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IMUNOLOGIA PARA
DESESPERADOS:
Livrai-nos da DP, amém.

Fonte: UnionMangás – Kono Bijutsubu ni wa Mondai ga Aru!

“Agradeço à minha família, que sempre falava

daquele boy da quinta série que passou em
medicina e eu ainda estava no cursinho.”

“Agradeço a Deus, que é a única razão da minha

esperança”.

2

Sobre o autor do resumo
Imagem meramente ilustrativa do compilador. (Bonito, né?)
Olá! Sou Luís, da Turma 75. Esse resumo foi feito em 2020 e
isso é tudo que você precisa saber, okay? Nada mais. Se quiser
o arquivo em Word, boa sorte com as buscas.
IMUNOLOGIA PARA
DESESPERADOS:
Um resumo bem razoável que pode te ajudar a não levar final
em fisiologia. É bom que saiba que só compilei autores e
inclusive alguns textos de seus livros –sem intenção de plágio,
já que não existe restrição de como forma de estudar para
as tutorias– SEM FINS LUCRATIVOS (não sei como coloca
pisca-pisca, mas se soubesse, colocaria), o que é perceptível
porque está disponível no MEGA da sua turma sem nenhum
custo porque algum dos meus afilhados ou colegas postou
para seu calouro e o infeliz disponibilizou para a turma toda.
Apesar de ter formato de livro, parecer com um livro, ter capa
de livro, essa introdução de livro e até mesmo vocabulário de
livro, não é um livro, mas sim um resumo.
Se quiser facilidade, utilize um Word atualizado e, na guia
“Exibir”, no painel principal, e ative a opção “Painel de
Navegação”. Prontinho, agora você não vai mais reclamar que
não tem numeração nas páginas! Saiba que seu desespero já
foi sentido centenas de vezes por centenas que alunos que
estudaram antes de você e quase todo mundo dá conta de
passar e se tornar um bom médico(a).
Por favor, entenda que assim como eu surtei bastante e levei
horas e horas para escrever (com alguns trechos de Ctrl+C e
Ctrl+V) esse resumo, outras pessoas também podem precisar
da sua ajuda no futuro! Então faça como pessoas gentis fazem
e compartilhem os livros que vocês gastaram uma fortuna
para comprar (ou estão pirateando, mas isso é crime) com os
coleguinhas pé-rapado como eu, viu? Bons estudos para
você! Que Deus tenha misericórdia de você e te abençoe
muito nessa jornada. Foi mal pela zoeira!
SENHORES AUTORES, NÃO TENHO INTERESSE EM QUEBRAR
SEUS DIREITOS AUTORAIS E NEM PLAGIAR VOCÊS!
Não se esqueça de orar e ler a bíblia, porque somente Cristo
é a Verdade e o Caminho!
“Não adulterarás” Êxodo 20.14
“Não furtarás” Êxodo 20.15
“Disse-lhe Jesus: Eu sou o caminho, e a verdade e
a vida; ninguém vem ao Pai, senão por mim.” João
14:6 (ênfase acrescentada)
3
SUMÁRIO
Visão geral do Sistema Imune ................................................ 7
Histórico científico .............................................................. 7
Imunidade inata e adaptativa ............................................ 7
Imunidade inata ............................................................. 7
Imunidade adaptativa .................................................. 10
Células e Tecidos do Sistema Imune ................................ 17
Células do sistema imune ............................................. 17
Anatomia e funções do tecido linfoide ........................ 22
Exame FISH ....................................................................... 26
Referências ........................................................................... 27
Receptores celulares ............................................................ 28
Receptores da resposta inata ........................................... 28
Receptores tipo Toll ..................................................... 28
Receptores Citosólicos para PAMPs e DAMPs ............. 30
Receptores da resposta adaptativa – Linfócitos T ............ 33
Apresentação de antígeno ........................................... 35
Propriedades dos genes ............................................... 36
Ligação de peptídeos ao MHC ...................................... 36
Processamento e apresentação do antígeno ............... 37
Apresentação cruzada dos antígenos internalizados às
células CD8+ ................................................................. 39
Significância Fisiológica da Apresentação de Antígeno
Associado ao MHC ........................................................ 39
Antígenos reconhecidos pelos linfócitos B e outros
linfócitos ........................................................................... 40
Reconhecimento Antigênico no Sistema Imunológico
adaptativo ............................................................................ 40
Receptores antigênicos dos linfócitos .............................. 40
Anticorpos .................................................................... 41
Receptores de Células T para Antígenos ...................... 42
Desenvolvimento dos repertórios imunológicos ............. 44
Desenvolvimento precoce dos linfócitos ..................... 44
Produção de receptores antigênicos diversos.............. 44
Maturação e Seleção dos Linfócitos B .......................... 45
Maturação e Seleção dos Linfócitos T .......................... 45
Fases e tipos de respostas imunes humorais ....................... 46
Estimulação dos linfócitos B pelos antígenos ................... 47
Sinalização nas Células B Induzida por Antígenos ........ 48
Papel das Proteínas Complementares e Outros Sinais
Imunes Inatos na Ativação da Célula B......................... 49
Consequências Funcionais da Ativação das Células B
Mediada por Antígenos ................................................ 49
Referências ........................................................................... 50
Imunidade Mediada pelas Células T ..................................... 51
Etapas das respostas das células T ................................... 51
Reconhecimento e coestimulação de um antígeno ..... 52
Papel das Moléculas de Adesão na Ativação das Células T
.......................................................................................... 53
Papel da Coestimulação na Ativação das Células T ...... 53
Estímulos para Ativação das Células T CD8+ ................ 54
Vias bioquímicas da ativação das células T ...................... 54
Respostas funcionais dos linfócitos T aos antígenos e à
coestimulação .................................................................. 56
Secreção de Citocinas e Expressão dos Receptores para
Citocina ......................................................................... 56
Expansão Clonal ........................................................... 57
Diferenciação de Células T Virgens em Células Efetoras
...................................................................................... 57
Subgrupos de Células T Auxiliares CD4+ Distinguidos por
Perfis de Citocinas ............................................................ 58
O Subgrupo TH1 ............................................................ 58
O Subgrupo TH2 ............................................................ 58
O Subgrupo TH17 .......................................................... 59
Desenvolvimento dos Subgrupos TH1, TH2 e TH17 ............ 60
Diferenciação das Células T CD8+ em CTL ........................ 60
Desenvolvimento de Linfócitos T de Memória ............. 61
Declínio da Resposta Imune ......................................... 61
Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células T
.............................................................................................. 61
Tipos de reações imunes mediadas por células T ............ 61
Migração de linfócitos T em reações imunes mediadas por
células ............................................................................... 61
Funções Efetoras dos Linfócitos T auxiliares CD4+ ........... 62
Perfil TH1 ....................................................................... 62
Perfil TH17 ..................................................................... 63
Perfil TH2 ....................................................................... 63
Funções Efetoras dos Macrófagos T Citotóxicos CD8+ .... 63
Mecanismos de Evasão à resposta por célula .................. 63
Referências ........................................................................... 63
4
Resposta Inflamatória .......................................................... 64
Inflamação Aguda ............................................................. 65
Eventos Vasculares ....................................................... 65
Eventos Celulares ......................................................... 66
Resultados da inflamação aguda .................................. 70
Morfologia da inflamação aguda.................................. 70
Mediadores químicos e reguladores da inflamação ........ 71
Mediadores Derivados de Células ................................ 72
Inflamação crônica ........................................................... 74
Reparo Tecidual ................................................................ 74
Ação do Cortisol Como Anti-Inflamatório ........................ 75
Referências ........................................................................... 75
Bactérias e Antibióticos ........................................................ 76
Domínio Bacteria .............................................................. 76
Proteobactérias importantes ....................................... 76
Bacteriodetes importantes ........................................... 78
Sppirochaetes importantes .......................................... 78
Gram-positivas importantes ......................................... 79
A célula procariótica ......................................................... 80
Componentes de membrana ........................................ 81
Parede celular............................................................... 82
Coloração de Gram ........................................................... 82
Paredes celulares Gram-positivas ................................ 82
Paredes Celulares Gram-negativas ............................... 83
Microbiota normal ........................................................... 83
Postulados de Koch .......................................................... 83
Fármacos antimicrobianos ............................................... 84
Agentes antibacterianos que interferem na síntese ou
na ação do ácido fólico ................................................. 84
Antibióticos inibidores da síntese de parecde celular .. 84
Antibióticos antimicobacterianos................................. 85
Inibidores da síntese proteica ...................................... 85
Danos à membrana plasmática .................................... 85
Inibidores da síntese de ácidos nucleicos .................... 86
Mecanismos microbianos de patogenicidade .................. 88
Mecanismos de dano ao hospedeiro ............................... 89
Choque séptico ............................................................. 90
Imunidade Inata contra bactérias extracelulares ............. 91
Imunidade contra bactérias intracelulares ...................... 92
Mecanismos de desinfecção ................................................ 93
Referências ........................................................................... 93
Estrutura Geral dos Vírus ..................................................... 94
Estruturas Comuns dos Vírus ........................................... 94
Príons................................................................................ 95
Morfologia Geral .............................................................. 95
Replicação ........................................................................ 95
Vírus de DNA ................................................................ 96
Vírus de RNA................................................................. 97
Retrovirus ..................................................................... 98
Outros termos .............................................................. 99
Mecanismos patogênicos e danos ................................... 99
A célula infectada ......................................................... 99
O paciente infectado ..................................................100
Patogênese e Imunopatogênese ................................102
Evasão às defesas do indivíduo ..................................102
Imunidade contra vírus ..................................................103
Imunidade Inata .........................................................104
Imunidade Adaptativa ................................................105
Infecções virais persistentes ......................................105
Coronavírus (SARS-COV-2) .................................................105
Referências .........................................................................107
Vírus HIV e Ação no Sistema Imune ...................................108
HIV ..................................................................................108
Estrutura e Genes do HIV ...........................................108
Ciclo de vida viral........................................................109
Patogênese da Infecção por HIV ................................110
Mecanismos de Imunodeficiência causada pela infecção
do HIV .........................................................................111
Características Clínicas da AIDS ..................................111
Resposta Imune ao HIV ..................................................112
Mecanismos de evasão à imunidade .........................112
Não-progessores do HIV .................................................112
Medicação ......................................................................112
Referências .........................................................................112
Tolerância Imunológica e Autoimunidade .........................113
Tolerância Imunológica ..................................................113
Tolerância Central dos linfócitos T .................................113
Tolerância periférica dos linfócitos T .........................114
5
 Tolerância dos linfócitos B..............................................116
Tolerância Central dos Linfócitos B ............................116
Tolerância Periférica das Células B .............................117
Autoimunidade ...............................................................117
Patogênese .................................................................117
Fatores Genéticos .......................................................117
Papel das Infecções e de Outras Influências Ambientais
....................................................................................118
Doenças Autoimunes .....................................................119
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES).............................119
Tireoidite de Hashimoto (TH) .....................................120
Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)..................................120
Doença de Graves (DG) ..............................................121
Miastenia Grave (MG) ................................................121
Anemia Hemolítica (AIHA) ..........................................121
Artrite Reumatoide (AR) .............................................121
Referências .........................................................................122
Resposta Imune a Parasitas................................................124
Resposta Inata a Parasitas ..............................................124
Protozoários ...............................................................124
Helmintos ...................................................................124
Resposta Adaptativa a Parasitas ....................................124
Protozoários ...............................................................124
Helmintos ...................................................................125
Mecanismos de Evasão à Resposta Imune .................125
Giardia Lamblia ...............................................................125
Ciclo ............................................................................126
Imunidade ..................................................................126
Patogenicidade ...........................................................126
Diagnóstico .................................................................127
Epidemiologia e transmissão ......................................127
Entamoeba histolytica ....................................................127
Morfologia ..................................................................127
Ciclo ............................................................................127
Patogenicidade ...........................................................128
Imunidade ..................................................................129
Diagnóstico .................................................................129
Epidemiologia e transmissão ......................................129
Família Ancylostomidae .................................................129
Morfologia ..................................................................130
Ciclo ............................................................................130
Patogenicidade ...........................................................130
Imunidade ..................................................................131
Diagnóstico .................................................................131
Epidemiologia e transmissão ......................................131
Referências .........................................................................131
Reações de Hipersensibilidade ...........................................132
Hipersensibilidade do Tipo I ...........................................132
Imunoglobulina E........................................................132
Células envolvidas ......................................................133
Testes Cutâneos para o Diagnóstico e Investigação...133
Sintomas da doença alérgica ......................................133
Dessensibilização e Imunoterapia ..............................134
Hipersensibilidade do Tipo II ..........................................134
Mecanismos de dano .................................................134
Reações contra eritrócitos e plaquetas ......................134
Reações Contra Antígenos Teciduais..........................135
Hipersensibilidade do Tipo III .........................................135
Tipos de Doença por Complexo Imune ......................135
Mecanismos de Reação ..............................................135
Doenças por Complexos Imunes: Modelos
Experimentais .............................................................135
Deposição nos Tecidos ...............................................136
Destruição de Complexos ...........................................136
Detecção dos Complexos ...........................................136
Hipersensibilidade do Tipo IV .........................................136
Hipersensibilidade de Contato ...................................136
Hipersensibilidade do Tipo Tuberculínica ..................137
Hipersensibilidade Granulomatosa ............................137
Referência ..........................................................................137
RESUMÃO DE CITOCINAS ...................................................138
6
 • Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células
PROBLEMA 1 dendríticas e células assassinas naturais (NK – do
inglês natural killer) e outras células linfoides;
• Proteínas sanguíneas, incluindo membros do
VISÃO GERAL DO SISTEMA IMUNE sistema complemento (o sistema complemento é
O termo imunidade é derivado da palavra latina imunitas, constituído por uma “cascata” enzimática que
que se refere à proteção contra processos legais ajuda na defesa contra infecções – Msd manuals,
oferecida aos senadores romanos durante seus 2017) e outros mediadores da inflamação.
mandatos. Historicamente, a imunidade significa
proteção contra doenças e, mais especificamente,
doenças infecciosas. As células e moléculas
responsáveis pela imunidade constituem o sistema
imune, e sua resposta coletiva e coordenada à entrada
de substâncias estranhas é denominada resposta
imune.

A função fisiológica do sistema imune é a defesa

contra microrganismos infecciosos. Entretanto,
mesmo substâncias estranhas não infecciosas
podem elicitar respostas imunes. Além disso,
mecanismos que normalmente protegem os indivíduos
contra uma infecção e eliminam substâncias estranhas Imunobiologia, Janeway, 8ªEd p.43
também são capazes de causar lesão tecidual e
doenças em algumas situações. (Abba, 2015)
HISTÓRICO CIENTÍFICO
Acredita-se que Thucydides (séc.V a.C.), em Atenas, foi
o primeiro a descrever imunidade contra uma doença
que ele denominou praga.

O conceito de imunidade protetora pode ter existido

muito antes, como sugerido pelo antigo costume chinês
de tornar as crianças resistentes à varíola após fazê-las
inalar pó preparado a partir de lesões cutâneas de
pacientes que se recuperaram da doença.
O maior avanço quanto à imunologia aconteceu graças
ao médico inglês Edward Jenner, ao identificar que ao
injetar uma vacina (vem do latim vaccinum, que significa
vaca) em um garoto de oito anos, contendo pus de uma
bolha na mão da leiteira Sarah Nelmes, portadora da
varíola bovina, o garoto ficou imune à varíola humana.
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA
A defesa contra microrganismos é mediada pelas
reações iniciais da imunidade inata e pelas
respostas tardias da imunidade adaptativa.
(Abba,2015)
Imunobiologia, Janeway, 8ªEd. p.37
A imunidade inata é a resposta inicial aos
microrganismos que previne, controla ou elimina a
infecção do hospedeiro por muitos patógenos. Os
mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas
e iniciam o processo de reparo tecidual. A imunidade
inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode
influenciar a natureza das respostas adaptativas para
torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de
microrganismos. Os dois principais tipos de respostas do
sistema imune inato que protegem contra
microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral.
O tipo de infecção e o local em que ela ocorre são os
principais fatores quando se consideram as barreiras
inatas.

IMUNIDADE INATA
A imunidade inata (natural ou nativa) age como uma
primeira linha de defesa contra microrganismos.
Respondem de forma equivalente em possíveis
exposições subsequentes. Corresponde a mecanismos
que se encontram preparados mesmo antes da
infecção, reagindo a produtos dos microrganismos e
células lesionadas. Seus principais componentes são:
• Barreiras físicas e químicas, como epitélio e
substâncias antibacterianas produzidas na superfície
epitelial;
Imunobiologia, Janeway, 8ªEd. p.37
7
Os patógenos podem lesar os tecidos de várias
maneiras diferentes. As exotoxinas são liberadas por
microrganismos e atuam na superfície das células
hospedeiras, por exemplo, pela ligação aos receptores
(geralmente só uma resposta adaptativa específica
consegue agir nas toxinas). As endotoxinas, as quais
são componentes intrínsecos da estrutura microbiana,
ativam fagócitos para liberação de citocinas, que
produzem sintomas locais ou sistêmicos. Muitos
patógenos são citopáticos, danificando diretamente as
células que infectam. (Janeway, 2014)
Para que ocorra uma infecção, os microrganismos
devem superar as barreiras inatas. Por exemplo, um
patógeno que parasita o intestino, além da barreira do
epitélio, ainda tem que superar a microbiota
comensal, que compete não só por nutrientes e sítios
de ligação na membrana, mas também auxiliam na
intensificação da função de barreira do epitélio.
RECONHECIMENTO DE MICRORGANISMOS E OS
PRÓPRIOS DANIFICADOS PELO SISTEMA IMUNE INATO
O sistema imune inato reconhece estruturas
moleculares que são produzidas pelos patógenos
microbianos. As substâncias microbianas que
estimulam a imunidade inata frequentemente são
compartilhadas por classes de microrganismos e são
chamadas de padrões moleculares associados ao
patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de microrganismos
(p. ex., vírus, bactérias Gram-negativas, bactérias
Gram-positivas, fungos) expressam diferentes PAMPs.
(Abba, 2015)
Essas estruturas incluem ácidos nucleicos que são
exclusivos dos microrganismos, tais como RNA de fita
dupla encontrado em vírus em replicação e sequências
de DNA CpG não metiladas encontradas em bactérias;
características de proteínas que são encontradas em
microrganismos, tais como iniciação por N-
formilmetionina, que é típica de proteínas bacterianas; e
lipídios complexos e carboidratos que são sintetizados
pelos microrganismos, mas não por células de
mamíferos, tais como lipopolissacarídios (LPS) em
bactérias Gram-negativas, ácido lipoteicoico em
bactérias Gram-positivas e oligossacarídios com
resíduos de manose terminal encontrados em
glicoproteínas de microrganismos, mas não em
glicoproteínas de mamíferos. (Abba, 2015)
O sistema imune inato reconhece produtos
microbianos que frequentemente são essenciais
para a sobrevivência dos microrganismos. Isso
garante que o patógeno não abandone os alvos da
imunidade para evadir ao reconhecimento. Um exemplo
de alvo da imunidade inata é o RNA viral de fita dupla.
Também, LPS (lipopolissacarídeo) e ácido lipoteitoico
são componentes essenciais das paredes celulares das
bactérias são alvos da resposta imune e são
imprescindíveis para a vida desses microrganismos.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
O sistema imune inato também reconhece
moléculas endógenas que são produzidas ou
liberadas de células danificadas ou mortas. Essas
substâncias são chamadas de padrões moleculares
associados ao dano (DAMPs). Os DAMPs podem ser
produzidos como resultado de dano celular causado por
infecções, mas eles também podem indicar lesão estéril
às células causada por qualquer das inúmeras razões,
tais como toxinas químicas, queimaduras, trauma ou
redução no suprimento sanguíneo. Os DAMPs
geralmente não são liberados de células que estão em
processo de apoptose. Em alguns casos, células
saudáveis do sistema imune são estimuladas a produzir
e liberar certos DAMPs, algumas vezes chamados de
alarminas, que aumentam a resposta imune inata às
infecções.
O sistema imune inato usa vários tipos de
receptores celulares, presentes em diferentes
localizações nas células, e moléculas solúveis no
sangue e secreções mucosas para reconhecer
PAMPs e DAMPs.
Os receptores do sistema imune inato são
codificados por genes herdados, enquanto os genes
que codificam receptores da imunidade adaptativa
são gerados por recombinação somática de
segmentos de genes em precursores de linfócitos
maduros.
Os receptores de reconhecimento do padrão podem ser
classificados em quatro grupos principais com base em
sua localização celular e sua função: receptores livres
no soro (como MBL– lectina ligadora de manose);
receptores fagocíticos ligados à membrana; receptores
de sinalização ligados à membrana; e receptores de
sinalização citoplasmáticos.
Os receptores fagocíticos primeiramente estimulam a
ingestão dos patógenos que eles reconhecem. Os
receptores de sinalização constituem um grupo
diversificado que inclui receptores quimiotáticos, os
quais guiam as células aos locais de infecção, e
receptores que induzem a produção de moléculas
efetoras que contribuem para as respostas da
imunidade inata induzidas tardiamente.
8
RECEPTORES TIPO TOLL
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família
conservada evolucionariamente de receptores de
reconhecimento de padrão em muitos tipos
celulares que reconhecem produtos de uma grande
variedade de microrganismos, assim como
moléculas expressas ou liberadas por células
estressadas ou em processo de morte.
Além disso, o domínio citoplasmático do Toll foi
mostrado ser similar à região citoplasmática do receptor
para a citocina imune inata interleucina-1 (IL-1). Essas
descobertas levaram à identificação dos homólogos
mamíferos do Toll, que foram nomeados como
receptores do tipo Toll. Existem nove diferentes TLRs
funcionais em humanos, denominados TLR1 até TLR9
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
Os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais, de tipo
I, de membrana que contêm repetições ricas em leucina
flanqueadas por locais ricos em cisteína em suas
regiões extracelulares, que estão envolvidas na ligação
ao ligante, e um domínio de homologia do receptor
Toll/IL-1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas, que é
essencial para a sinalização. Os domínios TIR também
são encontrados nas caudas citoplasmáticas dos
receptores para as citocinas IL-1 e IL-18, e vias de
sinalização similares são disparadas pelos TLRs, IL-1 e
IL-18. Os TLRs de mamíferos estão envolvidos em
respostas a uma grande variedade de moléculas que
são expressas pelos microrganismos, mas não por
células saudáveis de mamíferos.
Os TLRs também estão envolvidos na resposta a
moléculas endógenas cuja expressão ou localização
indicam dano celular. As bases estruturais das
especificidades dos TLRs residem nos múltiplos
módulos extracelulares ricos em leucina destes
receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou
a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs.
O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo
TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização
e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a
expressão de genes cujos produtos são importantes
para respostas inflamatórias e antivirais.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
Os TLRs 1, 2, 5 e 6 utilizam a proteína adaptadora
MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-κB e AP-
1. O TLR3 utiliza a proteína adaptadora TRIF e ativa os
fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar
9
ambas as vias. Os TLRs 7 e 9 no endossoma utilizam
MyD88 e ativam ambos NF-κB e IRF7.
SISTEMA COMPLEMENTO
Assim que um patógeno penetra a barreira epitelial e
começa a viver no tecido humano, os mecanismos de
defesa da imunidade inata são ativados. Um dos
primeiros mecanismos a atuar é um sistema de
proteínas solúveis, produzidas pelo fígado e que estão
presentes no sangue, na linfa e nos fluidos
extracelulares. Essas proteínas plasmáticas são
conhecidas como o sistema do complemento, ou
apenas complemento. O complemento reveste a
superfície das bactérias e das partículas virais
extracelulares, tornando-as mais facilmente
fagocitáveis. Sem essa cobertura proteica, muitas
bactérias resistem à fagocitose, em especial aquelas
que são recobertas por espessas cápsulas de
polissacarídeos.
O sistema do complemento é composto por mais de 30
diferentes proteínas plasmáticas (sendo a mais
importante o complemento C3), as quais são
produzidas principalmente pelo fígado. Na ausência de
infecção, essas proteínas circulam na forma inativa.
Apesar de pacientes que não possuem outros
componentes do complemento sofrerem de
imunodeficiências relativamente menos graves, os
pacientes que não possuem o C3 têm propensão a
desenvolver infecções sucessivas graves. A ativação
do complemento por infecção sempre leva à clivagem do
C3 em um fragmento menor, o C3a, e em um maior, o
C3b. No processo, alguns dos fragmentos C3b se ligam
de modo covalente à superfície do patógeno.
O sistema imune, Pahram, 2011, 3ª Ed.
Essa ligação do C3b à superfície do patógeno é a função
essencial do sistema do complemento, chamada de
fixação do complemento porque o C3b se fixa no
patógeno. A ligação de C3b marca o patógeno para
destruição pelos fagócitos e, também, pode organizar a
formação de complexos proteicos que danificam sua
membrana. O fragmento solúvel C3a também contribui
para as defesas do organismo, atuando como um
quimioatraente para recrutar células efetoras, inclusive
os fagócitos, do sangue para o local da infecção.
Há três vias de ativação do complemento. Como a via
de ativação do complemento desencadeada por
anticorpos foi a primeira a ser descoberta, ela se tornou
conhecida como a via clássica de ativação do
complemento. A via clássica de ativação do
complemento, faz parte tanto da imunidade inata quanto
da adaptativa e requer a ligação do anticorpo ou de uma
proteína do sistema imune inato, chamada de proteína
e-reativa, à superfície do patógeno.
A seguinte a ser descoberta foi denominada via
alternativa, a qual pode ser ativada somente pela
presença do patógeno, e a mais recentemente
descoberta é a via da lecitina, ativada por proteínas
semelhantes a lecitinas que reconhecem e se ligam
aos carboidratos da superfície dos patógenos.
O sistema imune, Pahram, 2011, 3ª Ed
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Contrapondo-se ao mecanismo inato, existem
mecanismos de resposta imune que são estimuladas
pelo contato do organismo com agentes infecciosos e
aumentam em magnitude e capacidade com a
ocorrência de exposições repetitivas.
Graças a essa capacidade, esse tipo de imunidade é
chamada de imunidade adaptativa (adquirida ou
específica). O sistema imune adaptativo possui a
característica de reconhecer uma ampla variedade de
substâncias microbianas e não microbianas. Possui a
capacidade de identificar e distinguir entre uma
variedade de substâncias, o que é conhecido por
especificidade. Também, responde mais
vigorosamente para cada exposição repetida ao
mesmo microrganismo, o que recebe o nome
10
memória. Seus componentes exclusivos são os
linfócitos, assim como seus produtos secretados: os
anticorpos. Quando o patógeno já foi reconhecido, em
uma futura infecção, a proteína é chamada de
imunógeno.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
Substâncias estranhas que causam respostas imunes
específicas são chamadas de antígenos.
Citocinas são um grande grupo de proteínas
secretadas com diversas estruturas e funções, que
regulam muitas atividades das células da imunidade.
Todas as células do sistema imune secretam pelo
menos algumas citocinas e expressam receptores
específicos de sinalização. Essas substâncias
apresentam vários nomes, sendo algumas citocinas
designadas por interleucinas, seguidas por um número,
e outras, por exemplo, denominadas pela primeira
atividade biológica atribuída a elas, assim como o fator
de necrose tumoral (TNF) ou interferon.
O grande subgrupo de citocinas que regulam a migração
e o movimento celular é o das quimiocinas. Alguns dos
fármacos mais efetivos para tratar doenças do sistema
imune atuam nessas proteínas.
Uma resposta imune adaptativa só é necessária quando
as defesas inatas do hospedeiro são contornadas,
evadidas ou dominadas. A imunidade inata é suficiente
para prevenir que o organismo seja dominado pelo
grande número de microrganismos que vivem dentro e
fora dele.
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS
O sistema imune adaptativo utiliza três principais
estratégias para combater a maioria dos
microrganismos:
• Anticorpos. Os anticorpos secretados se ligam
aos microrganismos extracelulares,bloqueiam
sua habilidade de infectar as células do
hospedeiro e promovem suaingestão e
subsequente destruição pelos fagócitos.
• Fagocitose. Os fagócitos ingerem os
microrganismos e os matam, e os anticorpos e
células T auxiliares aumentam as habilidades
microbicidas dos fagócitos.
• Morte celular. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs)
destroem as células infectadas pelos
microrganismos que são inacessíveis aos
anticorpos e à destruição fagocítica.
O objetivo da resposta adaptativa é ativar um ou mais
mecanismos de defesa contra diversos microrganismos
que podem estar em diferentes localizações
anatômicas, tais como intestinos ou vias respiratórias
circulação ou dentro das células.
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas,
denominadas imunidade humoral e imunidade
mediada por célula, que são mediadas por diferentes
componentes do sistema imune e atuam para
eliminar diferentes tipos de microrganismos.
A imunidade humoral é mediada por moléculas no
sangue e secreções mucosas, chamadas anticorpos,
que são produzidas pelos linfócitos B. Os anticorpos
reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam sua
infectividade e focam nos microrganismos para sua
eliminação por vários mecanismos efetores.
A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa
contra microrganismos extracelulares e suas toxinas,
porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses
microrganismos e toxinas e auxiliar na sua eliminação.
Por exemplo, diferentes tipos de anticorpos promovem a
ingestão de microrganismos pelas células do hospedeiro
(fagocitose), ligação e ativação da liberação de
mediadores inflamatórios das células e são ativamente
transportados para os lumens de órgãos mucosos e
através da placenta para fornecer defesa contra
microrganismos ingeridos e inalados e contra infecções
do recém-nascido, respectivamente.
A imunidade mediada por célula, também
denominada imunidade celular, é mediada pelos
linfócitos T. Os microrganismos intracelulares (como
vírus e algumas bactérias) sobrevivem e proliferam no
interior de fagócitos e outras células do hospedeiro.
A defesa contra esse tipo de infecção é mediada por
célula, de modo que os linfócitos T promovem a
destruição desses organismos ou até mesmo da célula
infectada para erradicação de um possível reservatório.
Além disso, contribuem para o recrutamento de
leucócitos que irão destruir células invasoras no meio
extracelular e auxiliando as células B a produzirem
anticorpos.
11

Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
Imunobiologia, Janeway, 8ªEd p.26
A imunização pode ocorrer de duas formas: ativa e
passiva. A imunização ativa pode ocorrer mediante ao
contato com um antígeno (seja por vacinação ou por
uma infecção), resposta a esse antígeno e a
consequente maturação do sistema de defesa contra
possíveis infecções futuras. A imunização passiva
ocorre quando o paciente recebe um soro ou linfócitos
de um indivíduo imunizado em situações experimentais,
em um processo conhecido como transferência
adaptativa. Dessa forma, o paciente se torna imune sem
mesmo ter contato direto com o antígeno.
Esse tipo de imunização é importante principalmente
quando se leva em conta a transferência de anticorpos
de mãe para o filho pela placenta, conferindo a eles
resistência mesmo antes de serem capazes de produzir
anticorpos.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
A primeira demonstração experimental da imunidade
humoral foi feita por Emil von Behring e Shibasaburo
Kitasato, em 1890. Eles mostraram que se o soro de
animais que haviam sido imunizados com uma forma
atenuada de toxina diftérica fosse transferido a animais
imaturos, os recebedores se tornavam resistentes
especificamente à infecção diftérica. Os componentes
ativos do soro foram chamados de antitoxinas, porque
eles neutralizaram os efeitos patológicos da toxina
diftérica. Este resultado levou ao tratamento da outra
forma letal da infecção diftérica, pela administração da
antitoxina, um objetivo que foi reconhecido com o prêmio
do primeiro Nobel em Fisiologia ou Medicina para von
Behring. (Abba, 2015)
Na década de 1890, Paul Ehrlich postulou que as células
imunes usam receptores, que ele chamou de cadeias
laterais, para reconhecer toxinas microbianas e,
subsequentemente, secretá-los para combater
microrganismos. Ele também cunhou o termo anticorpos
(do alemão antikörper) para as proteínas séricas que se
ligam às toxinas, e as substâncias que produziram os
anticorpos foram denominadas antígenos. (Abba, 2015)
A definição moderna de antígenos inclui substâncias
que se ligam a receptores específicos em linfócitos, quer
estimulem ou não respostas imunes. De acordo com
definições estritas, substâncias que estimulam as
respostas imunes são denominadas imunógenos, mas
o termo antígeno frequentemente é usado de forma
intercambiável com imunógeno. (Abba, 2015)
Elie Metchnikoff inicialmente defendeu a teoria celular
da imunidade, que afirmava que as células do
hospedeiro são os principais mediadores da imunidade.
Sua demonstração de fagócitos em torno de um espinho
colocado em uma larva de estrela do mar, publicada em
1883 [...]. (Abba, 2015)
A observação de Sir Almroth Wright, no início da década
de 1990, de que fatores no soro imune aumentaram a
fagocitose de bactéria recobrindo a bactéria, um
processo conhecido como opsonização, deu suporte à
crença de que os anticorpos preparam os
microrganismos para os fagócitos. (Abba, 2015)
12
CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DAS RESPOSTAS IMUNES
ADAPTATIVAS
Especificidade: respostas imunes são específicas para
antígenos distintos e para diferentes porções de uma
proteína, polissacarídeo ou outras macromoléculas. As
partes reconhecidas são chamadas de determinantes ou
epítopos.
hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo
maior de histocompatibilidade (MHC), expressas nas
superfícies de outras células. Como resultado, essas
células T reconhecem e respondem aos antígenos
associados à superfície celular, mas não aos antígenos
solúveis.

Diversidade: se relaciona à capacidade dos linfócitos

de reconhecerem uma vasta gama de antígenos
diferentes (cerca de 107 a 109 informações) por meio de
recombinação gênica.

Memória: se relaciona à capacidade que o sistema

imune apresenta de responder com mais intensidade a
imunógenos que já foram apresentados. Por exemplo,
após uma infecção, células de memória são produzidas.
O linfócito B de memória produz, para uma determinada
infecção, anticorpos que se ligam mais afinidade aos
antígenos, em comparação a linfócitos T imaturos.

Expansão clonal: multiplicação de células com

determinado receptor para um determinado antígeno.

Especialização: corresponde a geração de respostas

efetivas contra diferentes classes de microrganismos.

Contração e homeostasia: respostas imunes normais

diminuem como tempo e retornam ao estado de repouso
basal do corpo (homeostasia). Isso ocorre porque boa
parte das reações disparadas por antígeno funcionam
para desativá-los e, em decorrência disso, desativam o
estímulo essencial para a vida dos linfócitos, que, sem
eles, sofrem apoptose.

Não reatividade ao próprio: apesar de eliminar

antígenos estranhos, o sistema imune está preparado
para não reagir a suas próprias substâncias antigênicas.

COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE Imunobiologia, Janeway, 8ªEd p.27

ADAPTATIVO
Janeway, 2014 e Abba, 2015, na maior parte.
As principais células que compõem esse sistema são os
linfócitos, as células apresentadoras e células efetoras.
Os linfócitos B são as únicas células capazes de
produzir anticorpos. Eles reconhecem antígenos
extracelulares solúveis e na superfície celular e
diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos,
funcionando, assim, como mediadores da imunidade
humoral.
Os linfócitos T, as células da imunidade mediada por
célula, reconhecem os antígenos dos microrganismos
intracelulares e as células T ou auxiliam os fagócitos a
destruir esses microrganismos ou matam as células
infectadas. As células T não produzem moléculas de
anticorpo.
Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para
antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados das
proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do
Os linfócitos T consistem em populações
funcionalmente distintas, os mais bem definidos dos
quais são as células T auxiliares e os linfócitos T
citotóxicos (ou citolíticos) (CTLs, do inglês cytotoxic T
lymphocytes).
Em resposta à estimulação do antígeno, as células T
auxiliares (levam em sua superfície uma proteína
chamada CD4) secretam citocinas que causam muitas
respostas celulares da imunidade inata e adaptativa,
agindo como moléculas mensageiras do sistema imune.
Essas citocinas agem estimulando a proliferação e
diferenciação dos linfócitos T virgens em vários tipos
efetores, como células TH1, TH2, TH17 e células T
auxiliares foliculares ou células TFH.
Por exemplo, as células TH1 auxiliam a controlar
determinadas bactérias que se estabelecem dentro dos
macrófagos em vesículas circundadas por membranas;
as células TH1 ativam os macrófagos para aumentarem
seu poder de matar e destruir essas bactérias
(principalmente intracelular). Importantes infecções
13
controladas, pelo menos em alguma extensão, por essa
função das células TH1 são a tuberculose e a
hanseníase, as quais são causadas pelas bactérias
Mycobacterium tuberculosis e M. leprae,
respectivamente.
As células TH2 são especializadas em promover as
respostas nas superfícies das mucosas, principalmente
contra infecções parasitárias e, novamente, esse fato é
resultado do grupo distinto de citocinas produzidas pelas
células TH2. Os mecanismos efetores envolvidos são
compartilhados com o que é normalmente conhecido
como respostas "alérgicas': e são caracterizados pelo
aumento da produção de barreira protetora de muco na
superfície das mucosas, pelo recrutamento de
eosinófilos e pela produção de uma determinada classe
de anticorpos, a IgE (atrai eosinófilos). Embora as
alergias sejam normalmente consideradas uma resposta
adversa a um antígeno, esse tipo de resposta imune
desempenha um importante papel protetor contra muitos
tipos de patógenos.
Finalmente, as células TH17 produzem distintas
citocinas que auxiliam a promover as respostas ricas no
recrutamento de neutrófilos e que efetivamente
combatem bactérias e fungos extracelulares.
O termo "célula T auxiliar" foi definido muito antes de
as várias subpopulações de células T serem
conhecidas, especificamente para descrever as células
T que "auxiliam'' as células B a produzir anticorpos.
Atualmente, esse termo é mais utilizado quando
relacionado com as funções descritas anteriormente, em
vez de ser restrito às células T que auxiliam as células
B.
Alguns linfócitos T, denominados células T
regulatórias, funcionam principalmente para inibir as
respostas imunes. Uma pequena população de linfócitos
T que expressa algumas proteínas de superfície celular
encontradas somente nas células T é denominada
células NKT (são um grupo de células T que partilham
as propriedades das células T e das células
exterminadoras naturais).
O início e desenvolvimento das respostas imunes
adaptativas necessitam que os antígenos sejam
capturados e apresentados aos linfócitos específicos. As
células que servem a este papel são as chamadas
células apresentadoras de antígeno (APCs, do inglês
antigen-presenting cells). As APCs mais especializadas
são as células dendríticas, que capturam antígenos
microbianos que se originam do ambiente externo,
transportam seus antígenos aos órgãos linfoides e
apresentam os antígenos aos linfócitos T imaturos para
iniciar as respostas imunes.
A ativação dos linfócitos pelos antígenos leva à geração
de numerosos mecanismos que funcionam para eliminar
o antígeno. A eliminação do antígeno frequentemente
necessita da participação das células efetoras, porque
elas medeiam o efeito final da resposta imune, que é se
livrar dos microrganismos. Os linfócitos T ativados,
fagócitos mononucleares e outros leucócitos funcionam
como células efetoras em diferentes respostas imunes.
Linfócitos e APCs são concentrados em órgãos linfoides
anatomicamente discretos, onde eles interagem uns
com os outros para iniciar as respostas imunes. Os
linfócitos também estão presentes no sangue; do
sangue, eles podem recircular através dos tecidos
linfoides e voltar aos tecidos periféricos para os locais de
exposição do antígeno para eliminar este antígeno.
A ação mais direta das células T é a citotoxicidade. As
células T citotóxicas são células T efetoras que atuam
contra células infectadas por vírus. Antígenos derivados
de vírus que se multiplicam dentro das células infectadas
são apresentados na superfície celular, onde são
reconhecidos pelos receptores de antígeno das células
T citotóxicas. Essas células podem matar diretamente as
células infectadas antes que a replicação viral seja
finalizada. Ao final do seu desenvolvimento no timo, os
linfócitos T são compostos por duas classes principais,
uma que leva a proteína de superfície celular
chamada CD8 em sua superfície e outra que leva a
proteína chamada CD4.
Estes não são apenas marcadores aleatórios, mas são
importantes para a função das células T, porque ajudam
a determinar as interações entre as células T e outras
células. As células T citotóxicas levam CD4, enquanto
as células T auxiliares envolvidas na ativação, e não na
morte, das células por elas reconhecidas levam CD4.
CD4 e CD8 são conhecidas como correceptores, porque
estão envolvidas na sinalização das células T quando o
receptor ligou o antígeno correto.
As células T CD8 são destinadas a se tomarem células
T citotóxicas no momento em que deixam o timo como
linfócitos virgens (maduro, mas indiferenciado).
FASES DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
Captura e apresentação de antígenos microbianos:
As células dendríticas localizadas nos epitélios e tecidos
conectivos capturam microrganismos, digerem suas
proteínas em fragmentos e expressam nas suas
14
superfícies peptídios microbianos ligados às moléculas
de MHC, que são as moléculas especializadas de
apresentação de peptídios do sistema imune adaptativo.
As células dendríticas transportam sua carga antigênica
para os linfonodos de drenagem através dos quais os
linfócitos T imaturos recirculam continuamente. Então, a
probabilidade de uma célula T com receptores para um
antígeno em particular encontrar aquele antígeno é
grandemente aumentada pela concentração de muitos
antígenos e células T na mesma localização anatômica.
Reconhecimento de antígenos pelos linfócitos:
Linfócitos específicos para um grande número de
antígenos existem antes da exposição ao antígeno e,
quando um antígeno entra em um órgão linfoide
secundário, ele se liga (seleciona) às células específicas
para o antígeno, ativando-as. Esse conceito é chamado
de hipótese de seleção clonal. De acordo com essa
hipótese, os clones de linfócitos específicos para
antígenos se desenvolvem antes e independentemente
da exposição ao antígeno. Um clone se refere a um
linfócito de uma especificidade e sua progênie.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.
A ativação dos linfócitos T imaturos necessita do
reconhecimento de complexos peptídio-MHC
apresentados nas células dendríticas. Pelo fato de os
receptores de células T serem específicos para
peptídios associados ao MHC, esses linfócitos podem
interagir somente com antígenos associados a células
(porque as moléculas de MHC são proteínas da
superfície celular), e não com antígeno livre.
As células T detectam os peptídeos derivados de
antígenos estranhos após eles serem digeridos e seus
fragmentos, são capturados pelo MHC e esse complexo
pode ser apresentado na superfície celular para os
linfócitos.
Existem dois tipos de MHC, os de classe I e os de classe
II. Os linfócitos T CD8 são capazes de identificar,
seletivamente, peptídeos de alguns segmentos de MHC
de classe I, enquanto os linfócitos T CD4 reconhecem
os peptídeos que são ligados às moléculas de MHC
classe II.
As moléculas de MHC classe I coletam peptídeos
oriundos das proteínas sintetizadas no citosol e
conseguem apresentar, na superfície celular,
fragmentos de proteínas virais. Logo, essas moléculas
são expressas na maioria das células do organismo,
sendo um importante mecanismo contra infecções
virais.
Enquanto isso, as moléculas de MHC classe II são mais
expressas por APCs (células dendríticas, macrófagos e
células B) e ligam peptídeos, principalmente derivados,
das proteínas nas vesículas intracelulares, sejam
capturadas por fagocitose, proteínas derivadas de
patógenos residentes em macrófagos ou proteínas
internalizadas por células B por endocitose.
Imunobiologia, Janeway, 8ªEd
Pelo fato de os TCRs serem específicos para uma
combinação de peptídeos e molécula do MHC, qualquer
TCR reconhecerá uma molécula do MHC de classe I ou
uma molécula do MHC de classe II. Para serem úteis, os
linfócitos T portadores de receptores de antígenos que
reconhecem moléculas do MHC de classe I devem
também expressar os correceptores CDS, enquanto os
linfócitos T portadores de receptores específicos para
moléculas do MHC de classe II devem expressar o
correceptor CD4.
TCR é uma molécula encontrada na superfície
das células T responsável pelo reconhecimento de
fragmentos de antígeno como peptídeos ligados a
moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC).
15

