RESUMO DE IMUNOLOGIA ( Abbas Caps 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,18,19)

CAPÍTULO 1 (Propriedades Gerais das Respostas Imunes)

 Imunidade Inata: respostas imediatas que proporciona a linha de defesa inicial contra micro-organismos. Consiste
em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão
prontos para responder rapidamente a infecções. Os principais componentes da imunidade inata, são: barreiras
físicas e químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobiana produzida nas superfícies epiteliais;
Células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos), células dendríticas e células NK; proteínas do sangue, incluindo
membros do sistema complemento e outros mediadores de inflamação e proteínas denominadas citocinas, que
regulam e coordenam muitas atividades da imunidade inata. A resposta imune inata estimula respostas imunes
adquiridas.

A resposta imune inata consiste em dois principais tipos de reações: inflamação e defesa antiviral. A inflamação
refere-se ao processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e
sua ativação para destruir os microrganismos. Esse processo envolve citocinas, que são produzidas por células
dendríticas, macrófagos e outras. Os principais leucócitos que são recrutados são os neutrófilos e monócitos (que são
transformados em macrófagos teciduais). Esses fagócitos expressam em sua superfície receptores que se ligam à
microrganismos e os ingerem e receptores que reconhecem diferentes moléculas microbianas e ativam as células.
Com ativação desses receptores, os fagócitos produzem radicais reativos de oxigênio e nitrogênio e enzimas
lisossômicas. A defesa antiviral consiste em reação mediada por citocinas, em que as células adquirem resistência à
infecção viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus.

A imunidade inata confia na coevolução de patógenos. Possui todos os receptores já codificados. Ela identifica
Padrões moleculares de Patógenos (PAMPs).

 Imunidade Adaptativa: respostas tardias que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos, cuja
magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição sucessiva a determinado organismo. Como
características importantes, destacam-se sua notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de
memória celular, que permite responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo
microrganismo. Os principais componentes são os linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. A
resposta imune adaptativa atua intensificando os mecanismos protetores da imunidade inata.

O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias para combater os microrganismos: Os anticorpos secretados
ligam-se a microrganismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem
ingestão e destruição pelos fagócitos. As células T Help aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que
ingerem os microrganismos e os destroem. E há também a estratégia dos linfócitos T citotóxicos, no qual destroem as
células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.

A imunidade adaptativa confia na diversidade da imunidade, ou seja, tem vários segmentos gênicos e há uma
enzima (RAG) que sorteia o segmento VDJ que liga os rearranjos gênicos a alguns segmentos gênicos para formar seus
receptores gênicos, responsáveis pela aleatoriedade gênica.

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 Tipos de Resposta Imune Adaptativa
 Imunidade Humoral
 Mediada por moléculas no sangue e anticorpos produzidos por linfócitos B. Os anticorpos reconhecem
antígenos microbianos, neutralizam sua capacidade de infectar e promovem a sua eliminação por
mecanismos efetores.
 Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas
 Foi originalmente definida como um tipo de imunidade passível de ser transferida a indivíduos não imunes,
ou virgens, através de porções do sangue isentas de células contendo anticorpos, obtidas de indivíduos
previamente imunizados
 Os linfócitos B ativados proliferam e diferenciam-se em plasmócitos, células que secretam classes de
anticorpos, com funções distintas. A resposta das células B a antígenos proteicos exige sinais ativadores das
células T CD4. Os antígenos proteicos após induzirem uma produção inicial de IgM, causam a produção de
diferentes anticorpos (IgG, IgA ou IgE). A produção desses anticorpor diferentes é denominada mudança de
classe e exige a ação das células T help, estimulando a produção de anticorpos com afinidade aumentada
pelo antígeno

 Imunidade Celular
 Mediada pelos linfócitos T
 Promove a destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células
infectadas para eliminar os reservatórios de infecção.
 Foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais não imunes por meio de
linfócitos T, mas não por meio do plasma ou do soro.
 Os linfócitos T CD4 help ativados proliferam e diferenciam-se com células efetoras cujas funções são
mediadas por citocinas secretadas. Uma das respostas mais iniciais das células T help CD4 é a secreção de IL-
2, que é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados, além de estimular sua expansão
clonal.
 As células T efetoras da linhagem de células help CD4 secretam citocinas que estimulam a produção de
imunoglobulina E (IgE), além de ativar eosinófilos, que são capazes de matar parasitas grandes demais para
serem fagocitados.
 Os linfócitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL que destroem as células infectadas no
citoplasma. Ao destruir as células infectadas, os CTL eliminam os reservatórios da infecção.

 Principais Características da Resposta Imune Adaptativa:

 Especificidade e diversidade: As respostas imunológicas são específicas para diferentes antígenos. As partes
desses antígenos que são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são denominadas determinantes
antigênicos (ou epítopo). Essa especificidade ocorre porque os linfócitos expressam receptores de membrana
que são capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura de diferentes epítopo. O número total de
especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo chama-se repertório dos linfócitos. Essa capacidade
do repertório linfocitário de reconhecer um número muito grande de antígenos chama-se diversidade, e
resulta da variabilidade de estruturas dos sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores dos
linfócitos.

 Memória: A exposição do sistema imunológico a um antígeno estranho aumenta a sua capacidade de

responder novamente àquele antígeno específico. Essas respostas imunológicas secundárias geralmente são
mais rápidas, de maior intensidade e frequência do que a primeira resposta ao antígeno. A explicação para isso
se deve ao fato de que a exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o
antígeno. Por exemplo, os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se ligam ao antígeno com maior
afinidade do que os anticorpos produzidos na “resposta imune primárias”; e as células T de memória reagem
muito mais rapidamente e com mais vigor à estimulação antigênica do que células T virgens.

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  Expansão clonal: Os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem considerável proliferação após a
exposição a esse antígeno. Refere-se, portanto, a um aumento no número de células que expressam
receptores idênticos para o mesmo antígeno, pertencendo então a um clone. Isso permite que a resposta
imunológica possa dar conta do ritmo de divisão dos patógenos.

 Especialização: Resposta distinta e especial a diferentes patógenos maximizam a eficiência dos mecanismos de
defesa antimicrobianos.

 Não reatividade ao próprio: Capacidade do sistema imunológico de reconhecer muitos antígenos estranhos
(não próprios), de responder a eles e eliminá-los e, ao mesmo tempo, de não reagir de modo prejudicial às
substâncias antigênicas próprias do indivíduo. A ausência da resposta imunológica é também denominada
tolerância. A tolerância à antígenos próprios (autotolerância) ocorre por mecanismos como a inativação dos
linfócitos que expressam receptores específicos para alguns antígenos próprios, quer seja eliminando os
linfócitos autoreativos ou suprimindo essas células através das ações de células reguladoras.

OBS: Doenças autoimunes: A ocorrência de anormalidades na indução ou na manutenção da autotolerância leva a

resposta imunológica dirigidas contra antígenos próprios.

A especificidade e memória permitem que o sistema imune desencadeie respostas acentuadas à exposição
persistente ou recorrente ao mesmo antígeno e, assim, combater infecções prolongadas ou que ocorrem
repetidamente. A diversidade é essencial para que o sistema imunológico possa defender o indivíduo contra os
numerosos patógenos potenciais que existem no meio ambiente. A especialização permite que o hospedeiro
desenvolva respostas “sob medida” para melhor combater os diferentes tipos de microrganismos. A autotolerância é
essencial para a prevenção de reações prejudiciais contra células e tecidos próprios, mantendo o amplo repertório
de linfócitos específicos para antígenos estranhos.

 Componentes Celulares do Sistema Imunológico Adaptativo

 Linfócitos: São células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que atuam,
portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. São células originárias de células tronco na
medula óssea.
 Linfócito B: São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem antígenos
extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando, assim, como
mediadores da imunidade humoral.
 Linfócito T: São células da imunidade celular. Elas reconhecem os antígenos de microrganismos
intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas. As células T
não produzem anticorpos. Seus receptores de antígeno são moléculas de membrana (distintas dos
anticorpos). Os linfócitos T possuem especificidade restrita para os antígenos; eles reconhecem peptídeos
derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas a MHCs, que são expressas na superfície de outras
células. As células T reconhecem e respondem a antígenos associados à superfície celular, mas não à
antígenos solúveis. Existem diferentes tipos de populações das células T:
 Células T Help: Em resposta à estimulação antigênica, secretam citocinas que são responsáveis por
respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, atuando como “moléculas mensageiras”. Essas
citocinas estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células,
inclusive as células B, os macrófagos e outros leucócitos. Ex: Linfócitos T CD4 help.
As células T Help, que geralmente são CD4, expressam moléculas de superfície, como ligante de CD40.
 Linfócitos T citotóxicos (CTL): Destroem as células que exibem antígenos estranhos, como as células
infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares. Ex: Linfócitos TCD8 citotóxicos.

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 Os CTL
 Linfócitos T regulatórios: Atuam na inibição de respostas imunológicas
 Linfócitos TNK: Está envolvida na imunidade natural contra vírus e outros microrganismos
intracelulares. São capazes de realizar sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e
diferenciação. Usam receptores codificados pelo DNA para diferenciar células infectadas por patógenos
de células saudáveis. São desativadas por MHCs de classe I.
 Linfócito de Memória:

OBS: Os linfócitos T e B virgens entram nos órgãos linfoides por uma artéria, e chegam ao estroma do órgão através
da HEV. As citocinas que determinam em que local as células B e T residirão no órgão linfoide são do tipo
Quimiocinas (citocinas quimioatrativas), as quais se ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos.

 Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): Capturam antígenos e os apresentam aos linfócitos específicos.
As células dendríticas tem maior grau de especialização, e são elas que capturam “mais agilmente” os
antígenos microbianos provenientes do ambiente externo, transportando-os até os órgãos linfoides e
apresentando-os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.

 Células efetoras: Ajudam na eliminação do antígeno. Elas medeiam o efeito final da resposta imunológica, que
é livrar-se dos microrganismos. São exemplos os linfócitos T ativados, os fagócitos mononucleares e outros
leucócitos.

Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfoides, onde interagem entre si para iniciar as respostas
imunológicas. Os linfócitos também estão presentes no sangue; do sangue podem recircular através dos tecidos
linfoides e ser guiados até os locais de exposição antigênica nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno
específico.

 Captura e Apresentação dos Antígenos

 As células dendríticas localizadas nos epitélios e nos tecidos conjuntivos capturam os microrganismos, digerem
suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a molécula de MHC, que é a
molécula especializada em apresentação de antígeno aos linfócitos
.

 Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos

 A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC apresentados pelas
células dendríticas. Esse complexo ativa as células T e assegura que esses linfócitos possam interagir apenas
com outras moléculas. Para responder, as células T precisam reconhecer também coestimuladores, que são
induzidos pelos microrganismos a serem expressas nas superfícies das APCs. O reconhecimento do antígeno
fornece especificidade à resposta imunológica, e a necessidade de coestimulação assegura que as células T
respondam a microrganismos e não a substâncias inofensivas.

CAPÍTULO 2 (Células e Tecidos do Sistema Imune)

 Fagócitos: Células cuja função primária é identificar, ingerir e digerir microrganismos. As respostas funcionais
dos fagócitos consistem em: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação dos
fagócitos pelos microrganismos, ingestão pelo processo de fagocitose e destruição dos microrganismos. Os
fagócitos têm funções efetoras na imunidade inata.

 Neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares)

 Medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias.

