das células
envolvidas nas respostas imunológicas.
Quimiocinas: grande família de citocinas que estimulam o
movimento dos leucócitos e regulam a migração dos
leucócitos do sangue para os tecidos.
A defesa contra microrganismos é mediada por respostas
sequenciais e coordenadas que são denominadas
imunidade inata e adaptativa.
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A imunidade inata também chamada de imunidade natural

ou nativa é essencial para a defesa contra microrganismos
nas primeiras horas ou dias após a infecção.
A resposta imune inata combate microrganismos por meio
de duas reações principais: pelo recrutamento de fagócitos
e outros leucócitos que destroem o microrganismo
provocando a inflamação; e pelo bloqueio da replicação do
patógeno (ex: vírus) ou matando células próprias infectadas
sem a necessidade de uma reação inflamatória. A
magnitude da resposta imune inata não altera mediante
exposições repetidas ao mesmo patógeno.
A imunidade inata é mediada pelo sistema imune inato
composto por barreiras físicas e químicas, tais como os 1.
epitélios e os produtos antimicrobianos presentes em
secreções como suor, saliva e lágrima; 2. Monócitos,
Macrófagos, Neutrófilos, Células Dendríticas, Mastócitos,
Eosinófilos, Basófilos e Células Matadoras Naturais - NK e
3. proteínas do sistema complemento, citocinas e
quimiocinas.
Células dendritícas e macrófagos desempenham um
importante papel da resposta imune inata que consiste na
iniciação da resposta imune adaptativa. Essas células tem o
papel de apresentar antígenos provenientes da digestão
intracelular do patógeno às células da imunidade adaptativa.
Nesse contexto, essas células são chamadas de células
apresentadoras de antígeno (APC) e as células dendríticas
são as mais especializadas.
A resposta imune inata fornece a defesa inicial contra a
infecção em questão de horas e apresentam o antígeno
estranho aos linfócitos que iniciam a resposta imune
adaptativa que ocorrerá ao longo de dias envolvendo uma
série de mecanismos que vamos estudar ao longo do curso.
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A resposta imune adaptativa, também chamada específica

ou adquirida, é estimulada pela exposição a agentes
infecciosos aumentando em magnitude e capacidade
defensiva após exposição sucessiva ao mesmo
microrganismo. O sistema imune adaptativo reconhece e
reage a um grande número de substâncias microbianas e
não microbianas chamadas antígenos.
A resposta imune adaptativa é mediada por linfócitos T,
linfócitos B e seus produtos. Dentre as características da
resposta imune adquirida podemos citar as propriedades
dos linfócitos: especificidade e diversidade - envolvem a
expressão de receptores para epitopos diferentes gerando
uma grande diversidade de linfócitos distribuídos
clonalmente; memória – geração de células de memória de
vida longa e específicas que respondem de forma mais
rápida e com maior magnitude em exposições subsequentes
ao mesmo patógeno; autotolerância – habilidade dos
linfócitos em não reagirem de forma prejudicial aos
antígenos do próprio individuo em condições normais.
Enquanto a imunidade inata fornece os primeiros sinais de
perigo e estimulam a iniciação da resposta imune adquirida,
esta, frequentemente trabalha intensificando os
mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os
mais eficazes no combate aos microrganismos.
Assim, durante o desenvolvimento das respostas imunes
adaptativas os linfócitos que nunca responderam ao
antígeno são chamados de virgens. A ativação desses
linfócitos via apresentação de antígeno promovida pela APC
leva a proliferação desses linfócitos resultando em um
aumento do número de clones antígeno-específicos,
denominado expansão clonal. Esse processo é seguido pela
diferenciação dos linfócitos ativados em células capazes de
eliminar o patógeno e que são chamadas células efetoras e
também se diferenciam em células de memoria que
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sobrevivem por longos períodos e montam fortes respostas

após encontros repetidos com o antígeno.
Uma vez que a resposta imune adaptativa tenha erradicado
a infecção, o estimulo para a ativação dos linfócitos se
dissipa e a maior parte das células efetoras morrem,
resultando no declínio da resposta.
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas,
denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por
células.
A imunidade humoral é mediada por anticorpos que são
produzidos pelos linfócitos B.
Linfócitos B que reconhecem antígenos estranhos proliferam
e se diferenciam em plasmócitos que secretam diferentes
anticorpos com funções distintas.
Os anticorpos tem a habilidade de neutralizar o
microrganismo e suas toxinas, marcam o microrganismo
para sua eliminação pelos fagócitos e pelo sistema
complemento.
A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa
contra microrganismos e suas toxinas localizados fora das
células.
Já a imunidade mediada por células é mediada pelos
linfócitos T. Essa imunidade promove a destruição de
microrganismos dentro dos fagócitos bem como a morte de
células infectadas para eliminar os reservatórios celulares
da infecção.
Portanto, a resposta imune mediada por células é eficiente
contra patógenos que foram fagocitados e que
eventualmente sobrevivem dentro dos fagócitos e que
infectam e se replicam em diversos tipos celulares do corpo.
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Os mecanismos da resposta imune adaptativa mediada por

célula estão diretamente relacionados com os diferentes
subtipos de linfócitos T.
Os linfócitos T CD4 ou auxiliares têm suas funções
mediadas pela secreção de citocina que regulam
positivamente a resposta imune inata.
Os linfócitos TCD8 ou citotóxicos têm a habilidade de matar
células infectadas por microrganismos.
Já os linfócitos TCD4 reguladores atuam principalmente na
inibição da resposta imune.
A habilidade dos leucócitos de migrarem para os órgãos
linfoides secundários, destes para a circulação e desta para
os locais de infecção envolve interações de múltiplos passos
entre o leucócito e endotélio vascular que vai depender do
padrão de citocinas e quimiocinas presentes naquele
ambiente, de receptores de quimiocina presentes na
membrana dos leucócitos e da presença de moléculas de
adesão presentes tanto na membrana do leucócito quanto
na superfície de células do endotélio vascular e da matriz
extracelular
Em um processo infeccioso, macrófagos presentes no sitio
da infecção secretam citocinas pró-inflamatórias como fator
de necrose tumoral (TNF) e interleucina 1 (IL-1) que ativam
as células endoteliais de vênulas próximas a produzirem
moléculas chamada selectinas, ligantes para integrinas e
quimiocinas
As selectinas medeiam a adesão fraca dos leucócitos
sanguíneos ao endotélio fazendo com que os leucócitos
rolem ao longo da superfície endotelial. As quimiocinas
produzidas nos tecidos infectados circundantes ou pelas
células endoteliais são expostas na superfície do endotélio
e se ligam a receptores presentes na membrana dos
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leucócitos em rolamento, o que resulta na ativação das

integrinas dos leucócitos para um estado de alta afinidade
de ligação. As integrinas ativadas se ligam aos seus ligantes
presentes nas células endoteliais mediando a firme adesão
dos leucócitos. Os leucócitos se arrastam pelas junções
entre as células endoteliais e migram para o tecido infectado.
Por fim, o entendimento desses fundamentos da resposta
imunológica nos permite entender como nosso corpo nos
protege naturalmente contra reinfecções por patógenos e
assim também entendermos o funcionamento de vacinas e
soros antiofídicos.
Assim, podemos dividir a imunidade em imunidade ativa e
passiva, sendo que a imunidade ativa é conferida pela
resposta do hospedeiro a um microrganismo após infecção
natural ou artificialmente por meio do processo de
vacinação. Essa resposta é específica e gera memória
imunológica.
Já a imunidade passiva é conferida pela transferência
adotiva de anticorpos específicos para um determinado
microrganismo ou toxina. Nesse caso, podemos citar a
transferência natural de anticorpos da mãe para o feto
durante a gestação e também a transferência artificial de
soro imune para o tratamento de envenenamentos com
peçonhas de serpentes por exemplo. O soro empregado
normalmente é produzido em cavalos e são administrados
passivamente ao indivíduo envenenado. Nesse caso há a
especificidade do soro mas sem geração de memória
imunológica já que o organismo do receptor não estimulou
suas próprias células para produzirem o anticorpo específico
e nem teria tempo para isso.
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Imunidade inata
Mecanismos de defesa sempre presentes e prontos para
combater microrganismos e outros agentes agressores
As barreiras físicas e químicas bloqueiam a entrada
microbiana por meio das zônulas de oclusão formadas entre
as células epiteliais bem como pela produção de peptídeos
antimicrobianos.
As células epiteliais produzem duas famílias de peptídeos
antimicrobianos que são as defensinas e catelicidinas.
As defensinas são produzidas por células epiteliais em
superfícies mucosas e apresentam toxicidade direta aos
microrganismos e participam na ativação dos leucócitos.
Catalicidinas são produzidas por células epiteliais de
barreira na pele, trato gastrointestinal e trato respiratório e
conferem proteção contra infecções da mesma forma que as
defensinas.
Os epitélios de barreira contem também certos tipos de
linfócitos chamados linfócitos T intraepiteliais.
Os linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do
hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e
matando células infectadas.
Moléculas
Sistema Complemento
A primeira etapa da ativação do sistema complemento
consiste no reconhecimento de moléculas presentes na
superfície de microrganismos mas não na superfície das
células do hospedeiro.
Esse reconhecimento se dá de três formas, cada uma das
quais referida como uma via distinta da ativação.
Assim temos:
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A via clássica que é iniciada pelo reconhecimento da