Wikipedia – Receptor de Células T
Os linfócitos B utilizam seus receptores de antígenos
(moléculas de anticorpo ligado à membrana) para
reconhecer os antígenos de muitos tipos químicos
diferentes.
IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA
Ativação dos linfócitos T e eliminação de
microrganismos intracelulares: Os linfócitos T
auxiliares CD4 ativados proliferam e se diferenciam em
células efetoras cujas funções são grandemente
mediadas por citocinas secretadas.
Quando as células T CD4 imaturas são ativadas pelo
antígeno, começam a liberar interleucina-2 (IL-2) que
estimula a seleção clonal e começam a se diferenciar.
Algumas dessas progênies (células “derivadas” de uma
outra selecioniada por antígenos) viram células efetoras
e começam a liberar citocinas e realizar diferentes
funções.
Quando essas células T efetoras diferenciadas
encontram novamente os microrganismos associados a
células, elas são ativadas para realizar as funções que
são responsáveis pela eliminação dos microrganismos.
Algumas células T auxiliares CD4+ secretam citocinas
que recrutam leucócitos e estimulam a produção de
substâncias microbicidas nos fagócitos. Assim, essas
células T auxiliam os fagócitos a matar os patógenos
infecciosos. Outras células T auxiliares CD4 secretam
citocinas que auxiliam as células B a produzir um
tipo de anticorpo denominado imunoglobulina E
(IgE) e ativam os leucócitos chamados de eosinófilos,
que são capazes de matar parasitas muito grandes para
serem fagocitados.
Linfócitos CD8+ proliferam e se diferenciam em CTLs
(linfócito T citotóxico) que matam as células com
microrganismos no citoplasma. Esses microrganismos
podem ser vírus que infectam muitos tipos de células ou
bactérias que são ingeridas pelos macrófagos, mas
escapam das vesículas fagocíticas para o citoplasma
(onde são inacessíveis à maquinaria de morte dos
fagócitos, que fica grandemente confinada às
vesículas). Com a destruição das células infectadas, os
CTLs eliminam os reservatórios de infecção.
IMUNIDADE HUMORAL
Ativação dos Linfócitos B e Eliminação dos
Microrganismos Extracelulares: Na ativação pelo
antígeno, os linfócitos B se proliferam e se diferenciam
em células que secretam diferentes classes de
anticorpos com funções distintas. A resposta das células
B aos antígenos proteicos necessita de sinais de
ativação (auxílio) das células T CD4+ (que é a razão
histórica para se chamar essas células de células T
auxiliares). As células B podem responder a vários
antígenos não proteicos sem a participação de células T
auxiliares.
Algumas das progênies dos clones de células B
expandidos se diferenciam em plasmócitos secretores
de anticorpo. Cada plasmócito secreta anticorpos que
têm o mesmo local de ligação do antígeno que os
anticorpos da superfície células (receptores em célula B)
que primeiro reconheceram o antígeno.
Polissacarídeos e lipídeos estimulam a secreção de um
tipo de anticorpo da classe IgM, enquanto antígenos
proteicos induzem a produção de outras classes (IgG,
IgA, IgE), e com outras funções, a partir de um clone de
células B. A produção desta classe de anticorpos com
diferentes funções é denominada troca de classe.
A resposta imune humoral combate microrganismos de
várias maneiras. Os anticorpos se ligam aos
microrganismos e os impedem de infectar as células,
neutralizando, então, os microrganismos. De fato, os
anticorpos são os únicos mecanismos da imunidade
adaptativa que previnem uma infecção antes de ela
se estabelecer; essa é a razão pela qual elicitar a
produção de anticorpos potentes consiste no objetivo
principal da vacinação.
Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os
tornam alvo para a fagocitose porque os fagócitos
(neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para
partes das moléculas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema
complemento, e os produtos do complemento
promovem a fagocitose e a destruição dos
microrganismos.
A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza
microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos, tais
como os tratos respiratório e gastrintestinal. A IgG
materna é ativamente transportada através da placenta
e protege o feto até que o seu sistema imune e do futuro
recém-nascido se torne maduro. A maioria dos
anticorpos tem meia-vida de poucos dias, mas grande
parte dos anticorpos IgG tem meia-vida de cerca de 3
semanas.
MEMÓRIA IMUNOLÓGICA
Uma resposta imune bem-sucedida elimina os
microrganismos que iniciaram uma resposta. Após isso,
inicia-se a fase de contração, com a apoptose dos
clones expandidos de linfócito e restauração da
homeostase.
A ativação inicial dos linfócitos gera células de memória
de vida longa, que podem sobreviver por anos após a
infecção. As células de memória são mais efetivas no
combate aos microrganismos do que os linfócitos
imaturos, porque, com mencionado anteriormente, as
16
células de memória representam um conjunto expandido
de linfócitos específicos para antígeno (mais numerosos
do que as células imaturas específicas para o antígeno)
e respondem mais rápido e efetivamente contra o
antígeno do que as células imaturas.
CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE
As células do sistema imune inato e adaptativo
normalmente estão presentes como células circulantes
no sangue e na linfa, como coleções anatomicamente
definidas nos órgãos linfoides e como células dispersas
em praticamente todos os tecidos. A organização
anatômica destas células e sua habilidade em circular e
trocar entre sangue, linfa e tecidos são de importância
crucial para a geração de respostas imunes.
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
As células que servem a papéis especializados nas
respostas imunes inata e adaptativa incluem fagócitos,
células dendríticas, linfócitos específicos para antígeno
e vários outros leucócitos que agem para eliminar os
antígenos.
Imunobiologia, Janeway, 8ªEd
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Fonte: Aqui
FAGÓCITOS
Os fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos,
são as células cuja função primária é ingerir e
destruir microrganismos e se livrar dos tecidos
danificados. As respostas funcionais dos fagócitos na
defesa do hospedeiro consistem em passos
sequenciais: recrutamento das células para locais de
infecção, reconhecimento e ativação pelos
microrganismos, ingestão dos microrganismos por
processo de fagocitose e destruição dos
microrganismos ingeridos. Além disso, pelo contato
direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se
comunicam com outras células de modo a promover ou
regular as respostas imunes.
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos, também chamados de leucócitos
polimorfonucleares, constituem a população mais
abundante de células brancas sanguíneas
circulantes e medeiam as fases iniciais das reações
inflamatórias. Os neutrófilos são produzidos na medula
óssea e surgem de precursores que também dão origem
a fagócitos mononucleares. Defesa primária contra
bactérias e fungos.
FAGÓCITOS MONONUCLEARES
O sistema fagócito mononuclear inclui as células
circulantes denominadas monócitos e células
residentes teciduais denominadas macrófagos. Os
macrófagos, que são amplamente distribuídos nos
órgãos e tecido conectivo, têm papel central na
imunidade inata e adaptativa. Muitos tecidos são
povoados com macrófagos residentes com vida longa e
17
derivados do saco vitelino ou precursores hepáticos
fetais durante o desenvolvimento fetal que assumem
fenótipos especializados dependendo do órgão.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Os macrófagos teciduais realizam várias funções
importantes na imunidade inata e adaptativa:
• A principal função dos macrófagos na defesa do
hospedeiro é ingerir e matar microrganismos.
• Em adição aos microrganismos ingeridos, os
macrófagos também ingerem células mortas do
hospedeiro, incluindo células que morrem nos
tecidos por causa de trauma ou suprimento
sanguíneo interrompido e neutrófilos que se
acumulam nos locais de infecção. Esta é a parte
do processo de limpeza após a infecção ou
lesão tecidual. Os macrófagos também
reconhecem e engolfam células apoptóticas
antes que as células mortas possam liberar seus
conteúdos e induzir respostas inflamatórias.
• Macrófagos ativados secretam várias citocinas
diferentes que agem nas células endoteliais que
recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o
recrutamento de mais monócitos e outros
leucócitos do sangue para os locais de
infecções, amplificando, assim, a resposta
protetora contra os microrganismos.
• Macrófagos servem como APCs que
apresentam antígenos e ativam os linfócitos T.
Esta função é importante na fase efetora das
respostas imunes mediadas por células T.
• Macrófagos promovem o reparo de tecidos
danificados pela estimulação do crescimento de
novos vasos sanguíneos (angiogênese) e
síntese de matriz extracelular rica em colágeno
(fibrose). Estas funções são mediadas por
citocinas secretadas pelos macrófagos que
agem em várias células teciduais.
Os macrófagos são ativados para realizar suas
funções por meio do reconhecimento de muitos
tipos diferentes de moléculas microbianas, bem
como moléculas do hospedeiro produzidas em
resposta a infecções e lesão.
Essas moléculas se ligam a receptores de sinalização
específicos na superfície ou dentro do macrófago como,
por exemplo, os receptores de tipo Toll, que são de
extrema importância para a imunidade inata. Os
macrófagos também podem ser ativados quando
receptores em suas membranas se ligam a opsoninas
(substâncias que recobrem partículas para a
fagocitose).
Os macrófagos podem adquirir capacidades
funcionais distintas, dependendo dos tipos de
estímulos ativadores aos quais são expostos. O
exemplo mais claro disto é a resposta dos macrófagos a
diferentes citocinas produzidas pelos subgrupos de
células T. Algumas destas citocinas ativam macrófagos
para estes se tornarem eficientes em matar
microrganismos, o que é chamado de ativação
clássica. Outras citocinas ativam os macrófagos para
promover o remodelamento e reparo tecidual, o que se
denomina ativação alternativa.
MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS
Mastócitos, basófilos e eosinófilos são três células
adicionais que têm papel nas respostas imunes inata e
adaptativa. Todos os três tipos de células apresentam
em comum a característica de grânulos citoplasmáticos
contendo vários mediadores inflamatórios e
antimicrobianos. Outra característica em comum destas
células é seu envolvimento nas respostas imunes que
protegem contra helmintos e reações que causam
doenças alérgicas.
MASTÓCITOS
Os mastócitos são células derivadas da medula e
presentes na pele e mucosa epitelial, contendo
abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de
histamina e outros mediadores. O fator de citocina de
célula-tronco (também denominado ligante c-Kit) é
essencial para o desenvolvimento do mastócito.
Normalmente, os mastócitos maduros não são
encontrados na circulação, mas estão presentes nos
tecidos, em geral adjacentes a pequenos vasos
sanguíneos e nervos.
Os mastócitos expressam receptores de alta afinidade
na membrana plasmática para um tipo de anticorpo
denominado IgE e, geralmente, são recobertos com
esses anticorpos. Quando os anticorpos na superfície
dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de
sinalização são induzidos e levam à liberação dos
conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do
espaço extravascular. A liberação do conteúdo do
grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos
vasos sanguíneos que causam inflamação.
Os mastócitos funcionam como sentinelas nos tecidos,
onde eles reconhecem produtos microbianos e
respondem produzindo citocinas e outros mediadores
que induzem inflamação. Estas células fornecem defesa
contra helmintos e outros microrganismos, mas também
18
são responsáveis pelos sintomas das doenças
alérgicas.
BASÓFILOS
Assim como os granulócitos, os basófilos são derivados
de progenitores da medula óssea (uma linhagem
diferente da dos mastócitos), amadurecem na medula
óssea e circulam no sangue. Os basófilos constituem
menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. Embora
normalmente não estejam presentes nos tecidos, os
basófilos podem ser recrutados para alguns locais
inflamatórios.
Assim como os mastócitos, os basófilos expressam
receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por
antígeno ligado à IgE. Como o número de basófilos é
pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do
hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta.
EOSINÓFILOS
Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos que
expressam grânulos citoplasmáticos contendo
enzimas que são danosas às paredes celulares de
parasitas, mas também podem danificar os tecidos
do hospedeiro.
Assim como os neutrófilos e basófilos, os eosinófilos são
derivados da medula óssea. As citocinas GM-CSF, IL-3
e IL-5 promovem a maturação do eosinófilo a partir de
precursores mieloides. Alguns eosinófilos normalmente
estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente
nas coberturas mucosas dos tratos respiratório,
gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem
aumentar com o recrutamento a partir do sangue em
uma situação de inflamação.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APC)
As células apresentadoras de antígenos (APCs)
capturam microrganismos e outros antígenos,
apresentam-nos aos linfócitos e fornecem sinais
que estimulam a proliferação e diferenciação dos
linfócitos. Por convenção, APC normalmente se refere
à célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. O
principal tipo de APC que está envolvido na iniciação das
respostas da célula T é a célula dendrítica. A célula
dendrítica folicular não apresenta ao linfócito B, mas
sim facilita o reconhecimento do patógeno pelo
linfócito B.
CÉLULA DENDRÍTICA
As células dendríticas são as APCs mais
importantes para a ativação das células T imaturas e
têm papel principal nas respostas inatas às
infecções e na ligação das respostas imunes inata e
adaptativa. Elas têm longas projeções membranosas e
capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas
nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de
órgãos.
Similarmente aos macrófagos, as células dendríticas
expressam receptores que reconhecem moléculas
tipicamente produzidas pelos microrganismos e não
células de mamíferos, e elas respondem aos
microrganismos com a secreção de citocinas.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
A maioria das células dendríticas na pele, mucosa e
parênquima de órgãos, que são chamadas de células
dendríticas clássicas (ou convencionais), responde
aos microrganismos migrando para os linfonodos, onde
elas apresentam antígenos proteicos microbianos aos
linfócitos T. Uma subpopulação de células dendríticas,
denominadas células dendríticas plasmocitoides,
consiste em respondedores celulares precoces à
infecção viral.
Elas reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular
e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons
tipo I, que têm potentes atividades antivirais.
OUTRAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO
Em adição às células dendríticas, macrófagos e
linfócitos B são importantes células apresentadoras de
antígenos para as células T auxiliares CD4+.
Macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T
auxiliares nos locais de infecção, o que leva à ativação
da célula T auxiliar e produção de moléculas que
ativarão os macrófagos.
As células B apresentam antígenos às células T
auxiliares, o que é um passo importante na cooperação
das células T auxiliares com as células B para as
respostas de anticorpos aos antígenos proteicos.
Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T
CD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos de
qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados
para matar a célula. Dessa maneira, todas as células
nucleadas são potencialmente APCs para CTLs.
CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES
As células dendríticas foliculares (FDCs) são células
com projeções membranosas encontradas entremeadas
em coleções de células B ativadas nos folículos linfoides
de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos. As
19
FDCs não são derivadas de precursores na medula onde ocorrem os principais passos no desenvolvimento
óssea e não estão relacionadas com as células do linfócito são chamados de órgãos linfoides
dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. geradores. Estes incluem a medula óssea, onde
precursores de todos os linfócitos surgem e as células B
LINFÓCITOS amadurecem, e o timo, onde as células T amadurecem.
Os linfócitos, as únicas células da imunidade
adaptativa, são as células exclusivas no corpo que
expressam receptores de antígenos clonalmente
expressos, cada um específico para um
determinante antigênico diferente. Cada clone de
linfócitos T e B expressa receptores de antígenos com
uma única especificidade, que é diferente das
especificidades dos receptores em outros clones. Assim,
os receptores de antígenos nestes linfócitos são
clonalmente distribuídos.

Experimentos realizados principalmente com

camundongos mostraram que a imunidade protetora
contra microrganismos pode ser adaptativamente
transferida de animais imunizados para imaturos
somente por linfócitos ou seus produtos secretados.
O número total de linfócitos em um adulto saudável é de
cerca de 5 × 1011. Destes, ∼2% estão no sangue, ∼4%
na pele, ∼10% na medula óssea, ∼15% nos tecidos
linfoides mucosos dos tratos gastrintestinal e respiratório
e ∼65% nos órgãos linfoides (principalmente baço e
linfonodos).
SUBGRUPOS DE LINFÓCITOS
Morfologicamente, todos os linfócitos são similares e
suas aparências não refletem sua heterogeneidade ou
suas diversas funções. Os linfócitos B, as células que
produzem os anticorpos, foram assim chamados
porque, em pássaros, elas foram encontradas maduras
em um órgão denominado bursa de Fabricius. Em
mamíferos, não existe nenhum equivalente anatômico
da bursa e os estágios iniciais da maturação da célula B
ocorrem na medula óssea. Assim, os linfócitos B agora
se referem aos linfócitos derivados da medula óssea.
Os linfócitos T, os mediadores da imunidade celular,
surgem na medula óssea e migram para e amadurecem
no timo; os linfócitos T se referem aos linfócitos
derivados do timo.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Os linfócitos indiferenciados e maduros que
emergem da medula óssea ou do timo migram para
os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados
pelos antígenos para proliferar e se diferenciar em
células efetoras e de memória, algumas das quais
então migram para os tecidos.
Em algumas infecções, os números de células T
infectadas pelo microrganismo pode aumentar mais de
50 mil vezes, e o número de células B específicas pode
aumentar até 5 mil vezes. Esta rápida expansão clonal
dos linfócitos específicos para microrganismos é
necessária para manter o ritmo com a habilidade dos
microrganismos de rapidamente replicarem. Em paralelo
com a expansão clonal, os linfócitos estimulados por
antígeno se diferenciam em células efetoras cujas
funções são eliminar o antígeno. Outra progênie dos
linfócitos B e T estimulados por antígeno se diferencia
em células de memória de vida longa, cuja função é
mediar respostas rápidas e aumentadas (i.e.,
secundárias) a subsequentes exposições aos
antígenos.

Células T regulatórias são células que suprimem a

função de outras células T visando a regulação da
resposta imune.

Células T NTK são células que suprimem ou ativam as

respostas imunes inata e adaptativa. (Ver tabela na
pagina 69 do Abbas 8ª Ed.)

DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS

Após o nascimento, os linfócitos, assim como as células
sanguíneas, surgem a partir das células-tronco na
medula óssea. Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

Todos os linfócitos passam por complexos estágios de
maturação, durante os quais eles expressam receptores
de antígenos e adquirem as características funcionais e
fenotípicas de células maduras. Os locais anatômicos
Os linfócitos imaturos são células T ou B maduras
situadas nos órgãos linfoides periféricos e circulação e
que nunca encontraram antígeno estranho. (O termo
imaturo se refere à ideia de que estas células são
20
imunologicamente inexperientes porque elas nunca
encontraram um antígeno.)
As primeiras e mais bem caracterizadas células linfoides
inatas são as células assassinas naturais (NK, do
inglês natural killer), que secretam a citocina IFN-γ e
matam células infectadas e danificadas e secretam IFN-
γ, uma citocina também produzida pelo subgrupo TH1
das células T efetoras CD4.

Outros subgrupos de células linfoides inatas secretam

citocinas que também são produzidas por certos
subgrupos de células T auxiliares CD4, incluindo IL-5,
IL-13, IL-17 e IL-22.

As células indutoras de tecidos linfoides são um

subgrupo de ILCs que produzem as citocinas linfotoxina
e TNF e são essenciais para a formação de tecidos
linfoides secundários organizados.

As funções efetoras das células NK são matar as

Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
A sobrevivência dos linfócitos imaturos depende de
sinais gerados pelos receptores de antígenos e pelas
citocinas. É postulado que o receptor de antígeno das
células B imaturas gera sinais de sobrevivência mesmo
na ausência de antígeno. Os linfócitos T imaturos
reconhecem rapidamente vários dos próprios antígenos,
o que é suficiente para gerar sinais de sobrevivência,
mas sem disparar os sinais mais fortes que são
necessários para iniciar a expansão clonal e
diferenciação em células efetoras.
células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa
macrófagos para destruírem microrganismos
fagocitados (Fig. 4-7).
O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade
dos macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas,
similarmente ao IFN-γ produzido pelas células T.
Algumas células NK humanas não expressam CD16
nem são citotóxicas, mas produzem abundante IFN-γ.
Previsivelmente, a depleção das células NK induz a
suscetibilidade aumentada à infecção por alguns vírus e
bactérias intracelulares.

As citocinas também são essenciais para a

sobrevivência de linfócitos imaturos, e as células B e T
expressam receptores para estas citocinas. As mais
importantes destas citocinas são a interleucina-7 (IL-7),
que promove a sobrevivência e, talvez, baixo nível de
ciclagem das células T, e o fator de ativação da célula B
(BAFF), uma citocina pertencente à família do TNF, que
é necessária para a sobrevivência de células B imaturas.

Após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se

tornam maiores e começam a proliferar. Algumas destas
células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a
habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar
antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores incluem as
células auxiliares e os CTLs, e os linfócitos B são células
secretoras de anticorpos, incluindo plasmócitos.

CÉLULAS LINFOIDES INATAS

As células linfoides inatas (ILCs) incluem vários
subgrupos evolucionariamente relacionados de
células derivadas da medula óssea com morfologia
linfoide e funções efetoras similares àquelas das
células T, mas sem receptores de antígeno da célula
T.

As principais funções das ILCs são fornecer defesa

inicial contra patógenos infecciosos, reconhecer células
estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na
eliminação destas células e influenciar a natureza da
resposta imune adaptativa subsequente. Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

21

Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
As citocinas podem aumentar as respostas
funcionais das células NK. As principais citocinas do
sistema imune inato que estimulam a função NK são IL-
12, IL-15, IL-18 e interferons tipo I (discutido mais tarde).
Cada uma dessas citocinas aumenta a atividade
citotóxica das células NK, e elas podem estimular a
secreção de IFN-γ pela célula NK independente dos
receptores de ativação. Além disso, IL-12 e IL-15 são
importantes fatores de crescimento para as células NK.
Os receptores inibitórios das células NK têm motivos de
inibição baseados em imunorreceptores de tirosina
(ITIMs), que se ligam a moléculas que bloqueiam as vias
de sinalização dos receptores de ativação. Os ITIMs
possuem resíduos de tirosina que são fosforilados na
ligação ao receptor inibitório. Isso leva ao recrutamento
e ativação das fosfatases, o que remove fosfatos de
várias proteínas ou lipídios de sinalização gerados pelas
vias de sinalização dos receptores de ativação NK. O
final resulta em bloqueio das funções de sinalização dos
receptores de ativação.
As células NK também agem combatendo tumores.
ANATOMIA E FUNÇÕES DO TECIDO LINFOIDE
Os tecidos linfoides são classificados como órgãos
geradores, também denominados órgãos linfoides
primários ou centrais, onde os linfócitos primeiro
expressam os receptores de antígenos e atingem a
maturidade fenotípica e funcional, e órgãos
periféricos, também chamados de órgãos linfoides
secundários, onde as respostas dos linfócitos aos
antígenos estranhos são iniciadas e se
desenvolvem.
Inclusos nos órgãos linfoides geradores de mamíferos
adultos, estão a medula óssea e o timo, os locais de
maturação das células B e células T, respectivamente.
Os linfócitos B parcialmente maduros na medula óssea
entram na circulação, ocupam os órgãos linfoides
secundários, incluindo baço e linfonodos, e completam
sua maturação principalmente no baço. Os linfócitos T
amadurecem no timo e, então, entram na circulação e
povoam os órgãos linfoides periféricos e tecidos.
ÓRGÃOS PRIMÁRIOS
Compostos pelo timo e medula óssea, locais em que os
as células imunes começam sua maturação.
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea é o local de geração da maioria das
células sanguíneas maduras circulantes, incluindo
hemácias, granulócitos e monócitos, e o local dos
eventos iniciais na maturação da célula B.
A geração de todas as células sanguíneas, chamada de
hematopoese, ocorre inicialmente durante o
desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas do saco
vitelino e no mesênquima para-aórtico; então, elas se
deslocam para o fígado entre o terceiro e quarto mês de
gestação e, finalmente, se localizam na medula óssea.
Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas,
plaquetas, linfócitos B e T e células NK se originam de
uma célula-tronco hematopoética comum (HSC) na
medula óssea. As HSCs são pluripotentes, significando
que cada HSC individual pode gerar todos os diferentes
tipos de células sanguíneas maduras. As HSCs também
são autorrenováveis, porque cada vez que elas se
dividem, pelo menos uma célula-filha mantém as
propriedades da célula-tronco, enquanto a outra pode se
diferenciar em uma linhagem particular (chamada de
divisão assimétrica).
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
O progenitor comum mieloide-linfoide dá origem a
precursores comprometidos de linhagens eritroide,
megacariocítica-granulocítica e monocítica, que
originam, respectivamente, hemácias maduras,
plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos,
22
basófilos) e monócitos. A maioria das células dendríticas
se origina de um ramo da linhagem monocítica.
A proliferação e maturação das células precursoras
na medula óssea são estimuladas pelas citocinas.
TIMO
O timo é o local da maturação da célula T. O timo é
um órgão bilobado situado no mediastino anterior. Cada
lóbulo é dividido pelo septo fibroso em múltiplos lóbulos,
e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma
medula interna.
Fonte:Pinterest
O córtex contém uma densa coleção de linfócitos T, e a
medula levemente corada é mais esparsamente
povoada com linfócitos. Macrófagos derivados da
medula óssea e células dendríticas são encontrados
quase exclusivamente na medula.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Espalhadas por todo o timo, estão as células epiteliais
não linfoides, que têm citoplasma abundante. As células
epiteliais corticais tímicas produzem IL-7, que é
necessária na fase inicial do desenvolvimento da célula
T. Um subgrupo diferente de células epiteliais
encontrado somente na medula, chamado de células
epiteliais tímicas medulares (MTEC), tem um papel
especial na apresentação dos próprios antígenos às
células T em desenvolvimento e causando sua deleção.
Na medula, existem estruturas denominadas
corpúsculos de Hassall, que são compostos de espirais
de células epiteliais hermeticamente embaladas e que
podem ser remanescentes de células em degeneração.
O timo tem um rico suprimento vascular e vasos
linfáticos eferentes que drenam para os linfonodos
mediastinais.
Os linfócitos no timo, também chamados de timócitos,
são linfócitos T em vários estágios de maturação. A
maioria das células imaturas entra no timo, e sua
maturação se inicia no córtex. À medida que os timócitos
amadurecem, eles migram em direção à medula, de tal
forma que esta contém primordialmente células T
maduras.
Humanos com a síndrome de DiGeorge sofrem de
deficiência da célula T por causa de uma deleção
cromossômica que elimina genes necessários para o
desenvolvimento do timo.
SÍNDROME DE DIGEORGE (DEL22Q11)
A falha completa ou parcial do desenvolvimento do
primórdio do timo pode causar a falha na maturação das
células T. O defeito mais comum no desenvolvimento do
timo ligado ao SCID (imunodeficiências combinadas
graves – imunodeficiências que afetam tanto a
imunidade humoral como a celular) é observado em
crianças com a síndrome de DiGeorge. Esta deficiência
das células T seletivas deve-se a uma malformação
congênita que resulta em desenvolvimento defeituoso
do timo e das glândulas paratireoides, bem como de
outras estruturas que se desenvolvem a partir da terceira
e quarta bolsas faríngeas durante a vida fetal.
O defeito congênito manifesta-se por hipoplasia ou
agenesia do timo causando problemas na maturação
das células T, ausência das glândulas paratireoides
causando a homeostase anormal do cálcio e espasmos
musculares (tetania), desenvolvimento anormal dos
vasos e deformidades faciais. Diferentes pacientes
podem apresentar diferentes graus dessas
anormalidades. A doença é causada mais
frequentemente por uma deleção na região
cromossômica 22q11. Uma linhagem de camundongos
que apresenta um defeito semelhante no
desenvolvimento do timo é portadora de uma mutação
em um gene que codifica o fator de transcrição
denominado T-box 1 (TBX1), que se situa dentro da
região deletada na síndrome de DiGeorge.
Nesta síndrome, os linfócitos T do sangue periférico
estão em número muito reduzidos ou ausentes, e as
23
células não respondem aos ativadores de células T
policlonais ou em reações de leucócitos mistos. Os
níveis de anticorpos geralmente estão normais, mas
podem estar reduzidos nos pacientes gravemente
afetados. Como em outras deficiências graves de
células T, os pacientes são susceptíveis a infecções
micobacterianas, virais e fúngicas.
A imunodeficiência associada à síndrome de DiGeorge
pode ser corrigida por transplante fetal tímico ou
transplante de medula óssea. No entanto, este
tratamento geralmente não é necessário porque a
função das células T tende a melhorar com a idade e
uma grande parte dos pacientes com esta síndrome
muitas vezes fica normal por volta dos 5 anos. A melhora
com a idade provavelmente ocorre devido à presença de
algum tecido tímico ou porque alguns locais extratímicos
ainda não definidos assumem a função de maturação
das células T. É também possível que, à medida que
estes pacientes envelhecem, o tecido do timo
desenvolva-se em locais ectópicos (ou seja, fora do local
típico).
ÓRGÃOS SECUNDÁRIOS
Locais em que as células imunes completam sua
maturação e a resposta a antígenos estranhos é
“testada”.
O SISTEMA LINFÁTICO
O sistema linfático consiste em vasos especializados
que drenam fluido dos tecidos para dentro e para fora
dos linfonodos e, então, para o sangue. Ele é essencial
para a homeostasia do fluido tecidual e para as
respostas imunes.
Fonte: Toda Matéria
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
O sistema linfático coleta antígenos microbianos de seus
portais de entrada e liberação para os linfonodos, onde
eles podem estimular as respostas imunes adaptativas.
Os microrganismos entram no corpo mais
frequentemente através da pele e dos tratos
gastrintestinal e respiratório. Todos esses tecidos são
recobertos por epitélio que contém células dendríticas e
são drenados pelos vasos linfáticos. As células
dendríticas capturam antígenos microbianos e entram
nos vasos linfáticos. Outros microrganismos e antígenos
solúveis podem entrar nos linfáticos independentemente
das células dendríticas. Além disso, mediadores
inflamatórios solúveis, tais como quimiocinas, que são
produzidas nos locais de infecção, entram nos linfáticos.
LINFONODOS
Os linfonodos são órgãos linfoides secundários,
encapsulados, vascularizados e com características
anatômicas que favorecem a iniciação das
respostas imunes adaptativas aos antígenos
carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos.
Os linfonodos estão situados ao longo dos canais
linfáticos por todo o corpo e, assim, têm acesso aos
antígenos encontrados nos epitélios e originados no
fluido intersticial na maioria dos tecidos.
Um linfonodo é cercado por uma cápsula fibrosa, sob a
qual existe um sistema sinusal cercado por células
reticulares, com pontes cruzadas por fibrilas de colágeno
e outras proteínas da matriz extracelular e preenchido
com linfa, macrófagos, células dendríticas e outros tipos
celulares.
Os linfáticos aferentes se esvaziam no sino capsular.
Sob seu piso inferior está o córtex rico em linfócitos. O
córtex externo contém aglomerados de células,
chamadas de folículos, sendo que alguns desses
24
possuem, em seus centros, uma região chamada centro
germinativo, onde células B em proliferação
(centroblastos) e uma zona clara com centrócitos, que
estão sendo selecionados para sobreviver e se
diferenciar.
Folículos sem centros germinativos são chamados de
folículos primários, e aqueles com centros germinativos
são denominados folículos secundários.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Os linfócitos B e T são sequestrados em regiões
distintas do córtex dos linfonodos, cada região com
sua própria arquitetura de fibras reticulares e células
estromais. Os folículos são as zonas de célula B. Eles
estão localizados no córtex do linfonodo e organizam-se
em torno das FCs, que têm processos que interdigitam
para formar uma malha reticular densa. Os folículos
primários contêm principalmente linfócitos B virgens
maduros. Os centros germinativos se desenvolvem em
resposta à estimulação antigênica. Eles são locais de
grande proliferação de célula B, seleção de células B
produtoras de anticorpos de alta afinidade e geração de
células B de memória e plasmócitos de vida longa.
Os linfócitos T estão localizados principal e mais
centralmente sob os folículos, nas cordas paracorticais.
Estas zonas ricas em células T, frequentemente
denominadas paracórtex, contêm uma rede de células
reticulares fibroblásticas (FRCs), muitas das quais
formas a camada externa de estruturas similares a tubos
chamadas de conduítes FRC.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Os linfonodos em desenvolvimento, assim como
outros órgãos linfoides periféricos, dependem de
células indutoras de tecido linfoide e das ações
coordenadas de várias citocinas, quimiocinas e
fatores de transcrição.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
A segregação anatômica das células B e T garante
que cada população de linfócito esteja em contato
com as APCs apropriadas, que são células B com
FDCs e células T com células dendríticas.
As substâncias que se originam na linfa que entram
no sino subcapsular do linfonodo são separadas por
tamanho molecular e distribuídas para diferentes
tipos celulares para iniciar várias respostas imunes.
A base do sino subcapsular é construída de tal forma
que permite que as células no sino entrem em contato
ou migrem para o córtex subjacente, mas não permite
25
que moléculas solúveis na linfa passem livremente para
o córtex. Microrganismos e antígenos de alto peso
molecular são presos pelos macrófagos do sino e
apresentados aos linfócitos B corticais logo abaixo do
sino. Este é o primeiro passo nas respostas de
anticorpos a estes antígenos. Antígenos solúveis de
baixo peso molecular são transportados para fora do
sino através dos conduítes FRC e passam a células
dendríticas corticais residentes localizadas ao lado dos
conduítes. As células dendríticas residentes estendem
processos entre as células que recobrem os conduítes e
para dentro do lúmen e capturam e fazem pinocitose dos
antígenos solúveis dentro dos conduítes. A contribuição
desta via de distribuição de antígeno pode ser
importante para o início das respostas imunes da célula
T a alguns antígenos microbianos, mas respostas
maiores e sustentadas necessitam de distribuição de
antígenos para o nódulo pelas células dendríticas
BAÇO
O baço é um órgão altamente vascularizado, cujas
principais funções são remover células sanguíneas
velhas e danificadas e partículas (tais como
imunocomplexos e microrganismos opsonizados)
da circulação e iniciar as respostas imunes
adaptativas aos antígenos originados no sangue.
O parênquima esplênico é funcional e anatomicamente
dividido em polpa vermelha, que é composta
principalmente de sinusoides vasculares cheios de
sangue, e polpa branca rica em linfócitos. O sangue
entra no baço através de uma única artéria esplênica
que perfura a cápsula no hilo e se divide em ramos
progressivamente menores que permanecem rodeados
pela trabécula fibrosa protetora e de suporte.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
A polpa branca contém as células que medeiam as
respostas imunes adaptativas aos antígenos
originados no sangue. Na polpa branca, estão situadas
muitas populações de linfócitos densamente
empacotados, que se parecem com nódulos brancos
contra um fundo de polpa vermelha. A arquitetura da
polpa branca é análoga à organização dos linfonodos,
com zonas de célula T e B segregadas.
No baço de camundongo, as artérias centrais são
rodeadas por bainhas de linfócitos, a maioria dos quais
são células T. Em virtude da sua localização anatômica,
os morfologistas chamam estas zonas de célula T de
bainhas linfoides periarteriolares. Os folículos ricos
em célula B ocupam o espaço entre o sino marginal e a
bainha periarteriolar.
As células B da zona marginal são funcionalmente
distintas das células B foliculares e apresentam um
repertório limitado de especificidades de antígenos.
O arranjo anatômico das APCs, células B e células T na
polpa branca esplênica promove as interações
necessárias para um desenvolvimento eficiente das
respostas imunes humorais. A segregação dos linfócitos
T nas bainhas linfoides periarteriolares e células B nos
folículos e zonas marginais é um processo altamente
regulado, dependente da produção de diferentes
citocinas e quimiocinas pelas células estromais nestas
diferentes áreas, análogos ao caso para os linfonodos.
SISTEMAS IMUNES REGIONAIS
Todas as principais barreiras epiteliais do corpo,
incluindo pele, mucosa gastrintestinal e mucosa
brônquica, têm seus próprios sistemas de
linfonodos, estruturas linfoides não encapsuladas e
células imunes difusamente distribuídas, que
trabalham de maneira coordenada para fornecer
respostas imunes especializadas contra os
patógenos que entram por aquelas barreiras.
Os componentes dos sistemas imunes relacionados
com as mucosas gastrintestinal e brônquica são
denominados tecido linfoide associado à mucosa
(MALT) e estão envolvidos nas respostas imunes aos
antígenos e microrganismos ingeridos e inalados. A pele
e o MALT contêm uma grande proporção de células dos
sistemas imunes inato e adaptativo.
EXAME FISH
O exame de FISH ( Fluorescence in situ Hibridization
=Hibridização in situ por Fluorscência) ainda é o padrão
ouro de diagnóstico LABORATORIAL para a síndrome
de Williams, ou seja para detectar ou não a
microdeleção (perda) do fragmento no cromossomo 7,
braço longo, região 11.23 (7q11.23), pois é encontrado
em vários laboratórios públicos e privados.
Este exame detecta a microdeleção do cromossomo 22
associada com a Síndrome de DiGeorge e com uma
variedade de síndromes com malformações congênitas
incluindo Velocardiofacial (VCFS) e Anomalia
Conotruncal facial caracterizadas por defeito cardíaco,
dismorfismo facial, hipoplasia do timo , palato fendido e
hipocalcemia. A incidência dessas anomalias é
26
estimada em 1:5000 nascidos vivos sendo que a
deleção 22q11.2 representa um dos mais comuns
defeitos genéticos muitas vezes não detectado por
citogenética covencional.