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  Possui citoplasma com dois tipos de grânulos, um é preenchido por enzimas, tais como lisozima, colagenase
e elastase e outro, são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias microbianas, inclusive
defensinas e catelicidinas.
 São produzidos na medula óssea
 Migram para os sítios de infecção em poucas horas
 São atraídos por IL-8 e C5a(proteína do complemeto).
 Faz explosão respiratória (ROS) e mieloperoxidase

OBS: Desvio à esquerda: Maior quantidade de bastonetes e/ou células mais jovens da série granulocítica
posicionados à esquerda. Glicocorticóides podem causar desvios à esquerda. Além de infeções bacterianas
(caracterizada pela grande quantidade de neutrófilos).

 Monócitos (Fagócito Mononuclear)

 Possui citoplasma granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto.
 Consistem em pelo menos dois subtipos de populações: inflamatória, porque é rapidamente recrutada do
sangue para os sítios de inflamação tecidual, fonte de macrófagos residentes do tecido e algumas células
dendríticas.
 Uma vez que entram nos tecidos, os monócitos amadurecem e tornam-se macrófagos.
 Macrófagos e suas funções em ambas imunidades:
 Ingestão do microrganismo causando sua morte.
 Ingestão de células mortas do hospedeiro como parte do processo de limpeza após resolução da lesão
tecidual.
 Macrófagos ativados secretam proteínas denominadas citocinas, que se ligam aos receptores
presentes em outras células instruídas a responderem de maneira efetiva para defesa do hospedeiro,
amplificando a resposta protetora contra microrganismos.
 Atuam como APCs que apresentam antígenos e ativam linfócitos T.
 Promovem o reparo de tecidos lesionados pelo estímulo ao crescimento de novos vasos sanguíneos e
pela síntese de matriz extracelular rica em colágeno.
 Para os macrófagos serem ativados, precisam reconhecer diferentes moléculas microbianas, nas quais
ligam-se aos receptores específicos localizados na superfície ou interior do macrófago. (Ex: Receptores
semelhantes a Toll). Além da ativação pela ligação de receptores de membrana plasmática e opsoninas
(substâncias que revestem células para a fagocitose) na superfície do organismo. (Ex: Receptores para
componentes do sistema complemento e receptores para FC de anticorpos). Na imunidade adaptativa, os
macrófagos são ativados por citocinas secretadas e proteínas de membrana de linfócitos T.

 Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos

 Todos possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e
antimicrobiano.
 São envolvidos na resposta imune contra helmintos e nas que causam doenças alérgicas.
 Mastócitos/Basófilos
 Possui grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobiano.
 Os conteúdos liberados dos grânulos incluem citocinas e histaminas.
 Expressam receptores de membrana para a porção FC de anticorpos IgE e IgG, e outros receptores que
reconhecem proteínas do complemento
 São importantes na defesa contra helmintos.

 Eosinófilos
 Expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasitas, porém,
pode lesionar tecidos do hospedeiro.

 Células Apresentadoras de Antígenos

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  Células Dendríticas (imunidade adaptativa)
 São as APCs mais importantes para ativação de células T virgens
 Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica
 São amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos
 Em resposta à ativação induzida por microrganismos, elas tornam-se móveis e migram para os órgãos
linfoides e apresentam antígenos microbianos aos linfócitos T.
 Macrófagos
 São mediadas por células T help CD4
 Apresentam antígenos para os linfócitos T help nos sítios de infecção

 Linfócitos B
 Apresentam antígenos para as células T help nos órgãos linfáticos e no baço.
 OBS: Células Dendríticas Foliculares
 São células com projeções membranosas em áreas enriquecidas com células B ativadas, chamadas
centro germinativos
 Não são derivadas da medula óssea e não apresentam antígenos aos linfócitos T como as células
dendríticas comuns
 Capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e apresentam esses
antígenos em suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B.

Células Proteínas de Superfícies Expressa

Células T help CD4
Células T Citotóxicas CD8
Células B de memória CD27
Células T virgens CD45

OBS: Moléculas de superfície celular bem-definidas estruturalmente utiliza-se uma designação CD numérica. Para
ver mais marcadores ver apêndice III.

 Baço
 Principais funções: retirar da circulação células sanguíneas lesionadas, além de iniciar as respostas
imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue.
 O parênquima esplênico é dividido em polpa vermelha (circundados por macrófagos e preenchidos por
eritrócitos) e polpa branca (rica em linfócitos).
 A função da polpa branca é promover as respostas imunes adaptativas contra antígenos provenientes do
sangue.

 Mecanismos Microbicidas de Fagocitose (No Vacúolo)

1. Enzimas do lisossomo
2. Espécies Reativas de Oxigênio
3. INOS (síntese do óxido nítrico reduzido) converte Arg a Cit gerando NO
4. Mieloperoxidase (MPO) usa Cl-, H+, gerando oxiácidos halogenados
5. Superóxido desmutase
6. Geração de Peroxinitritos

CAPÍTULO 3 (Migração dos Leucócitos para os Tecidos)

 Interações de Leucócitos com as Células Endoteliais e Extravasamento dos Leucócitos

 Recrutamento de Leucócitos

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 O recrutamento de leucócitos, inclusive de leucócitos virgens que entram nos órgãos linfoides por HEV,
linfócitos efetores, monócitos e neutrófilos para os sítios de inflamação é regulado por quimiocinas. Essas,
ligam-se ao sulfato de heparina dos proteoglicanos sobre as células endoteliais que revestem as vênulas pós
capilares e são apresentadas, dessa maneira aos leucócitos circulantes que se ligam às superfícies endoteliais
através de interações com moléculas de adesão. A deposição de quimiocinas proporciona uma alta
concentração desses quimioatraentes nos leucócitos. Os sinais deflagrados dos receptores de quimiocinas
levam a um aumento da afinidade das integrinas, resultando em adesão firme do leucócito. (etapa crucial
para migração dos leucócitos dos vasos sanguíneos para dentro do tecido extravascular).
 Rolamento dos Leucócitos
Em resposta aos microrganismos e às citocinas produzidas por células que entram em contato com agentes
infecciosos, as células endoteliais aumentam rapidamente a expressão de selectinas em sua superfície. Os
leucócitos circulam próximo dos locais de resposta imune inata, em consequência da vasodilatação e
lentificação do fluxo sanguíneo. Os ligantes de selectina desses leucócitos ligam-se às selectinas na superfície
das células endoteliais. Como a interação entre a selectina eo ligante de selectina é baixa, com rápida taxa
de desligamento, elas são facilmente rompidas. Em consequência, os leucócitos desprendem-se
repetidamente e ligam-se novamente e, dessa maneira rolam ao longo da superfície endotelial.
 Adesão Estável dos Leucócitos ao Endotélio
Com a produção de quimiocinas no local de infecção, em resposta a uma variedade de patógenos ou
estímulos endógenos, elas serão secretadas e transportadas até a superfície luminal das células endoteliais,
onde se ligam aos sulfatos de heparina dos glicosaminoglicanos e são expressos em altas concentrações.
Nesse local, as quimiocinas irão se ligar aos receptores específicos de quimiocinas dos leucócitos em
rolamento. As integrinas leucocitárias encontram-se em baixa afinidade até o momento em que não havia a
secreção de quimiocinas. Após a sinalização do receptor de quimiocinas, aumenta a afinidade das integrinas
leucocitárias com seus ligantes. E, simultaneamente haverá aumento da expressão endotelial desses ligantes
de integrina. Outra consequência dessa sinalização é o agrupamento dessas integrinas na membrana,
resultando em maior interação na ligação entre as integrinas leucocitárias e seus ligantes na superfície
endotelial. O resultado final dessas alterações consiste na fixação firme dos leucócitos ao endotélio
(Extravasamento dos Leucócitos).

CAPÍTULO 4 (Imunidade Inata)

 Imunidade Inata (+ Detalhada)

 A imunidade Inata desempenha 3 importantes funções:

 É a primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por
muitos patógenos
 Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro e
servem para eliminar tais células, iniciando o processo de reparo tecidual.
 A imunidade inata estimula a imunidade adaptativa, intensificando as respostas específicas dessa imunidade
e tornando-as mais eficazes contra diferentes tipos de patógenos.

 Reconhecimento de Microrganismos Via Padrões Moleculares de Patógenos (PAMP) e Associados a Danos

(DAMP)
 Os receptores da imunidade inata reconhecem os PAMPs, que são substâncias moleculares expressas por
diferentes classes de microrganismos e DAMPs, que são moléculas endógenas produzidas por células
danificadas ou mortas como resultado de danos celulares provocados por infecções.
 São exemplos de PAMPs: ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos e carboidratos complexos (LPS das gram- e ác.
Lipoteicoico de gram+) pertencentes aos microrganismos.
 Os receptores associados às células do sistema imune inato são expressos, principalmente, por fagócitos,
células dendríticas e células epiteliais. São denominados de Receptores de reconhecimento de padrões e são
expressos em diversas localizações (na superfície celular ou na membrana intracelular) permitindo que haja
resposta a m-os presentes fora ou dentro das células.

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  Quando há a ligação desses receptores com os PAMPs ou DAMPs, provoca a ativação da transdução de sinal
promovendo a resposta da imunidade inata.

OBS: Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes em sua sequência germinativa, enquanto os
receptores da imunidade adaptativa são gerados por rearranjo dos genes. Por isso o repertório de especificidades
da imunidade inata é menor do que da adaptativa.

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 Receptores Semelhantes a Toll (TLR)
 Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR são os LPS, o ác. Lipoteicoico e as flagelinas. Produtos
virais que se ligam a esse receptor são: RNA de fita dupla e RNA de fita simples. Produtos como
polissacarídeos (fúngicos) também se ligam a esse receptor.
 Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, e, assim, são capazes de
reconhecer m-os em diferentes localizações celulares.
 TLR 1, 2, 4, 5 e 6 -> São expressos na membrana plasmática, onde reconhecem diversos PAMPs no
ambiente extracelular
 TLR 2 e 4 -> reconhecem LPS e ác. Lipoteicoico, respectivamente.
 TLR 3, 7, 8 e 9 -> são expressos no interior das células, no RE e nas membranas endossômicas, onde
detectam diversos ligantes de ác. Nucleicos.

 Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP

 São associados a vias de transdução de sinal que promovem a inflamação ou a produção de Interferom do
tipo 1.

 Receptores semelhantes a NOD (NLR)

 Percebem PAMPs ou DAMPs citoplasmáticos e recrutam outras proteínas que deflagram a inflamação.
 Existem 3 subfamílias de NLR, cujos membro usam diferentes domínios efetores para iniciar a sinalização:
 NOD 1 e NOD 2: Contém domínios CARD e respondem a peptideoglicanas da parede celular bacteriana.
São importantes para respostas da imunidade inata a patógenos bacterianos do trato gastrointestinal.
 NLRP: Contém domínio de pirina e responde a PAMPs e DAMPs citoplasmáticos através da formação de
complexos de sinalização chamados inflamossomos, que geram formas ativas de citocina inflamatória IL-1.

OBS: Inflamossomos

 Quando os NLRPs são ativados pelos PAMPs e DAMPs, eles se ligam a outras proteínas por interações
homotípicas entre domínios estruturais compartilhados, formando esse complexo de sinalização
(inflamossomo).
 Quando há recrutamento do complexo NLRP – ASC (proteína adaptadora), a enzima caspase I, que é uma
protease com resíduos de cisteína, torna-se ativa e promove a clivagem de IL-1β (recruta neutrófilos) e IL-18,
gerando formas ativas destas citocinas.
 A ativação do inflamossomo são induzidas por PAMPs, cristais ambientais (amianto ou sílica) ou endógenos
(derivados de células mortas como urato monossódico=GOTA e pirofosfato desidratado de cálcio), redução
das concentrações citoplasmáticas de K+ (induzida por alguma toxina bacteriana formadora de poros) e
geração de espécies reativas de oxigênio. Além de catepsina B, cristais de colesterol, ácido úrico, etc.
 Quando a atividade do inflamossomo é anormalmente estimulada, há a produção elevada de IL-1β que pode
provocar danos teciduais.
 Anaquin (Quinerátia) neutraliza IL-1β. Existe receptores solúveis para essa substância.
 Participa da resposta à microrganismos e a resposta a inflamação estéreo. EX: Aterosclerose, Alzaimer,
Diabete, Gota, Silicose, Doenças do amianto, etc.