presença de anticorpos ligados à superfície do
microrganismo.
A via alternativa que se inicia quando a proteína C3 do
sistema complemento interage com moléculas presentes na
superfície de microrganismos, como o LPS bacteriano.
E finalmente a via da lectina que é deflagrada por uma
proteína plasmática chamada lectina ligante de manose cuja
sigla em inglês é MBL. Essa lectina reconhece resíduos de
manose terminais em glicolipideos e glicoproteínas
microbianas.
O reconhecimento de microrganismos por qualquer uma das
três vias resulta na geração de pequenos fragmentos
proteicos solúveis tais como C3a e C5a que apresentam
atividade quimiotática para leucócitos, aumentando assim o
processo inflamatório local e fragmentos proteicos maiores
como o C3b que fica aderido a superfície do microrganismo
marcando-o para fagocitose. Esse processo de marcação
para facilitar a fagocitose é chamado de opsonização.
Nas etapas tardias da ativação várias proteínas C9 perfuram
a membrana do microrganismo formando poros que
induzem a lise osmótica do patógeno. Esse conjunto de
proteínas C9 é chamado de complexo de ataque a
membrana.
Citocinas
TNF, IL-1 e IL-6 produzem múltiplos efeitos locais e
sistêmicos.
TNF e IL-1 atuam nos leucócitos e no endotélio induzindo
inflamação aguda e ambos induzem a expressão de IL-6 em
leucócitos.
As três citocinas medeiam os efeitos protetores da
inflamação incluindo a indução de febre, síntese de
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proteínas de fase aguda pelo fígado e produção aumentada

de leucócitos pela medula óssea.
O TNF sistêmico pode causar anormalidades patológicas
que levam ao choque séptico, incluindo função cardíaca
diminuída, trombose, vazamento capilar e resistência a
insulina.
Reconhecimento do microrganismo se dá por meio de
receptores de membrana
Células fagocíticas do sistema imune inato, macrófagos,
células dendríticas e neutrófilos reconhecem estruturas
moleculares frequentemente compartilhadas por classes de
microrganismos e essas estruturas são chamadas padrões
moleculares associados aos patógenos (PAMPs).
Diferentes tipos de microrganismos expressam PAMPs
diferentes. Essas estruturas incluem ácidos nucleicos Tais
como, RNA de dupla fita encontrado em vírus que estão se
replicando e sequencias de DNA ricas em citosina e guanina
(chamadas ilhas de CpG) não metiladas encontradas em
bactérias; presença do aminoácido N-formilmetionina típico
de proteínas bacterianas e carboidratos e lipídios complexos
sintetizados por microrganismos como o LPS bacteriano.
O sistema imune inato também reconhece moléculas

endógenas, do próprio individuo, que são produzidas ou
liberadas por células danificadas ou que estão morrendo.
Essas substâncias são chamadas de padrões moleculares
associados ao dano (DAMP) ou alarminas. Como exemplos
de DAMPs, podemos citar a liberação de proteínas de
choque térmico e nucleares como as histonas; presença de
peptídeos derivados da degradação da matriz extracelular,
como peptídeos oriundos da degradação de proteoglicanas.
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Para o reconhecimento dos PAMPs e DAMPs, as células do

sistema imune inato expressam em sua membrana
plasmática, no citoplasma e na membrana de fagossomos
receptores de reconhecimento de padrão, os chamados
PRRs. Podemos citar como exemplos, os receptores do tipo
toll (TLR), sensor de DNA citosólico (CDS), receptores do
tipo NOD (NLR) e receptores do tipo RIG (RLR).
Os microrganismos ingeridos são internalizados para dentro

dos fagossomos os quais se fundem aos lisossomos para
formar os fagolisossomos onde os microrganismos são
mortos por espécies reativas do oxigênio, do nitrogênio e por
enzimas proteolícas.
Apresentação de antígeno
Como o sistema imune gera um amplo número de clones de
linfócitos, cada um dos quais com especificidade diferente,
há pouquíssimas células T e B virgens específicas para um
dado antígeno. Cerca de uma em um milhão de linfócitos.
Esse pequeno número tem de conseguir localizar o antígeno
estranho para controlar a infecção. Contudo, é impossível
para poucas células T especificas para um antígeno
qualquer patrulharem constantemente todos os possíveis
tecidos onde o microrganismo possa estar. O mecanismo
que resolve esse problema é um sistema especializado para
capturar um antígeno a partir do seu sitio de entrada e leva-
lo para órgãos linfoides ao longo dos quais as células T
virgens circulam. Esse sistema é formado pelas células
apresentadoras de antígenos – APC
Células apresentadoras de antígeno
Profissionais
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Células dendríticas: são as células mais capacitadas para

capturar, transportar e apresentar antígenos aos linfócitos T
virgens nos órgãos linfoides secundários.
Macrófagos: nas respostas imunes celulares, os
macrófagos apresentam antígenos de microrganismos
fagocitados para os linfócitos T efetores
Linfócitos B: nas respostas imunes humorais, ou seja nas
respostas com produção de anticorpos, os linfócitos B
internalizam antígenos proteicos, digerem e apresentam
peptídeos derivados dessas proteínas as células T CD4
efetoras.
Outras APCs:
Células nucleadas: todas as células nucleadas podem
apresentar peptídeos aos linfócitos T CD8 efetores.
Propriedades dos antígenos reconhecidos pelos
linfócitos T
Os linfócitos T reconhecem apenas peptídeos
Os receptores antigênicos dos linfócitos T são específicos
para antígenos peptídicos exibidos na membrana plasmática
das APCs em associação com moléculas do MHC.
O que são essas moléculas do MHC?
Trata-se do Complexo de histocompatibilidade principal que
consiste em proteínas altamente polimórficas ou seja são
proteínas que apresentam regiões com alta variabilidade na
sequência de aminoácidos em uma mesma pessoa e entre
uma pessoa e outra. é possível que essa alta taxa de
variação nas moléculas do MHC garantam que a especíe
humana seja capaz de lidar com a diversidade quase
ilimitada de microrganismos e assim, a população fica
protegida da perda devastadora de vidas decorrentes de
infecções emergentes, ou seja, a preservação da
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variabilidade nas moléculas de MHC possibilita a existência

de pessoas cujos sistemas imunes sejam capazes de
apresentar peptídeos de praticamente qualquer
microrganismo.
Existem duas classes principais de moléculas de MHC:
MHC da classe I que é expressa em todas as células
nucleadas e apresenta antígeno para os linfócitos T CD8
MHC da classe II que é expressa apenas em células
apresentadoras de antígeno profissionais e apresenta
antígeno para os linfócitos T CD4.
Processamento de antígenos proteicos
As vias de processamento antigênico convertem antígenos
proteicos presentes no citosol ou em fagolisossomos em
peptídeos e carregam esses peptídeos em moléculas de
MHC para exibição aos linfócitos T.
As proteínas presentes no citosol são degradadas pelos
proteassomos para produzir peptídeos que são exibidos em
moléculas de MHC da classe I para os linfócitos TCD8
Equanto que,
As proteínas ingeridas a partir do meio extracelular e
aprisionadas em vesículas são degradadas nos
fagolisossomos e os peptídeos são apresentados em
moléculas de MHC da classe II para os linfócitos T CD4.
Sabemos que a APC profissional especializada em ativar
linfócitos T virgens são as células dendriticas, as quais são
dotadas de alta capacidade fagocítica e portanto são
potentes ativadoras de linfócitos TCD4 virgens pela
apresentação de antígenos fagocitados via MHC da classe
II.
Contudo, existem situações que o antígeno estranho já está
presente no citosol de células que não necessariamente
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sejam células dendriticas. Por exemplo, antígenos tumorais

e antígenos de patógenos intracelulares.
Sabemos também que toda célula nucleada expressa MHC
da classe I mas elas vão conseguir apresentar antígenos
somente para linfócitos T CD 8 efetores.
Então como é que o sistema imune consegue ativar os
linfócitos TCD8 virgens que estão nos órgãos linfoides?
Para tanto, o sistema imunológico lança mão de uma
estratégia chamada de apresentação cruzada.
Em que consiste essa apresentação cruzada?
As células dendríticas fagocitam as células infectadas ou as
células tumorais e os antígenos que inicialmente entram na
via do fagolisossomo se desviam para o citosol e assim são
processados pelos proteassomos e apresentados via MHC
da classe I e não da classe II como seria de se esperar em
caso de fagocitose. Nesse sentido as células dendríticas
conseguem ativar os linfócitos T CD8 virgens que se
tornarão efetores e a partir daí conseguirão interagir com as
demais células do corpo que estejam infectadas ou que
sejam provenientes do tumor.
Imunidade Adaptativa Celular

Ativação dos Linfócitos T
Os linfócitos T virgens circulam por todo o corpo em estado
de repouso e somente adquirem capacidades funcionais
poderosas após sua ativação. Essa ativação ocorre em
órgãos linfoides especializados como os linfonodos, baço e
tecidos linfoides de mucosa onde os linfócitos virgens
encontram as APCs.
Os linfócitos T virgens se movem no interior dos órgãos
linfoides interagindo fraca e rapidamente com muitas células
dendríticas, mas, interagem fortemente quando encontram a
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célula dendritica apresentando o antígeno para o qual

expressam receptores específicos. Daí eles param de se
moverem.
Esse reconhecimento induz várias respostas biológicas nas
células T: secreção de citocinas e proliferação levando a
expansão clonal.
Diferenciação de linfócitos virgens em linfócitos
efetores e de memória.
O reconhecimento do antígeno pelos linfócitos T induz a
secreção de citocinas por ex. a IL-2 que pormove a
proliferação desses linfócitos, fenômeno chamado de
expansão clonal e posterior diferenciação desses linfócitos
em células efetoras e de memória. Na fase efetora da
resposta, os linfócitos TCD4 efetores respondem ao
antígeno produzindo citocinas com várias atividades como o
recrutamento e ativação de leucócitos e de linfócitos B
enquanto que os linfócitos TCD8 respondem destruindo
células doentes e secretando citocinas inflamatórias.
Sinais para ativação dos linfócitos T virgens
A proliferação dos linfócitos T e sua diferenciação em células
efetoras e de memória requerem reconhecimento do
antígeno, coestimulação e citocinas.
Reconhecimento do antígeno
O antígeno é o primeiro sinal para a ativação dos linfócitos.
Dessa forma o receptor da célula T que é chamado de TCR
deve reconhecer o complexo MHC-peptídeo específco
apresentado na superfície da APC.
Coestimulação
Família de coestimuladores B7:CD28
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Quando a APC está em repouso normalmente quando elas

estão apresentando antígenos próprios, elas expressam
poucos ou nenhuma das moléculas coestimuladoras e assim
não ativam as células T virgens gerando um fenômeno de
tolerância imunológica que normalmente acontece para
antígenos próprios.
Por outro lado, quando na presença de microrganismos as
APCs passam a expressar moléculas coestimulatórias como
a molécula chamada B7 que tem afinidade de ligação à
molécula CD28 presente na superfície do linfócito T. Assim,
os sinais emitidos pelo reconhecimento do antígeno
estranho pelo TCR concomitante com a interação da
molécula B7 com a CD28 viabilizam a ativação dos linfócitos
T virgens que então secretarão a citocina IL-2.
Papel da molécula CD40 na ativação dos linfócitos T
O reconhecimento do antígeno estranho pelos linfócitos T
com ou sem coestimuladores B7 induz a expressão do
ligante de CD40 nos linfócitos T ativados. O CD 40 ligante,
liga-se ao CD40 presente na APC induz uma maior
expressão de moléculas B7 e de citocinas que ativam os
linfócitos T. Assim, o CD40 ligante nas células T torna as
APCs melhores em ampliar a ativação dos linfócitos T.
Secreção de IL-2
A interleucina-2 é um fator autócrino de crescimento,
sobrevivência e diferenciação para os linfócitos T, que
desempenha um papel essencial na proliferação das células
T estimuladas pelo antígeno levando à geração de células
efetoras e de memória e na manutenção de células T
reguladoras.
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Propriedades das células de memória