REFERÊNCIAS
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deleção 22q11. Disponível em:
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manejo DiGeorge Syndrome: Clinical -
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Janeway. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.
7. PARHAM, Peter. O Sistema Imune. 3. ed. Porto
A Legre: Artmed, 2011.

27

PROBLEMA 2
RECEPTORES CELULARES
Os receptores são mecanismos utilizados pelo nosso
corpo para identificar e reconhecer substâncias,
moléculas e microrganismos, assim como suas próprias
células.
RECEPTORES DA RESPOSTA INATA
Os receptores utilizados pelo sistema imune inato para
reconhecer microrganismos e células danificadas se
encontram nos fagócitos, nas células dendríticas e em
muitas outras células, como as epiteliais e endoteliais.
São expressos de forma em que estejam presentes em
locais onde os microrganismos podem estar localizados.
Esses receptores estão presentes na membrana celular,
no retículo endoplasmático e são secretados em
vesículas (endossomas) que digerem os produtos
microbianos e alguns estão no citosol, onde funcionam
como sensores de microrganismos.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
RECEPTORES TIPO TOLL
Os receptores tipo Toll (TLR, do inglês, Toll-like
receptors) são homólogos a uma proteína da
Drosophila, chamada Toll, que foi descoberta por sua
participação no desenvolvimento da mosca e mais tarde
mostrou ser essencial para a proteção das moscas
contra as infecções. (Abba,2014)
Existema vários tipos desse receptor, sendo cada um
com funções diferentes
• O TLR-2 reconhece vários lipoglicanos
•
bacterianos;
Os TLR-3, 7 e 8 são específicos para ácidos
nucleicos virais;
• O TLR-4 é específico para o LPS (endotoxina);
• O TLR-5 é específico para uma proteína flagelar
bacteriana chamada flagelina;
• O TLR-9, para oligonucleotídeos CpG não
metilados, muito abundantes no DNA
microbiano.
Muitos TLR estão presentes nasuperfície celular, onde
reconhecem os produtos dos microrganismos
extracelulares, e outros TLR estão nos endossomas,
para dentro dos quais os microrganismos são ingeridos.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Os sinais gerados pela ligação dos receptores tipo Toll
ativam fatores de transcrição que estimulam a produção
de genes que codificam citocinas, enzimas e outras
proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas dos
fagócitos ativados e das outras células. Entre os mais
importantes fatores de transcrição ativados pelos sinais
dos TLR estão o κB (NF-κB), que promove a expressão
de várias citocinas e moléculas de adesão endotelial, e
os fatores de resposta ao interferon (IRF, do inglês,
28
interferon regulatory factors), que estimulam a produção guanosina e uridina; e dinucleotídios CpG não
das citocinas antivirais, interferons tipo 1. metilados, que são comuns nos procariotos, mas raros
nos genomas de vertebrados.

Os TLRs também estão envolvidos na resposta a

moléculas endógenas cuja expressão ou localização
indicam dano celular. Exemplos de moléculas do
hospedeiro que se ligam aos TLRs incluem proteínas
de choque térmico (HSPs), que são chaperonas
induzidas em resposta a vários agentes estressantes
celulares, e também o quadro 1 do grupo de alta
mobilidade (HMGB1), uma proteína de ligação do DNA
que está envolvida na transcrição e reparo do DNA.
Ambas as moléculas geralmente não estão presentes no
meio extracelular, mas podem estar presentes caso
houver um dano celular e serão identificados pelos
receptores TLR2 e TLR4.

As bases estruturais das especificidades dos TLRs

residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos
em leucina destes receptores, que se ligam
diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras
que se ligam aos PAMPs. Existem entre 16 e 28
repetições ricas em leucina nos TLRs, e cada um destes
módulos é composto de 20 a 30 aminoácidos que
incluem motivos conservados LxxLxLxxN (onde L é
leucina, x é qualquer aminoácido e N é a asparagina) e
resíduos de aminoácidos que variam entre diferentes
TLRs. As repetições permitem que as moléculas se
liguem a substâncias hidrofóbicas, como o LPS
bacteriano.

Imunologia Básica, Abbas, 2014 O repertorio de especificidade do sistema TLR é

ampliado graças à possibilidade de formação de
dímeros entre os receptores, graças à ligação de alguma
substância às regiões ricas em leucina. Um exemplo
disso é a necessidade de dímeros entre o TLR2 e TLR6
para respostas ao peptideoglicano.

O TLR4 possui uma resposta ao LPS dependente de

uma proteína. O LPS primeiro se liga ao seu carregador
solúvel enquanto está no sangue ou meio extracelular
de forma a facilitar a sua distribuição. Ao se aproximar
da membrana da célula respondedora, se liga a uma
proteína extracelular (MD2 – myeloid differentiation
protein 2) pelo componente lipídio A, de forma que
facilita sua ligação ao TLR4. Logo, moléculas acessórias
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
podem agir para ampliar a quantidade de produtos
microbianos que podem induzir respostas imunes
Exemplos de produtos bacterianos que se ligam aos
inatas.
TLRs incluem LPS e ácido lipoteitoico, que são
constituintes das paredes celulares de bactérias Gram-
Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas
negativas e bactérias Gram-positivas, respectivamente,
membranas intracelulares e são, então, capazes de
e flagelina, o componente da subunidade proteica do
reconhecer microrganismos em diferentes
flagelo de bactéria móvel.
localizações celulares. Os TLRs 1,2,4, 5 e 6 são
expressos na membrana plasmática, de forma a
Exemplos de ácidos nucleicos que são ligantes do TLR
reconhecer os PAMPs do meio extracelular. Por outro
incluem RNAs de fita dupla, que formam os genomas de
lado, os TLRs 3, 7, 8 e 9 são expressos principalmente
alguns vírus e são gerados durante o ciclo de vida da
dentro das células no retículo endoplasmático e nas
maioria dos RNA dos vírus, mas não são produzidos
membranas endossomais, onde eles identificam a
pelas células eucarióticas; RNAs de fita simples, que são
presença de ácidos nucleicos diferentes que são típicos
distintos dos RNAs de fita simples dos citoplasmas
dos microrganismos, mas não são comuns em
celulares transcritos por suas localizações dentro dos
mamíferos.
endossomas e pelos seus grandes conteúdos de

29
O RNA de dupla fita se liga ao TLR3, motivos de CpG
não metilados se ligam ao TLR9, TLR7 e TLR8
reconhecem RNA de fita simples, e TLR9 reconhece
DNA de fita simples ou fita dupla.
Esses ligantes ácidos nucleicos não são restritos aos
microrganismos, mas, sua localização na célula dá para
os receptores uma forma de diferenciação do DNA da
própria célula. Isso ocorre porque geralmente não há
material genético da própria célula em fagossomos de
neutrófilos, macrófagos ou células dendríticas.
Uma proteína no retículo endoplasmático chamada de
UNC-93B é necessária para a localização endossomal e
o funcionamento apropriado dos TLRs 3, 7, 8 e 9. Uma
deficiência genética na UNC-93B leva à suscetibilidade
a certas infecções virais, especialmente encefalite pelo
vírus do herpes simples, demonstrando a importância da
localização endossomal dos TLRs para a defesa inata
contra os vírus.
reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR
resulta na ativação de várias vias de sinalização e,
por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a
expressão de genes cujos produtos são importantes
para respostas inflamatórias e antivirais.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Os TLRs 1, 2, 5 e 6 utilizam a proteína adaptadora
MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-κB e AP-
1. O TLR3 utiliza a proteína adaptadora TRIF e ativa os
fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar
ambas as vias. Os TLRs 7 e 9 no endossoma utilizam
MyD88 e ativam ambos NF-κB e IRF7.
RECEPTORES CITOSÓLICOS PARA PAMPS E DAMPS
Em adição aos TLRs que estão presentes tanto na
superfície celular como nos fagossomas, o sistema inato
possui sensores de reconhecimento de padrões que
reconhecem tanto infecção como também células
danificadas. Os principais tipos são o NOD, o RIG e os
sensores citosólicos de DNA.
SENSORES TIPO NOD
Os receptores do tipo NOD (NLRs) são uma família
de mais de 20 proteínas citosólicas diferentes,
algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs e
recrutam outras proteínas para formar complexos de
sinalização que promovem inflamação.
Esta família de proteínas é chamada de NOD (domínio
de oligomerização de nucleotídio contendo proteína).
Geralmente, apresentam três domínios: um rico em
repetições de leucina, um domínio NACHT (proteína
inibitória da apoptose neuronal [NAIP], CIITA, HET-E e
TP-1), que permite a ligação de um NLR a outro, e um
domínio efetor, que recruta outras proteínas para formar
complexos de sinalização.
Existem três subfamílias de NLR, cujos membros usam
diferentes domínios efetores para iniciar a sinalização.
Os três domínios efetores são chamados de CARD
(domínio caspase de recrutamento), domínio Pyrin e
domínio BIR.
Quando os oligômeros dos NODs (NODs ligados entre
si) reconhecem seus ligantes peptídicos, incluindo
toxinas bacterianas, uma mudança conformacional
ocorre e permite que os domínios do efetor CARD das
proteínas NOD recrutem múltiplas cópias da quinase
RPI2, formando um complexo de sinalização que foi
chamado de sinalosoma NOD. As quinases RIP2 destes
complexos ativam o NK-κB, o que promove a expressão
de genes inflamatórios, similares aos TLRs que
sinalizam através de MyD88, discutidos anteriormente.
Ambos NOD1 e NOD2 parecem ser importantes nas
respostas imunes inatas aos patógenos bacterianos no
trato gastrintestinal, como Helicobacter pylori e Listeria
monocytogenes.
Existe um grande interesse no achado de que certos
polimorfismos no gene NOD2 aumentam a
suscetibilidade a uma doença inflamatória do intestino
denominada doença de Crohn. Uma possível
explicação para essa associação é que a doença
relacionada com as variantes NOD2 é defeituosa em sua
habilidade de identificar produtos microbianos,
resultando em respostas inatas defeituosas contra
organismos comensais e patogênicos no intestino.
A subfamília de NLRP dos receptores do tipo NOD
respondem aos PAMPs e DAMPS citosólicos com
formação de complexos de sinalização chamados de
inflamassomas, que geram formas ativas das
citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18.
30
Por exemplo, após a ligação de um ligante, múltiplas
proteínas NLRP3 idênticas interagem para formar um
oligômero e cada proteína NLRP3 no oligômero se liga
a uma proteína adaptadora chamada de ASC.
Os adaptadores se ligam, então, a uma forma
precursora inativa da enzima caspase-1 por meio de
interações dos domínios de recrutamento da caspase
em ambas as proteínas. As caspases são proteases
com resíduos de cisteína em seus locais ativos que
clivam substratos proteicos nos resíduos de aspartato. A
caspase-1 se torna ativa somente após o recrutamento
para o complexo inflamassoma e a principal função da
caspase-1 é a clivagem para formar precursoras
citoplasmáticas inativas de duas citocinas homólogas
chamadas de IL-1β e IL-18. A clivagem da caspase-1
gera formas ativas dessas citocinas, que, então, deixam
a célula e realizam várias funções pró-inflamatórias.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
As respostas NLRP-inflamassoma são induzidas por
uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos
que frequentemente são associados a infecções e
estresse celular, incluindo produtos microbianos,
cristais ambientalmente (asbestos e cílica, por
exemplo) e endogenamente derivados e redução nas
concentrações citosólicas de íon potássio (K+).
Outro mecanismo comum envolvido na ativação do
inflamassoma é a geração de espécies reativas de
oxigênio, que são radicais livres tóxicos de oxigênio
frequentemente produzidos durante a lesão celular.
A ativação da caspase-1 pelo inflamassoma também
pode causar uma forma de morte celular programada
chamada de piroptose, caracterizada por inchaço das
células, perda da integridade da membrana plasmática
e liberação de mediadores inflamatórios. A piroptose
resulta em morte de certos microrganismos que têm
acesso ao citosol e aumenta a liberação de IL-1β gerada
pelo inflamassoma, que perde a sequência líder
hidrofóbica necessária para a secreção convencional de
proteínas pelas células.
As síndromes autoinflamatórias são caracterizadas
por inflamação espontânea sem um agente disparador.
Tais doenças são distintas das dos distúrbios, que são
distúrbios da imunidade adaptativa causados por
anticorpos e/ou células T reativas aos próprios
antígenos. Os pacientes com CAPS podem ser tratados
de maneira bem-sucedida com antagonistas para IL-1.
A ativação desregulada do inflamassoma decorrente de
mutações autossômicas de ganho de função em um ou
outro componente proteico leva a disparo inapropriado e
excesso de produção de IL-1. O resultado são ataques
recorrentes de febre e inflamação localizada, mais
comumente nas articulações e nos intestinos. Esses
distúrbios são chamados de síndromes periódicas
associadas à criopirina (CAPS, do inglês cryopirin
associated periodic syndromes), que é outro nome para
as síndromes autoinflamatórias.
RECEPTORES TIPO RIG
Os receptores do tipo RIG (RLRs) são sensores
citosólicos do RNA viral que respondem aos ácidos
nucleicos virais induzindo a produção de interferons
tipo I antivirais. Os dois RLRs mais bem caracterizados
são o RIG-I (gene I induzido por ácido retinoico) e o
MDA5 (gene 5 associado à diferenciação de melanoma).
RIG-I e MDA5 reconhecem diferentes grupos de RNAs
virais que são característicos de vírus diversos,
parcialmente baseados no comprimento do ligante do
RNA.
A gota, uma doença comum das articulações, é causada
pela deposição de cristais de urato e acredita-se que a
subsequente inflamação seja mediada pelo
reconhecimento por parte do inflamassoma dos cristais
e pela produção de IL-1β. O inflamassoma também pode
contribuir para a aterosclerose, na qual a inflamação
causada pelos cristais de colesterol pode desempenhar
um papel, e também para o diabetes tipo 2 associado à
obesidade, no qual a IL-1 produzida no reconhecimento
de lipídios pode contribuir para a resistência de tecidos
à insulina.
Os RLRs também podem distinguir RNA viral de fita
simples de transcritos de RNA de fita simples de células
normais. Por exemplo, RIG-I somente reconhecerá RNA
com um ambiente 5’trifosfato, que não está presente no
RNA citosólico de células de hospedeiro de mamíferos
por causa da adição de uma 7- metilguanosina ou
remoção de um 5’trifosfato.
SENSORES CITOSÓLICOS DE DNA E VIA STING
Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são
moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam
31
vias de sinalização que iniciam as respostas
antimicrobianas, incluindo produção de interferon
tipo I e autofagia. O DNA pode ser liberado no citosol
por vários microrganismos e por meio de mecanismos
diversos, sendo identificados por moléculas e vias
variadas.
A via STING (estimuladora dos genes IFN) é o
principal mecanismo de ativação induzida por DNA
das respostas de interferon tipo I. STING é uma
proteína transmembranar localizada no retículo
endoplasmático ativado pela ligação do DNA citosólico
microbiano a uma enzima chamada GMP-AMP cíclico
sintase (cGAS). Essa ligação entre a enzima e o DNA se
liga à proteína STING em direção ao complexo de Golgi,
onde serve como uma molécula de ancoragem que
promove a fosforilação de IRF3.
O IRF3 fosforilado transloca para o núcleo e induz a
expressão do gene de interferon tipo I. A STING
também estimula a autofagia, um mecanismo pelo
qual as células degradam suas próprias organelas,
tais como a mitocôndria, sequestrando-as dentro de
vesículas ligadas à membrana e fundindo as vesículas
com os lisossomas.
O ativador dependente de DNA dos fatores regulatórios
de IFN (DAI) se liga ao DNA de várias fontes
microbianas e ativa IRF3, levando a uma resposta do
tipo TFN I. O DAI também ativa a via do NF-κB. A RNA
polimerase se liga ao DNA microbiano, transcreve-o em
RNA e o RNA ativa a via RIG levando à expressão de
interferon tipo I, como descrito anteriormente.
O AIM2 (ausente no melanoma-2) é outro CDS que
reconhece dsDNA citosólico. Ele forma um
inflamassoma contendo caspase-1 que processa pró-IL
1β e pró-IL-18.
RECEPTORES DE CARBOIDRATOS
Receptores que reconhecem carboidratos na
superfície dos microrganismos facilitam a
fagocitose dos microrganismos e a secreção de
citocinas que promovem subsequentes respostas
imunes adaptativas
Receptores de manose: Uma das lectinas de
membrana do tipo C mais estudadas é o receptor de
manose (CD206), que está envolvido na fagocitose de
microrganismos. Esse receptor reconhece certos
açúcares terminais nos carboidratos da superfície
microbiana, incluindo D-manose, L-fucose e N-acetil-D-
glucosamina. Esses açúcares terminais estão
frequentemente presentes na superfície dos
microrganismos, ao passo que os carboidratos da célula
eucariótica são mais comumente terminados por
galactose e ácido siálico. Assim, os açúcares terminais
nos microrganismos podem ser considerados PAMPs.
Os receptores de manose não têm nenhuma função
conhecida de sinalização e acredita-se que se liguem
aos microrganismos como o primeiro passo em sua
ingestão por macrófagos e células dendríticas.
Dectinas. A dectina-1 (lectina-1 de tipo C associada à
célula dendrítica) e a dectina-2 são receptores de célula
dendrítica que servem como receptores de
reconhecimento de padrão para dois estágios do ciclo
de vida de organismos fúngicos. A dectina-1 se liga ao
β-glicano, que é o principal componente da parede
celular da levedura de Candida albicans, um fungo
ambíguo mas potencialmente patogênico.
A dectina-2 reconhece oligossacarídios de alta manose
na forma de hifa da Candida. Em resposta à ligação aos
seus ligantes, ambas as dectinas induzem eventos de
sinalização nas células dendríticas que estimulam a
produção de citocinas e outras proteínas que promovem
inflamação e aumentam as respostas imunes
adaptativas. A estimulação da dectina das células
dendríticas induz a produção de algumas citocinas que
promovem a diferenciação de células T CD4+ imaturas
a um tipo de célula T chamada de TH17, que é
particularmente efetiva na defesa contra infecções
fúngicas e algumas bacterianas.
Outros receptores de carboidrato de célula dendrítica
incluem a langerina (CD207), expressa principalmente
pelas células de Langerhans epidermais, e a DC-SIGN
(CD209), expressa na maioria das células dendríticas. A
DC-SIGN pode ter um papel patogênico na promoção da
infecção por HIV-1 de células T. A glicoproteína do
envelope gp120 do HIV-1 se liga à DC-SIGN nas células
dendríticas em tecidos mucosos, as células dendríticas
carreiam os vírus através dos linfáticos para os
linfonodos e os vírus são, então, transferidos e infectam
as células T CD4+.
RECEPTORES SCAVENGER
Os receptores scavenger compreendem uma coleção
de proteínas da superfície celular estrutural e
funcionalmente diversas que foram originalmente
agrupadas com base na característica comum de mediar
a captação de lipoproteínas oxidadas para as células.
Alguns desses receptores scavenger, incluindo SR-A e
CD36, são expressos nos macrófagos que medeiam a
fagocitose de microrganismos. Em adição, o CD36 atua
como um correceptor no reconhecimento de TLR2/6 e
na resposta ao ácido lipoteitoico e lipopeptídios
diacilados derivados de bactérias.
Existe um grande grupo de estruturas moleculares que
se ligam a cada um dos receptores scavenger, incluindo
LPS, ácido lipoteitoico, ácidos nucleicos, β-glicano e
proteínas.
RECEPTORES-1 FORMIL PEPTÍDEO
receptor-1 formil peptídio (FPR1), expresso em
leucócitos, reconhece peptídios bacterianos contendo
resíduos de N-formilmetionil e estimula o movimento das
células. Pelo fato de todas as proteínas bacterianas e
poucas proteínas de mamíferos (somente aquelas
sintetizadas dentro da mitocôndria) serem iniciadas por
N-fornilmetionina, o FPR1 permite que os fagócitos
detectem e respondam preferencialmente às proteínas
bacterianas.
32
RECEPTORES DA RESPOSTA ADAPTATIVA – plasmáticas; elas apresentam-se no sangue e nos
tecidos. As células dendríticas plasmacitoides também
LINFÓCITOS T
são a principal fonte dos interferons tipo I nas respostas
A maioria dos linfócitos T reconhece antígenos imunes inatas às infecções virais.
peptídicos que estão ligados e são apresentados
pelas moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC, do inglês, major
histocompability complex) das células apresentadoras
de antígenos.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Algumas pequenas populações das células T

reconhecem os antígenos lipídicos e outros
antígenos não peptídicos apresentados pelas
moléculas como as do MHC classe I não polimórfico ou
sem qualquer exigência aparente para um sistema de
exibição do antígeno especializado.