 Receptores de Lectinas de tipo C

 Reconhecem carboidratos dependentes de Ca2+ na superfície dos m-os, facilitam a fagocitose desses
patógenos e estimulam o desenvolvimento de respostas imunológicas adaptativas subsequentes.
 Existem também os receptores que reconhecem: manose, glicose, N-acetilglicosamina e β- glucanas.

 Receptores Scavenger (CD36)

 Relacionados à captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células.
 São padrões de envelhecimento.
 São expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de m-os.

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  Localizam-se na membrana dos fagócitos

 Receptores N-FMLP
 Família de receptores de quimiocinas.
 Função: Quimiotaxia dos fagócitos para a direção dos m-os alvos.
 São acoplados à proteína G.

 Células Dendríticas
 Papel efetor na imunidade inata
 São mais eficientes sensores de PAMPs e DAMPs pois expressam mais tipos diferentes de TLR e receptores
citoplasmáticos de padrões
 Células dendríticas plasmocitoides: maior fonte de citocinas antivirais, os Interferons do tipo I, sintetizado em
resposta às infecções virais. Essas células expressam TLR endossômicos que reconhecem ác. Nucleicos dos
vírus que foram internalizados pela célula.
 A resposta inata mediada pelas células dendríticas aos PAMPs é essencial para aumentar a sinalização por
TLR, que induz as células dendríticas a expressar moléculas, incluindo moléculas coestimuladores e citocinas.

 Moléculas Solúveis de Reconhecimento e Moléculas Efetoras da Imunidade Inata

 Por se ligarem aos m-os, atuam como opsoninas e aumentam a capacidade de fagocitose pelos macrófagos,
neutrófilos e células dendríticas.
 Componentes: Anticorpos Naturais, Sistema Complemento, Pentraxinas, Colectinas e Ficolinas.

 Sistema Complemento
 Ações: Opsonização de m-os, estimulação da inflamação (↑Defesa e ↑recrutamento) e lise por MAC.
 A ativação ocorre por duas maneiras distintas:
 Via Clássica
 Usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de um
microrganismo.
 Após a ligação C1q à porção FC dos anticorpos, duas serinas proteases associadas são ativadas, C1r e
C1s, iniciando uma cascata proteolítica das demais proteínas do sistema complemento.
 IgM são muito eficientes na ligação C1q
 Pentraxinas também podem se ligar a C1q e iniciar a via clássica
 Forma C3 convertase

 Via Alternativa
 É desencadeada quando uma proteína do sistema complemento chamada C3 reconhece,
diretamente, certas estruturas como LPS bacteriano
 C3b se hidrolisa espontaneamente e juntamente com o fator Bb forma a C3 convertase

OBS: O reconhecimento de m-os por qualquer uma das vias do sistema complemento resulta no recrutamento
sequencial e na montagem de outras proteínas deste sistema em complexos de proteases.

 Complexo de Ataque à Membrana (MAC)

 Um complexo de protease chamado C3 convertase cliva C3 produzindo C3a e C3b. O fragmento maior
C3b, que é uma opsonina que promove a fagocitose de m-os,se liga a outras proteínas do sistema
complemento, formando uma protease chamada C5 convertase, que cliva em C5 gerando C5a e C5b. O
C5b inicia a formação de um complexo proteico do sistema complemento formado de C6, C7, C8,
associados à vários C9, o MAC.
 O MAC provoca a lise das células em que o complemento é ativado.

10
 Pentraxinas
 Reconhece PAMPs como
 Moléculas que montam nas pentraxinas: Colectinas, ficobilinas e Complemento(ligam ao fator C1q)
 Após a montagem, há uma cascata de sinalização para opsionizar a eliminação do patógeno.
 É uma proteína que serve como sensor de mau funcionamento tecidual.

 Colectinas e Ficolinas
 Opsionizam para fagocitose, ativam a via clássica do complemento.

CAPÍTULO 5 (Anticorpos e Antígenos)

 Anticorpos e Antígenos
 Antígeno: Uma molécula que se liga a um anticorpo ou a um TCR. Os antígenos que se ligam aos anticorpos
incluem todas as classes de moléculas. A maioria dos TCRs liga-se somente a fragmentos de peptídeos de
proteínas complexados com moléculas de MHC; ambos ligantes de peptídeo e proteína nativa dos quais são
derivados são chamados de antígenos de célula T.
 Anticorpos: São proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à exposição a estruturas
estranhas conhecidas como antígenos.
 Anticorpos monoclonais: Anticorpo que é específico para um antígeno e é produzido por um hibridoma de célula
B (uma linhagem celular derivada da fusão de uma célula B única normal e uma linhagem tumoral de célula B
imortal). Os anticorpos monoclonais são amplamente usados em pesquisa, diagnóstico clínico e terapia.
 Anticorpos policlonais: são anticorpos produzidos por muitos clones de linfócitos B que podem, cada um, se ligar
a diferentes porções (epítopos) de um antígeno.
 Imunidade Humoral: tipo de resposta imune adaptativa mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B. É
o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.

Anticorpos, MHCs e receptores de antígeno de célula T são as três classes de moléculas usadas pelo Sistema Imune
Adaptativo para se ligar aos antígenos. Desses três os anticorpos se ligam a antígenos com maior força. A ligação
Anticorpo-Antígeno é não covalente e reversível, se dá através das forças intermoleculares conhecidas como ligações
de hidrogênio, ligações de Van Der Waals e também através de ligações iônicas.
Características da ligação do Antígeno pelas Moléculas do Sistema Imune que Reconhecem o Antígeno

Imunoglobulina (Ig) Receptor de célula T (TCR) Moléculas de MHC

Local de ligação Composto de até três CDRs Composto de até três CDRs Fenda de ligação do peptídeo
do antígeno nos domínios VH e três CDRs nos domínios Vα e três composta por domínios α1 E α2
nos domínios VL domínios Vβ (MHC de classe I) e domínios α1 e β1
(MHC de classe II)
Natureza do Macromoléculas (proteínas, Complexos peptídeo-MHC Peptídeos
antígeno que lipídeos, polissacarídeos) e
pode ser ligado pequenos reagentes
químicos
Natureza dos Determinantes lineares e Determinantes lineares dos Determinantes lineares dos
determinantes conformacionais de várias peptídeos; somente 3 ou 2 peptídeos, somente alguns resíduos
antigênicos macromoléculas e produtos resíduos de aminoácidos de de aminoácidos de um peptídeo
reconhecidos químicos um peptídeo ligado a uma
molécula de MHC

Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócito B e existem em duas formas:
anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionam como receptores de antígenos e anticorpos
secretados neutralizam as toxinas, previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos.
O reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas ativa esses linfócitos a

11
iniciarem uma resposta imune humoral. As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos
da mesma especificidade do receptor do antígeno. As formas secretadas do anticorpo estão presentes no plasma
sanguíneo, nas secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral, esses
anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores que eliminam os antígenos.

A eliminação do antígeno frequentemente necessita da interação do anticorpo com outros componentes do

sistema imune, incluindo moléculas tais como proteínas do complemento e moléculas que incluem fagócitos e
eosinófilos. As funções efetoras mediadas por anticorpo incluem:

 Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos;

 Ativação do sistema complemento;
 Opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada;
 Citotoxidade mediada por célula e dependente de anticorpo (pela qual os anticorpos têm como alvo células
infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato).
 Ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.

 Características gerais da Estrutura do Anticorpo

Outro nome comum para anticorpo é imunoglobulina (é a segunda imunoglobulina mais abundante no soro).
Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam
marcante variabilidade nas regiões onde os antígenos se ligam. Essa variabilidade das regiões de ligação do antígeno
é responsável pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos estruturalmente
diversos. Cada clone de célula B produz moléculas de anticorpo com os mesmos locais de ligação do antígeno e
diferentes nestes locais dos anticorpos produzidos por outros clones.

Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas cadeias leves idênticas
e duas cadeias pesadas idênticas. Ambas as cadeias leve e pesada contêm uma série de unidades homólogas repetidas,
cada uma com cerca de 110 resíduos de aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente de um
motivo globular que é chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém duas camadas de folhas β-pregueada, cada
camada composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela. As duas camadas são mantidas unidas por
pontes de dissulfeto.

Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que participam no
reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as regiões C das cadeias pesadas medeiam
as funções efetoras. As regiões variáveis são assim chamadas por causa das suas sequencias de aminoácidos
variando entre os anticorpos produzidos pelos diferentes clones B (Regiões que mudam de linfócito B para linfócito
B). A região V de uma cadeia pesada (VH) e a região contígua de uma cadeia leve (VL) formam um local de ligação do
antígeno. Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de anticorpo conter duas cadeias pesadas e
duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo tem pelo menos dois locais de ligação do antígeno.

As regiões C da cadeia pesada interagem com outras moléculas efetoras e células do sistema imune e, assim,
medeiam a maioria das funções biológicas dos anticorpos. Além disso, as cadeias pesadas existem em duas formas
que diferem nas terminações carboxiterminais: uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados à
membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra é encontrada somente nos anticorpos secretados.
As regiões C das cadeias leves não participam nas funções efetoras e não estão diretamente ligadas às membranas
das células (Os isotipos da região constante da cadeia leve são: K e λ.

As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto formadas entre os resíduos
de cisteína no carboxiterminal da cadeia leve e no domínio CH1 da cadeia pesada. As interações não covalentes entre
os domínios CL e CH1 também podem contribuir para a associação das cadeias pesadas e leves. As duas cadeias
pesadas de cada molécula de anticorpo estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto.

 Fragmentos proteolíticos de uma molécula de IgG:

 Fab (fragmento, ligação do antígeno): Dois fragmentos idênticos que consistem em cadeia
leve completa (VL CL) associada a um fragmento VH CH1 da cadeia pesada. Esses fragmentos retém a
habilidade de se ligar ao antígeno, porque cada um possui domínios VL e CL pareados. São usados como
antagonistas pois além de não ativar o receptor, eles bloqueiam o sítio de ligação com o receptor.

12
  Fc (fragmento, cristalizável): se liga a células que apresentem receptores Fc, como por
exemplo os macrófagos. Também se ligam a bactérias opsonizadas. Além disso podem ativar complemento.
 F|(ab’)2: apresentam dobradiça e as pontes de dissulfeto intercadeias intactas e dois locais de
ligação do antígeno idêntico. Podem ser usados para ativar célula T (agonista) mas não podem ativar
proteínas do complemento.

 Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo

A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está confinada a três
pequenos trechos na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. Estes segmentos de maior
diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis. Na molécula de anticorpo, as três regiões hipervariáveis do
domínio VL e as três regiões hipervariáveis do domínio VH são mantidas juntas para criar uma superfície de ligação ao
antígeno. Pelo fato de essas sequencias formarem uma superfície que é complementar à forma tridimensional do
antígeno ligado, as regiões hipervariáveis também são chamadas de regiões de determinação de complementariedade
(CDRs). Procedentes de cada região aminoterminal VL ou VH, essas regiões são chamadas de CDR1, CDR2 e CDR3. As
CDR3 de ambos segmentos VH e VL são as mais variáveis das CDRs. A habilidade de uma região V em se dobrar em um
domínio Ig é primordialmente determinada pelas sequências conservadas de regiões adjacentes aos CDRs.