Expressam níveis aumentados de proteínas antiapoptóticas,
aas quais podem ser responsáveis por sua sobrevivência
prolongada.
Respondem mais rapidamente à estimulação antigência do
que as células virgens específicas para o mesmo antígeno.
O número de células T de memória especificas para
qualquer antígeno é sempre maior do que o número de
células virgens específicas para o mesmo antígeno.
São capazes de migrar para os tecidos periféricos e
responder aos antígenos nesses locais.
Passam por uma proliferação lenta e essa capacidade de
autorrenovação pode contribuir para o longo tempo de vida
do conjunto de células de memória.
Diferenciação e funções dos linfócitos T CD4 efetores

Os linfócitos T CD4 efetores produzem citocinas que
desempenham papel decisivo na eliminação de
microrganismos fagocitados pelos fagócitos e na produção
de anticorpos pelos linfócitos B.
Etapas nas respostas imunes mediadas por células T CD4
envolvem:
Reconhecimento
Proliferação
Diferenciação
Migração
Funções efetoras
Os linfócitos T CD4 reconhecem peptídeos derivados de
antígenos proteicos que são apresentados por células
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dendriticas nos órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T

são estimulados a proliferar e se diferenciar em células
efetoras e de memória, as quais entram na circulação e
migram para os sítios de infecção nos tecidos periféricos.
Nesses tecidos, as células T efetoras reconhecem o
antígeno e secretam citocinas que recrutam mais leucócitos
e ativam fagócitos para erradicarem a infecção.
Subpopulações dos linfócitos T CD4
As células TCD4 virgens podem se diferenciar em
subpopulações distintas de células efetoras em resposta ao
antígeno, coestimuladores e citocinas produzidas. Sendo
que a subpopulação Th (Tauxilar) 1 é caracterizada por ser
produtora de interferon gama, atuando principalmente na
ativação de macrófagos contra patógenos intracelulares e
também envolvidas em patologias como as doenças
autoimunes e inflamação crônica.
A subpopulação Th2 é produtora de IL-4, IL-5 e IL-13
atuando na ativação de eosinófilos e mastócitos, bem como
na ativação alternativa de macrófagos para um perfil anti-
inflamatório. Essa subpopulação desempenha papel
importante na proteção contra infecções por helmintos e na
indução de respostas imunes alérgicas.
Por fim, a subpopulação Th17 é marcada pela produção de
IL-17 e IL-22 que atuam recrutando e ativando neutrófilos.
Essa subpopulação age contra bactérias e fungos
extracelulares e desempenha papel deletério em patologias
relacionadas a autoimunidade e inflamação.
Desenvolvimento de linfócitos Th1
O processo de desenvolvimento de células Th1 envolve a IL-
12 produzida pelas células dendritica e macrófagos em
resposta aos microrganismos e o interferon gama produzido
pelas células matadoras naturais - NK. Essas citocinas
20
ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT-1 e STAT-4

nos linfócitos estimulando a diferenciação deles na
subpopulação Th1. O interferon gama produzido pelos
linfócitos Th1 amplifica essa resposta e inibe o
desenvolvimento das células Th2 e Th17.
Quais são as funções das células Th1?
As células Th1 secretam interferon gama que atua em
macrófagos para aumentar a fagocitose e a destruição de
microrganismos contidos nos fagolisossomos. O interferon
gama também aumenta a expressão de moléculas do MHC
nos macrófagos tornando-os células apresentadoras de
antígeno mais eficazes.
Desenvolvimento de células Th2
As células dendriticas podem responder as citocinas
produzidas nos epitélios se tornando indutoras de Th2 por
mecanismos ainda pouco definidos. Por outro lado, a IL-4
produzida pelas próprias células T ativadas ou por
mastócitos e eosinófilos ativa os fatores de transcrição
GATA3 e STAT6 nos linfócitos T CD4 estimulando sua
diferenciação na subpopulação Th2. A IL-4 produzida pelas
células Th2 inibe o desenvolvimento de células Th1 e Th17.
As células Th2 também secretam IL-5 e IL-13
Funções das células Th2
As citocinas produzidas pela subpopulação Th2 de linfócitos
TCD4 tem efeitos diversos. A IL-4 age sobre os linfócitos B
a produzirem anticorpos capazes de interagir com
receptores presentes na membrana de mastócitos e
eosinófilos. A IL-5 apresenta a propriedade de ativar
eosinófilos e a IL-13 em conjunto com a IL-4 induz a
secreção de muco e o peristaltismo intestinal bem como
estão envolvidas no processo de ativação alternativa de
21
macrófagos para um perfil antinflamatório relacionado ao

reparo tecidual.
Quais as características da ativação clássica e
alternativa dos macrófagos?
Ativação clássica e alternativa de macrófagos
Diferentes estímulos ativam macrófagos teciduais a se
desenvolverem em populações funcionalmente distintas. Os
macrófagos classicamente ativados por produtos
microbianos e citocinas são microbicidas e estão envolvidos
em uma inflamação e são chamados de macrófagos M1.
Por outro lado, os macrófagos alternativamente ativados são
induzidos por IL-4 e IL-13 produzidas pelas células Th2 e
atua controlando a inflamação e promovendo o reparo
tecidual e fibrose. Esses macrófagos são chamados de M2.
Desenvolvimento de células Th 17
A IL-1 e IL-6 produzidas pelas apcs e o fator transformador
de crescimento beta (TGF-b) produzido por várias células,
ativam fatores de crescimento ROR e STAT3 que estimulam
a diferenciação dos linfócitos TCD4 na subpopulação Th17.
A IL-23 também produzida pelas APCs, especialmente em
resposta a infecção por fungos, estabiliza as células Th17 e
a IL-21 produzida por essas células amplifica a resposta.
Quais as funções das células Th17?
As citocinas IL-17 e IL-22 produzidas pelas células Th17
estimulam a produção local de quimiocinas, aumentam a
produção de peptídeos antimicrobianos como as defensinas
e promovem as funções das barreiras epiteliais.
22
Diferenciação e funções das células T CD8 efetoras

Alguns microrganismos evoluíram de maneira a invadir uma
ampla variedade de células do hospedeiro e no seu interior
se replicarem. Nessas situações, a única maneira de
erradicar a infecção estabelecida é matar a célula infectada.
No sistema imune adaptativo essa é a função dos linfócitos
T CD8 citotóxicos. Esses linfócitos também desempenham
importante papel na eliminação de células tumorais e nas
reações de rejeição aguda a transplantes de órgãos.
Diferenciaçao dos linfócitos TCD8 em linfócitos T
citotóxicos
A ativação dos linfócitos TCD8 virgens requer o
reconhecimento do antígeno e sinais co-estimulatórios de
forma muito semelhante àqueles das respostas de células T
CD4.
Assim, as células T CD8 reconhecem os antígenos
apresentados por CD nos órgãos linfoides secundários e são
estimuladas a se diferenciar em células efetoras e de
memória. Após a ativação e expansão clonal, essas células
migram para os tecidos periféricos onde reconhecem o
antígeno e eliminam as células tumorais, infectadas ou
provenientes de um transplante como exemplos.
No entanto, a ativação de células T CD 8 virgens tem duas
características únicas:
Muitas vezes é dependente da via de apresentação cruzada
com vimos anteriormente e também pode requerer ajuda dos
linfócitos T CD4.
Papel das células T auxiliares (TCD4)
As células T auxiliares promovem a ativação das células T
CD8 por diferentes mecanismos.
23
1º. As células T auxiliares secretam citocinas que estimulam

a diferenciação dos linfócitos T CD8
2º As células T auxiliares ativadas expressam o ligante de
CD40 que se liga ao CD40 nas células dendríticas
carregadas com o antígeno. Essa interação ativa a APC e a
torna mais eficiente na estimulação e diferenciação das
células TCD8.
Papel das Citocinas
IL-2 produzida pelas próprias células T CD8 ou T CD4 e
promove a proliferação das células T CD8, sua diferenciação
em citotóxicos e células de memória.
IL-12 e interferons do tipo I produzidos pelas células
dendríticas estimulam a diferenciação dos T CD8
IL-15 produzida por muitos tipos celulares incluindo células
dendriticas e é importante para a sobrevivência dos T CD8
de memória.
IL-21 produzida pelos linfócitos T CD4 ativadas participa da
indução de células T CD8 efetoras e de memória.
Etapas da lise de células alvo mediada por linfócitos T
CD8 citotóxicos
Os linfócitos citotóxicos reconhecem a célula alvo
expressando moléculas de MHC da classe I carregando
peptídeo estranho. Com o reconhecimento específico,
ocorre a interação firme entre a célula alvo e o linfócito
formando o que chamamos de sinapse imunológica. Os
linfócitos citotóxicos então liberam o conteúdo de seus
grânulos citoplasmáticos que matam a célula alvo. Os
linfócitos citotóxicos tem a habilidade de desacoplar da
célula alvo e interagir com outras matando-as.
24
Mecanismos de ação dos linfócitos citotóxicos