Os antígenos proteicos dos microrganismos que

entram no corpo são capturados, sobretudo, pelas
células dendríticas e concentrados nos órgãos
linfoides periféricos, onde a resposta imunológica é
iniciada.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Os microrganismos normalmente entram no corpo pela
pele (por contato), trato gastrointestinal (por ingestão) e
trato respiratório (por inalação). Alguns microrganismos
transmitidos por insetos são injetados na corrente
sanguínea como resultado da picada do inseto. Os
antígenos microbianos também podem ser produzidos
em qualquer tecido infectado. Os linfócitos não
conseguem alcançar todos os espaços, então, os
antígenos são levados até eles nos órgãos linfóides.

Todas as interfaces entre o corpo e o ambiente externo

são revestidas por um epitélio contínuo, cuja principal
função é fornecer uma barreira à infecção. Os epitélios
e os tecidos subepiteliais contêm uma rede de células
dendríticas; as mesmas células estão presentes nas
áreas ricas em células T dos órgãos linfoides periféricos
e, em menor quantidade, na maioria dos outros órgãos.

Na pele, as células dendríticas epidérmicas são

chamadas de células de Langerhans. As células
dendríticas plasmacitoides são chamadas assim por
causa de sua semelhança morfológica com as células
Imunologia Básica, Abbas, 2014
33
 Imunologia Básica, Abbas, 2014

Os microrganismos estimulam as reações da imunidade

inata ligando-se aos receptores tipo Toll (TLR, do
inglês, Tool-like receptors) e outros receptores de
microrganismos nas células dendríticas, assim como
nas células epiteliais e macrófagos residentes nos
tecidos. Isso resulta na produção de citocinas
inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF) e
Imunologia Básica, Abbas, 2014
a interleucina-1 (IL-1). A combinação de citocinas com a
sinalização direta do TLR ativa a célula dendrítica,
Após a sequência de eventos até os linfonodos, essas
resultando em diversas alterações fenotípicas, de
células levam informações antigênicas aos linfócitos T
migração e de função.
virgens circulantes, que, por expressarem CCR7,
também se movem em direção aos linfonodos e as duas
Quando as células dendríticas convencionais que
células se unem.
encontram os microrganismos nas barreiras epiteliais
são ativadas, elas perdem sua adesividade para os
Tipos diferentes de APC desempenham funções
epitélios e passam a expressar o receptor de quimiocina
distintas nas respostas imunológicas dependentes
CCR7, que é específico para as citocinas
das células T. A célula dendrítica é a principal
quimioatrativas (quimiocinas) produzidas nas zonas de
apresentadora para os linfócitos T. O macrófago, que
células T dos linfonodos.
está presente em grande quantidade em todos os
tecidos, é outro tipo importante de APC. Nas reações
De forma direta, a célula dendrítica, ao ser estimulada
imunológicas mediadas pelas células, os macrófagos
por um antígeno apresentado pelo MHC, recebe o sinal
fagocitam os microrganismos e apresentam seus
do TLR e a célula engloba o patógeno, formando o
antígenos às células T efetoras que, por sua vez, ativam
fagolisossomo (o fagossomo recebe lisossomos do
os macrófagos para que destruam os microrganismos.
retículo endoplasmático rugoso). A célula dendrítica
Os linfócitos B ingerem os antígenos proteicos,
diminui a produção das proteínas de adesão (ICAM-1),
apresentando-os às células T auxiliares dentro dos
que a mantém ela presa aos tecidos e aumenta a
tecidos linfoides; este processo é importante para o
produção de CCR7 e B7, que são proteínas que ajudam
desenvolvimento da imunidade humoral.
a célula a se mover para as zonas T dos linfonodos por
quimiotaxia.

Durante a migração, as células dendríticas

amadurecem, passando de células projetadas para
capturar antígenos para APC capazes de estimular os
linfócitos T. Esse amadurecimento se reflete no aumento
da síntese e na expressão estável de moléculas do
MHC, que apresentam os antígenos às células T, e de
outras moléculas, chamadas de coestimuladores, que
são necessárias para uma resposta completa das
células T.

Os antígenos solúveis na linfa são capturados pelas

células dendríticas que residem nos linfonodos, e os
antígenos no sangue são tratados da mesma maneira
pelas células dendríticas do baço.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
34
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO aminoácidos que diferem entre as moléculas do MHC
dos diferentes indivíduos, estão localizados nos
As moléculas de MHC são a proteína que funciona como
domínios α1 e α2 da cadeia α. O domínio α3 é constante
“uma mão” para as células dendríticas (APCs em geral
e contém o local de ligação para o correceptor CD8, mas
também) e servem para apresentar antígenos para os
não CD4, da célula T.
linfócitos T.

O MHC foi descoberto como o locus genético que é o

principal determinante da aceitação ou rejeição dos
enxertos do tecido trocados entre os indivíduos (tecido,
ou histo, compatibilidade).

As proteínas do MHC humanas são chamadas de

antígenos leucocitários humanos (HLA, do inglês,
human leukocyte antigens), pois elas foram descobertas
como antígenos dos leucócitos que podiam ser
identificados com anticorpos específicos.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

As moléculas do MHC classes I e II são proteínas da

membrana que contêm, na sua porção
aminoterminal, uma fenda que liga peptídeos. Apesar
de a composição da subunidade das moléculas classes
I e II ser diferente, sua estrutura geral é muito
semelhante.
Cada molécula do MHC classe I consiste em uma
cadeia α ligada de maneira não covalente a uma
proteína chamada β2-microglobulina, codificada por um
gene localizado fora do MHC. Os domínios
aminoterminais α1 e α2 da molécula do MHC classe I
formam uma fenda de ligação de peptídeos grande o
suficiente para acomodar peptídeos de 8 a 11
aminoácidos. O assoalho da fenda é a região que liga o
peptídeo para apresentá-lo aos linfócitos T, enquanto as
laterais e a porção superior da fenda entram em contato
com o receptor da célula T (que também entra em
contato com parte do peptídeo). Os resíduos
polimórficos das moléculas classe I, isto é, os
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Cada molécula do MHC classe II consiste em duas
cadeias, chamadas de α e β. As regiões aminoterminais
das duas cadeias, chamadas de domínios α1 e β1,
contêm resíduos polimórficos e formam uma fenda
maior, que acomoda peptídeos contendo de 10 a 30
resíduos. O domínio β2 não polimórfico contém o local
de ligação para o correceptor CD4 da célula T. Como o
CD4 se liga às moléculas do MHC classe II, mãos não
ao da classe I, as células T CD4+ só podem responder
aos peptídeos apresentados pelas moléculas do MHC
classe II.
A expressão de MHC é aumentada pela produção de
IFN-γ pelas células NK e T CD4+ durante uma
infecção e ativa a célula dendrítica dormente a
aumentar a expressão gênica de MHC.

35
PROPRIEDADES DOS GENES

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Os genes do MHC se expressam de maneira

codominante, ou seja, os alelos herdados do pai e
da mãe se expressam igualmente. Como existem três
genes polimórficos classe I, chamados de HLA-A, HLA-
B e HLA-C nos seres humanos, e cada pessoa herda um
conjunto desses genes do pai e um da mãe, qualquer Imunologia Básica, Abbas, 2014
célula do corpo expressa seis moléculas diferentes da
classe I.

No locus de classe II cada indivíduo herda um par de

genes HLA-DP (chamados de DPA1 e DPB1,
codificando as cadeias α e β), um par de genes HLD-DQ
(DQA1 e DQB1, codificando as cadeias α e β), um gene
HLA-DRα de cada pai (DRA1) e um ou dois genes HLA-
DRβ de cada pai (DRB1 e DRB, 3, 4 ou 5). O
polimorfismo reside nas cadeias β. Então, um indivíduo
heterozigoto pode herdar seis ou oito alelos de MHC
classe II, três ou quatro de cada pai (um conjunto cada
de alelos DP e DQ, e um ou dois de DR, β).

As moléculas classe I se expressam em todas as

células nucleadas, mas as moléculas classe II se
expressam principalmente nas células dendríticas,
nos macrófagos e linfócitos B.

LIGAÇÃO DE PEPTÍDEOS AO MHC

As fendas de ligação de peptídeos das moléculas do
MHC ligam peptídeos derivados de antígenos
proteicos, apresentando-os para reconhecimento
pelas células T.

No assoalho das moléculas de MHC existem bolsas às

quais peptídeos podem se ancorar por meio de alguns
aminoácidos, chamados resíduos-âncora.
Imunologia Básica, Abbas, 2014

36
Cada molécula do MHC pode apresentar apenas um
peptídeo de cada vez, porque possui apenas uma
fenda de ligação, mas cada molécula do MHC é
capaz de apresentar diversos tipos de antígenos.
Por causa da interação entre as cargas entre o peptídeo
e a bolsa, somente moléculas peptídicas fazem ligação
com o MHC.
As proteínas extracelulares que são internalizadas
das pelas APC profissionais (células dendríticas,
macrófagos e células B) são processadas em
vesículas endocíticas e apresentadas por moléculas
do MHC classe II, enquanto as proteínas no citosol
de células nucleadas são processadas por
organelas citoplasmáticas e apresentadas por
moléculas do MHC classe I.

A carga peptídica que o MHC carrega é adquirida em

sua biossíntese enquanto está sendo montado e
transportado por dentro da célula. Isso faz com que o
MHC transporte peptídeos presentes no meio
intracelular, sejam produzidos pela célula ou ingeridos
do ambiente extracelular.

Apenas moléculas do MHC carregando peptídeos

são expressas de forma estável na superfície das
células. Isso acontece porque as moléculas do MHC
precisam unir suas duas cadeias e ligar peptídeos para
atingir uma estrutura estável, e as moléculas “vazias”
são degradadas dentro das células.

As moléculas de MHC não distinguem entre peptídeos

próprios ou de patógenos. Logo, a quantidade de MHC
ligado a peptídeos das células é maior que a de ligado a Fonte: ProfBio
peptídeos externos. Isso não deflagra uma resposta
imune porque as células T CD4+ já estão prontas para
diferenciar células próprias, e, se identificam como
patógenos no início da maturação, elas são destruídas.

As moléculas do MHC são capazes de apresentar

peptídeos, mas não antígenos proteicos bacterianos.
Portanto, devem existir mecanismos que convertam as
proteínas que ocorrem naturalmente em peptídeos
capazes de se ligar às moléculas do MHC. Essa
conversão é chamada de processamento antigênico.

PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO

Imunologia Básicas, Abba, 2014

PARA O MHC CLASSE II

Para o MHC classe II, o processo de apresentação é
precedido por etapas que visam proporcionar a
formação de um peptídeo que seja adequado à fenda do
MHC.

Os antígenos proteicos são ingeridos pelas células

apresentadoras de antígenos (APC) no interior de
vesículas, onde são degradados em peptídeos.
Imunologia Básica, Abbas, 2014

37
As moléculas do MHC classe II entram nessas
vesículas, onde o peptídeo da cadeia invariante classe
II (CLIP) que ocupa a fenda da molécula recém formada
é removido. Essas moléculas classe II então são aptas
a ligar-se aos peptídeos derivados da proteína
endocitada.
A molécula DM facilita a remoção do CLIP e a ligação
subsequente do peptídeo antigênico. Os complexos
peptídeo-MHC classe I são transportados para a
superfície celular, sendo reconhecidos pelas células T
CD4+.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
ER, Retículo endoplasmático; Ii, cadeia constante.
As APC que expressam o MHC classe II sintetizam
constantemente essas moléculas do MHC classe II no
retículo endoplasmático (ER).
Cada nova molécula classe II transporta com ela uma
proteína chamada de cadeia constante (Ii), que contém
uma sequência (chamada de peptídeo de cadeia
constante classe II (CLIP, do inglês, class II invariant
chain peptide) que se liga fortemente à sua fenda. Dessa
forma, a fenda da molécula classe II recém-sintetizada é
ocupada e livre de aceitar peptídeos no ER que são
destinados a se ligar às moléculas do MHC classe I.
Essa molécula classe II com sua Ii associada é
direcionada para as últimas vesículas
endossomais/lisossomais que contêm peptídeos
derivados das proteínas extracelulares ingeridas. Os
endossomas/lisossomas também contêm uma proteína
como o MHC classe II chamada DM, cuja função é trocar
o CLIP na molécula do MHC classe II com peptídeos de
afinidade mais alta que podem estar disponíveis neste
compartimento.
PARA O MHC CLASSE I
As proteínas que entram no citoplasma das células são
provenientes de microrganismos fagocitados ou
produzidas de síntese endógena por microrganismos,
como os vírus, que residem no citoplasma de células
infectadas. As proteínas citoplasmáticas são
desdobradas, ubiquitinadas e degradadas nos
proteassomas (Ub, ubiquitina). Os peptídeos produzidos
são conduzidos pelo transportador associado ao
processamento antigênico (TAP) para o retículo
endoplasmático (ER), onde os peptídeos podem ser
aparados posteriormente. As moléculas do MHC classe
I recém-sintetizadas estão ligadas ao TAP por uma
proteína ligadora chamada tapasina, logo as moléculas
do MHC são estrategicamente localizadas para receber
os peptídeos que são transportados para o ER pelo TAP.
Os complexos peptídeo- MHC classe I são
transportados para a superfície celular, sendo
reconhecidos pelas células T CD8+. β2m, β2-
microglobulina.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Nas células que foram expostas às citocinas
inflamatórias (como em uma infecção), os proteassomas
tornam-se muito eficientes em clivar as proteínas
nucleares em peptídeos com propriedades de tamanho
e sequência que permitem que os peptídeos se liguem
bem às moléculas do MHC classe I.
O TAP (transportador associado ao processamento
antigênico) se liga aos peptídeos gerados pelo
proteassoma de forma a bombear ativamente os
peptídeos para o interior do retículo endoplasmático
(ER) e assim se liga ao MHC classe I. Isso não ocorre
com o MHC classe II porque, no ER, essas moléculas
estão ligadas à cadeia constante.
Se um MHC classe I encontra um peptídeo com ajuste
direto, o complexo é estabilizado e liberando do TAP e
transportado em direção à superfície celular.
A luta evolutiva entre os microrganismos e seus
hospedeiros é bem ilustrada pelas numerosas
estratégias que os vírus desenvolveram para bloquear a
via do MHC classe I de apresentação antigênica. Essas
estratégias incluem a remoção de moléculas do MHC
recém-sintetizadas do RE, a inibição da transcrição dos
genes do MHC, e o bloqueio do transporte de peptídeos
pelo transportador TAP. Ao inibir a via do MHC classe I,
os vírus diminuem a apresentação de seus antígenos às
células T CD8+, podendo, assim, escapar do sistema
imunológico adquirido. Essas estratégias de evasão viral
são contrabalançadas, em parte, pela capacidade das
células natural killer do sistema imunológico inato de
reconhecer e destruir células infectadas por vírus que
perderam a expressão do MHC classe I.
38
APRESENTAÇÃO CRUZADA DOS ANTÍGENOS
INTERNALIZADOS ÀS CÉLULAS CD8+
As células dendríticas são capazes de ingerir as
células infectadas pelo vírus e exibir os antígenos
virais ligados às moléculas do MHC classe I aos
linfócitos T CD8+.
Algumas células dendríticas têm a capacidade de ingerir
as células infectadas, processar os antígenos destas
células infectadas, transportar os antígenos para o
citosol, de onde elas entram no ER e ligam-se às
moléculas classe I, e exibir os antígenos das células
infectadas para reconhecimento pelos linfócitos T CD8+.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
É um processo onde antígenos exógenos, que são
classicamente apresentados em associação à molécula
de MHC de classe II, passam a ser apresentados por
moléculas de MHC de classe I, ativando as células T
CD8+. (Karis, 2007)
SIGNIFICÂNCIA FISIOLÓGICA DA APRESENTAÇÃO DE
ANTÍGENO ASSOCIADO AO MHC
A restrição do reconhecimento pelas células T a
peptídeos associados ao MHC garante que elas só
reconhecerão e responderão a antígenos
associados a uma célula. Isso ocorre, em parte,
porque as moléculas do MHC são proteínas da
membrana celular, e, em parte, porque a ligação do
peptídeo e a expressão subsequente das moléculas do
MHC dependem das etapas de biossíntese e montagem
intracelulares.
Ao segregar as vias das classes I e II de
processamento antigênico, o sistema imunológico é
capaz de responder a microrganismos
extracelulares e intracelulares da melhor forma para
combatê-los. Os microrganismos extracelulares são
capturados e ingeridos pelas APC, incluindo os linfócitos
B e macrófagos, sendo apresentados pelas moléculas
classe II que se expressam principalmente nessas
células (e nas células dendríticas). Devido à
especificidade do CD4 para a classe II, os peptídeos
associados à classe II são reconhecidos pelos linfócitos
T CD4+, que funcionam como células auxiliares.
Essas células T auxiliares ajudam os linfócitos B a
produzir anticorpos, e ajudam os fagócitos a destruir os
microrganismos ingeridos, ativando assim os dois
mecanismos efetores mais aptos a eliminar os
microrganismos que são internalizados do ambiente
extracelular.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Nenhum desses mecanismos é eficaz contra os vírus e
outros microrganismos que sobrevivem e se replicam no
citoplasma das células do hospedeiro. Antígenos
citosólicos são processados e apresentados pelas
moléculas do MHC classe I, que se expressam em todas
as células nucleadas – como era de se esperar, porque
todas as células nucleadas podem ser infectadas por
alguns vírus. Os peptídeos associados às moléculas
classe I são reconhecidos pelos linfócitos T CD8+, que
se diferenciam em CTL. As CTL destroem as células
infectadas e erradicam a infecção, sendo o mecanismo
mais eficaz para eliminar microrganismos
citoplasmáticos.
Assim, a natureza da resposta imunológica protetora
aos diversos microrganismos é otimizada ao conectar
diversas características da apresentação de antígenos e
do reconhecimento pela célula T: as vias de
processamento de antígenos vesiculares e citosólicos, a
expressão celular de moléculas do MHC classe II e
classe I, a especificidade dos correceptores CD4 e CD8
para as moléculas classe II e classe I, e as funções das
39
células CD4+, como células auxiliares, e CD8+, como tipos de estruturas antigênicas que as células B e as
CTL. células T reconhecem.

As restrições estruturais na ligação peptídica para

as diferentes moléculas do MHC, incluindo os
resíduos de força e âncora, são responsáveis pela
imunodominância de alguns peptídeos derivados
dos antígenos proteicos complexos, e pela
incapacidade de alguns indivíduos em responder a
determinados antígenos proteicos. Quando qualquer
proteína está proteolicamente degradada nas APC,
muitos peptídeos podem ser gerados, mas somente
aqueles peptídeos aptos para ligar-se às moléculas
MHC naquele indivíduo podem ser apresentados para
reconhecimento pelas células T. Esses peptídeos de
ligação ao MHC são os peptídeos imunodominantes do
antígeno.

Como a expressão do MHC é muito polimórfica, podem

haver pessoas que possumam LPAs que gerem
moléculas não responsivas a alguns peptídeos da
degradação das proteínas antigênicas ou a nenhum
deles. O que explica a variabilidade da resposta imune
a depender das pessoas.
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS LINFÓCITOS B E
OUTROS LINFÓCITOS
Os linfócitos B usam anticorpos ligados à membrana
para reconhecer a ampla variedade de antígenos,
incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídios e
substâncias químicas de tamanho pequeno.