A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das regiões hipervariáveis
de VH e VL. O contato mais extenso com o antígeno ocorre com a região CDR3. Entretanto, a ligação do antígeno não é
primariamente uma função dos CDRs e os resíduos do arcabouço também podem fazer contato com o antígeno. As
regiões de arcabouço da porção variável da cadeia pesada são chamadas de (FR).

 Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo

As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base nas diferenças na
estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de anticorpo também são chamadas de isotipos e
são nomeados como IgA (subtipos: IgA1, 2 (α1 ou α2)), IgD, IgE, IgG (IgG1-4 (γ1, γ2, γ3 ou γ4) e IgM. As regiões C da
cadeia pesada de todas as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo tem essencialmente a mesma sequência
de aminoácidos. Esta sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos.

Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. A razão para isso é que a
maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc
(FCRs) nas diferentes células, tais como fagócitos, células NK e mastócitos r proteínas plasmáticas, como proteínas do
complemento. Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e quais
funções efetoras realizarão.

As moléculas de anticorpo são flexíveis (ou maleáveis), permitindo que elas se liguem a diferentes antígenos.
Essa flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos
isotipos que faz com que se acomode bem as ligações com o antígeno. Além disso, alguma flexibilidade das moléculas
de anticorpo é decorrente da habilidade de cada domínio VH em sofrer rotação com respeito ao domínio CH1 adjacente.
As Igs se associam com o antígeno formando diferentes ângulos isso se dá porque a molécula de anticorpo tem rotação
no seu próprio eixo.

Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos da porção

carboxiterminal da região da cadeia pesada. Na forma secretada, encontrada no sangue e em outros fluidos
extracelulares, a porção carboxiterminal é hidrofílica. A forma ligada na membrana do anticorpo contém um pedaço
carboxiterminal que inclui dois segmentos: uma região transmembrana hidrofóbica α-helicoidal, seguida por uma
porção carregada positivamente na região intracelular justamembranar. Nas moléculas IgM e IgD da membrana, a
porção citoplasmática da cadeia pesada é curta, somente três resíduos de aminoácidos de comprimento: nas
moléculas de IgG e IgE da membrana, ela é um pouco mais longa, até 30 resíduos de aminoácidos de comprimento.

As formas multiméricas dos anticorpos se ligam aos antígenos mais avidamente do que as formas
monoméricas o fazem, mesmo se ambos os tipos de anticorpos contiverem regiões Fab que se ligam individual e
igualmente bem ao antígeno.

13
 Os anticorpos anti-TCR são agonistas bivalentes do receptor TCR e pode ativá-lo pois simula o antígeno na
ligação com o TCR.

Doença do soro: Os anticorpos de distintas espécies diferem um dos outros nas regiões C em partes da região V. Com
isso, quando moléculas de Ig de uma espécie são introduzidas em outra, o recebedor as enxerga como estranhas,
monta uma resposta imune e produz os anticorpos contra as regiões C da Ig introduzida. Isso limita grandemente a
habilidade em tratar indivíduos com anticorpos produzidos em outras espécies.

Alótipos: Quando um variante polimórfico encontrado em alguns indivíduos de uma espécie pode ser reconhecido por
um anticorpo, que é determinado de anticorpo antialotípico.

As diferenças entre as regiões V do anticorpo estão concentradas nos CDRs e constituem os idiótipos dos anticorpos.

 Ligação dos anticorpos a antígenos

Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, somente alguns
deles são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos.
Macromoléculas são efetivas para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, porque a
ativação da célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam mantidos juntos (ligação cruzada).
Qualquer anticorpo se liga a somente uma porção do antígeno que é chamada de determinante ou epítopo.

Antígenos polivalentes são importantes pelo ponto de vista da ativação da célula B, uma vez que muitas
funções efetoras dos anticorpos são disparados otimamente quando duas ou mais moléculas de anticorpos são
mantidas próximas juntas pela ligação a um antígeno polivalente (imunocomplexos).

Reação cruzada: Alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a um antígeno diferente, mas
estruturalmente relacionado. Os anticorpos que são produzidos em resposta a um antígeno microbiano algumas vezes
tem reação cruzada com os próprios antígenos, o que pode ser a base de certas doenças imunológicas.

CAPÍTULO 6 e 7 (Moléculas do MHC; Apresentação do Antígeno aos Linfócitos T e Receptores Imunolégicos e

Transdução de Sinal)

 Apresentação do Antígeno para o Linfócito T

Para que um linfócito T seja ativado, o antígeno deve ser apresentado a ele por células apresentadores de
antígeno (APCs), que incluem as células dendríticas, os macrófagos e as células B.

As células dendríticas são as mais efetivas para ativar células T virgens, enquanto os macrófagos e células B
atuam principalmente na apresentação aos linfócitos Th CD4.

As regiões variáveis das cadeias α e β do TCR contém regiões hipervariáveis (CDR), onde se concentra a maior
taxa de variabilidade. Três CDR da cadeia α e três da cadeia β formam, em conjunto, a parte do TCR que reconhece o
complexo peptídeo-MHC especificamente.

 MHC

Os linfócitos T reconhecem somente antígenos ligados às moléculas do complexo principal de

histocompatibilidade (MHCs) na superfície das células do hospedeiro via TCR, e não diretamente antígenos do
microorganismo ou antígenos solúveis na circulação, esta característica é denominada restrição de MHC. Os MHCs
ligam-se apenas à peptídeos, por isso, a maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos lineares curtos.

As moléculas de MHC são possuem genes extremamente polimórficos, apresentando grande variedade entre
indivíduos, o que representa a base da rejeição a transplantes. O MHC não é feito de rearranjo gênico, mas sim de
vários segmentos gênicos herdados pelos pais, codificando genes diferentes entre as pessoas. Cada classe de MHC
tem 3 genes que o codifica.

14
 O MHC de classe I está presente em todas as células nucleadas do corpo. Apresenta cadeia α, a qual possui a
fenda em que se aloja os peptídeos e uma pequena cadeia β que possui maior função estrutural. É formado pelos
genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam três moléculas com o mesmo nome. Os linfócitos CD8 reconhecem MHC
de classe I. Quando uma célula não apresenta MHC de classe I na superfície, ela é morta pelas células natural killers
(NK).

O MHC de classe II está presente nas APCs. A fenda é formada pela cadeia α e pela cadeia β. Apresenta os
genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Os linfócitos CD4 reconhecem MHC de classe II.

A expressão de determinados alelos de MHC de classe II em um indivíduo que determina a sua capacidade de
gerar resposta para antígenos específicos.

Os resíduos de aminoácidos polimórficos estão localizados na fenda de ligação ao peptídeo e adjacentes a ela.
A fenda do MHC é formada por duas α-hélices e uma lâmina-β pregueada. As α-hélice constituem a parede da fenda
e contactam as regiões CDR1 e CDR2 do TCR; a lâmina-β pregueada constitui a base da fenda e é onde há ligação do
antígeno. Devido à variabilidade dessa região, os diferentes MHCs ligam-se e apresentam diferentes antígenos. As
regiões variáveis

O interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentam o nível de expressão de MHC de classe I, que são citocinas
produzidas na fase inicial da resposta imune inata. O IFN-γ é a principal citocina estimuladora da expressão de MHC
de classe II, que pode ser produzida pelas células NK durante a resposta imune inata e pelos linfócitos T ativados por
antígenos na resposta imune adaptativa.

CAPÍTULO 8 (Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos Genes dos Receptores de Antígenos)

 Desenvolvimento de Linfócitos e Rearranjo do Genes dos Receptores de Antígenos

Os progenitores dos linfócitos (células que não expressam receptores de antígenos) no timo e na medula óssea
passam por um processo de desenvolvimento em que se diferenciam em linfócitos maduros. Esses linfócitos
expressam receptores de antígeno altamente diversos que tem a capacidade de reconhecer uma grande variedade de
substancias estranhas. A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que tem duas funções
principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes receptores de antígenos.

 Visão geral do desenvolvimento de linfócitos: Eventos de maturação de linfócitos que ocorrem nos órgãos
linfóides:
 O comprometimento de células progenitoras com a linhagem linfoide B ou T.
 Células-tronco hematopoiéticas no fígado fetal e na medula óssea, dão origem aos linfócitos.
 A maturação das células B a partir dos progenitores comprometidos com essa linhagem ocorre principalmente na
medula óssea e, antes do nascimento, no fígado fetal. Os precursores dos linfócitos T deixam o fígado fetal antes
do nascimento e a medula óssea durante a vida e circulam até o timo, onde completam sua maturação.
 O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções recebidas de vários receptores de superfície
celular, que induzem reguladores de transcrição específicos que levam um progenitor linfoide comum a assumir,
de modo específico, o destino de uma célula B ou uma célula T. No caso de células B em desenvolvimento, o lócus
da cadeia pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em uma configuração inacessível à cromatina, é aberto, de
modo que torna-se acessível às proteínas que medeiam o rearranjo e expressão dos genes das Ig. No
desenvolvimento de células Tαβ, o lócus do gene β do receptor de células T (TCR) é o primeiro a se tornar
disponível.

 A proliferação de células progenitoras e células imaturas comprometidas em estágios iniciais específicos de

desenvolvimento.
 Durante o desenvolvimento das células B e T, as células progenitoras proliferam-se, primeiramente, em resposta
às citocinas e, posteriormente, em resposta a sinais gerados por um pré-receptor de antígeno, que seleciona as
células que rearranjaram de maneira efetiva o primeiro conjunto de genes dos receptores de antígenos.

15
 O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão de proteínas dos
receptores de antígenos.
 Cada clone de linfócito B ou T produz um receptor de antígeno com uma estrutura única de ligação a antígenos.
Em qualquer um dos linfócitos em desenvolvimento, os genes que codificam os diversos receptores de antígeno
são gerados pelo rearranjode diferentes segmentos gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos de
diversidade (D) e junção (J). Diversos receptores de antígenos são gerados e expressos antes de entrar em contato
com os antígenos.
 Recombinação V(D)J: O processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de Ig ou TCR envolve a seleção de um
gene V, um segmento D (quando presente) e um segmento J em cada linfócito e o rearranjo de um desses
segmentos, de modo a formar um único éxon V(D)J que codificará para a região variável uma proteína do receptor
de antígeno. Nos loci da cadeia leve das Ig e das cadeias α e γ do TCR, nas quais faltam segmentos D, um único
rearranjo junta um gene V selecionado aleatoriamente a um segmento J, também selecionado aleatoriamente. Os
loci das cadeias H das Ig e β e δ do TCR contêm segmentos D, e nesses loci, dois eventos de rearranjo distintos
devem ser iniciados separadamente, juntando um primeiro D a um J e, em seguida, um segmento V para ser
fundido a um segmento DJ.

 Etapas sequênciais no processo de rearranjo gênico:

 Abertura da cromatina em regiões específicas do cromossomo para tornar os segmentos gênicos de receptores
de antígenos acessíveis às enzimas que medeiam a recombinação.
 Dois seguimentos gênicos selecionados devem ser aproximados um do outro, atravessando uma distância
cromossômica considerável.
 Quebras são introduzidas na dupla fita nas extremidades codificadoras destes dois segmentos;
 Nucleotídeos são acrescentados ou removidos nas extremidades quebradas;
 As extremidades processadas são ligadas para produzir genes receptores de antígenos clonais únicos, porém
diversos, que podem ser transcritos de maneira eficiente.