Os linfócitos T citotóxicos matam as células alvo por dois
mecanismos principais.
1º ocorre pela desgranulação dos grânulos citoplasmáticos
com liberação de granzimas e perforinas. As perforinas
forma poros na membrana da célula alvo que permitem a
entrada das granzimas para o citoplasma, uma vez no
interior da célula, essa enzima promove a apoptose por
ativação das capases.
O outro mecanismo está relacionado a expressão da
molécula ligante do receptor FAS. Essa molécula ligante de
fas ou fasL é expresso apenas nos linfócitos T CD8 efetores
ou seja com habilidade citotóxica. A interação do FasL
presente no linfócito com a moléculas Fas presente na
membrana da célula alvo, induz a apoptose da célula alvo
por mecanismo relacionado a ativação de caspases.
Imunidade Humoral
A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados.
A iniciação da resposta depende do reconhecimento
específico do antígeno por receptores presentes na
membrana do linfócito B chamados BCR.
As respostas de anticorpos são T-dependentes ou T-
independentes, dependendo da natureza do antígeno e do
envolvimento de células T auxiliares.
Sendo que,
As respostas aos antígenos proteicos requerem ajuda do
linfócito T CD4 de modo que esses antígenos são chamados
T-dependentes. Nessas respostas os linfócito B começam
produzindo o anticorpo IgM mas logo, algumas células B
ativadas começam a secretar anticorpos de classes
diferentes. Essa capacidade de mudança de classe ou
25
isotipo de anticorpo é denominado de troca de isotipo. Uma

outra característica importante das respostas a antígenos
proteicos é a capacidade que os linfócitos tem de
progressivamente produzirem anticorpos com maior
afinidade de ligação ao antígeno. Esse processo é chamado
de maturação de afinidade. Nessa resposta há geração de
plasmócitos de vida longa.
Por outro lado, antígenos como polissacarídeos podem
ativar os linfócitos B sem a ajuda da célula T. Esses
antígenos são chamados T-independentes. As respostas T-
independentes são rápidas, porém relativamente simples,
consistindo principalmente em anticorpos IgM de baixa
afinidade e os plasmócitos gerados nessa resposta são de
vida curta.
Fases da resposta imune humoral
Estímulos oriundos do microrganismo e dos linfócitos T
auxiliares ativados promovem a proliferação e diferenciação
do clone de linfócito B específico. As células derivadas
desse clone podem se diferenciar em plasmócitos
secretores de IgM inicialmente, com subsequente troca de
isotipo para outra classe de imunoglobulina como a IgG.
Esses plasmócitos podem passar pelo processo de
maturaração por afinidade e podem persistir como células
de memória de vida longa produtora de anticorpos de alta
afinidade ao microrganismo.
Troca de Isotipo (classe) de anticorpo
A capacidade das células B de produzirem diferentes
isotipos ou classes de anticorpos confere uma notável
plasticidade às respostas humorais gerando anticorpos que
realizam funções efetoras distintas e estão envolvidos na
defesa contra diferentes tipos de agentes infecciosos.
26
A troca de isotipo é regulada por citocinas produzidas por

linfócitos T auxiliares.
A IgM tem a propriedade de ativar o sistema complemento
sendo que a troca do isotipo IgM original para o isotipo IgG
é um aspecto proeminente das respostas de anticorpos T-
dependentes contra muitas bactérias e vírus. As citocinas
que dirigem esse processo em seres humanos não estão
claramente definidas. Em camundongos esse processo é
ativado pelo interferon gama (IFN-y).
Sabemos que os anticorpos IgG são transferidos ao feto pela
placenta durante a gestação bem como, esses anticorpos
tem meia vida maior no soro em comparação com outras
classes. Em humanos os anticorpos IgG são divididos em
quatro subclasses. A IgG também ativa o sistema
complemento e faz opsonização para fagocitose.
Em infecções por helmintos e nas respostas de reações de
hipersensibilidade imediata, ou seja nas alergias, as
citocinas produzidos pelos linfócitos TCD4 do perfil Th2,
sobretudo, a IL-4 induz a troca de isotipo de IgM para IgE.
Já nas superfícies mucosas, a citocina TGF-beta induz a
troca de isotipo para IgA.
As células B ativadas podem se diferenciar em plasmócitos
e em células B de memória.
Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de
anticorpos
Os plasmócitos são células B terminalmente diferenciadas,
com morfologia diferente e comprometidas com produção de
anticorpos (imunoglobulinas).
Plasmócitos de vida curta são gerados durante as
resposta T-independentes e no início das respostas T-
dependentes nos órgão linfoides secundários.
27
Plasmócitos de vida longa são gerados em resposta a

antígenos T-dependentes. Os plasmócitos de vida longa
residem na medula óssea.
Geração de células B de memória.
As células B de memória são geradas contra antígenos T-
dependentes e são capazes de produzir respostas rápidas
diante de uma subsequente introdução do antígeno.
Algumas células B de memória podem permanecer no órgão
linfoide onde foram geradas, enquanto outras circulam entre
o sangue e os órgãos linfoides.
Respostas primárias x respostas secundárias
As respostas imunes humorais primárias são aquelas
deflagradas no primeiro encontro com o antígeno. Essas
respostas resultam na ativação das célula B virgens
enquanto que as respostas secundárias são devidas à
estimulação de clones expandidos de células B de memória.
Portanto, a resposta secundária de anticorpos se
desenvolve mais rápido e com maiores quantidades de
anticorpos produzidos comparado com as respostas
primarias.
Além disso, como as células de memória já passaram pela
troca de isotipo e maturação por afinidade, há mais IgG e
outros isotipos do que IgM sendo que a afinidade do
anticorpo é maior nas respostas secundárias.
Funções efetoras dos anticorpos
As principais funções dos anticorpos são neutralizar e
eliminar os microrganismos e as toxinas microbianas. Nesse
contexto, os anticorpos ligados ao microrganismo formando
aquilo que chamamos de complexo imune pode ativar a via
clássica do sistema complemento que em suas etapas de
ativação promovem a facilitação da fagocitose, aumenta a
inflamação e promove a lise osmótica do microrganismo.
28
Contudo, a ligação do anticorpo ao patógeno pode culminar

em outras funções efetoras tais como a neutralização do
patógeno, opsonização para fagocitose e citotoxicidade
celular dependente de anticorpo. Vamos estudar cada uma
dessas atividades funcionais dos anticorpos começando
pela neutralização do microrganismo.
Nesse caso a ligação do anticorpo ao microrganismo
formando um complexo imune impede a ligação do
microrganismo às células do hospedeiro bem como a
passagem do microrganismo de uma célula infectada para
outra célula não infectada. Os anticorpos impedem a ligação
das toxinas microbianas com a membrana da célula
hospedeira.
No que diz respeito a opsonização para fagocitose, que nada
mais é que a facilitação da fagocitose por meio da interação
do anticorpo com o microrganismo e ao mesmo tempo com
receptores nos fagócitos.
Dessa forma, anticorpos das subclasses de IgG, IgG1 e
IgG3 se ligam ao microrganismo formando um complexo
imune. Em seguida esse mesmo anticorpo se liga a
receptores específicos presentes nas membranas dos
fagócitos. Essa interação tríplice, microrganismo, anticorpo
e fagócito, gera um processo de sinalização no fagócito para
que ele promova a fagocitose e destruição dos
microrganismos opsonizados.
Por fim, a citotoxicidade dependente de anticorpo é o
fenômeno em os anticorpos reconhecem antígenos
estranhos na membrana plasmática de células próprias
tumorais ou infectadas por microrganismo. Após a ligação à
membrana da célula alvo o mesmo anticorpo se ligará a
receptores específicos presentes na membrana das células
matadoras naturais. Essa interação ativa a célula matadora
natural a liberar os grânulos citoplasmáticos contendo
29
granzimas e perforinas que levam a célula alvo a apoptose

por um mecanismo semelhante ao desencadeado pelos
linfócitos T citotóxicos.
Doenças de hipersensibilidade
Em condições normais, as respostas imunes eliminam os
microrganismos sem provocar graves lesões aos tecidos do
hospedeiro. No entanto, essas respostas são algumas vezes
controladas de maneira inadequada, inapropriadamente
direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas
por microrganismos comensais ou antígenos ambientais que
geralmente são inócuos. Nessas situações a resposta imune
torna-se a causa da doença. Essas doenças são chamadas
doenças de hipersensibilidade.
Causas das doenças de hipersensibilidade
Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A falha
dos mecanismos de autotolerância resulta em reações de
células T e B contra as próprias células e tecidos do
indivíduo.
Reações contra microrganismos. As respostas imunes
contra antígenos microbianos podem causar doença se as
reações forem excessivas ou contra microrganismos
persistentes, que podem levar a quadros de inflamação
grave, formação de granuloma e deposição de
imunocomplexos ou complexos imunes.
Respostas imunes contra microrganismos com reações
cruzadas com antígenos do hospedeiro também podem ser
causas de doenças de hipersensibilidade.
Reações contra antígenos ambientais não microbianos.
Respostas imunes contra substancias ambientais
normalmente inócuas são causas das doenças alérgicas e
da hipersensibilidade de contato.
30
Mecanismos e classificação das reações de

hipersensibilidade
As doenças de hipersensibilidade são geralmente
classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o
mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.
Hipersensibilidade imediata (tipo I): causada por anticorpos
IgE específicos por antígenos ambientais.
Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II)
Anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos da
superfície celular ou da matriz extracelular.
Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III)
Anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos solúveis no
sangue formam complexos com antígenos e esses
imunocomplexos se depositam na parede dos vasos
sanguíneos.
Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV), Nesse
caso, a lesão tecidual pode ser causada por linfócitos T que
induzem inflamação ou matam diretamente a célula alvo.
Hipersensibilidade Imediata (tipo I) -