As células B se diferenciam em células secretoras de

anticorpos em resposta ao antígeno e a outros sinais. Os
anticorpos secretados entram na circulação e nos
líquidos das mucosas e ligam-se aos antígenos, levando
às suas neutralização e eliminação. Os receptores de
antígenos das células B e os anticorpos que são
secretados geralmente reconhecem antígenos em sua
conformação original, sem a necessidade de
processamento antigênico ou apresentação por um
sistema especializado.
MACETE: MHC II x CD4 = 8
MHC I x CD8 = 8
RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO NO SISTEMA
IMUNOLÓGICO ADAPTATIVO
Linfócitos B e T expressam diferentes receptores
que reconhecem os antígenos: os anticorpos
ligados à membrana nas células B e receptores das
células T (TCR) nos linfócitos T.
A principal função dos receptores celulares no sistema
imunológico, como em outros sistemas biológicos, é
detectar estímulos externos (antígenos, para os
receptores antigênicos do sistema imunológico
adquirido) e estimular a resposta das células nas quais
os receptores são expressos.
RECEPTORES ANTIGÊNICOS DOS LINFÓCITOS
Embora estes receptores possuam muitas semelhanças
em termos de estrutura e mecanismos de sinalização,
existem diferenças fundamentais relacionadas com os
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Anticorpos (também chamados de imunoglobulinas)
podem ser expressos como receptores de membrana ou
proteínas secretadas; TCR funcionam apenas como
receptores de membrana. Quando a imunoglobulina (Ig)
ou as moléculas de TCR reconhecem antígenos, sinais
são liberados para os linfócitos pelas proteínas
associadas aos receptores de antígenos. Os receptores
de antígenos e as proteínas sinalizadoras ligadas
formam os complexos receptores da célula B (BCR) e
TCR. Note que receptores de antígenos únicos são
exibidos reconhecendo antígenos, mas a sinalização
tipicamente requer a ligação de dois ou mais receptores
ligados às moléculas antigênicas adjacentes.
Os anticorpos da membrana plasmática, que
funcionam como receptores antigênicos dos
linfócitos B, podem reconhecer uma gama muito
mais ampla de estruturas químicas que os
receptores antigênicos das células T. Os receptores
de antígenos dos linfócitos B e os anticorpos que as
células B secretam são capazes de reconhecer formas
ou conformações de macromoléculas nativas, incluindo
40
proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucleicos, bem
como pequenos grupos químicos simples.
Cadeias receptoras antigênicas estão associadas às
proteínas da membrana invariante, cuja função é
fornecer sinais intracelulares que são acionados
pelo reconhecimento do antígeno. Estes sinais, que
são transmitidos para o citosol e o núcleo, podem fazer
com que um linfócito divida-se, diferencie-se, ou, em
certas circunstâncias, morra.
Assim, essas duas funções dos receptores de antígenos
dos linfócitos – reconhecimento antigênico específico e
sinal de transdução – são mediadas por diferentes
polipeptídeos. O conjunto associado dos receptores de
antígenos da membrana plasmática e as moléculas
sinalizadoras nos linfócitos B é chamado de complexo
receptor da célula B (BCR, do inglês, B cell receptor),
e nos linfócitos T é chamada de complexo receptor da
célula T (TCR, do inglês, T cell receptor).
das cadeias pesadas e leves e as regiões da proteína
que participam do reconhecimento antigênico e das
funções efetoras. N e C referem-se às extremidades
aminoterminal e carboxiterminal das cadeias
polipeptídicas, respectivamente. C, A estrutura cristalina
de uma molécula de IgG segregada ilustra os domínios
e sua orientação espacial; as cadeias pesadas são de
cores azul e vermelha, as cadeias leves são verdes, e
carboidratos são cinza. D, Um diagrama de fita do
domínio V da Ig mostra a estrutura básica da folha β-
pregueada e os laços salientes que formam as três CDR.
CDR, Regiões de determinação da
complementariedade.

Os anticorpos existem em duas formas, como

receptores de antígenos ligados à membrana das
células B ou como proteínas secretadas, mas TCR
existem somente como receptores de membrana
nas células T.

As porções de reconhecimento antigênico entre os

receptores são chamadas regiões variáveis (V), e as
porções preservadas são as regiões constantes (C),
que possuem função estrutural e não são muito variáveis
entre um indivíduo ou outro.

As regiões constantes de alguns anticorpos secretados

têm a capacidade de se ligar a outras moléculas que
participam da eliminação de antígenos: essas moléculas
incluem receptores de fagócitos e proteínas do sistema
complemento. Assim, anticorpos têm diferentes funções
em diversos estágios na resposta da imunidade
humoral: anticorpos ligados à membrana nas células B
reconhecem antígenos e iniciam a resposta imunológica
humoral, e anticorpos secretados neutralizam e
eliminam os antígenos e suas toxinas na fase efetora Imunologia Básica, Abbas, 2014
dessa resposta.
Os dois tipos de cadeias leves, chamadas de κ e λ,
ANTICORPOS diferem em suas regiões C. Cada célula B expressa ou
κ ou λ, mas não ambas. Há cinco tipos de cadeias
Uma molécula de anticorpo é composta de quatro
pesadas, chamadas μ, δ, γ, e α, que diferem nas suas
cadeias polipeptídicas, incluindo duas cadeias
regiões C. Cada tipo de cadeia leve pode formar um
pesadas (H) idênticas e duas cadeias leves (L)
complexo com qualquer tipo de cadeia pesada em uma
idênticas, onde cada cadeia contém uma região
molécula de anticorpo. Anticorpos que contêm
variável e uma região constante. As quatro cadeias
diferentes cadeias pesadas pertencem a diferentes
estão dispostas de modo a formar uma molécula em
classes ou isótipos, e são denominados de acordo com
forma de Y.
a cadeia pesada (i.e., IgM, IgD, IgG, IgE e IgA),
independentemente da classe da cadeia leve.
Um domínio de Ig consiste em duas camadas de folhas
β pregueadas e unidas por uma ponte dissulfeto. Os
Os receptores de antígenos dos linfócitos B virgens, que
filamentos adjacentes de cada folha β são conectados
são células maduras, mas que ainda não encontraram
por circuitos protuberantes curtos; em moléculas de Ig,
os antígenos, são a IgM e a IgD ligadas à membrana.
estes circuitos compõem os três CDR (hipervariáveis)
Após a estimulação por antígenos e linfócitos T
responsáveis pelo reconhecimento do antígeno.
auxiliares, o clone de linfócito B antígeno-específico
pode expandir-se e diferenciar-se em uma progênie que
São exibidos os diagramas esquemáticos de A, uma
secreta anticorpos. Algumas progênies das células B
molécula de imunoglobulina G (IgG), e B, uma molécula
que expressam IgM e IgD podem secretar IgM, e outras
da forma de membrana da IgM, ilustrando os domínios
progênies das mesmas células B podem produzir
41
anticorpos de outras classes de cadeias pesadas. Essa
mudança na produção do isótipo da Ig é chamada de
troca da classe (ou isótipo) da cadeia pesada.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Anticorpos ligam-se aos antígenos por ligações não
covalentes, reversíveis, incluindo pontes de hidrogênio,
interações hidrofóbicas e interações com base nas
cargas. As partes dos antígenos que são reconhecidas
pelos anticorpos são chamadas de epítopos, ou
determinantes. Diferentes epítopos de antígenos
proteicos podem ser reconhecidos baseando-se na
sequência de aminoácidos alongados (epítopos
lineares) ou na forma (epítopos conformacionais).
Alguns desses epítopos estão escondidos na molécula
antigênica e são expostos como um resultado de uma
alteração físico-química.
A força com a qual uma superfície de ligação de
antígeno se liga a um epítopo de um antígeno é
chamada de afinidade de interação. A afinidade é
frequentemente expressa pela constante de dissociação
(Kd), que é a concentração molar requerida de um
antígeno para ocupar metade das moléculas de
anticorpo disponíveis em solução; quanto menor a Kd,
mais alta é a afinidade.
Cada molécula de anticorpo IgG, IgD e IgE tem dois
sítios de ligação de antígeno. A IgA secretada é um
dímero, e dessa forma possui quatro sítios de ligação ao
antígeno, e a IgM secretada é um pentâmero, com 10
sítios de ligação ao antígeno.
A força total de ligação é muito maior do que a afinidade
de um único antígeno ligado a um anticorpo, e é
chamada de avidez de uma interação. Anticorpos
produzidos contra um antígeno podem ligar outros
antígenos estruturalmente similares. A ligação a
epítopos similares denomina-se reação cruzada.
GERAÇÃO DE HIBRIDOMAS E ANTICORPOS
MONOCLONAIS
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Neste procedimento, as células do baço de um
camundongo que foi imunizado com um antígeno
conhecido são fundidas com uma linha celular de um
mieloma com deficiência de enzima que não secreta
imunoglobulinas por conta própria. As células fundidas
são, então, colocadas em um meio
selecionado, que permite a sobrevivência apenas de
híbridos imortalizados – as células B normais fornecem
a enzima que falta para o mieloma e as células B não
fundidas não podem sobreviver indefinidamente. Estas
células híbridas são cultivadas como clones de uma
única célula e testadas para a secreção de anticorpo da
especificidade desejada. O clone produzindo este
anticorpo é expandido e torna-se uma fonte do anticorpo
monoclonal.
RECEPTORES DE CÉLULAS T PARA ANTÍGENOS
O TCR, que reconhece antígenos peptídicos
apresentados pelas moléculas de MHC, é um
heterodímero ligado à membrana composto de uma
cadeia α e uma cadeia β, cada uma contendo uma
região variável (V) e uma região constante (C). As
regiões V e C são homólogas às regiões V e C das
imunoglobulinas. Na região V da cada cadeia do TCR há
três regiões hipervariáveis, ou determinantes da
complementaridade, cada uma correspondendo a uma
42
alça do domínio. Como nos anticorpos, a região CDR3 é apresentados por moléculas clássicas do MHC. Células
a mais variável entre os diferentes TCR. T que expressam TCRs γδ são abundantes no epitélio.

Outra subpopulação de células T, representando menos

que 5% das células do total de todas as células T,
expressa marcadores de células natural killer e são
denominadas células T natural killer (células NK-T). As
células NK-T expressam TCR αβ, mas elas reconhecem
antígenos de lipídios apresentados por moléculas não
polimórficas semelhantes ao MHC.

O TCR reconhece antígenos, mas como as Ig de

membrana das células B, é incapaz de transmitir sinais
para a célula T sozinha. Associado ao TCR há um
complexo de proteínas, chamado de proteínas CD3 e ζ,
que formam o complexo TCR. As cadeias CD3 e ζ
transmitem alguns dos sinais que são iniciados quando
o TCR reconhece o antígeno. Além disso, a ativação da
célula T requer o engajamento de moléculas
correceptoras, CD4 ou CD8, que reconhecem as
porções não polimórficas das moléculas de MHC e
também transmitem sinais de ativação.

Os TCR reconhecem somente complexos MHCpeptídeo

e ligam-se a estes com uma afinidade relativamente
baixa, o que pode ser a razão pela qual a ligação das
células T às APC tem de ser fortalecida pelas assim
chamadas moléculas acessórias.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Ao contrário dos anticorpos, ambas as cadeias do TCR
são ancoradas na membrana plasmática, e os TCR não
Tanto a cadeia α como a cadeia β do TCR participam
são produzidos na forma secretada e não passam pela
do reconhecimento específico das moléculas de
troca de classe ou maturação da afinidade durante a
MHC e peptídeos ligados. Sabemos também que
vida de um clone de célula T.
apenas poucos peptídeos de microrganismos
complexos, os epítopos imunodominantes, são agora
reconhecidos pelo sistema imune. Isso significa que as
células T podem distinguir microrganismos complexos
com base na diferença entre poucos aminoácidos de
epítopos imunodominantes dos microrganismos.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Reconhecimento do complexo peptídeo-MHC por um
receptor de antígeno da célula T.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
O TCR γδ pode reconhecer uma variedade de antígenos
proteicos e não proteicos, que usualmente não são

43
DESENVOLVIMENTO DOS REPERTÓRIOS
IMUNOLÓGICOS
Como previsto na teoria da seleção clonal, existem
muitos clones de linfócitos com especificidades distintas,
talvez mais que 109, e esses clones surgem antes do
encontro com o antígeno. Não há genes suficientes no
genoma humano para que cada possível receptor seja
codificado por um gene diferente. De fato, o sistema
imune desenvolveu mecanismos para gerar receptores
antigênicos de um número limitado de genes herdados,
e a geração da diversidade dos receptores está
intimamente ligada ao processo de maturação dos
linfócitos B e T.
DESENVOLVIMENTO PRECOCE DOS LINFÓCITOS
O desenvolvimento dos linfócitos a partir de células-
tronco da medula óssea envolve compromisso de
progenitores hematopoiéticos para a linhagem
celular B ou T, a proliferação destas células
progenitoras, o rearranjo e a expressão de genes de
receptores antigênicos, e eventos de seleção para
identificar e expandir as células que expressam os
receptores antigênicos potencialmente úteis.
Tais eventos são comuns aos linfócitos B e T, a despeito
de a maturação dos linfócitos B ocorrer na medula óssea
e a maturação dos linfócitos T ocorrer no timo.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Durante a maturação, linfócitos B e T passam por ciclos
de proliferação e expressão de proteínas dos receptores
de antígenos por recombinação gênica. Células que
falham na expressão dos receptores intactos funcionais
morrem por apoptose, pois elas não recebem os sinais
necessários para a sobrevivência. No fim do processo,
as células passam pela seleção positiva e negativa. Os
linfócitos apresentados podem ser B ou T.
Linfócitos imaturos passam por uma proliferação
em vários estágios durante sua maturação. A
proliferação e a sobrevivência dos precursores iniciais
dos linfócitos são estimuladas principalmente por um
fator de crescimento, a interleucina-7 (IL-7), que é
produzida pelas células estromais da medula óssea e do
timo. A IL-7 mantém e expande o número de
progenitores dos linfócitos.
Os receptores de antígenos são codificados por
vários segmentos gênicos que são separados uns
dos outros na linhagem germinativa e se
recombinam durante a maturação dos linfócitos. A
diversidade é gerada durante o processo de
recombinação, principalmente pela variação na
sequência de nucleotídeos nos locais da recombinação.
Os linfócitos são selecionados em vários estágios
durante o processo de maturação, de modo a
preservar sua capacidade funcional. A seleção é
baseada na expressão dos componentes intactos dos
receptores de antígenos e como eles são reconhecidos.
Pontos de verificação são necessários para que
somente as células com receptores antigênicos intactos
e funcionais sejam selecionadas para sobreviver e
proliferar.
Células T imaturas são selecionadas para reconhecer as
moléculas de MHC próprias no timo. Este processo,
chamado de seleção positiva, assegura que as células
completem a maturação e sejam capazes de reconhecer
antígenos indicados pelas mesmas moléculas MHC nas
APC (que são as únicas moléculas de MHC que estas
células podem encontrar normalmente). Células B ou T
fortemente autorreativas são eliminadas para evitar o
desenvolvimento de respostas autoimunes; este
processo é chamado de seleção negativa.
PRODUÇÃO DE RECEPTORES ANTIGÊNICOS
DIVERSOS
A formação de genes funcionais que codificam os
receptores antigênicos de linfócitos B e T é iniciada
pela recombinação somática dos segmentos de
genes que codificam para as regiões variáveis dos
receptores, e a diversidade é gerada durante esse
processo.
As células-tronco hematopoiéticas e progenitores
linfoides possuem genes para Ig e TCR. Os loci da
cadeia pesada e da cadeia leve da Ig e os loci das
cadeias α e β do TCR contêm múltiplos genes de regiões
variáveis (V), numerados até algumas centenas, e um
ou alguns genes de regiões constantes (C). Entre os
genes V e C existem grupos de várias sequências de
codificação curtas, chamadas de segmentos gênicos de
diversidade (D) e de junção (J). (Todos os loci de
receptores de antígenos contêm genes V, J e C, mas
somente as cadeias pesadas de Ig e os loci β do TCR
também contêm segmentos gênicos D.)
O comprometimento do progenitor do linfócito para
tornar-se um linfócito B está associado à recombinação
de um segmento gênico aleatoriamente selecionado no
locus das cadeias pesadas de Ig – primeiro um
segmento genético D com um J, seguido pelo rearranjo
de um segmento V fundido com o elemento D-J.
A diversidade dos receptores de antígenos é
produzida pelo uso de diferentes combinações de
44
segmentos gênicos V, D e J em diferentes clones de
linfócitos (denominadas diversidade combinatória) e
também por meio de alterações na sequência de
nucleotídios inseridas nas junções dos segmentos
gênicos recombinados V, D e J (chamadas de
diversidade juncional).
MATURAÇÃO E SELEÇÃO DOS LINFÓCITOS B
A maturação dos linfócitos B ocorre principalmente
na medula óssea. Os progenitores comprometidos com
a linhagem de células B proliferam, dando origem a um
grande número de precursores de linfócitos B,
chamados de células pró-B.
Estas células começam a rearranjar genes de Ig,
inicialmente no locus de cadeia pesada. As células que
fazem rearranjos VDJ produtivos no locus de cadeia
pesada de Ig desenvolvem células pré-B, definidas pela
presença da proteína de cadeia pesada de Ig μ,
principalmente o citoplasma.
A cadeia μ e a cadeia leve sub-rogada associam-se a
moléculas de sinalização Igα e Igβ para formar o
complexo receptor da célula pré-B (pré-BCR). O pré-
BCR montado fornece sinais que promovem a
sobrevivência e a proliferação das células da linhagem
B que realizam um rearranjo produtivo no locus Ig da
cadeia H. As células que não conseguiram fazer isso
não recebem os estímulos para sua sobrevivência e
morrem.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
O complexo pré-BCR também sinaliza o processo de
fechamento da recombinação dos genes da cadeia
pesada da Ig no segundo cromossomo, pois cada célula
B pode expressar uma cadeia pesada Ig de somente um
dos alelos parentais herdados. Esse processo é
chamado de exclusão alélica, e assegura que cada
célula possa expressar receptores de uma única
especificidade.
O pré-BCR também desencadeia a recombinação do
locus da cadeia leve de Ig κ e a cadeia leve λ é produzida
somente se o locus da cadeia κ recombinado falhar em
expressar uma proteína funcional ou se a cadeia κ gerar
um receptor autorreativo potencialmente prejudicial e
que deve ser eliminado, pelo processo chamado de
edição do receptor. Qualquer uma das cadeias leves que
for produzida e for funcional é associada à cadeia μ para
formar o receptor de antígeno completo IgM associado
à membrana.
O linfócito B expressando IgM é uma célula imatura B.
Posteriormente, a maturação pode ocorrer na medula
óssea ou após a célula deixar a medula óssea e entrar
no baço. O estágio de maturação final envolve a
coexpressão da IgD juntamente com a IgM, que ocorre
porque em qualquer célula B, o gene éxon VDJ
recombinado da cadeia pesada pode ser editado em
éxons Cμ ou éxons Cδ, dando origem a um mRNA μ ou
δ, respectivamente.
A célula IgM+IgD+ é a célula B madura, capaz de
responder aos antígenos nos tecidos linfoides
periféricos.
O repertório de células B também é formado pela
seleção negativa. Neste processo, se uma célula
imatura B liga-se um antígeno multivalente na medula
óssea com elevada afinidade, pode reativar a enzima
recombinase VDJ, submetendo-se a uma recombinação
V-J da cadeia leve adicional, gerando uma cadeia leve
diferente, e, assim, alterando a especificidade do
receptor de antígenos, um processo chamado de edição
do receptor.
A maioria das células B maduras é chamada de células
B foliculares, porque são encontradas dentro de
linfonodos e folículos do baço. As células da zona
marginal B, que são encontradas nas margens dos
folículos do baço, desenvolvem-se a partir dos mesmos
progenitores (pró-células B) como as células B
foliculares. Os linfócitos B-1, uma população distinta
encontrada em órgãos linfoides e na cavidade
peritoneal, podem-se desenvolver mais cedo e a partir
de diferentes precursores.
MATURAÇÃO E SELEÇÃO DOS LINFÓCITOS T
O processo de maturação de linfócitos T possui
características únicas, que estão primariamente
relacionadas com a especificidade de diferentes
subgrupos de células T para peptídeos apresentados
por diferentes classes de moléculas de MHC. Os
progenitores de células T migram da medula óssea para
o timo, onde ocorre todo o processo de maturação.
A maioria dos progenitores imaturos é chamada de pró-
células T ou células T duplo-negativas (ou timócitos
duplo-negativos), porque eles não expressam CD4 ou
CD8. Essas células se expandem em número
principalmente sob a influência da IL-7 produzida no
timo. A recombinação do gene TCR beta ocorre em
algumas dessas células, mediante a recombinase VDJ.
Se a recombinação VDJ for bem- sucedida em um dos
dois genes herdados e uma proteína da cadeia TCR β
for sintetizada, está é expressa na superfície associada
45
a uma proteína invariante chamada pré-Tα, para formar
o complexo pré-TCR de células pré-T.
Se a recombinação em um dos dois loci herdados não
for bem-sucedida, a recombinação irá ocorrer em outro
local. Se a cadeia TCR β completa não é produzida em
uma célula pró-T, esta célula morre.
O complexo pré-TCR estimula os sinais para que a
célula continue viva, assim como o pré-BRC. Esses
sinais promovem a sobrevivência, a proliferação e a
recombinação do gene da cadeia α do TCR e inibe a
recombinação VDJ no segundo locus da cadeia β do
TCR (exclusão alélica).
As células sobreviventes expressam os αβ e TCR
completos e ambos os correceptores CD4 e CD8, e
essas células são chamadas de células T duplo-
positivas (ou timócitos duplo-positivos).
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Diferentes clones de células T duplo-positivas
expressam diferentes αβ TCR. Se o TCR de uma célula
T reconhece uma molécula de MHC no timo, que deve
ser uma molécula do MHC próprio apresentando um
peptídeo próprio, e se a interação é de afinidade baixa
ou moderada, essa célula é selecionada para
sobreviver.
Durante esse processo, as células T cujos TCR
reconhecem o complexo peptídeo-MHC classe I
preservam a expressão do CD8, o correceptor que se
liga ao MHC classe I, e perdem a expressão de CD4, o
correceptor específico para as moléculas de MHC classe
II. Inversamente, se uma célula T reconhece o complexo
peptídeo-MHC classe II, essa célula mantém a
expressão de CD4 e perde a expressão de CD8.
FASES E TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES
HUMORAIS
Os linfócitos B virgens expressam duas classes de
anticorpos ligados a membranas, imunoglobulinas M e
D (IgM e IgD), que funcionam como receptores para os
antígenos.
A ativação dos linfócitos B resulta na proliferação de
células antígeno-específicas, também chamada de
expansão clonal, e em sua diferenciação em
plasmócitos, que secretam ativamente anticorpos e
são, deste modo, as células efetoras da imunidade
humoral.
Durante a sua diferenciação, algumas células B podem
começar a produzir anticorpos de diferentes isótipos de
cadeias pesadas (ou classes), que medeiam diferentes
funções efetoras e são especializadas no combate de
diferentes tipos de microrganismos. Esse processo é
chamado de troca de isótipo (ou classe) de cadeia
pesada. A exposição repetida a um antígeno proteico
resulta na produção de anticorpos com aumento de
afinidade para o antígeno. Esse processo é chamado de
maturação da afinidade e leva à produção de
anticorpos com maior capacidade de se ligar e de
neutralizar microrganismos e suas toxinas.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
As respostas dos anticorpos a diferentes antígenos
são classificadas como dependentes de T ou
independentes de T, segundo a necessidade de
célula T auxiliar. Os linfócitos B identificam e são
ativados por uma grande variedade de antígenos
quimicamente diferentes, incluindo proteínas,
polissacarídeos, lipídios, ácidos nucleicos e pequenas
substâncias químicas. Os antígenos proteicos são
processados nas células apresentadoras de antígenos
(APC, do inglês, antigenpresenting cells) e identificados
pelos linfócitos T auxiliares, que desempenham um
papel importante na ativação de células B e são potentes
indutores da troca de classe de cadeia pesada e da
maturação da afinidade. (A expressão auxiliar derivou
46
da descoberta de que algumas células T estimulam, ou
auxiliam, os linfócitos B na produção de anticorpos.) Na
ausência do auxílio da célula T, os antígenos proteicos
induzem respostas fracas ou sem anticorpos.
Consequentemente, os antígenos proteicos e as
respostas dos anticorpos a estes antígenos são
chamados de dependentes de T. Os polissacarídeos,
lipídios e outros antígenos não proteicos estimulam a
produção de anticorpos sem o comprometimento de
células T auxiliares. Logo, estes antígenos não proteicos
e as respostas de anticorpos a eles são chamados de
independentes de T.
Diferentes subgrupos de células B respondem
preferencialmente a proteínas e antígenos não
proteicos. A maioria das células B é chamada de
células B foliculares, porque elas residem e circulam
nos folículos dos órgãos linfoides.
As células B da zona marginal, que estão localizadas
na região periférica da polpa branca esplênica,
respondem a antígenos polissacarídicos originados no
sangue, e as células B-1 respondem a antígenos não
proteicos nos tecidos mucosos e no peritônio.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
As respostas dos anticorpos às primeiras e às
subsequentes exposições a um antígeno, chamadas
de respostas primárias e secundárias, diferem de
maneira quantitativa e qualitativa. As quantidades de
anticorpos produzidas depois do primeiro contato com
um antígeno (na resposta imune primária) são menores
do que as quantidades produzidas após a imunização
repetida (nas respostas imunes secundárias).
As respostas primárias e secundárias aos anticorpos
diferem em diversos aspectos, ilustrados
esquematicamente no painel A e resumidos no painel B.
Em uma resposta primária, as células B virgens nos
tecidos linfoides periféricos são ativadas de modo a se
proliferar e diferenciar em plasmócitos secretores de
anticorpos e células de memória. Alguns plasmócitos
podem migrar e sobreviver na medula óssea por longos
períodos. Em uma resposta secundária, as células de
memória são ativadas de modo a produzir quantidades
cada vez maiores de anticorpos, frequentemente com
troca de classe de cadeia pesada e maturação da
afinidade. Essas características das respostas
secundárias são encontradas principalmente em
resposta aos antígenos proteicos, porque essas
mudanças nas células B são estimuladas por células T
auxiliares, e só as proteínas ativam as células T. A
cinética das respostas pode variar segundo diferentes
antígenos e tipos de imunização.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os
tornam alvo para a fagocitose porque os fagócitos
(neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para
partes das moléculas de IgG. IgG e IgM ativam o sistema
complemento, e os produtos do complemento
promovem a fagocitose e a destruição dos
microrganismos.
A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza
microrganismos nos lumens dos tecidos mucosos, tais
como os tratos respiratório e gastrintestinal. A IgG
materna é ativamente transportada através da placenta
e protege o feto até que o seu sistema imune e do futuro
recém-nascido se torne maduro. A maioria dos
anticorpos tem meia-vida de poucos dias, mas grande
parte dos anticorpos IgG tem meia-vida de cerca de 3
semanas.
ESTIMULAÇÃO DOS LINFÓCITOS B PELOS
ANTÍGENOS
As respostas imunes humorais têm início quando os
linfócitos B antígenoespecíficos no baço, linfonodos
e nos tecidos mucosos linfoides reconhecem os
antígenos. Alguns dos antígenos que entram nos
tecidos ou no sangue são transportados e concentrados
nos folículos ricos em células B e nas zonas marginais
dos órgãos linfoides periféricos.
47

Os linfócitos B específicos para um antígeno usam seus
receptores de imunoglobulina (Ig) ligados à membrana
para reconhecer um antígeno diretamente, sem
necessidade de processamento. As células B são
capazes de reconhecer o antígeno nativo (não
processado), de modo que os anticorpos que são
subsequentemente secretados (que têm a mesma
especificidade que os receptores de antígenos da célula
B) conseguem se ligar ao microrganismo nativo ou ao
produto microbiano.
A identificação do antígeno dá origem às vias de
sinalização que desencadeiam a ativação da célula B.
Assim como ocorre com os linfócitos T, a ativação da
célula B também precisa de sinais subsequentes ao
reconhecimento do antígeno, muitos dos quais são
produzidos durante as reações imunes inatas dos
microrganismos
A ligação cruzada dos receptores de imunoglobulina (Ig)
das células B pelos antígenos desencadeia sinais
bioquímicos que são transduzidos pelas proteínas Igα e
Igβ associadas à Ig. Esses sinais induzem os eventos
de fosforilação de tirosina iniciais, a ativação de diversos
intermediários bioquímicos e enzimas, e a ativação de
fatores de transcrição. Eventos de sinalização similares
são vistos nas células T depois da identificação do
antígeno. Observe que a sinalização máxima requer
uma ligação cruzada, pelo menos, de dois receptores de
Ig, mas só é mostrado um único receptor para
simplificar.
No linfócito T ocorre assim:

SINALIZAÇÃO NAS CÉLULAS B INDUZIDA POR

ANTÍGENOS
O agrupamento dos receptores de membrana Ig
induzido pelos antígenos dá origem a sinais
bioquímicos que são transduzidos pelas moléculas
de sinalização associadas ao receptor.