A utilização de diferentes combinações dos segmentos V, D, e J e a adição e remoção de nucleotídeos nas junções
contribuem para a diversidade tremenda dos receptores de antígeno. A maior contribuição para a diversidade de
receptores de antígeno é feita pela remoção ou adição de nucleotídeos nas junções de segmentos V e D, D e J ou V e
J no momento em que esses segmentos são unidos. Devido à diversidade juncional, anticorpos e moléculas do TCR
mostram a maior variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam a terceira região hipervariável ou CDR3.

 Eventos de seleção que preservam as células que produziram receptores funcionais e eliminam células
potencialmente perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios.
 O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas, denominadas pontos de
controle, nas quais as células em desenvolvimento são testadas e somente continuam a amadurecer se a etapa
anterior do processo tiver sido concluída de maneira eficaz.
 Seleção positiva: processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujos TCRs se ligam às
próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular programada, ao passo que os timócitos cujos receptores
não reconhecem as próprias moléculas de MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são
restritas ao próprio MHC e as células T CD8+ são específicas para complexos de peptídeos com moléculas de MHC
de classe I e células T CD4+ para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe II. As células T maduras
cujos precursores tenham sido selecionados positivamente por moléculas de MHC próprio no timo são capazes de
reconhecer antígenos de peptídeos estranhos apresentados pelas mesmas moléculas de MHc próprio em células
apresentadoras de antígenos em tecidos periféricos.
 Seleção Negativa: É o processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de
antígenos (autorreativos) ligam-se fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos linfóides geradores. Esse
processo contribui para a manutenção da autotolerância. As células T em desenvolvimento com uma alta afinidade
por antígenos próprios são eliminadas por apoptose, um fenômeno conhecido como deleção clonal. Células B
imaturas altamente autoreativas podem ser induzidas a realizar mais rearranjos no gene das Ig e, assim, evitar a
autoreatividade. Fenômeno conhecido como edição do receptor. Se a edição falha, as células B auto reativas
morrem. A seleção negativa de linfócitos imaturos é um mecanismo importante para a manutenção da tolerância

16
 a muitos antígenos próprios; isso também é denominado tolerância central porque se desenvolve nos órgãos
linfóides centrais (geradores).

 Diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e fenotipicamente distintas: (B: células

foliculares, da zona marginal, B-1) (T: αβ CD4+ e CD8+, células NKT e células γδ).

 Resposta mediada pelos linfócitos B

 Existem dois tipos de respostas:
 T dependente
 T independente
 Memória: Capacidade de uma segunda resposta de maior magnitude e rapidez frente a um segundo encontro
com um antígeno específico.
 Antigenos T-independentes do tipo I são tidos por aqueles que são reconhecidos pela imunidade inata, ou
seja, LPS que independe da especificidade e se liga a Toll 4, e também CPG que são fragmentos bacterianos
ligantes de Toll 9. Já os antigenos T-independentes do tipo II são carboidratos (apresentam cadeias repetitivas)
 Respostas humorais T-independentes quando ativadas na ausência de citocinas iniciam apenas a secreção de
IgM. Na presença de citocinas podem sofrer troca de classe. A célula que passa a secretar IgG não volta a
secretar IgM.
 O linfócito B se forma a partir de progenitores (células indiferenciadas) com o auxílio de células estromais na
medula óssea. Sua função é produzir anticorpos. O BCR, anticorpo de membrana, é a molécula que caracteriza
o linfócito B.
 Isotipos diferentes de imunoglobulina são expressos na superfície da membrana do linfócito B. O primeiro
isotipo sempre a ser expresso na medula óssea é o IgM. Além desse, o linfócito B também expressa outro
isotipo de membrana, o IgD, e com isso já tem condições de sair da medula óssea de forma madura.
 Ao sair da medula, o linfócito B tem dois destinos. Pode virar uma célula de memória ou atingir um estágio de
plasmócito. O plasmócito é a fase secretora do linfócito B onde ele está produzindo anticorpos. O linfócito B
sai da medula em direção aos órgãos linfoides secundários e tecidos.
 Fases da resposta imune humoral: A ativação de célula B é iniciada pelo reconhecimento específico de
antígenos por meio de receptores Ig de superfície das células. O antígeno, além de outros estímulos, incluindo
células T auxiliares, estimulama proliferação e a diferenciaçãode clones específicos de células B. A progênie
do clonepode se diferenciar em plasmócitos secretores de anticorpos, pode sofrer maturação da afinidade ou
pode persistir como células de memória. A gigantesca expansão é necessária para manter o mesmo ritmo dos
microrganismos que se dividem rapidamente.
 O linfócito B atua como célula apresentadora de antígeno, participa também da supressão de respostas
imunes e secreção de anticorpos. Os linfócitos B maduros após a estimulação antigênica povoam os órgãos
linfóides periféricos, que são locais onde os linfócitos interagem com antígenos estranhos. O antígeno se liga
às imunoglobulinas M e igD de membrana nas células B virgens maduras e as ativa. Algumas células B ativadas
começam a produzir outros tipos de anticorpos além da IgM e IgDpelo processo denominado troca de isotipo
(classe) de cadeia pesada.

 Maturação de Afinidade: Conforme uma resposta imune humoral se desenvolve, células B ativadas produtoras
de anticorpos que se ligam a antígenos om afinidade crescente passam a dominar progressivamente a resposta.
 As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado por células B
específicas, processados e seus peptídeos apresentados aos linfócitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam
as células B. Por isso as proteínas são classificadas como antígenos T-dependentes. O termo linfócito T auxiliar
se deve ao fato de as células T estimulam ou auxiliam os linfócitos T a produzir anticorpos.
 A troca de isotipo e a maturação da afinidade são caracteristicamente observadas em respostas imunes
humorais T dependentes a antígenos proteicos.
 A célula T auxiliar folicular, facilita a formação de centros germinativos, os quais são estruturas geradas em
órgãos linfóides, onde ocorrem vários eventos relacionados às respostas imunitárias humorais T-dependentes.
 Em respostas T-dependentes, os plasmócitos migram dos centros germinativos em órgãos linfóides
periféricos, onde são produzidos, para a medula óssea, pode podem viver por muitos anos. Esses plasmócitos

17
 de vida longa secretam continuamente anticorpos que proporcionam proteção imediata sempre que um
microrganismo que pode ser reconhecido por esses anticorpos infecta o indivíduo.
 Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar em células de memória,
que sobrevivem em um estado de repouso, sem secretar anticorpos, mas montam respostas rápidas em
encontros posteriores com o antígeno.
 As células dendríticas apresentam muitos MHCs e moléculas co-estimulatórias (por exemplo o par CD28 – B7
(1e 2)). Ela permite que o pH no interior do fagolisossomo seja básico e com isso consegue armazenar
antígenos de forma eficiente e assim apresenta-los. O linfócito B naive não é bom APC quanto as CD pois
apresentam poucos MHCs e moléculas co-estimulatórias. O processo de ativação do linfócito B faz com que
ele expresse em sua membrana mais MHCs e moléculas co-estimulatórias habilitando-o a ser APC.
 As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes (cada molécula com vários epítopos idênticos) não
proteicos com determinantes repetitivos, tais como polissacarídeos, alguns lipídeos e ácidos nucleicos, não
requerem a participação de linfócitos T auxiliares antígeno-específicos. São denominados antígenos T-
independentes.

 A estrutura do complexo protéico BCR

 As IGM e IGD de membrana apresentam caudas citoplasmáticas curtas e não transduzem sinais gerados após o
reconhecimento de antígeno. Os sinas mediados por Ig são transduzidos por duas outras moléculas chamadas
Igα e Igβ e estão associadas às Ig de forma não covalente. Essas proteínas contem um motivo ativatório ITAM
cada nas suas caudas citoplasmáticas que apresenta resíduos de tirosinas que são alvos de fosforilações
mediadas por quinases. A fosforilação dos resíduos de tirosina dos ITAMs aciona todos os eventos de sinalização
subseqüentes do BCR. Igα e Igβ são frouxamente ligadas a tirosinoquinases da família Src tais como Lyn, Fyn Blk,
que quando fosforilados ativam uma segunda enzima sinal, SyK, que migra para o núcleo e promove a transcrição
de genes relacionados com a ativação da célula B.
 O linfócito B apresenta um correceptor que reconhece fragmentos do complemento covalentemente ligados ao
antígeno ou fazem parte dos imunocomplexos contendo o antígeno. Esse receptor aumenta a força de ativação
do linfócito B, potencializando em até 10 vezes. O correceptor CD2I reconhece o fragmento do complemento
C3d que opsoniza o antígeno, levando a ativação da cascata de PI3K que é um amplificador do BCR. Há outros
dois correceptores, o CD19, que é usado como marcador de linfócito B e também o CD81, cuja a sua função não
é bem elucidada.
 Os receptores inibitórios do linfócito B apresentam motivo ITIM que recruta fosfatases que geram
defosforilações nos resíduos de tirosina que servem como sinal inibitório para a célula. Um receptor inibitório
do linfócito B é o FCYRII, que é receptor inibitório que se liga a porção FC de IgG produzida no decorrer da
resposta imune.

CAPÍTULO 9 (Ativação dos Linfócitos T)

ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

O objetivo da ativação é gerar a partir de um pequeníssimo número de linfócitos T virgens com o receptor
específico para o antígeno e questão, um grande número de células efetoras funcionais assim como de uma população
de células de memória, que sejam capazes de reagir rapidamente em um segundo encontro com esse antígeno.

 APC

As APCs apresentam o complexo peptídeo-MHC às células T através do reconhecimento do complexo pelo TCR
(1º sinal) e enviam coestímulos adicionais (2º sinal), necessários para a completa ativação do linfócito T. Esses
coestimuladores são moléculas presentes na membrana das APCs. Além disso, secretam citocinas essenciais para que
a célula T se torne efetora. Ao ocorrer a apresentação às células T, as APCs recebem sinais desse linfócito que
intensificam a sua função de apresentação de antígeno.

Na presença de microorganimos, as APCs aumentam a expressão de MHC de classe II e de coestimuladores,

aumentando a eficiência na apresentação de antígenos e elevando a secreção de citocinas. Esses eventos amplificam
a capacidade das APCs em ativar a resposta de células T.
18
  Células dendríticas

É a APC mais profissional por se localizarem estrategicamente nas portas de entrada de patógenos; ter capacidade
de migração dos tecidos para as zonas de células T nos órgãos linfoides secundários; apresentar grande densidade de
MHC em sua superfície uma vez detectado o antígeno; por apresentar coestímulo; e ter capacidade de manter o pH
do fagolisossomo mais básico, permitindo que a degradação do antígeno seja lenta, o que faz com a que a
apresentação perdure mais.

Os antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos são capturados por células
dendrítica imaturas; os antígenos circulantes são capturados por células dendríticas do baço. Ao reconhecerem um
antígeno ligado a um PAMP via receptores PRRs e endocitá-lo, esse antígeno é degradado pelas enzimas do lisossomo
e adentram o MHCIIC, que é um compartimento contendo os MHCs de classe II em formação. Então uma enzima é
responsável por degradar toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptídeo CLIP na fenda. O HLA-DM possui alta
afinidade por esse peptídeo, logo, ele se liga ao peptídeo CLIP instabilizando o MHC. Para que o MHC se estabilize
novamente, o peptídeo do antígeno liga-se a ele na fenda em uma conformação estendida. Dessa maneira, os MHCs
de classe II contendo o antígeno são levados à superfície das células dendríticas por meio de vacúolos.