alergias
Primeiro vamos entender os mecanismos associados a
hipersensibilidade imediata, responsável pelas alergias ou
atopias. Uma variedade de doenças humanas são causadas
por respostas imunes a antígenos ambientais não
microbianos e envolvem citocinas produzidas por linfócitos
Th2 tais como IL-4, IL-5 e IL-13, envolvem a produção de
IgE pelos linfócitos B e ativação de mastócitos, basófilos e
eosinófilos que liberam mediadores responsáveis pelos
sintomas da hipersensibilidade imediata. Algumas horas
após os eventos iniciais há um componente inflamatório que
31
se desenvolve mais lentamente chamado reação de fase

tardia.
Os antígenos que deflagram a hipersensibilidade imediata
são chamados de alérgenos sendo que em sua maioria são
proteínas ambientais comuns, produtos animais e
compostos químicos capazes de modificar proteínas
próprias.
As reações alérgicas se manifestam de diversos modos
dependendo dos tecidos afetados, incluindo erupções
cutâneas, congestão sinusal, broncocontrição com
dificuldade respiratória, dor abdominal, diarreia e anafilaxia.
O desenvolvimento de alergias resulta de interações entre
herança genética e fatores ambientais.
As reações alérgicas requerem prévia produção de IgE
alérgeno específica. A IgE secretada se liga a receptores
específicos presentes na superfície de mastócitos. Essa
etapa consiste no processo de sensibilização.
Células envolvidas nas reações alérgicas
Os linfócitos T CD4 da subpopulação Th2 participam das
respostas imunes alérgicas produzindo citocinas como a IL-
4 que participa no recrutamento de eosinófilos, IL-5
envolvida na ativação de eosinófilos e IL-13 que promovem
a secreção de muco e envolvidas nas reações de fase tardia.
Mastócítos são células presentes nos tecidos em
localizações próximas aos vasos sanguíneos.
Basófilos são células praticamente ausentes nos tecidos
mas podem ser recrutadas.
Ambos os tipos celulares expressam receptores para IgE e
contém grânulos ricos em amina vasoativa como a histamina
e são produtoras de mediadores lipídicos como leucotrienos,
32
prostaglandinas, fator ativador de plaquetas (PAF) e

também são produtoras de proteases.
Os eosinófilos estão presentes nos tecidos periféricos

especialmente em revestimentos de mucosas, possuem
receptores para IgE, participam nos eventos de fase tardia
das alergias causando lesão tecidual. São células que
produzem citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos
como leucotrienos.
São células ricas em grânulos que contem enzimas como
peroxidase do eosinófilo e proteína básica principal.
Histamina e mediadores lipídicos são os principais

responsáveis pelos eventos iniciais das alergias
Citocinas e quimiocinas são as principais responsáveis pela
inflamação observada nos eventos de fase tardia e as
enzimas produzidas durante a resposta alérgica estão
envolvidas no processo de lesão tecidual.
Mecanismo da resposta imune alérgica
Diante do exposto, podemos estabelecer uma sequência de
eventos que leva aos quadros de alergia.
As células dendríticas capturam o alérgeno no seu local de
inoculação, leva esse antígeno ao órgão linfoide periférico
drenante e apresenta aos linfócitos T CD4 que se
diferenciam na subpopulação Th2. Alguns desses linfócitos
migram para os folículos do órgão linfoide se diferenciando
em células T foliculares ativadas que interagem com os
linfócitos B.
Os linfócitos B se diferenciam em plasmócitos secretores de
anticorpos da classe IgE. A IgE secretada se liga a
33
receptores específicos presentes na membrana dos

mastócitos. Esse evento é chamado de sensibilização.
Durante exposições repetidas ao mesmo alérgeno e sua
ligação aos anticorpos ligados aos receptores nos
mastócitos ocorre a ativação dos mastócitos que liberam
seus grânulos citoplasmáticos contendo histamina e passam
a produzir mediadores lipídicos como prostaglandinas,
leucotrienos e PAF levando aos sintomas clássicos das
reações alérgicas em questão de minutos após o contato. As
citocinas produzidas conduzem os eventos de fase tardia
que ocorre de duas a quatro horas após a exposição
repetida ao alérgeno.
Assim, os mediadores de mastócitos e basófilos incluem as
aminas vasoativas como a histamina e enzimas
armazenadas pré-formadas nos grânulos, bem como
mediadores lipídicos como fator ativador de plaqueta,
leucotrienos e prostaglandinas. As aminas vasoativas e
mediadores lipídicos induzem a permeabilidade vascular,
broncocontrição e hipermotilidade intestinal. As citocinas e
mediadores lipídicos contribuem para a inflamação que é
parte da fase tardia. As enzimas provavelmente contribuem
para o dano tecidual.
Os eosinófilos ativados liberam proteínas catiônicas pré-
formadas, bem como enzimas tóxicas para parasitas e para
as células do hospedeiro. Sendo que algumas dessas
enzimas dos grânulos dos eosinófilos provavelmente
contribuem para o dano tecidual nas doenças alérgicas
crônicas.
Diagnóstico das alergias
Reação de pápula e eritema na pele e testes cutâneos de
alergia.
34
Em um teste clinico para alergias, diferentes antígenos são

introduzidos na pele usando agulhas pequenas. Pacientes
com alergias a um antígeno já terão IgE antígeno-específica
ligada aos mastócitos na pele e estes serão ativados. Em
resposta a liberação dos mediadores dos mastocitos, os
vasos sanguíneos primeiramente dilatam e então passam a
vazar fluido e macromoléculas o que causa a vermelhidão e
inchaço local. A subsequente dilatação dos vasos na borda
do inchaço confere o aspecto de uma orla avermelhada que
é o eritema.
Doenças Alérgicas
Dentre as doenças causadas pela hipersensibilidade
imediata podemos citar a rinite e sinusite que se
caracterizam por secreção de muco e inflamação das vias
aéreas.
Alergias alimentares, que tem como característica clínica o
aumento do peristaltismo intestinal.
Asma brônquica que causa obstrução das vias aéreas.
Anafiliaxia que leva ao choque caracterizado por queda da
pressão arterial, obstrução das vias aéreas e edema de
laringe.
Doenças causadas por anticorpos

(Hipersensibilidades dos tipos II e III)
Hipersensibilidades mediadas por anticorpos são
decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em
determinadas células ou tecidos constituindo a
hipersensibilidade mediada por anticorpo ou do tipo II. Por
outro lado, a causa da doença pode ser devida a formação
de complexos antígeno-anticorpo ou imunocomplexo na
circulação sanguínea com subsequente deposição desses
complexos nas paredes dos vasos, configurando a
35
hipersensibilidade mediada por imunocomplexo ou do tipo

III.
Vamos agora entender como esses dois mecanismos agem
causando doenças que podem ter origem autoimune ou em
consequência de resposta contra antígenos microbianos.
Sendo que os anticorpos contra antígenos de superfície
celular e tecidos produzem doença por três mecanismos
principais:
Primeiro por promover a opsonização que favorece a
fagocitose pela interação do anticorpo com o antígeno e com
receptores específicos na superfície dos fagócitos.
A interação do anticorpo com o antígeno presente na
superfície da célula alvo ou em componentes da matriz
extracelular também promove a ativação do sistema
complemento que durante suas etapas de ativação gera
fatores solúveis chamados anafilotoxinas como o C3a e C5a
que tem a habilidade de recrutar mais leucócitos
promovendo a inflamação e lesão tecidual.
Por fim, a interação do anticorpo contra autoantígenos
celulares ou da matriz extracelular pode gerar respostas
fisiológicas anormais tais como: Na doença de graves,
autoanticorpos específicos para o receptor do hormônio
estimulador de tireóide (o TSH) estimula a glândula a
produzir quantidades excessivas de hormônios tireodianos
levando a quadro de hipertireoidismo. Por outro lado, na
miastenia grave autoanticorpos específicos para o receptor
de acetilcolina em células musculares bloqueiam a ação da
acetilcolina, levando à paralisia.
Em algumas circunstâncias os anticorpos responsáveis pela
reação de hipersensibilidade não são dirigidos contra
antígenos próprios mas sim contra antígenos de
microrganismos. Como exemplo, podemos citar a febre
36
reumática. Nessa doença, os anticorpos são dirigidos contra

antígenos da bactéria estreptococos mas esses anticorpos
reagem de forma cruzada com antígenos do coração
causando inflamação e dano tecidual.
Quanto às reações de hipersensibilidade mediadas por
imunocomplexos, elas podem ser direcionadas tanto para
antígenos próprios solúveis no sangue quanto para
antígenos microbianos.
Sendo que os imunocomplexos são normalmente gerados
em qualquer resposta imune, mas somente causam doença
quando são produzidos em quantidades excessivas e não
são eficientemente removidos e em consequência eles se
depositam nos tecidos.
Pequenos imunocomplexos não são normalmente
fagocitados e tendem a se depositar nos vasos sanguíneos
em maior proporção que os complexos grandes que são
geralmente removidos pelos fagócitos.
A deposição de imunocomplexo pode ocorrer na parede
vascular em qualquer parte do corpo e principalmente nos
capilares dos glomérulos renais e da sinóvia, locais onde o
plasma é ultrafiltrado para formar a urina e o liquido sinovial.
O principal mecanismo de lesão tecidual nas doenças
causadas por imunocomplexos é a inflamação no interior
dos vasos sanguíneos resultando na ativação do sistema
complemento e recrutamento de leucócitos.
Nem todas as reações de hipersensibilidades mediadas por
imunocomplexos envolvem antígenos próprios. Por
exemplo, existe um tipo de vasculite mediada por
imunocomplexos envolvendo artérias musculares de calibre
médio chamada poliarterite nodosa e os complexos imunes
são constituídos de antígenos virais em alguns casos
antígenos do vírus da hepatite B. Podemos citar também a
37
glomerulonefrite pós-estreptocócica que ocorre após