Os polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não

proteicos com frequência apresentam vários epítopos
idênticos em cada molécula e são, portanto, capazes de
se ligar a diversos receptores de Ig em uma célula B ao
mesmo tempo. Mesmo os antígenos proteicos podem
ser expressos em um arranjo na superfície dos
microrganismos e são, dessa forma, capazes de fazer
uma ligação cruzada de diversos receptores de
antígenos de uma célula B.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

As membranas da IgM e IgD, os antígenos receptores

Imunologia Básica, Abbas, 2014
AP-1, proteína-1 ativadora; GDP, difosfato de guanosina; GTP,
trifosfato de guanosina; ITAM, motivo de ativação de imunorreceptor
via tirosina; NFAT, fator nuclear de células T ativadas; NF-κB, fator
nuclear-κB; PKS, proteína quinase C; PLC, fosfolipase C.
dos linfócitos B virgens, são anticorpos de ligação da
membrana e, portanto, apresentam regiões de ligação
de antígenos extracelulares altamente variáveis. No
entanto, esses receptores da membrana têm caudas
citoplasmáticas curtas, de modo que, apesar de eles
reconhecerem antígenos, eles próprios não transduzem
os sinais. Os receptores apresentam ligação não
covalente com duas proteínas, chamadas de Igα e Igβ,
que formam o complexo receptor da célula B (BCR),
análogo ao complexo receptor da célula T (TCR) dos
linfócitos T.
Quando dois ou mais receptores de antígenos de uma
célula B estão aglomerados, as tirosinas nos ITAM de
Igα e Igβ são fosforiladas pelas quinases associadas ao
complexo BCR. Essas fosfotirosinas recrutam a tirosina
48
quinase Syk (equivalente ao ZAP-70 nas células T), que
é ativada e, por sua vez, fosforila os resíduos de tirosina
nas proteínas adaptadoras que, então, recrutam
inúmeras moléculas de sinalização a jusante.
PAPEL DAS PROTE ÍNAS COMPLEMENTARES E OUTROS
SINAIS IMUNES INATOS NA ATIVA ÇÃO DA CÉLULA B
Os linfócitos B expressam um receptor para uma
proteína do sistema complemento que fornece
sinais para a ativação das células.
Quando o sistema complemento é ativado por um
microrganismo, este é revestido com fragmentos
proteolíticos da proteína mais abundante, C3. Um
desses fragmentos é chamado de C3d. Os linfócitos B
expressam um receptor do complemento tipo 2 (CR2 ou
CD21), que se liga a C3d.
O envolvimento do CR2 aumenta em grande parte as
respostas de ativação dependentes do antígeno das
células B. Este papel de complemento nas respostas
imunes humorais ilustra, novamente, que os
microrganismos ou as respostas imunes inatas aos
microrganismos fornecem sinais adicionais aos
antígenos que são necessários para a ativação dos
linfócitos.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Os produtos microbianos também influenciam
diretamente a ativação da célula B. Os linfócitos B,
assim como as células dendríticas e outros leucócitos,
expressam inúmeros receptores tipo Toll (TLR). O
envolvimento do TLR nas células B por produtos
microbianos desencadeia os sinais de ativação que
funcionam em conjunto com os sinais do receptor de
antígenos.
Essa combinação de sinais resulta em proliferação,
diferenciação e secreção ideal de células B,
promovendo, assim, as respostas dos anticorpos contra
os microrganismos.
CONSEQUÊNCIAS FUNCIONAIS DA ATIVA ÇÃO DAS
CÉLULAS B MEDIADA POR ANTÍGENOS
A ativação das células B por antígenos (e outros
sinais) inicia a proliferação e a diferenciação das
células e as prepara para interagir com os linfócitos
T auxiliares, se o antígeno for uma proteína. Os
linfócitos B ativados entram no ciclo celular e começam
a se proliferar. As células também podem começar a
sintetizar mais IgM e a produzir uma parte dessa IgM em
uma forma secretada. Assim, o estímulo do antígeno
induz a fase inicial da resposta imune humoral.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
A ativação das células B pelo antígeno nos órgãos
linfoides inicia o processo de proliferação de células B,
e a secreção de IgM “prepara” a célula B para ativar as
células T auxiliares e responder ao auxílio da célula T
pelo estímulo da migração das células B para as zonas
ricas em células T dos órgãos linfoides.
As células B ativadas endocitam o antígeno proteico que
se liga especificamente ao receptor da célula B, o que
resulta na degradação do antígeno e da exibição dos
peptídeos em uma forma que pode ser reconhecida
pelas células T auxiliares. As células B ativadas
reduzem sua expressão de receptores de quimiocinas,
que são produzidas nos folículos linfoides, cuja função é
manter as células B nesses folículos.
49
Em consequência, as células B ativadas migram para
fora dos folículos e em direção ao compartimento
anatômico em que se concentram as células T
auxiliares. Em função dessas mudanças, as células B
são equilibradas para interagir e responder às células T
auxiliares que foram ativadas pelo mesmo antígeno
apresentado às células T virgens pelas células
dendríticas.

REFERÊNCIAS
1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia celular e molecular. 8. ed. 2015
2. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia Básica. 4. ed. 2014

Leia artigos sobre a influencia de fatores externos e

internos que interferem no sistema imune. Ou no
David de imunologia capitulo 17.

50
 ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS C ÉLULAS T

PROBLEMA 3 Os linfócitos T reconhecem antígenos virgens nos

órgãos linfoides periféricos, o que estimula a sua
proliferação e diferenciação em células efetoras e de
IMUNIDADE MEDIADA PELAS CÉLULAS T memória, e as células efetoras são ativadas pelos
mesmos antígenos em tecidos periféricos e órgãos
Os linfócitos T executam várias funções na defesa linfoides.
contra infecções causadas por vários tipos de
microrganismos. O principal papel dos linfócitos T é na
imunidade mediada por células (CMI, do inglês, cell-
mediated immunity), que fornece defesa contra várias
infecções causadas por microrganismos intracelulares.

Existem dois mecanismos pelos quais os mecanismos

podem encontrar refúgio no interior da célula: por meio
de fagocitose e a multiplicação do patógeno nas
membranas fagossomais (se for o caso de
micrororganismos resistentes à ação das células de
defesa), ou por meio de reconhecimento dos antígenos
na membrana celular e consequente infecção do
citoplasma.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Além da CMI, os linfócitos T desempenham um papel

importante no combate a patógenos que se multiplicam
no meio extracelular por meio de diferenciações dos
linfócitos T CD4+. Um dos papeis importantes dessas
células diferenciadas é ajudar os linfócitos B a
Imunologia Básica, Abbas, 2014
reconhecer antígenos.
(1) Indução da resposta: as células T CD4+ e as células
Também, alguns tipos podem estimular a formação de
T CD8+ virgens reconhecem peptídeos que são
respostas inflamatórias com a mobilização de leucócitos
derivados de antígenos proteicos e identificados pelas
ativados, que são efetivos para a remoção de patógenos
células apresentadoras de antígeno nos órgãos linfoides
extracelulares.
periféricos. Os linfócitos T são estimulados a proliferar e
a se diferenciar, e as células efetoras entram na
As principais funções dos linfócitos T – ativação de
circulação. (2) Migração das células T efetoras e outros
fagócitos, morte de células infectadas e auxílio para as
leucócitos para o local do antígeno: as células T efetoras
células B – exigem que os linfócitos T interajam com
e outros leucócitos migram através dos vasos
outras células, que podem ser os fagócitos, as células
sanguíneos nos tecidos periféricos pela ligação com as
hospedeiras infectadas, ou os linfócitos B.
células endoteliais que haviam sido ativadas pelas
citocinas produzidas em resposta à infecção nesses
tecidos. (3) Funções das células T efetoras: as células T
51
CD4+ ativam os fagócitos para destruir os
microrganismos, e os linfócitos T CD8+ citotóxicos (CTL)
destroem as células infectadas.

Algumas das progênies das células T que proliferaram

em resposta ao antígeno se desenvolvem em células T
de memória, as quais têm vida longa, são
funcionalmente inativas e circulam durante meses ou
anos prontas para responder com rapidez a repetidas
exposições ao mesmo microrganismo.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

RECONHECIMENTO E COESTIMULA ÇÃO DE UM

ANTÍGENO
Para que as respostas das células T se iniciem, é
preciso que vários receptores localizados nessas células
reconheçam os ligantes situados nas APC. O TCR
reconhece os antígenos peptídicos associados ao MHC,
o correceptor CD4 ou o CD8 reconhece as moléculas do
MHC, as moléculas de adesão reforçam a ligação das
células T com as APC, e os receptores para os
coestimuladores reconhecem os sinais secundários
produzidos pelas APC.
As principais moléculas de superfície das células T
CD4+ envolvidas na ativação dessas células e ligantes
correspondentes nas células apresentadoras de
antígenos. As células T CD8+ utilizam a maioria das
mesmas moléculas, exceto que o TCR reconhece
complexos peptídeo-MHC classe I, e o correceptor é
CD8, que reconhece o MHC classe I.
Os motivos de ativação de imunorreceptores via tirosina
(ITAM) são as regiões das proteínas de sinalização
cujos resíduos de tirosina são fosforilados, tornando-as
locais de ancoragem para outras moléculas
sinalizadoras. A CD3 é composta de três cadeias
polipeptídicas, δ, e γ, arranjadas em dois pares (δ e γ);
mostramos a CD3 como três cadeias proteicas.
O VLA-4, como o LFA-1, é uma integrina envolvida na
ligação de leucócitos ao endotélio.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
APC, Célula apresentadora de antígeno; ICAM-1, molécula de
adesão intracelular 1; LFA-1, antígenoassociado à função de
leucócito 1; MHC, complexo principal de histocompatibilidade;
TCR, receptor de célula T; VLA, antígeno muito tardio.
O receptor das células T para antígenos (TCR, do
inglês, T cell receptor) e o correceptor CD4 ou o CD8
reconhecem, juntos, o complexo formado por
antígenos peptídicos e moléculas do MHC nas APC,
e esse reconhecimento produz o primeiro sinal, ou o
sinal inicial, para a ativação das células T.
Diferentes moléculas da célula T reconhecem um
antígeno e, como consequência desse reconhecimento,
liberam sinais bioquímicos para o interior da célula. As
proteínas CD3 e ζ ligam-se de modo não covalente às
cadeias α e β do receptor de célula T (TCR) e essa
ligação ocorre por meio de interações entre aminoácidos
carregados presentes nos domínios transmembranas
dessas proteínas (não mostrados). A figura ilustra uma
célula T CD4+; essas mesmas interações estão
presentes na ativação das células T CD8+, exceto que o
correceptor é a CD8 e o TCR reconhece um complexo
peptídeo-MHC classe I.
52

Imunologia Básica, Abbas, 2014
Os sinais bioquímicos que levam à ativação das células
T são desencadeados por um conjunto de proteínas que
se liga ao TCR para formar o complexo TCR e também
pelo correceptor CD4 ou CD8.
O TCR αβ heterodímero reconhece os antígenos, mas
não é capaz de transmitir sinais bioquímicos para o
interior da célula. O TCR é associado não
covalentemente com um complexo de moléculas de
sinalização de transmembrana, incluindo três proteínas
CD3 e uma proteína chamada cadeia ζ. O TCR, CD3 e
a cadeia ζ formam o complexo TCR.
Apesar de as cadeias α e β variarem de pessoa para
pessoa, os componentes CD3 e ζ são invariáveis nas
diferentes células T, apresentando basicamente as
mesmas funções para todas as células.
As células T também podem ser ativadas por moléculas
que se ligam aos TCRs, como anticorpos específicos
para o TCR ou para as proteínas CD3 associadas,
proteínas poliméricas que se ligam aos carboidratos,
como a fito-hemaglutina (PHA), e certas proteínas
microbianas chamadas de superantígenos.
Os superantígenos microbianos podem causar doença
inflamatória sistêmica por meio da ativação e da
liberação excessiva de citocinas de muitas células T.
PAPEL DAS MOLÉCULAS DE ADESÃO NA ATIVAÇÃO
DAS CÉLULAS T
As moléculas de adesão localizadas na superfície
das células T reconhecem seus ligantes na
superfície das APC e estabilizam a ligação das
células T com as APC. A maioria dos TCR liga-se com
baixa afinidade aos complexos peptídeo-MHC para os
quais são específicos.
Uma explicação possível para isso é a possibilidade de
que as células, para passar por seleção positiva,
precisa se ligar fracamente a seus autopeptídeos, por
meio do MHC.
Para que haja aja uma resposta efetiva, a ligação das
células com APC deve se manter estável durante um
período de tempo suficiente para que ocorra a
sinalização. A mais importante das moléculas de
estabilização pertence à família das proteínas
heterodiméricas (duas cadeias), denominadas
integrinas.
A principal integrina das células T envolvida na ligação
dessas células com as APC é o antígeno-1 associado à
função dos leucócitos (LFA-1, do inglês, leukocyte
function-associated antigen 1), cujo ligante na superfície
das APC é chamado de molécula de adesão intercelular-
1 (ICAM-1, do inglês, intercellular adhesion molecule 1).
Nas células T virgens em repouso, que ainda não
reconheceram um antígeno nem foram ativadas por ele,
a integrina LFA-1 encontra-se em um estado de baixa
afinidade. O reconhecimento de um antígeno por uma
célula T aumenta a afinidade da LFA-1 dessa célula.
PAPEL DA COESTIMULA ÇÃO NA ATIVAÇÃO DAS
CÉLULAS T
A ativação total das células T depende do
reconhecimento de coestimuladores presentes na
superfície das APC.
Coestimuladores são moléculas que são capazes de
gerar sinais às células T de forma paralela à estimulação
de antígeno. Os coestimuladores de células T mais bem
definidos são duas proteínas relacionadas,
denominadas B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), que são
expressas na superfície das APC e cuja expressão
aumenta quando as APC encontram microrganismos.
Essas proteínas B7 são reconhecidas por um receptor
chamado CD28, que é expresso em praticamente todas
as células T.
A ligação do B7 com o CD-28 proporciona a ativação do
linfócito T e, na ausência dessa ligação, não é
desenvolvido um reconhecimento eficiente pelo TCR.
Os linfócitos T virgens devem ser ativados por antígenos
microbianos, e, a ligação CD28-B7 garante isso, já que
a expressão de B7 na superfície das APCs é estimulada
pelos microrganismos.
As células apresentadoras de antígenos (APC) em
repouso, que não foram expostas a microrganismos ou
adjuvantes, podem apresentar antígenos peptídicos,
mas não expressam coestimuladores e são incapazes
de ativar as células T virgens. As células T que
reconhecem o antígeno sem coestimulação podem
deixar de responder (tornam-se tolerantes) à exposição
subsequente ao antígeno. Os microrganismos assim
como as citocinas produzidas durante as respostas
imunes inatas a microrganismos induzem a expressão
de coestimuladores, como as moléculas B7, na
superfície das APC. Os coestimuladores B7 são
reconhecidos pelos receptores CD28 presentes na
superfície das células T virgens, o que gera o “segundo
53
sinal”; juntamente com o reconhecimento do antígeno
(“primeiro sinal”), esse reconhecimento dá início às
respostas das células T. As APC ativadas também
produzem citocinas que estimulam a diferenciação de
células T virgens em células efetoras.
ESTÍMULOS PARA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8 +
A ativação das células T CD8+ é estimulada pelo
reconhecimento dos peptídeos associados ao MHC
classe I e requer coestimulação e/ou células T
auxiliares.

Uma característrica das células T CD8+ é que o início

da sua ação geralmente necessita do contato com
antígenos citoplasmáticos de uma célula e a
apresentação cruzada com as células dendríticas. Outra
é que a sua diferenciação em CTL completamente ativo
ou células de memória pode depender da sua ligação
com o linfócito T CD4+.

Quando as células infectadas por vírus são englobadas

Imunologia Básica, Abbas, 2014
Um grupo que também se relaciona à ativação dos
linfócitos é o das células CD-40 (CD40L ou CD154), que
está presente na superfície das células T e no CD40 das
células dendríticas. O CD40L das células T estimuladas
por antígeno se liga ao CD40 das células dendríticas e
estimula a produção de mais B7 na superfície das APCs,
o que acaba por estimular a ativação de mais células T.
pelas células dendríticas, a APC pode apresentar
antígenos virais do citosol em complexos formados por
moléculas do MHC classe I e aqueles do interior de
vesículas em complexos formados por moléculas do
MHC classe II. Assim, tanto as células T CD8+ quanto
as células T CD4+ específicas para os antígenos virais
são ativadas umas próximas às outras. As células T
CD4+ podem produzir citocinas ou moléculas de
membrana que auxiliam na ativação das células T
CD8+.
Isso explica o porquê de muitos pacientes com HIV
apresentarem uma resposta incompleta a muitos vírus,
já que as T CD4+ são destruídas e as T CD8+ não. E
com algum motivo desconhecido, as CTL não parecem
depender da ajuda de T CD4+.

Existem substâncias, chamadas adjuvantes, que têm

função primordial de induzir a expressão de
coestimuladores na superfície das APC e as estimular a
produzir mais citocinas. A principal importância desses
compostos é a de ser necessária para promoção da
expressão de mais coestimuladores (como o B7) nessas
células, o que permite que antígenos proteicos sejam
devidamente reconhecidos em vacinas.

Os agentes que bloqueiam as interações B7-CD28 são

usados no tratamento de artrite reumatoide, outras
doenças inflamatórias e rejeição de enxertos, e os
anticorpos que bloqueiam as interações CD40-CD40L
estão sendo testados em doenças inflamatórias e em
indivíduos receptores de transplantes com o objetivo de
reduzir ou impedir a rejeição dos enxertos.

Proteínas homólogas à CD28, como a CTLA-4

(reconhece B7 e B7-2) e PD-1 (reconhece ligantes
diversos) são induzidos nas células T ativadas e a
deleção dos genes dessas moléculas se relacionam à
expansão linfocitária e doença autoimune. Uma
aplicação importante é que ambos estão relacionados à
inibição da resposta imune em alguns tumores, o que
pode ser utilizado, por meio de um bloqueio desses
receptores, para estimular o combate ao câncer. O PD-
1 se relaciona também à resposta a algumas infecções
virais crônicas.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
VIAS BIOQUÍMICAS DA ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T
Ao reconhecer os antígenos e os coestimuladores,
as células T expressam proteínas que estão
envolvidas na proliferação, na diferenciação e nas
funções efetoras das células.