Além de expor os MHCs de classe II na superfície, as células dendríticas maduras passam a expressar o receptor
de quimiocinas CCR7, que reconhece duas quimiocinas, a CCL19 e CCL21, produzidas nas zonas de célula T no
linfonodo. Desse modo, a célula dendrítica madura migra do tecido para o linfonodo através da linfa pelos vasos
linfáticos aferentes. As células T virgens também expressam CCR7, por isso, elas migram para a mesma região do
linfonodo através da veia de endotélio alto (HEV), onde estão concentradas as células dendríticas com o antígeno. Isso
maximiza a probabilidade do encontro entre a dendrítica com o antígeno e a célula T virgem com o receptor específico
para aquele antígeno. Uma vez ocorrido o reconhecimento do antígeno pelo TCR, o receptor CD28 do linfócito T
reconhece as moléculas coestimuladoras B7-1 e B7-2 (CD80 e CD86), expressas em altos níveis na célula dendrítica
madura, gerando o 2º sinal. Isso leva à completa ativação do linfócito T CD4. As células Th CD4 ativadas expressam o
CD40L, que se liga ao CD40 expresso na célula dendrítica, enviando sinais que aumentam a expressão de B7 na
superfície. Essa alça de retroalimentação serve para amplificar a resposta da célula T. As proteínas responsáveis pela
transdução do sinal são a CD3, que fazem parte do TCR (receptor propriamente dito + CD3).

OBS: Apenas linfócitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que permite o processo de rolamento. Ele não
recircula para o tecido periférico pois não apresenta as moléculas de adesão. *Na ausência de coestimulação, a célula
T entra em um estado de anergia, se tornando não-responsiva.

 Apresentação cruzada: ocorre a fusão do fagossomo contendo os antígenos ingeridos com o retículo endoplasmático,
e então, esses peptídeos são translocados do RE para o citosol através de vias pouco conhecidas, onde ocorre a
degradação dos peptídeos marcados com ubiquitina no citoplasma pelo proteossoma. Esses peptídeos são bombeados
para o retículo endoplasmático através da proteína TAP. No RE há o dobramento de MHC de classe I e nesse processo
há interação com os peptídeos. Então, esses MHCs de classe I já ligados ao peptídeo são transportados para a superfície
por meio de vesículas do Golgi. Desse modo, as células dendríticas são aptas a ativar linfócitos CD8 virgens via MHC
de classe I.

 Macrófagos

Na resposta imune celular, os macrófagos fagocitam o antígenos e o apresentam à célula Th1 efetora. Essa
células diferenciadas expressam o CD40L e secretam IFN-ɣ que ativam o macrófago intensificando a ação microbicida
dos macrófagos, caracterizando a via clássica de ativação dos macrófagos. Os macrófagos ativados matam os
microorganismos fagocitados principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas
lisossômicas. Todos esses agentes microbicidas são produzidos dentro do lisossomo. Esses macrófagos ativados
também estimulam a inflamação por meio da secreção de citocinas e mediadores lipídicos de curta duração.

Os macrófagos ativados pela Th2 contribuem para o remodelamento tecidual e formação de tecido fibroso.
Isto pois a IL-4 e IL-13 ativam os macrófagos para expressar enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose
(via alternativa). As citocinas da Th2 suprimem a ativação dos macrófagos pela via clássica.

19
 Células B

Na resposta imune humoral, os linfócitos B internalizam os antígenos e apresentam peptídeos derivados desse
antígeno à célula T helper. Essa apresentação é essencial para a produção de anticorpos de dependentes de células
Th.

 Respostas funcionais dos linfócitos T

1) Alterações na expressão de moléculas de superfície

Dentro de algumas horas após a ativação, as células T aumentam a expressão de CD69, que é uma proteína de
membrana. Essa proteína é a responsável por reduzir a expressão do receptor S1PR1, que reconhece o gradiente de
concentração do lipídio S1P. A consequência disso é que as células T ativadas permanecem tempo suficiente no órgão
linfoide para receber os sinais que ativam sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória. Depois
da proliferação, o nível de expressão de CD69 diminui e as células T voltam a expressar altos níveis de S1PR1,
permitindo que as células efetoras e de memória saiam dos órgãos linfoides.

Dentro de 24 a 48 horas após a ativação, as células T expressam altos níveis de CD40L que permite que elas
executem sua função efetora, que é a de ajudar os macrófagos e células B. Além disso, levam à retroalimentação
positiva que amplifica a resposta celular do linfócito T.

Após a ativação, as células T reduzem a expressão de moléculas que o conduzem até os órgãos linfoides, como a
L-selectina e o receptor CCR7.

A expressão de CTLA-4 também aumenta no curso de 24 a 48 horas após a ativação do linfócito T. O CTLA-4 é o
receptor inibidor do coestimulador B7. O CD28 possui o mesmo ligante, porém, sua afinidade pelo B7 é de 20 a 50
vezes menor, sendo assim, ele se acopla ao B7 apenas quando este se encontra em altos níveis. Uma vez que as APCs
não estão mais expostas ao antígeno e os níveis de B7 são diminuídos, o CTLA-4 liga-se ao B7 preferencialmente,
levando ao bloqueio do coestímulo.

2) Secreção de citocinas de IL-2 e expressão do receptor de IL-2 (IL-2R)

Essa citocina é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos linfócitos T CD4. As células que
reconhecem o antígeno, produzem IL-2. Ela age nas mesmas células que a produzem e nas células adjacentes, isso
garante que as células T específicas para o antígeno sejam as que mais proliferem, caracterizando a expansão clonal.

 Sinapse Imunológica

Quando o complexo TCR reconhece peptídeos ligados ao MHC na APC, várias proteínas de superfícies e
moléculas de sinalização intracelular das células T são rapidamente mobilizadas para o ponto de contato entre essas
células e a APC, permitindo um contato estável. Essa região de contato físico é conhecida como sinapse imunológica.
As integrinas LFA-1 da superfície da célula T permanecem na periferia da sinapse, onde atuam estabilizando e
prolongando o contato entre as duas células através da ligação ao ICAM-1 da APC. Isto ocorre pois a célula T precisa
superar os problemas de baixa afinidade do TCR pelo antígeno e da reduzida disponibilidade de moléculas de MHC
disponíveis com o antígeno específico. A sinapse constitui o local em que o acoplamento repetido do TCR pode ser
sustentado por esse número de peptídeo-MHC reduzido, isso facilita a sinalização eficaz e prolongada da célula T.

 Diferenciação das células T CD4

As citocinas atuam sobre as células T estimuladas pelo antígeno, induzindo a transcrição de genes de citocinas
características de algum subtipo. A medida que ocorre a ativação, os genes que codificam as citocinas do subtipo se
tornam mais acessíveis, enquanto os demais genes se tornam mais inacessíveis. Desse modo, essas células se tornam
cada vez mais polarizada.

20
 As citocinas que induzem a diferenciação da células T CD4 em um determinado subtipo são produzidas pelas APCs.
O processo de diferenciação das células CD4 é chamado de polarização.

As características que caracterizam o subtipo da células CD4 efetora são as citocinas que produzem:

 Th1: produção de IL-12, IL-18 e IFN-ɣ.

 Th2: produção de IL-4, IL-5 e IL-13.
 Th17: produção de IL-17 e IL-22.

*As células efetoras tendem a sair dos órgãos linfoides e migrar para os sítios de infecção onde estão presentes os
microorganismos.

 Células de memória

Algumas células T podem se diferenciar em células de memória. Possuem capacidade de sobreviver por longos
períodos em um estado quiescente depois que o antígeno é eliminado e montar respostas mais eficientes e mais
rápidas em um segundo encontro com esse antígeno quando comparado às células T virgens, pois as células específicas
para esse antígeno já se encontram em maior quantidade. Além disso, as células de memória possuem altos níveis de
receptor para IL-7, pois é a citocina mais importante para a sua sobrevivência.

CAPÍTULO 10 (Mecanismos Efetores da Imunidade Celular)

 MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR

Os linfócitos T CD8 se proliferam e se diferenciam em linfócitos T citotóxicos (CTL), que apresentam grânulos
citotóxicos que podem matar células que expressam peptídeos derivados dos antígenos citosólicos (ex.: peptídeos
virais) que são apresentados ligados ao MHC de classe I. Os CTL CD8 matam bactérias intracelulares causando a morte
da célula infectada. Quando expostas à células infectadas, elas liberam grânulos com citotoxinas como perforinas e
granzimas. A perforina facilita a entrada da granzima na célula-alvo, e a granzima deflagra várias vias de apoptose. A
especificidade à células infectadas é possível devido a sinapse imunológica, visto que essas moléculas só são
secretadas no contato do CTL e da célula-alvo.

As células Th1 ocorrem em resposta aos microorganismos que ativam macrófagos, células dendríticas e células
NK. O IFN-ɣ é a principal citocina de ativação dos macrófagos para matarem os microorganismos fagocitados (via
clássica). É produzido pelas células Th1, NK (em resposta ao IL-12) e T CD8 (em resposta ao reconhecimento do
antígeno e à produção de IL-12 e IL-18).

As células Th2 ocorrem em resposta a helmintos e alérgenos. Estimula a produção de IgE e ativa os eosinófilos
e mastócitos para a eliminação dos helmintos. A IL-4 secretada promove o switch de isotipos da célula B e produção
de IgE; a IL-5 secretada ativa eosinófilos para liberarem o conteúdo dos grânulos e destruir os helmintos, porém,
também pode lesionar o tecido do hospedeiro; a IL-4 e IL-13 juntas promovem proteção nas barreiras epiteliais e
estimulam a ativação de macrófagos pela via alternativa.

As células Th17 ocorrem em resposta a bactérias e fungos. Tem importante papel na infecção intestinal. Tem
função silenciadora de Th2. Recruta neutrófilos, que ingerem e matam o microorganismo.

CAPÍTULO 11 (Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos)

 Ativação do Linfócito B no Sistema Imune

 Respostas de anticorpos dependentes de células T-auxiliares a antígenos protéicos

 O antígeno, em sua conformação nativa, intacta, e não processado por APCS é apresentado às células B. A ligação
do antígeno ao receptor libera sinais bioquímicos às células B, que iniciam o processo de ativação. O receptor
internaliza o antígeno ligado em vesículas endossomais e, se o antígeno for uma proteína ele é processado em

21
 peptídeos que podem ser apresentados via molécula MHC classe II na superfície da célula B para o reconhecimento
por células T auxiliares. O par de moléculas CD40 (presente no linfócito B) e ligante CD40L (presente no linfócito
T auxiliar) fornece sinal para a ativação do linfócito B (induz a proliferação e diferenciação da célula B, inicialmente
nos focos extrafoliculares e, depois nos centros germintivos). Citocinas produzidas pelo linfócito T são importantes
para a ativação do linfócito B contribuindo para processos de troca de classe.
 A interação entre as células T auxiliares e os linfócitos B é iniciada pelo reconhecimento do mesmo antígeno
protéico pelos dois tipos celulares e segue uma sequência precisa de eventos. As células T CD4 imaturas são
ativadas pelo antígeno (sob a forma e peptídeos processados) nas zonas das células T por meio da apresentação
por células dendríticas e, então, diferenciam-se em células T auxiliares. As células B imaturas são ativadas nos
folículos pelo mesmo antígeno (em sua conformação nativa) que foi transportado para lá. As células T auxiliares e
as células B ativadas migram em direção uma à outra e interagem nas bordas dos folículos para formar os centros
germinativos, nos quais uma resposta de anticorpos mais especializada é montada.
 As células T auxiliares e as células B ativadas pelo antígeno movem-se uma em direção à outra em resposta aos
sinais de quimiocinas (CXCR5).
 A ativação T-dependente de células B nos focos extrafolículares produz anticorpos de baixa afinidade que podem
circular e limitar a propagação de uma infecção. A resposta extra-folicular também auxilia na geração de células
T auxiliares foliculares (TFH) que migram para o folículo e são necessárias para a formação do centro germinativo.
Algumas células B ativadas pelo antígeno no foco extrafolicular também retornam ao folículo, participam na
formação do centro germinativo e sofrem alterações que resultam em uma resposta humoral mais potente e de
longa duração.
 Os eventos característicos das respostas humorais dependentes de células T auxiliares, incluindo a maturação da
afinidade, troca de isotipo, e a geração de plasmócitos e células B de memória de vida longa, ocorrem
principalmente em estruturas organizadas denominadas centros germinativos, que são criados dentro dos
folículos linfóides durante as respostas imunes T-dependentes. Cada centro germinativo completamente formado
contém células derivadas de um único clone, ou de poucos, de células B específicas para o antígeno.
 Na região escura dos centros germinativos ocorre intensa proliferação de células B. A região clara apresenta mais
linfócitos e também células dendríticas foliculares que não se assemelham com as convencionais pois não
apresentam antígenos via MHC. Elas são especializadas na retenção de antígeno por apresentar imunecomplexos
associados. A associação de imunecomplexos leva a ativação do complemento que se fixam na porção FC do
anticorpo. As células dendríticas foliculares têm muitos receptores para FC de anticorpo e complemento e com
isso retém complexos que contém o antígeno.