infecção estreptocócica. Os imunocomplexos formados por
anticorpos ligados a antígenos da bactéria se depositam nos
glomérulos renais.
A doença do soro também é um tipo de hipersensibilidade
mediada por imunocomplexos que ocorre quando um
indivíduo passa por um processo de imunização passiva por
exemplo, quando é tratada com soro antiofídico. Nesses
casos o soro antiofídico é produzido, normalmente, em
cavalos, e daí o sistema imunológico reconhece as proteínas
plasmáticas do soro administrado como estranhas,
produzindo anticorpos que formam imunocomplexos com as
proteínas do soro e esses imunocomplexos se depositam
nas paredes dos vasos sanguíneos. Nesse caso, os
sintomas clínicos são geralmente de curta duração e as
lesões se curam.
Hipersensibilidades mediadas por

linfócitos T ou do tipo IV.
Nessas doenças, as reações inflamatórias são
desencadeadas principalmente por linfócitos T CD4 das
subpopulações Th1 e Th17. Essas células produzem
citocinas que promovem a inflamação e consequente lesão
tecidual.
Em algumas doenças mediadas por células T, o principal
mecanismo de lesão tecidual é a morte da célula alvo
induzida por linfócitos T CD8 citotóxicos.
Muitas doenças autoimunes são causadas pela ativação de
células T autorreativas.
Nas respostas imunes específicas para microrganismos as
reações de células T também podem levar a inflamação e
lesão tecidual. Nesse caso, podemos exemplificar com a
38
tuberculose causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Na

tuberculose a forte resposta inflamatória estabelecida contra
a bactéria que é persistente nos pulmões resulta em
inflamação granulomatosa e fibrose causando prejuízo
funcional ao órgão.
Existem também doenças cutâneas chamadas de
sensibilidade de contato. Essas doenças são causadas por
reações inflamatórias provavelmente desencadeadas por
neoantígenos formados pela ligação de produtos químicos a
proteínas próprias. Podemos citar a sensibilidade por
contato com metais como níquel e com luvas de látex que
contem a substância tiourama. Algumas dessas reações de
contato tornam-se crônicas e são chamadas clinicamente de
eczema.
É possível checar se o indivíduo tem alguma infecção
crônica por microrganismos persistente ou se um processo
de vacinação foi eficiente por meio da análise da reação de
hipersensibilidade tardia (DTH).
A reação é chamada de tardia porque se desenvolve
tipicamente 24 a 48 horas após o desafio com o antígeno em
indivíduos previamente imunizados ou infectados. Esse
tempo contrasta com as reações de hipersensibilidade
imediata que se desenvolvem em minutos.
O inchaço da pele e seu endurecimento é detectável entre
24 a 48 horas após a inoculação. O resultado positivo indica
que o sistema imunológico do indivíduo tem mecanismos de
células T ativos contra o antígeno inoculado.
Tolerância Imunológica e
Autoimunidade
Como vimos, muitas doenças de hipersensibilidade
envolvem mecanismos de autoimunidade. Nesse sentido,
39
vamos primeiro entender como nosso organismo trabalha

para evitar a autoimunidade para então falarmos sobre as
características de algumas doenças autoimunes
enquadradas em diferentes tipos de hipersensibilidades.
Assim, inicialmente vamos conceituar os eventos
associados a esses mecanismos.
A tolerância imunológica é definida como a não
responsividade a um antígeno, induzida pela exposição
prévia a esse mesmo antígeno. A tolerância aos
autoantígenos também chamada de autotolerância , é uma
propriedade fundamental do sistema imunológico normal e a
falha na autotolerância resulta em reações imunes contra
antígenos próprios. Essas reações são denominadas
autoimunidade e as doenças que causam são chamadas
de doenças autoimunes.
Princípios gerais da tolerância imunológica
Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam linfócitos
que expressam receptores de alta afinidade para
autoantígenos.
A tolerância é antígeno-específica, resultante do
reconhecimento antigênico pelos clones individuais de
linfócitos.
A autotolerancia pode ser induzida em linfócitos imaturos
autorreativos nos órgãos linfoides primários (medula óssea
e timo) – tolerância central ou em linfócitos maduros nos
sítios periféricos – tolerância periférica
Tolerância dos linfócitos T
Tolerância Central da Célula T
Durante a maturação no timo, muitas células T imaturas que
reconhecem antígenos próprios com grande avidez (ou seja,
com grande força de interação) morrem, esse processo é
40
chamado de seleção negativa ou deleção. No que diz

respeito aos linfócitos TCD4 autorreativos eles podem
passar por seleção negativa ou se diferenciarem em
linfócitos T reguladores que terão papel crucial na supressão
de respostas imunes contra antígenos próprios nos tecidos
periféricos
Tolerância periférica da célula T
A tolerância central não é perfeita e muitos linfócitos
autorreativos completam sua maturação. Portanto, os
mecanismos de tolerância periférica são necessários para
prevenir a ativação desses linfócitos potencialmente
perigosos.
Sendo que os mecanismos de tolerância periférica são:
1. anergia que deixa a célula T sem condições de
responder ao estímulo do antígeno. Esse mecanismo
ocorre quando a APC apresenta o antígeno próprio ao
linfócito T autorreativo sem a presença de moléculas
coestimulatórias.
2. supressão pelas células T reguladoras que agem
bloqueando a ativação da célula T autorreativa. Nesse
caso, o linfócito T regulador expressa um receptor
inibidor chamado CTLA-4 que interage com a molécula
B7 na APC. Essa interação impede que a molécula B7
interaja com o CD28 no linfócito T autorreativo
deixando-o em estado de anergia.
3. deleção que é a indução da morte da célula
autorreativa por apoptose.
Tolerância dos linfócitos B
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não
responsividade aos autoantígenos T-independentes como
polissacarídeos e lipídeos próprios. Bem como para prevenir
respostas de anticorpos a antígenos proteicos.
41
Tolerância central das células B

Células B imaturas que reconhecem autoantigenos na
medula óssea com alta avidez morrem por apoptose ou
alteram a especificidade de seus receptores antigênicos
(processo chamado de edição do receptor). Quando células
B interagem fracamente com antígenos próprios na medula
óssea essas células entram em estado de anergia com
expressão reduzida do receptor antigênico na membrana
plasmática.
Tolerância periférica das células B
Celulas B autorreativas que encontram autoantígenos em
tecidos periféricos na ausência de sinais coestimuladores
tornam-se anérgicas ou morrem por apoptose. Em algumas
situações, podem desencadear o acoplamento de
receptores de inibição que impedem a ativação da célula B.
Mecanismos de autoimunidade
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da
autoimunidade são:
Suscetibilidade genética e os desencadeadores ambientais
como infecções e lesão tecidual.
Genes de suscetibilidade podem quebrar os mecanismos de
autotolerância, enquanto as infecções ou necrose nos
tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a
ativação dessas células resultando em lesão tecidual.
Papel das infecções no desenvolvimento da
autoimunidade
Normalmente, o encontro de uma célula T autorreativa
madura com um autoantígeno apresentado por uma APC em
repouso, com deficiência de coestimuladores resulta em
tolerância periférica por anergia. Contudo, microrganismos
podem ativar as APCs para expressarem coestimuladores e
42
quando essas APCs apresentam autoantígenos, as células

T autorreativas são ativadas em vez de se tornarem
tolerantes.
Adicionalmente, alguns antígenos microbianos podem
apresentar reação cruzada com autoantígenos. Esse
fenômeno é chamado mimetismo molecular. Dessa forma,
as respostas imunológicas iniciadas por microrganismos
podem ativar células T específicas para autoantígenos.
Doenças autoimunes
Doenças autoimunes de hipersensibilidade mediada por
anticorpos
Pênfigo Vulgar
Doença caracterizada pela produção de anticorpos contra
proteínas da junção intercelular de células epidérmicas. Os
mecanismos da doença envolvem a ativação de proteases
mediada por anticorpos com rompimento das adesões
intercelulares. A manifestação clínica consiste em vesículas
cutâneas em forma de bolhas.
Miastenia grave
Doença caracterizada pela produção de anticorpos contra o
receptor de acetilcolina em células musculares. Os
anticorpos impedem a ligação da acetilcolina aos receptores
causando fraqueza muscular e paralisia.
Doença de Graves ou hipertireoidismo
Doença caracterizada pela produção de anticorpos contra o
receptor do hormônio TSH. Esses anticorpos são capazes
de induzir as células da tireoide a produzir hormônios
tireoidianos mesmo na ausência de TSH.
43
Doença de hipersensibilidade mediada por

imunocomplexo
Lúpus eritematoso Sistêmico
Doença caracterizada por produção de anticorpos contra
DNA e contra proteínas nucleares que ao formarem
imunocomplexos se depositam na parede de vasos
sanguíneos por todo o corpo sendo responsáveis por
glomerulonefrite, artrite e vasculite. O lúpus também tem
como manifestações clínicas erupções cutâneas, anemia
hemolítica, trombocitopenia e comprometimento do Sistema
Nervoso Central.
Doenças de hipersensibilidade mediada por linfócitos T
Artrite reumatoide
A artrite reumatoide é uma doença inflamatória que envolve
pequenas e grandes articulações das extremidades. A
doença é caracterizada por inflamação da sinóvia associada
a destruição da cartilagem articular e óssea mediada por
células T.
Os pacientes também apresentam anticorpos IgM ou IgG e
que reagem com as próprias IgGs do indivíduo. Esses
autoanticorpos são chamados de fator reumatoide.
Esclerose múltipla
A doença é mediada por células T CD 4 – Th1 e Th17 que
reagem e destroem a bainha de mielina dos nervos levando
a manifestações clínicas como fraqueza e paralisia.
Diabetes tipo 1
Doença metabólica, sistêmica resultante da produção
deficiente de insulina caracterizada por hiperglicemia e
cetoacidose. A doença ocorre em função da destruição das
células beta das ilhotas pancreáticas responsáveis pela
produção de insulina. Essa resposta imune é mediada por
44
células T e acredita-se ser devida principalmente a linfócitos