 Troca de Isotipo (Classe) da Cadeia Pesada

 Algumas vezes ocorrem trocas de isotipo em células B que se encontram nos focos extracelulares devido a ação
das células T auxiliares extrafoliculares lá presentes; no entanto, isso ocorre com mais freqüência em centros
germinativos, sob a influencia das TFH. A habilidade das células B de produzir diferentes isotipos de anticorpos
proporciona uma notável plasticidade nas respostas imunes humorais por meio da geração de anticorpos que
exercem funções efetoras distintas e estão envolvidos na defesa contra diferentes tipos de agentes infecciosos.
 As células T auxiliares foliculares produzem IL-21 que induz a ativação e troca de classe do linfócito B. Citocinas
produzidas por TFH, associadas a IL-21 induzem a troca de classe que ocorre na zona clara: IFN-γ induz a troca para
a classe IgG e a IL-4 induz a troca para IgE. A mudança para IgA é estimulada pelo fator transformante de
crescimento-β.
 Ordem dos Isotipos nas trocas de classe: IgM – IgG3 – IgG1 –IgG2b – IgG2a – IgE – IgA.

 Maturação de Afinidade é o processo que conduz a um aumento da afinidade de anticorpos a um determinado

antígeno, conforme progride a resposta humoral T-dependente e é o resultado da mutação somática dos genes Ig
seguida pela sobrevivência seletiva das células B produtoras de anticorpos com maior afinidade. As células T
auxiliares e as interações CD40:CD40L são necessárias para que se inicie a hipermutação somática nas células B
em proliferação nos centros germinativos que se caracteriza como mutações pontuais nas regiões variáveis das
imunoglobulinas. A presença de mutações está relacionada ao aumento da afinidade dos anticorpos ao antígeno
que induziu a resposta. As células que sofrem nenhuma ou mutações de baixa afinidade morrem. A estimulação
repetida por antígenos protéicos dependentes de células T leva ao aumento do número de mutações nos genes
22
 Ig das células B específicas a esses antígenos no centro germinativo. Alguma dessas mutações são mais prováveis
de se mostrarem úteis uma vez que produzirão anticorpos de alta afinidade. No entanto, muitas das mutações
podem gerar uma diminuição ou até mesmo uma perda da capacidade de ligação ao antígeno.

A ligação das células B ao antígeno apresentado pelas células dendríticas foliculares é necessária para impedir a morte
programada das células B. As células B também apresentam antígeno para as células TFH do centro germinativo, que
por sua vez promove a sobrevivência da célula B. As células B que se ligam a antígenos com alta afinidade são
selecionadas para sobreviver.

A enzima chave necessária para a troca de isotipo e maturação de afinidade é a deaminase induzida por ativação (AID)
cuja expressão é ativada principalmente por sinais de CD40 nas células THF. A enzima desamina citosinas em moldes
de DNA de fita simples, convertendo resíduos de citosina (c) em resíduos de uracila (u).

 Funções das Igs

 IgM: É o BCR na superfície da membrana do linfócito B. Quando secretada é pentamérica e possui 10 sítios
ativos de ligação a antígeno (são boas para reações de aglutinação). Na forma solúvel pode estar aberta ou na
forma de grampo. Quando se encontra na superfície de um microrganismo favorece a ativação do
complemento.
 IgD: é uma Ig de membrana e não existe na forma secretada.
 IgG: é abundante no soro. Atravessam placenta que apresenta receptores para a sua porção FC. Também
ativam complemento porém são menos eficientes que IgM nessa função.
 IgA: Apresentam concentrações baixas no soro. São encontradas em regiões de mucosa, rica em TGF-α e IL-
10 indutoras de IgA. É dimérica ligada pela proteína J na forma secretada. É transocitada para o lúmen do
intestino (região de mucosa) e ali neutraliza bactérias.
 IgE: Apresentam concentrações baixas e quando em concentrações mais elevadas servem como indício de
processos alérgicos e infecção por verme.

Receptores FC: As células principalmente da imunidade inata expressa esses receptores onde os anticorpos se ligam e
induzem ações microbicidas (por exemplo no macrófago).

CAPÍTULO 12 (Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral)

 Diferenciação e Funções das Células T CD8+ Efetoras

Os vírus evoluíram para utilizar várias moléculas da superfície celular para obter entrada nas células do
hospedeiro e para usar a maquinaria genética e de síntese protéica das células do hospedeiro para se replicar e
disseminar de uma célula para outra. Os vírus não podem ser destruídos se as células infectadas não possuírem
mecanismos microbicidas intrínsecos, ou se os vírus estiverem no citosol onde são inacessíveis a esses mecanismos de
morte. Nessas situações, a única maneira de erradicar a infecção estabelecida é matando a célula infectada, liberando
o vírus para o meio extracelular e paralisando a sua capacidade de sobreviver e se replicar. Essa função de promoção
de morte de células com vírus nem seu citosol é mediada por linfócitos T citotóxicos CD8+. As citocinas produzidas por
essas células também contribuem para a eliminação de uma variedade de microrganismos intracelulares. A segunda
função importante das células CTLs CD8+ é a erradicação de diversos tumores.

Células CD8+ imaturas reconhecem antígenos (vírus ou antígenos de tumores), mas precisam se proliferar e
se diferenciar para gerar um conjunto suficientemente grande de CTLs para destruir a origem do antígeno. Dentro do
citoplasma de CTLs diferenciados, existem numerosos lisossomos modificados (grânulos) que contém proteínas,
incluindo perforinas e grazimas, cuja função é matar outras células. Além disso, os CTLs diferenciados são capazes de
secretar citocinas, principalmente IFN-γ, que tem a função de ativar fagócitos. O fator de transcrição t-Bet contribui
para o nível elevado da expressão dests proteínas lisossomais e IFN-γ.

As células dendríticas apresentam antígenos via MHC de classe I a células T CD8+. Esta via de apresentação
requer que os antígenos protéicos estejam presentes no citosol de células infectadas de modo que estas proteínas
possam degradar em proteossomas, para, em seguida, entrar no retículo endoplasmático por meio do transportador
TAP. As células dendríticas especializadas ingerem as células infectadas, células tumorais ou proteínas expressadas
por essas células, transferem os antígenos protéicos para o citosol e processam os antígenos para a entrada na via de
apresentação de antígenos por MHC de classe I para o reconhecimento por células T CD8+.
23
 A ativação completa de células T CD8+ imaturas e sua diferenciação em CTLs funcionais e células de memória
podem requerer a participação de células CD4+ auxiliares. Quando ativadas as células CD4+ auxiliares expressão o
ligante CD40L que se liga ao CD40 d células dendríticas carregadas com antígenos. Essa interação ativa as APCs para
torná-las mais eficientes em estimular a diferenciação das células T CD8+, em parte, induzindo a expressão de
coestimuladores.

CAPÍTULO 14 (Tolerância Imunológica e Autoimunidade)

 Tolerância Imunológica e Autoimunidade

 Definição de tolerância: Ausência de resposta contra a própria capacidade de discriminar entre o que é próprio e
o que é estranho.

 Tipos de tolerância

a) Tolerância Central (Ocorre no timo e na medula óssea)

 Linfócitos imaturos específicos para antígenos próprios podem encontrar estes antígenos nos órgãos
linfoides primários e são eliminados por apoptose (deleção), alteram sua especificidade através de mudança
de receptores (edição de receptor apenas em células B) ou se desenvolvem como linfócitos reguladores
(somente células T CD4).

b) Tolerância Periférica(Ocorre em tecidos periféricos)

 Alguns linfócitos autoreativos podem maturar e entrar nos tecidos periféricos e podem ser inativados
(anergia) ou eliminados (Apoptose ou deleção) pelo encontro com antígenos próprios nestes tecidos ou ser
suprimidos pela célula T reguladoras.

 Tolerância dos Linfócitos T

(Tolerância Central)
 Durante seu amadurecimento no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos com alta
avidez, são eliminadas e algumas das células sobreviventes na linhagem T CD4 autorreativas se diferenciam
como células T reguladoras (Essas células silenciam a resposta imune para determinada especificidade,
suprimindo as respostas imunológicas e mantendo a autotolerância).
 A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras, que deixam
o timo e vão povoar os órgãos linfoides periféricos, não responder aos antígenos próprios que estão
presentes no timo. Nessa seleção, é relevante saber quais são os antígenos próprios presentes no timo e
como são mortas as células T imaturas que reconhecem estes antígenos.
(Seleção Negativa= Deleção dos linfócitos T autorreativos)
 Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio específico irá induzir a seleção negativa
nos timócitos autoreativos são a presença desse antígeno no timo, por expressão local ou por estar presente
no sangue, e a afinidade dos receptores das células T (TCR) dos timócitos que reconhecem o antígeno.
 A proteína AIRE pode funcionar como um fator de transcrição para promover a expressão de antígenos
teciduais selecionados no timo. O gene AIRE sorteia antígenos restritos à tecidos (TRAs) que são órgão-
específico, em uma célula epitelial. Ele é expresso na medula do timo e, geralmente, causam a deleção de
timócitos imaturos que podem reagir com eles. Se esse gene for deletado, pode causar Síndrome
poliendócrina.
 São as células do epitélio tímico que realizam a seleção positiva no timo. Que é o processo pelo qual células
T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujo TCR se ligam as próprias moléculas de MHC são salvas da
morte celular programada, ao passo que os timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias
moléculas de MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são restritas ao próprio
MHC.

(Tolerância Periférica)

24
  É o mecanismo pelo qual as células T maduras que reconhecem antígenos próprios dos tecidos periféricos
se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Inclui a anergia (não responsividade funcional),
supressão e deleção.
 Anergia: Exposição de células T CD4 maduras a um antígeno na ausência de coestimulação ou imunidade
natural pode tornar as células incapazes de responder a esse antígeno. Essas células não morrem, mas
tornam-se não responsivas.
 Em humanos adultos os linfócitos T são em sua maioria do tipo αβ e migram para órgãos linfóides
secundários. Já os linfócitos γδ se direcionam para regiões determinadas por apresentarem um tipo de TCR
específico.
 Tolerância dos Linfócitos B
(Tolerância Central)

Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam a sua
especificidade ou são deletados. Quando induzidas a alterar a suas especificidades de Ig passam pelo processo
de edição do receptor que envolve a reatividade dos genes RAG, recombinações adicionais da cadeia leve VJ
e nova produção da cadeia leve de Ig, o que permite à célula expressar um receptor Ig diferente que não é
autoreativo. Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose.