T CD8.
Imunologia do Transplante
O transplante é o processo de remoção de células, órgãos
ou tecidos, chamados enxertos, de um indivíduo e sua
transferência para outro indivíduo.
Os imunologistas de transplantes desenvolveram um
vocabulário especial para descrever os tipos de células e
tecidos encontrados no contexto dos transplantes.
Assim, um enxerto transplantado de um indivíduo para o
mesmo indivíduo é chamado enxerto autólogo. Um enxerto
transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos
é denominado enxerto singênico. Um enxerto transplantado
entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma
espécie é chamado de enxerto alogênico ou aloenxerto. Um
enxerto transplantado entre indivíduos de espécies
diferentes é chamado de enxerto xenogênico ou
genoenxerto. As moléculas reconhecidas como estranhas
em enxertos são chamadas aloantígenos ou xenoantígenos
quando se tratar de espécies diferentes. Da mesma forma,
os linfócitos e anticorpos que reagem com os alo ou
xenoantígenos são descritos como alorreativos ou
xenorreativos.
Princípios gerais da imunologia do transplante
O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para
outro geneticamente não idêntico leva invariavelmente à
rejeição do transplante devido a uma resposta imune
adaptativa.
Nesse contexto, o resultado de pesquisas em modelos
experimentais revelaram a importância da resposta imune
adaptativa e sua memória imunológica nos eventos de
rejeição de enxertos.
45
Natureza dos aloantígenos

A maioria dos antígenos que estimulam respostas imunes
adaptativas contra aloenxertos são proteínas codificadas por
genes polimórficos que diferem entre os indivíduos. Os
produtos desses genes são as proteínas do complexo de
histocompatibilidade principal.
Assim, os transplantes da maioria dos tecidos entre qualquer
par de indivíduos, exceto os gêmeos idênticos, será rejeitado
porque as moléculas do MHC são tão polimórficas que dois
indivíduos nunca herdam as mesmas moléculas.
No cenário de qualquer transplante entre doador e receptor
geneticamente não idênticos, haverá antígenos polimórficos
diferentes das moléculas do MHC contra os quais o receptor
pode montar uma resposta imunológica. Essas reações são
mais fracas e lentas e esses antígenos são chamados
antígenos de histocompatibilidade secundários.
Reconhecimento de aloantígenos por linfócitos T
O reconhecimento do aloantígeno ocorre inicialmente nos
órgãos linfoides secundários onde os linfócitos T virgens
alorreativos encontram as células dendríticas que os ativam
e os tornam linfócitos efetores. Sendo que o reconhecimento
se dá de forma direta ou indireta.
O reconhecimento direto do aloantígeno ocorre quando as
células T alorreativas se ligam diretamente a uma molécula
de MHC alogênica intacta presente em uma APC do doador.
Sendo que os linfócitos T CD 4 reconhecem moléculas de
MHC da classe II e produzem citocinas proinflamatórias e os
linfócitos T CD 8 reconhecem MHC da classe I e agem
destruindo as células do doador.
O reconhecimento indireto do aloantígeno ocorre quando as
moléculas de MHC alogênicas originárias de células do
doador são capturadas e processadas pelas APCs do
46
receptor e os fragmentos peptídicos das moléculas de MHC

do doador são apresentadas aos linfócitos T do receptor. As
células T CD4 ativadas produzem citocinas que podem
auxiliar os linfócitos B a produzir anticorpos específicos para
o MHC do doador que podem mediar o processo de lise das
células do doador. Os linfócitos T auxiliares já efetores
podem também ser ativados no enxerto por macrófagos do
receptor apresentando os mesmos peptídeos derivados do
MHC do doador levando à inflamação do enxerto.
Mecanismos de rejeição dos aloenxertos
Rejeição hiperaguda
A rejeição hiperaguda é caracterizada pela oclusão
trombótica da vasculatura do enxerto que se inicia dentro de
minutos a horas após os vasos sanguíneos do hospedeiro
serem anastomosados aos vasos do enxerto. Essa rejeição
é mediada por anticorpos pré-existentes na circulação do
receptor e se ligam aos antígenos endoteliais do doador
ativando o sistema complemento que gera inflamação e
trombose vascular.
Os anticorpos pré-existentes podem ser anticorpos naturais
que consistem em IgM preexistentes específicas para os
carboidratos dos antígenos do grupo sanguíneo ABO
expressos em hemácias e células endoteliais. Por outro
lado, também podem ser anticorpos dirigidos contra
aloantígenos proteicos que podem surgir como resultado de
exposição previa a aloantigenos por transfusão sanguínea,
transplante anterior ou múltiplas gestações
Rejeição aguda
A rejeição aguda é um processo lesão do parênquima e dos
vasos sanguíneos do enxerto mediada por células T
alorreativas e anticorpos.
Rejeição celular aguda
47
Os principais mecanismos de rejeição celular aguda são a

morte das células do parênquima e das células endoteliais
do enxerto mediada por linfócitos T CD8 citotóxicos e a
inflamação causada por citocinas produzidas por células T
auxiliares
Rejeição aguda mediada por anticorpos
Os anticorpos causam rejeição aguda por ligação com
aloantígenos, principalmente as moléculas do MHC, em
células endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e
trombose intravascular que resultam na destruição do exerto
desencadeada pela ativação do sistema complemento e
inflamação.
Rejeição crônica
A lesão dominante da rejeição crônica em enxertos
vascularizados é a oclusão arterial, como resultado da
proliferação de células musculares lisas do revestimento
vascular. Essa lesão pode ser causada por uma reação
inflamatória crônica aos aloantígenos da parede vascular.
Nesse caso, os enxertos eventualmente falham
principalmente por causa do dano isquêmico resultante da
obstrução da luz dos vasos sanguíneos.
Prevenção da rejeição de aloenxertos
A principal estratégia para reduzir a imunogenicidade do
enxerto tem sido a de minimizar as diferenças alogênicas
entre doador e receptor
Para evitar a rejeição hiperaguda os antígenos do grupo
sanguíneo ABO do doador do exerto são selecionados para
serem compatíveis com o receptor
Quanto maior for o numero de alelos de MHC compatíveis
entre doador e o receptor, melhor a sobrevida do exerto
48
Testagem da presença de anticorpos pré-formados contra

as moléculas do MHC e outros antígenos do doador.
Tratamento da rejeição
Imunossupressão
Os fármacos imunossupressores que inibem ou matam os
linfócitos T são os principais agentes utilizados para tratar ou
prevenir a rejeição dos enxertos.
Como exemplo:
Ciclosporina que é um peptídeo fungico que inibe a
produção de IL-2 pelos linfócitos T
Azatioprina e micofenolato de mofetila são toxinas
metabólicas que matam as células T em proliferação
Anti-inflamatórios corticosteroides são frequentemente
usados para reduzir a reação inflamatória aos aloenxertos
de órgãos.
Imunologia aos tumores

O câncer é um dos principais problemas de saúde em todo
o mundo e uma das causas mais importantes de morbidade
e mortalidade em crianças e adultos. A letalidade dos
tumores malignos se deve ao crescimento descontrolado
junto aos tecidos normais, causando dano e
comprometimento funcional. O fenótipo maligno dos
cânceres resulta da regulação defeituosa da proliferação
celular, resistência das células tumorais à morte apoptótica,
à habilidade das células tumorais de invadir os tecidos do
hospedeiro causando metástases em sítios distantes e à
habilidade das células tumorais de evadir os mecanismos de
defesa imune do indivíduo doente.
Características da imunidade aos tumores
49
Tumores estimulam respostas imunes adaptativas

específicas que podem prevenir ou limitar o crescimento e
disseminação dos cânceres.
As respostas imunes frequentemente falham em prevenir o
crescimento de tumores
As respostas imunes adaptativas inefetivas aos cânceres
podem ser superadas por estratégias imunoterapêuticas de
modo que as células T antitumorais possam ser ativadas
para matar eficientemente as células tumorais.
Para se propor estratégias baseadas na imunoterapia
precisamos conhecer os antígenos tumorais
Assim, a maioria dos antígenos tumorais que desencadeiam
respostas imunes protetoras são neoantígenos produzidos
por genes mutantes. Esses neoantígenos de natureza
proteica são principalmente produtos de genes
aleatoriamente mutados, refletindo a instabilidade gênica
das células cancerosas. Em geral, esses neoantígenos são
produzidos por mutações pontuais ou deleções em genes
não relacionados ao desenvolvimento dos tumores. As
proteínas mutantes geram novos peptídeos de ligação ao
MHC que são aprsentados às células T e são estranhos ao
sistema imune, uma vez que normalmente não estão
presentes.
O mesmo tipo de tumor em diferentes pacientes pode
expressar conjuntos distintos de neoantígenos. Em um
memso individuo diferentes neoantigenos podem surgir ao
longo da progressão do tumor. A identificação desses
neoantigenos é importante para o acompanhamento das
respostas imunes aos tumores em pacientes individuais e
para identificar antígenos para o desenvolvimento de
vacinas.
50
Os antígenos tumorais podem também ser originários de

proto-oncogenes mutados. Proto-oncogenes são genes que
normalmente ajudam as células a crescer. Quando sofrem
mutações se tornam oncogenes que fazem com que as
células cresçam de forma descontrolada gerando o tumor.
Bem como os antígenos podem ser oriundos de genes
supressores de tumor. Os genes supressores de tumor
reduzem a probabilidade de uma célula se tornar um tumor.
Contudo, quando esses genes são mutados a probabilidade
de o indivíduo desenvolver tumores se torna aumentada.
Os produtos de vírus oncogênicos atuam como antígenos
tumorais e desencadeiam respostas de linfócitos T
específicas que pode servir para erradicar tumores
induzidos por vírus. O vírus Epstein- Barr (EBV) que está
associado aos linfomas de célula B e ao
carcinomanasofaríngeo e o Papilomavírus humano (HPV)
que está associado aos carcinomas da cérvice uterina e da
orofaringe são exemplos de vírus oncogênicos.
Assim, células normais expressando MHC associado a
autopeptideos normais geram tolerância e não levam a
resposta imunológica. Por outro lado, em caso de mutações
genéticas o novo antígeno gerado forma novos peptídeos
que se associam às moléculas de MHC que serão então
reconhecidos como estranhos ativando a resposta imune
mediada por células T.
Células infectadas por vírus oncogênicos expressam
peptídeos oriundos de proteínas virais associados às
moléculas de MHC e esses peptídeos serão devidamente
reconhecidos como estranho pelos linfócitos T que se
tornaram ativados desencadeando a resposta imune
51
Alguns antígenos tumorais são os produtos de genes que

estão silenciados em células normais e desreprimidos em
células tumorais.
Por exemplo, antígenos que são normalmente expressos
apenas durante o desenvolvimento embrionário
Antígenos de câncer/testículo. Esses antígenos são
proteínas expressas em gametas e trofoblastos, bem como
em muitos tipos de cânceres, mas não em tecidos somáticos
normais. Exemplo, os antígenos associados ao melanoma
que são expressos em melanomas e em outros tumores bem
como no testículo normal.
Proteínas codificadas por genes amplificados. Nesse caso,
as proteínas são expressas em níveis anormalmente altos
em células tumorais. Exemplo, uma variante do fator de
crescimento epidérmico oncogênico chamada Her2/Neu que
é superexpressa em alguns cânceres de mama.
Antígenos de diferenciação tecidual. Trata-se de antígenos
que são encontrados normalmente em células tumorais e
nos tipos celulares de origem dos tumores, mas não em
células de outros tecidos. A quantidade desses antígenos
está aumentada nos tumores, provavelmente por
desregulação gênica ou pela abundância de células
tumorais expressando o antígeno. Os níveis altos da
proteína são suficientes para estimularem a resposta imune.
Exemplo, expressão aumentada da tirosinase em
melanoma, uma enzima envolvida na biossíntese da
melanina.
Resposta imune aos tumores
Linfócitos T
O principal mecanismo de imunoproteção contra tumores é
a morte das células tumorais mediada por linfócitos T CD8
citotóxicos. Assim, os antígenos tumorais são capturados
52
pelas células dendríticas do hospedeiro e as respostas são

iniciadas nos órgão linfoides periféricos. Os linfócitos
citotóxicos tumor específicos migram de volta para o tumor
e matam as células tumorais. É possível que as respostas
de linfócitos T CD8 especificas para antígenos tumorais
podem requerer apresentação cruzada dos antígenos
tumorais pelas células dendríticas.
As células T CD4 auxiliares contribuem para as respostas
imunes antitumorais com a produção de citocinas estimulam
as atividades efetoras dos linfócitos T CD8 bem como a de
macrófagos.
Anticorpos
O significado dos anticorpos na proteção contra cânceres é
indeterminada. É possível que os anticorpos participem na
ativação do sistema complemento e na citotoxicidade celular
dependente de anticorpo.
Células matadoras naturais (NK)
As células NK são capazes de destruir muitos tipos celulares
tumorais. Sendo que as células tumorais se tornam
suscetíveis à morte mediada por células NK quando essas
células tumorais regulam negativamente a expressão de
moléculas de MHC da classe I em suas membranas
plasmáticas.
Nesse caso, as células NK tem como mecanismo de ação
fazer uma varredura na expressão de moléculas de MHC de
classe I em outras células do organismo. Quando a NK
encontra uma célula que não expressa MHCI ou que o
expressa em baixa quantidade, ela se torna ativada e mata
a célula sem MHCI por meio da degranulação de perforinas
e granzimas.
53
Macrófagos
Os macrófagos são capazes tanto de inibir como de
promover o crescimento e disseminação dos cânceres,
dependendo de seu estado de ativação.
Os macrófagos M1 podem matar muitas células tumorais e
estão envolvidos em uma resposta pró-inflamatória.
Já os macrófagos M2 são células ativadas alternativamente
que tem a capacidade de secretar citocina
imunossupressora como o TGF-beta e fatores de
crescimento vascular (VEGF) que induz a formação de
vasos sanguíneos favorecendo a progressão do tumor.
Diante disso podemos vislumbrar a promoção do
crescimento tumoral desencadeada pelo estabelecimento
de microambiente tumoral anti-inflamatório. Assim, tumores
estabelecidos costumam criar um microambiente que
suprime a imunidade antitumoral e promove o crescimento
das células cancerosas. Os tumores alteram o fenótipo das
células dendríticas de modo a promover a diferenciação de
células Th2 e células T reguladoras anti-inflamatórias, as
quais promovem então a diferenciação e o acumulo de
macrófagos M2 e células supressoras derivadas da
mielóide. Essas células bloqueiam a ação de linfócitos
citotóxicos antitumorais e também bloqueiam as células T
auxiliares da subpopulação Th1, além de fornecerem fatores
de crescimento para as células tumorais e vasos sanguíneos
tumorais.
Evasão das respostas imunes pelos tumores
A imunidade antitumoral se desenvolve quando as células T
reconhecem os antígenos tumorais e são ativadas. Contudo,
as células tumorais podem evadir as respostas imunes
produzindo citocinas imunossupressoras como o TGF-beta
ou expressando ligantes para receptores de inibição de
54
ativação presentes nos linfócitos T. Exemplos de receptores

inibidores de ativação temos as moléculas CTLA-4 e PD-1.
Quando esses receptores interagem com seus ligantes os
linfócitos T não são ativados.
Também, no microambiente tumoral variantes das células
tumorais com perda da expressão do antígeno tumoral
contra o qual o sistema imune foi ativado podem se tornar
dominantes e o sistema imune não mais ser capaz de
combatê-las.
Outro mecanismo estaria relacionado ao fato de que
mutações nos genes do MHC ou em outros genes
necessários para o processamento antigênico impedem a
apresentação do antígeno tumoral e isso deixa os linfócitos
citotóxicos sem meios de responder ao tumor.
Imunoterapia para tumores
A imunoterapia para tumores é projetada para intensificar as
respostas imunes ativas contra esses tumores ou para
administrar moléculas efetoras conferindo imunidade
passiva tumor específica.
Como exemplos de imunoterapia ativa, podemos citar o
bloqueio dos mecanismos de imunorregulação, vacinação
com células ou antígenos do tumor e administração
sistêmica de citocinas que estimulam as respostas imunes.
Como exemplo de imunoterapia passiva, temos o emprego
de anticorpos antitumorais que são amplamente usados. Os
anticorpos se ligam a moléculas presentes na superfície de
células tumorais e engajam mecanismos efetores para
destruir os tumores, entre os quais ativação do sistema
complemento e citotoxicidade dependente de anticorpo. Os
anticorpos empregados também podem ter especificidade
de ligação a receptores de fatores de crescimento, agindo
55
assim no bloqueio da sinalização necessária para a

manutenção do crescimento das células tumorais.
56

Resumo Das Aulas de Imunologia

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Resumo Das Aulas de Imunologia

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Prof. Dr.

Claudio Vieira da Silva

RESUMO DAS AULAS

Prof. Dr. Claudio Vieira da Silva

Órgãos do sistema imune

Baço, órgão onde a resposta imunológica adaptativa se

em uma posição singular no sistema imune atuando como

A imunidade inata também chamada de imunidade natural

A resposta imune adaptativa, também chamada específica

sobrevivem por longos períodos e montam fortes respostas

Os mecanismos da resposta imune adaptativa mediada por

leucócitos em rolamento, o que resulta na ativação das

A via clássica que é iniciada pelo reconhecimento da

proteínas de fase aguda pelo fígado e produção aumentada

O sistema imune inato também reconhece moléculas

Para o reconhecimento dos PAMPs e DAMPs, as células do

Os microrganismos ingeridos são internalizados para dentro

Células dendríticas: são as células mais capacitadas para

variabilidade nas moléculas de MHC possibilita a existência

sejam células dendriticas. Por exemplo, antígenos tumorais

Imunidade Adaptativa Celular

célula dendritica apresentando o antígeno para o qual

Quando a APC está em repouso normalmente quando elas

Propriedades das células de memória

Diferenciação e funções dos linfócitos T CD4 efetores

dendriticas nos órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T

ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT-1 e STAT-4

macrófagos para um perfil antinflamatório relacionado ao

Diferenciação e funções das células T CD8 efetoras

1º. As células T auxiliares secretam citocinas que estimulam

Mecanismos de ação dos linfócitos citotóxicos

isotipo de anticorpo é denominado de troca de isotipo. Uma

A troca de isotipo é regulada por citocinas produzidas por

Plasmócitos de vida longa são gerados em resposta a

Contudo, a ligação do anticorpo ao patógeno pode culminar

granzimas e perforinas que levam a célula alvo a apoptose

Mecanismos e classificação das reações de

Hipersensibilidade Imediata (tipo I) -

se desenvolve mais lentamente chamado reação de fase

prostaglandinas, fator ativador de plaquetas (PAF) e

Os eosinófilos estão presentes nos tecidos periféricos

Histamina e mediadores lipídicos são os principais

receptores específicos presentes na membrana dos

Em um teste clinico para alergias, diferentes antígenos são

Doenças causadas por anticorpos

hipersensibilidade mediada por imunocomplexo ou do tipo

reumática. Nessa doença, os anticorpos são dirigidos contra

glomerulonefrite pós-estreptocócica que ocorre após

Hipersensibilidades mediadas por

tuberculose causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Na

vamos primeiro entender como nosso organismo trabalha

chamado de seleção negativa ou deleção. No que diz

Tolerância central das células B

quando essas APCs apresentam autoantígenos, as células

Doença de hipersensibilidade mediada por

células T e acredita-se ser devida principalmente a linfócitos

Natureza dos aloantígenos

receptor e os fragmentos peptídicos das moléculas de MHC

Os principais mecanismos de rejeição celular aguda são a

Testagem da presença de anticorpos pré-formados contra

Imunologia aos tumores

Tumores estimulam respostas imunes adaptativas

Os antígenos tumorais podem também ser originários de