→ Anergia: Se as células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente as células se tornam

funcionalmente não responsivas e saem da medula óssea nesse estado de não responsividade. A anergia se
deve à regulação negativa da expressão do receptor de antígeno, assim como a um bloqueio na sinalização do
mesmo.

(Tolerância Periférica)

 Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T

auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente não responsivos ou podem morrer por
apoptose. Em algumas situações, o reconhecimento de autoantígenos podem disparar receptores
inibitórios que impedem a ativação da célula B.

 Regulação da Resposta Imune

No timo, o desenvolvimento de células T regulatórias é um dos destidos de células T comprometidas com a

linhagem CD4 que reconhecem autoantígenos . São chamadas de Treg naturais. Em órgãos linfóides periféricos,
o reconhecimento do antígeno na ausência de fortes respostas imunológicas inatas favoece a produção de
células regulatórias a partir de linfócitos T CD4+ imaturos. Células Treg também podem se desenvolver depois
de reações inflamatórias. Treg periféricas são chamadas de adaptativas ou induzidas. Linfócitos T regulatórios
são um subconjunto de células T CD4+ cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a
autotolerância. As células regulatórias FOXP3+normalmente expressam níveis altos de CTLA4, que também é
necessária para o seu funcionamento.

- CTLA-4: Uma proteína da superfamília de Ig expressa na superfície de célula T efetoras ativadas e Treg, que se
liga com alta finidade a B7-1 e B7-2 e tem papel essencial na inibição das respostas da célula T. A CTLA-4 é
essencial para a função da Treg e tolerância das células T aos autoantígenos. Tem maior afinidade pelo
coestimulador B7 do que CD28, e fornece sinais inibitórios que anulam os sinais disparados pelo TCR.

- FOXP3 (Marcador de célula T regulatória): Família de fatores de transcrição expressa por e necessária para o
desenvolvimento das células TCD4+ regulatórias. Mutações no FOXP3 resultam na ausência de células T CD25+
regulatórias e em doenças autoimune multissistêmica. (O TGF-β estimula a expressão de FOXP3, fator de
transcrição necessário para o desenvolvimento e função da células Treg). O TGF-β é uma molécula bastante
imunossupressora, porém quando se associa com IL-6 faz com que o linfócito T se diferencie em TH17.

- IL6: Tem grande capacidade de silencia células Treg levando a um certo nível de auto-reatividade.

 Doenças Auto-Imune:

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  Doença de Graves: é um tipo de doença causada por anticorpos específicos, cujo antígeno alvo é o receptor
TSH. A doença promove a estimulação dos receptores de TSH mediada por anticorpos. Sua manifestação
clinicopatológica é hipertireodismo.
 Artrite Reumatóide: Auto-iminudade sistêmica forma imunocomplexos no líquido sinovial.
 Tiroidite de Hashimoto: auto-anticorpos se formam contra a peroxidase tiroidiana. Se forma órgão linfóide
terciário dentro da tireóide.
 Diabetes tipo I: Doença metabólica multissistêmica resultante da produção prejudicada de insulina.
Pacientes que sofrem essa doença apresentam uma deficiência de insulina resultante de destruição de
imunomediada de células β produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans no pâncreas. Vários
mecanismos podem contribuir para a destruição das células β, incluindo inflamação mediada por TH1 CD4+
reativas com antígenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de células das ilhotas mediada por CTL, produção
local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam células das ilhotas e autoanticorpos contra células das ilhotas.
 Esclerose Múltipla: é uma doença autoimune do SNC, na qual as células T CD4+ das subpopulações TH1 e
TH17 reagem contra os antígenos próprios de mielina, resultando em inflamação no SNC com ativação de
macrófagos ao redor dos nervos do cérebro e da medula espinal, destruição da mielina, anormalidades na
condução nervosa e déficits neurológicos.
 Lúpus Eritomatoso Sistêmico: é uma doença autoimune na qual complexos constituídos por antígenos e
anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos sanguíneos, na pele e em outros tecidos. Os
imunocomplexos formados são responsáveis por glomérulonefrite, artrite e vasculite envolvendo artérias
pequenas por todo o corpo.
 Síndrome de Sjogren: é uma doença sistêmica inflamatória crônica, de etiologia auto-imune que afeta as
glândulas exócrinas, principalmente glândulas lacrimais e salivares, gerando um quadro de xeroftalmia
(olhos secos) e xerostomia (boca seca). Há hiperreatividade dos linfócitos B, que se convertem em
plasmócitos e produzem anticorpos contra antígenos do epitélio dos ácinos e dos ductos das glândulas
exócrinas.
 Miastenia Grave: Doença causada por anticorpo que afeta o receptor de acetilcolina de modo que o
anticorpo inibe a ligação da acetilcolina, regulando negativamente os receptores. Sua manifestação
clinicopatológica é fraqueza muscular e paralisia.

O mecanismo de autoimunidade do C1q leva a uma remoção dificultada de células mortas e complexos imunes.

CAPÍTULO 18 (Distúrbios de Hipersensibilidade)

 Mecanismos de Hipersensibilidade: Agressão Tecidual

 Falha na tolerância: agressão se volta contra o próprio tecido (autoimunidade)
 Reações a micróbios: Respostas imunológicas contra antígenos microbianos podem causar doenças se forem
excessivas ou se os micróbios forem persistes.
 Reações a moléculas ambientais inóculas: causam doenças se são excessivas ou falham em eliminá-la.

 Classificações das Reações de Hipersensibilidade:

 Hipersensibilidade do Tipo 1
 Hipersensibilidade imediata, pois aparece em poucos minutos após o contato com o alérgeno.
 O alérgeno leva a um primer de linfócito T e produção de anticorpos pela ativação de linfócito B.
 Proteases levam ao primer de linfócito T, agem ativando mastócitos/ basófilos para apresentação de
antígenos e polarização de TH2.
 Proteases geralmente são alérgenas, resultando na estimulação de produção de IgE (anticorpos contra
helmintos)
 As doenças desse tipo de hipersensibilidade são consideradas alergias ou desordens atópicas, podem ser
citadas: choque anafilático, edema de glote,etc.
 Mediadores: Aminas vasoativas, mediadores lipídicos, citocinas.
 (continuação no capítulo seguinte)

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 Hipersensibilidade do Tipo 2
 O recrutamento de leucócitos pode desencadear na ativação do sistema complemento e causar lesão
tecidual pelos anticorpos IgG e IgM.
 É um processo de inflamação crônico
 O recrutamento específico de eosinófilos pode causar lesão tecidual, pois envolve proteínas catiônicas
(MBP) e enzimas (ETO-peroxidases de eosinófilos) que são capazes de destruir o tegumento de vermes.
 A destruição tecidual pode levar à uma fibrose local.
 Há opsionização e fagocitose das células
 Mediadores: Receptor FC e complemento.

 Hipersensibilidade do Tipo 3
 Depositação de imunocomplexos nos tecidos provindos da circulação.
 Mediada por imunocomplexos: De antígenos circulantes e anticorpos IgM e IgG
 Como os complexos são depositados principalmente em artérias pequenas, em glomérulos renais e
sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas são Vasculite, Glomerulonefrite e Artrite
Reumatoide.
 Doenças que convergem para esse tipo de hipersensibilidade: Reações de Arthus(uma forma de
vasculite), Lupus, Doença do soro.

 Hipersensibilidade do Tipo 4
 Hipersensibilidade tardia, pois pode aparecer dias depois do contato com alérgeno. Podendo ser de 24 à
72 horas, quando já houve o primer de linfócitos T CD4 para desencadear uma resposta.
 São reações inflamatórias crônicas, que, com frequência, produzem fibrose como resultado da secreção
de citocinas e fatores de crescimento pelos macrófagos.
 Indução de inflamação pelos linfócitos T ou morte direta das células-alvo desencadeiam em lesão
tecidual.
 Mediada por citocinas que resultam na ativação de TH1 ou TH17 das células T Help e células T CD4, em
particular. As citocinas são:
 IL-17: Produzida pelas células TH17, promove o recrutamento de neutrófilos.
 IFN-: Produzidos pelas células TH1, ativa macrófagos;
 TNF e quimiocinas: Produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento
e na ativação de muitos leucócitos.
 A lesão tecidual é resultado de produtos de neutrófilos e macrófagos ativados, como enzimas
lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias.
 As células T Help também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem à
inflamação.
 Os CTLs podem contribuir para lesão tecidual devido à morte de células infectadas. Uma vez que essas
células não são capazes de distinguir entre quais células estão sendo diretamente infectadas
(citopáticos) ou não. Exemplo de infecções virais nos quais as lesões se devem à reposta por CTL: certas
formas de hepatite.
 Mecanismos importantes em uma infecção: resposta TH1 e CD8
 Doenças autoimunes que primam células TH1 produzem citocinas para desencadear resposta.
 Exemplo de hipersensibilidade tardia: Inflamação Granulomatosa:
 Causada pela sinalização prolongada das citocinas.
 Os macrófagos desenvolvem o aumento das organelas citoplasmáticas. Eles também,ativados,
podem fusionar e formar células gigantes multinucleadas. Isso irá recrutar fibloblastos e secretar
matriz extracelular, conferindo o enrijecimento dessas células.
 Outros exemplos: Artrite reumatoide, esclerose múltipla, diabetes melito tipo 1, etc.
 Tratamento mais eficiente: Glicocorticoide.

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CAPÍTULO 19 (Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas)

 Hipersensibilidade do Tipo 1 (+ Detalhada) = Alergia

 Causadas por respostas imunes a antígenos ambientais não microbianos, que envolvem células TH2, IgE,
mastócitos e eosinófilos.
 Nessas repostas, há indução das células T CD4, que ajudam as células B a produzir anticorpos IgE específicos
para os antígenos e que se liga, a receptores FC nos mastócitos e basófilos. (Termo correto: A síntese de IgE
é dependente da ativação das células T Help CD4 do subtipo Th2 e sua secreção de IL-4 e IL-13)
 A indução dessas células ocorre pelas citocinas produzidas pelas células TH2, pelos mastócitos degranulados
e pelos mediadores lipídicos liberados da degranulação dos mastócitos.
 Mediadores causam permeabilidade vascular, vasodilatação e contração do músculo liso brônquico e
visceral.
 Reações desse tipo de hipersensibilidade podem se manifestar por: erupções cutâneas, sinusite, constrição
dos brônquicos, dor abdominal, diarreia e choque sistêmico.
 Exemplos de alérgenos: Proteínas do pólen, ácaros da poeira doméstica, pelos de animais, alimentos e
produtos químicos.
 Exemplos de consequências da hipersensibilidade do tipo 1: Rinite Alérgica, alergias alimentares, urticária e
asma.

 Asma Brônquica
 Doença inflamatória provocada por repetidas reações alérgicas de hipersensibilidade imediata e de tardia no
pulmão.

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 Ocorre hipertrofia da musculatura lisa dos brônquios, ou seja, destrói o lúmem. Há um remodelamento
tecidual.
 Essa hipertrofia e a hiper-reatividade são tidas como resultado dos mediadores derivados dos leucócitos e
das citocinas. Mastócitos, Basófilos e eosinófilos produzem mediadores que causam constrição da
musculatura lisa das vias respiratórias.
 Antagonistas dos receptores dos leucotrienos previnem a constrição das vias aéreas induzidas por alérgenos.
 Inalação de corticosteroides bloqueiam a produção de citocinas inflamatórias
 Os principais medicamentos usados são: ativadores da adenilciclase, como a epinefrina e agentes β-
adrenérgicos relacionados.
 OBS: Anti-histamínicos não são úteis no tratamento, pois a maioria também são anticolinérgicos, provocando
o espessamento das secreções de muco, pioranso a obstrução das vias aéreas.

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