54

Imunologia Básica, Abbas, 2014
As vias bioquímicas que ligam o reconhecimento de
um antígeno às respostas das células T consistem
na ativação de enzimas, no recrutamento de
proteínas adaptadoras e na produção de fatores de
transcrição ativos. Essas vias são iniciadas pela
ligação dos complexos TCR com um correceptor e
peptídeos.
Além disso, ocorre uma redistribuição ordenada de
outras proteínas da membrana celular da APC e da
célula T no ponto de contato entre essas células, assim
o complexo TCR, os correceptores CD4/CD8 e CD28
coalescem para o centro e as integrinas se movem para
formar um anel periférico.
Acredita-se que essa redistribuição ordenada de
moléculas de sinalização e adesão e seja responsável
por uma ótima indução dos sinais de ativação da célula
T. A região de contato entre a APC e a célula T, que
engloba as proteínas de membrana redistribuídas, é
chamada de sinapse imunológica.
O reconhecimento de um antígeno pelas células T
desencadeia fenômenos de sinalização iniciais, que
incluem a fosforilação da tirosina das moléculas do
complexo receptor de células T (TCR) e o recrutamento
de proteínas adaptadoras para o local da célula T onde
ocorreu o reconhecimento. Esses fenômenos iniciais
levam à ativação de várias substâncias intermediárias,
que, por sua vez, ativam fatores de transcrição que
estimulam a transcrição de genes cujos produtos
mensuram as respostas das células T. Os possíveis
efeitos da coestimulação nessas vias de sinalização não
são mostrados. Estas vias de sinalização estão
ilustradas como independentes uma da outra, por
simplicidade, mas podem ser interligadas em redes mais
complexas.
P-1, Proteína ativadora-1; APC, célula apresentadora de
antígeno; GTP/GDP, trifosfato de guanosina/difosfato de
guanosina; ITAM, motivo de ativação do imunorreceptor
via tirosina; NFAT, fator nuclear de células T ativadas;
PKC, proteína quinase; PLCγ1, isoforma γ1 da
fosfolipase C específica para o fosfatidilinositol; PI-3,
fosfatidilinositol-3; ZAP-70, proteína de 70 kD associada
à zeta.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
A Lck, que é transportada perto do complexo TCR pelas
moléculas CD4 ou CD8, fosforila os resíduos de tirosina
contidos dentro dos ITAM das proteínas ζ e CD3. Os
ITAM fosforilados da cadeia ζ tornam-se locais de
ancoragem para uma tirosina quinase denominada ZAP-
70 (proteína de 70 kD associada à zeta), que também é
fosforilada pela Lck, passando a ser, assim,
enzimaticamente ativa. Em seguida, a ZAP-70 ativada
fosforila diversas proteínas adaptadoras e enzimas, que
se agrupam próximo ao complexo TCR e medeiam
fenômenos de sinalização adicionais.
O fator nuclear das células T ativadas (NFAT, do
inglês, nuclear factor of activated T cells) é um fator de
transcrição presente na forma fosforilada inativa no
citoplasma de células T em repouso. A ativação do
NFAT e sua translocação nuclear dependem da
concentração de íons cálcio (Ca2+) na célula.
A fosforilação mediada pelo ZAP-70 ativa uma
fosfolipase que catalisa a conversão de um componente
da membrana plasmática que contem inusitol, o PIP 2.
Um subproduto dessa conversão é o IP3, que estimula a
membrana do ER a liberar Ca2+.
Em resposta à perda de cálcio dos reservatórios
intracelulares, os canais de cálcio da membrana
plasmática são abertos, causando influxo de Ca2+
extracelular para dentro da célula, o que sustenta a
concentração elevada de Ca2+ por horas. O Ca2+
citoplasmático liga-se a uma proteína denominada
calmodulina, e o complexo Ca2+-calmodulina ativa uma
fosfatase chamada de calcineurina.
Esta enzima remove os fosfatos do NFAT
citoplasmático, tornando-os capazes de migrar para o
núcleo, onde se ligam a promotores de vários genes,
55
ativando-os. Dentre esses genes estão os que codificam
o fator de crescimento de células T, a interleucina-2 (IL-
2), e componentes do receptor para a IL-2.
Um fármaco chamado ciclosporina liga-se à
calcineurina e inibe a fosfatase, impedindo, assim, a
produção de citocinas dependentes de NFAT pelas
células T. Esse agente é amplamente utilizado como um
fármaco imunossupressor para impedir a rejeição de
enxertos; sua descoberta foi um dos principais fatores
do sucesso dos transplantes de órgãos ocorrido.
O mTOR (alvo mamífero de rapamicina) é estreitamente
ligado com a via Akt, uma serina-treonina-quinase que
está envolvida na estimulação da tradução de proteínas
e na sobrevivência e crescimento das células. A
rapamicina é um fármaco que se liga e inativa o mTOR
e é usada para tratar a rejeição do enxerto.
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINF ÓCITOS T AOS
ANTÍGENOS E À COESTIMULAÇÃO
O reconhecimento de um antígeno e dos
coestimuladores pelas células T dá início a um conjunto
orquestrado de respostas que culmina na expansão de
clones de linfócitos específicos para antígeno e na
diferenciação das células T virgens em células efetoras
e células de memória.
SECREÇÃO DE CITOCINAS E EXPRESS ÃO DOS
RECEPTORES PARA CITOCINA
Em resposta a um antígeno e aos coestimuladores,
os linfócitos T, sobretudo as células T CD4+,
secretam rapidamente várias citocinas diferentes
que têm diversas atividades.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
A primeira citocina a ser produzida pelas células T CD4+
dentro de 1 a 2 horas após a ativação é a interleucina-2
(IL-2). A ativação também aumenta rapidamente a
capacidade das células T de se ligar e de responder a
IL-2, por meio da regulação da expressão do receptor de
alta afinidade para a IL-2.
O receptor do IL-2 tem três cadeias peptídicas e os
linfócitos T virgens expressam duas, mas não a que
aumenta a força de ligação. Após estimulados por
antígenos e coestimuladores, passam a expressar essa
última cadeia e a se ligarem fortemente à IL-2.
Assim, a IL-2 produzida por uma célula T que foi
estimulada por um antígeno se liga preferencialmente à
mesma célula T que a produziu e atua sobre ela, um
exemplo da ação de citocinas autócrinas. As principais
funções da IL-2 são de estimular a sobrevivência e a
proliferação das células T, resultando no aumento do
número das células T específicas do antígeno; a IL-2 foi
originalmente chamada fator de crescimento de células
T.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
As células T virgens expressam o complexo do receptor
de baixa afinidade para IL-2 (IL-2R), formado pelas
cadeias β e γc (γc significa γ comum, pois essa cadeia é
um dos componentes dos receptores para várias outras
citocinas). Ao serem ativadas pelo reconhecimento de
um antígeno e pela coestimulação, as células produzem
IL-2 e expressam a cadeia α do IL-2R, a qual se associa
às cadeias β e γc para formar o receptor de alta
afinidade para IL-2. A ligação da IL-2 ao seu receptor dá
início à proliferação das células T que reconheceram o
antígeno.
Os linfócitos T CD8+ que reconhecem antígenos e
coestimuladores não secretam grandes quantidades de
IL-2, mas esses linfócitos proliferam de maneira
56
prodigiosa durante as respostas imunes. O
reconhecimento do antígeno e a coestimulação podem
ser capazes de conduzir a proliferação de células T
CD8+, ou a IL-2 pode ser fornecida pelas células T
auxiliares CD4+.
EXPANSÃO CLONAL
Os linfócitos T ativados pelos antígenos e a
coestimulação começam a proliferar dentro de 1 ou
2 dias, resultando na expansão dos clones
específicos para o antígeno.
DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS T VIRGENS EM CÉLULAS
EFETORAS
Uma parte da progênie das células T que proliferaram
após terem sido estimuladas por um antígeno diferencia-
se em células efetoras cuja função é erradicar as
infecções. Esse processo de diferenciação resulta de
alterações na expressão de genes (ativação de genes
que codificam citocinas (nas células T CD4+) ou de
genes que codificam proteínas citolíticas (nos CTL
CD8+). Após a exposição a microrganismos, em cerca
de três a quatro dias, é possível encontrar células
efetoras diferenciadas.

Células efetoras da linhagem auxiliar CD4+

funcionam para ativar fagócitos e linfócitos B
expressando várias moléculas de superfície e
secretando citocinas. O ligante CD40 é um dos mais
importantes para o linfócito T CD4+, se relacionando à
função efetora desta. Após o reconhecimento do
antígeno e coestimulação, esse ligante é expresso.

A interação do CD40L da superfície das células T com o

CD40 da superfície das células dendríticas estimula a
expressão de coestimuladores na superfície dessas
APC e a produção de citocinas ativadoras de células T,
fornecendo, dessa maneira, um mecanismo de
retroalimentação positiva (amplificação) para a ativação
de células T induzida pelas APC.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Antes de uma infecção, o número de células T CD8+

específicas para qualquer um dos antígenos proteicos
microbianos é de cerca de um para 105 ou 106 linfócitos
no corpo. No auge de algumas infecções virais, o que
pode ocorrer dentro de 1 semana após a infecção, até
10% a 20% de todos os linfócitos dos órgãos linfoides
podem tornar-se específicos para os vírus causadores
dessas infecções. O tempo médio para uma população
dobrar de tamanho fica em torno de 6 horas.

A expansão das células T CD4+ parece menor do que a

das células CD8+, provavelmente da ordem de 100 a
1.000 vezes. Essa disparidade na magnitude da
expansão clonal das células T CD8+ em relação à das
células T CD4+ pode refletir as diferenças nas funções
dessas duas populações de células. Os CTL CD8+ são
células efetoras que exterminam as células infectadas
por contato direto, e muitos CTL podem ser necessários
para destruir grandes quantidades de células infectadas.
Por sua vez, as células efetoras CD4+ secretam
citocinas que ativam outras células efetoras, então só há
necessidade de um pequeno número de produtores de
citocinas.

Após sua ativação, em cerca de uma a duas semanas

as células já se encontram diferenciadas em células
efetoras ou de memória e boa parte morre, desde que
os estímulos de vida não se mantenham. Isso causa a
contração da resposta imune.
Imunologia Básica, Abbas, 2014

57
SUBGRUPOS DE CÉLULAS T AUXILIARES
DISTINGUIDOS POR PERFIS DE CITOCINAS
As células T auxiliares podem ser subdivididas de
acordo com as citocinas produzidas. Essas diferenças
permitem que o sistema imune reagirá diferente para
cada situação específica.
A resposta imune adquirida a tais microrganismos
resulta na ativação dos fagócitos que destroem os
microrganismos englobados. Em contraste, os parasitas
helmínticos são grandes demais para serem
fagocitados, e a resposta imune aos helmintos é
dominada pela produção de anticorpos de
imunoglobulina E (IgE) e ativação de eosinófilos.
O anticorpo IgE liga-se aos helmintos, e os eosinófilos
causam danos aos helmintos mediante a liberação de
seu conteúdo enzimático nesses organismos.
CD4 + que inibia infecções virais (ou interferia nelas). O IFN-γ
é um potente ativador de macrófagos, especialmente na
capacidade dos macrófagos para matar microrganismos
ingeridos (ativação clássica dos macrófagos). (Os IFN
tipo I são citocinas antivirais muito mais potentes que o
IFN-γ.)
Essa classe de interferon também é responsável pela
estimulação da produção de isótopos de anticorpos
(IgG), que se ligam aos receptores Fc da membrana dos
fagócitos e ativam o complemento.
Também, o IFN-γ estimula a expressão de moléculas de
MHC classe II e de coestimuladores B7 na superfície de
células dendríticas e macrófagos, de forma a amplificar
as respostas das células T.

As células T auxiliares CD4+ podem diferenciar-se

em subgrupos de células efetoras que produzem
grupos distintos de citocinas, os quais realizam
funções diferentes.

Os subgrupos que foram definidos primeiro foram

denominados células TH1 e células TH2 (relativas a
células T auxiliares tipo 1 e células T auxiliares tipo 2);
mais recentemente, uma terceira população foi
identificada e chamada de TH17, porque a sua citocina
principal é a interleucina-17. Também existe a
população das células T reguladoras, que são
responsáveis pela supressão da resposta imune.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Imunologia Básica, Abbas, 2014

O SUBGRUPO T H 1
As células TH1 estimulam o englobamento mediado
por fagócitos e o extermínio de microrganismos, o
componente-chave da imunidade mediada por
células. Estímulo por IL-12 (vírus e bactérias
intracelulares e fungos intracelulares). O “h” é de helper.
A citocina mais importante produzida pelas células T H1
é o interferon-γ (IFN-γ), assim chamado porque,
quando descoberto, foi identificado como uma citocina
O SUBGRUPO T H 2
As células TH2 estimulam a imunidade independente
de fagócitos mediada por eosinófilos, a qual é eficaz,
sobretudo, contra parasitas helmínticos. As Th2 são
importantes estimuladoras da interleucina-4,
responsável por estimular a produção de anticorpos IgE
e também interleucina-5, ativadora de eosinófilos.
Estímulo por IL-4, liberada sob a presença de helmintos.
A IgE ativa mastócitos e se liga a eosinófilos. A reação
de combate a helminto se inicia com o revestimento da
58
sua camada externa com anticorpos IgE e a ligação dos
eosinófilos aos anticorpos. Isso gera um sinal que
estimula os eosinófilos a liberarem seu conteúdo
granular e as enzimas granulares causam danos à
membrana do parasita.

Também, outras citocinas como IL-4 e IL-13 promovem

a expulsão dos parasitas dos órgãos mucosos e inibem
a sua entrada por meio da estimulação da secreção de
muco.

As citocinas das células TH2 também ativam os

macrófagos. Ao contrário da ativação mediada por T H1,
a qual estimula a capacidade dos macrófagos de matar
microrganismos ingeridos, a ativação de macrófagos
mediada por TH2 aumenta outras funções, como a
síntese de proteínas da matriz extracelular envolvidas
no reparo tecidual.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

O SUBGRUPO T H 17
As células TH17 induzem a inflamação, que funciona
para destruir as bactérias extracelulares e fungos, e
pode contribuir para várias doenças inflamatórias.
Estímulo por IL-23, com auxílio das interleucinas 5 e 6
(fungos extracelulares).

As células TH17 secretam citocinas que recrutam

leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de
reconhecimento de antígenos. Assim, estas células são
Imunologia Básica, Abbas, 2014 importantes na defesa contra infecções bacterianas e
Macete– TGF-B: Tá Gerando Fibrose Boa fúngicas extracelulares.
Esse tipo de resposta tem sido chamado de ativação
alternativa de macrófagos. Algumas das citocinas
produzidas pelas células TH2, como a IL-4, IL-10 e IL-13,
inibem a ativação de macrófagos e suprimem a
imunidade mediada pelas células TH1. Por essa razão, a
eficácia das respostas imunes mediadas por células
contra um microrganismo pode ser determinada pelo
equilíbrio entre a ativação das células TH1 e TH2 em
resposta a esse microrganismo.

Resumo: As células TH2 produzem a citocina

interleucina-4 (IL-4), que estimula a produção do
anticorpo imunoglobulina E (IgE), e a IL-5, que ativa os
eosinófilos. A IgE participa da ativação dos mastócitos
pelos antígenos proteicos e cobre os helmintos para que
estes sejam destruídos pelos eosinófilos. As células TH2
estimulam a produção de outros isótipos de anticorpos
que podem neutralizar os microrganismos e as toxinas,
mas não opsonizam os microrganismos para a
fagocitose ou ativam o complemento pela via clássica.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

59
As células TH17 produzem a citocina interleucina-17 (IL-
17), que induz a produção de quimiocinas e outras
citocinas a partir de diversas células, e estas recrutam
neutrófilos (e monócitos) no local da inflamação.
Algumas das citocinas formadas pelas células TH17,
principalmente a IL-22, funcionam como uma barreira
epitelial no trato intestinal e outros tecidos.
DESENVOLVIMENTO DOS SUBGRUPOS T H 1, T H 2 E
T H 17
O desenvolvimento desses subgrupos é um
processo regulado pelos estímulos que as células T
CD+ virgens recebem quando encontram antígenos
microbianos.
Cada subtipo é desenvolvido em resposta a melhor
forma de combater os patógenos para os quais são
específicos.
O conjunto de citocinas secretadas por APC irá variar
dependendo dos tipos de microrganismos, portanto a
diferenciação das vias de células T CD4+ e os
subgrupos de células T efetoras geradas são
determinados pela natureza da infecção.
Também, cada um dos subconjuntos de células T
efetoras produz citocinas que se amplificam e inibem os
demais subgrupos. Assim, cada tipo de resposta se
torna cada vez mais polarizada com a estimulação
prolongada. A diferenciação destes subgrupos está
associada à ativação de fatores de transcrição que
estimulam a produção de várias citocinas.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
Os fatores de transcrição mais importantes para os três
subgrupos são T-bet, GATA-3 e RORγT para TH1, TH2
e TH17, respectivamente. Eles trabalham em conjunto
com fatores de transcrição chamados transdutores de
sinais e ativadores de transcrição (STAT, do inglês,
signal transducers and activators of transcription)
induzida por citocinas.
Após ativação pelo antígeno e coestimuladores, as
células T auxiliares virgens podem diferenciar-se em
diversos subgrupos sob a influência de citocinas
produzidas no local da ativação.
As citocinas que induzem o desenvolvimento da TH1
incluem a interleucina-12 (IL-12), que é produzida
pelas células apresentadoras de antígenos (APC)
ativadas por microrganismos, como as células
dendríticas e os macrófagos, e interferon-γ (IFN-γ)
criado pelas células natural killer (NK).
Em resposta a muitas bactérias (especialmente as
bactérias intracelulares) e vírus, as células dendríticas e
os macrófagos produzem IL-12, e as células NK
produzem o IFN-γ. As células TH1 produzem o IFN-γ,
que não somente mata os microrganismos, mas também
promove mais desenvolvimento de TH1 e inibe o
desenvolvimento de células TH2 e TH17. Assim, IFN-γ
polariza ainda mais a resposta ao subgrupo TH1.
As células TH2 são induzidas pela IL-4, a qual pode
ser produzida pelas próprias células T e por outras
células, como mastócitos. Parece que se um
microrganismo infeccioso não elicitar a produção de IL-
12 pelas APC, como pode ocorrer com helmintos, as
próprias células T produzem IL-4. Assim, os helmintos
podem estimular os mastócitos e eosinófilos s secretar
IL-4, o que expande a resposta Th2.
A diferenciação de TH17 é acionada pelo fator
transformante de crescimento-β (TGF-β), que pode
ser criado por diversos tipos de células, em conjunto
com citocinas inflamatórias, como IL-6, IL-1, e IL-23,
que podem ser produzidas pelas APC. Um detalhe
importante é que essas interleucinas são liberadas pelos
macrófagos e células dendríticas em resposta ao ataque
de fungos e algumas bactérias.
Os principais fatores de transcrição envolvidos na
diferenciação de células T auxiliares incluem T-bet (para
células TH1), GATA-3 (para células TH2) e RORγT (para
células TH17), atuando em conjunto com o transdutor de
sinal ativado pelas citocinas e as proteínas ativadoras de
transcrição (STAT).
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8 + EM CTL
Os linfócitos T CD8+ ativados por um antígeno e por
coestimuladores diferenciam-se em linfócitos T
citotóxicos que são capazes de destruir as células
infectadas que expressam o antígeno. Os CTL
destroem células infectadas por proteínas secretoras
que entram nas membranas das células infectadas e
facilitam a entrada de enzimas que induzem a apoptose
das células infectadas.
60
DESENVOLVIMENTO DE LINFÓCITOS T DE MEM ÓRIA
Uma parte dos linfócitos T ativados por antígenos
diferencia-se em células T de memória de longa vida.
Após a erradicação do patógeno, algumas células de
memória podem persistir nos tecidos linfoides, em
barreiras mucosas, na pele e na circulação. Mas para
permanecerem vivas, precisam da liberação de IL-7.
Apesar de se manterem vivas, essas células não
continuam a produzir citocinas e repostas a antígenos,
mas esperam um momento de segunda infecção para
iniciarem uma resposta rápida.
Um subgrupo de células T de memória, chamadas de
células de memória central, povoa os tecidos linfoides
e é responsável pela rápida expansão clonal após a
reexposição ao antígeno. Outro subgrupo, chamado de
células de memória efetoras, localiza-se na mucosa e
em outros tecidos periféricos e medeia as funções
efetoras rápidas após a reintrodução do antígeno a
esses locais.
DECLÍNIO DA RESPOSTA IMUNE
Após o estágio da infecção e combate dos patógenos e
células danificadas, é necessário que o corpo retorne à
homeostase. Para isso, as células que antes estavam
ativas por causa do estímulo dos antígenos têm dois
caminhos possíveis: se tornam células de memória, ou
sofrem apoptose. Esse declínio leva em média uma a
duas semanas após a erradicação da infecção.
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE
MEDIADA POR CÉLULAS T
A defesa do hospedeiro em que os linfócitos T servem
como células efetoras é denominada imunidade
mediada por células. As respostas imunes mediadas
por células começam pela ativação de células T virgens
que proliferam e se diferenciam em células efetoras.
Essas células T efetoras eliminam os microrganismos
associados a células, com frequência agindo em
cooperação com macrófagos e com outros leucócitos.
TIPOS DE REAÇÕES IMUNES MEDIADAS POR
CÉLULAS T
Dois tipos de reações imunes mediadas por células
são designados para eliminar diferentes tipos de
microrganismos. As células T auxiliares CD4+
secretam citocinas que recrutam e ativam outros
leucócitos para fagocitar (ingerir) e destruir
microrganismos.
As células T citotóxicas CD8+ (CTL, do inglês, cytotoxic
T lymphocytes) matam qualquer célula infectada
contendo proteínas microbianas no citosol ou no núcleo,
eliminando os reservatórios celulares de infecção. As
infecções microbianas podem ocorrer em qualquer
ponto do corpo, e alguns patógenos infecciosos são
capazes de infectar células do hospedeiro e de viver
dentro delas.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS T EM REA ÇÕES IMUNES
MEDIADAS POR CÉLULAS
Em primeiro lugar, células T virgens têm de migrar entre
o sangue e os tecidos linfoides em todo o corpo até
encontrar células dendríticas em um linfonodo ou no
baço que apresentem os antígenos reconhecidos por
células T. Segundo, depois que as células T virgens são
ativadas e se diferenciam em clones expandidos de
células T efetoras, essas células T têm de migrar de
volta aos locais de infecção, nos quais elas funcionam
destruindo microrganismos.
A migração das células T virgens e das células T
efetoras é controlada por três famílias de proteínas –
selectinas, integrinas e quimiocinas – que regulam a
migração de todos os leucócitos.
As células T virgens expressam a molécula de
adesão celular L-selectina (CD62L) e o receptor para
quimiocinas CCR7, que medeiam sua migração
seletiva para os linfonodos por vasos
especializados designados como vênulas
endoteliais altas (HEV, do inglês, high endothelial
venules), localizadas nas zonas T dos tecidos linfoides.
As HEV possuem células endoteliais especializadas que
expressam carboidratos que se ligam à L-selectina e
também quimiocinas, produzidas unicamente nos
tecidos, linfoides que fixam CCR7. Após interações da
célula T virgem com a HEV (mediada pela L-selectina),
o que possibilita a ligação de CCR7 com quimiocinas.
O receptor CCR7 manda sinais para o meio intracelular
de modo a ativar a integrina LFA-1 (antígeno associado
à função leucocitária-1) na célula virgem a se ligar ao
seu ligante ICAM-1 na HEV, ocasionando a sua parada.
Essas células T saem, então, do vaso pelas junções
endoteliais e permanecem na zona de células T do
linfonodo devido às quimiocinas aí presentes. Em
consequência disso, muitas células T virgens
transportadas pelo sangue em uma HEV migram para a
61
zona de células T do estroma linfonodal. Isso acontece
constantemente em todos os linfonodos e tecidos
linfoides de mucosa no corpo. As células T efetoras não
expressam CCR7 nem L-selectina e por isso não são
atraídas para os linfonodos.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
O fosfolípide esfingosina 1-fosfato (S1P) facilita a
saída dos linfócitos T. Os níveis de S1P no sangue e
na linfa são mais altos que no interior dos linfonodos.
Isso faz com que as células que apresentarem mais
receptores fluam com mais facilidade para fora dos
linfonodos. Na doença inflamatória esclerose múltipla,
o fármaco fingolimod (derivado do fungo Isaria sinclairii
que ataca ninfas de cigarras) inibe a saída dos linfócitos.
Assim que uma infecção se inicia, as citocinas, como o
TNF, estimulam as células epiteliais a expressar mais E-
selectinas e P-selectinas, assim como ligantes para
ICAM-1 e VCAM-1 (ligante de VLA-4). Dessa forma,
linfócitos T ativados, que expressam grandes
quantidades de glicoproteínas ligantes para E-
selectinas, P-selectinas LFA-1 e VLA-4.
Quando os linfócitos passam pelos vasos que
expressam mais selectinas, iniciam o processo de
rolagem e reconhecem quimiocinas liberadas por
macrófagos e se ligam mais firmemente à membrana.
O direcionamento das células T efetoras a um local
de infecção é independente do reconhecimento de
antígenos, mas linfócitos que reconhecem
antígenos microbianos são retidos e ativados
preferencialmente no local.
FUNÇÕES EFETORAS DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES
CD4+
Estudos feitos com animais identificaram que a
imunidade contra infecção intracelular podia ser
transferida graças às células T, mas não por causa dos
anticorpos. Logo, a imunidade mediada por célula é
aquela que pode ser transferida de um animal imunizado
para um não imunizado, de forma com que são os
macrófagos que agem induzindo a morte dos
patógenos.
PERFIL T H 1
Imunologia Básica, Abbas, 2014
O principal papel desse perfil é reconhecer os antígenos
associados aos macrófagos e ativá-los mediante à
ligação de CD40 ao CD40L e liberação de IFN-γ. Isso
ocorre quando o macrófago ingere os microrganismos,
formando os complexos do fagolisossomo, de forma a
degradar as proteínas do patógeno e expressar
fragmentos em moléculas de MHC classe II. Quando se
ligam, com a ligação auxiliar do CD40 e liberação de
IFN, o macrófago inicia a ativação de vias de transcrição
de citocinas (que estimulam a diferenciação das CT) e
toxinas para os patógenos.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
62
A reação de produção persistente de resposta imune e
ativação de linfócitos e macrófagos pode ser gerada,
também, ao se injetar proteína de microbiana na pele de
um indivíduo sensibilizado, o que é descrito como
reação de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH).
Se os macrófagos possuírem patógenos dentro de
membranas ao invés de no citoplasma, as células T
CD4+ estimulam a produção de substâncias
microbicidas.

PERFIL T H 17
Essas células induzem outras células a secretar
citocinas e ajudam no recrutamento de neutrófilos e
eosinófilos. Além disso, estimulam a produção de
defensinas (antimicrobianos), manutenção da
integridade das membranas e estimulam resposta com
reação vascular, gerando inflamação. As T H17 são
importantes para a resposta a fungos e baactérias.

OBS.: a diferença da inflamação da resposta inata para

a mediada por células T é que a última geralmente é
mais duradoura, e está também relacionada à
hipersensibilidade.

PERFIL T H 2
Esse perfil estimula a inflamação rica em eosinófilos, Imunologia Básica, Abbas, 2014
que é importante para a defesa de helmintos e
MECANISMOS DE EVASÃO À RESPOSTA POR CÉLULA
nematódeos. Esse subgrupo libera IL-5 (que ativa
eosinófilos), IL-4 (que estimula a produção de IgE) e IL-
10 (que inibe a ativação clássica dos macrófagos).

A ativação alternativa dos macrófagos se dá sob a

presença de IL-4, IL-10 (inibem a via clássica) e IL-13,
que estimula os macrófagos à produção de receptores
de manose e fatores de crescimento que estimulam os
fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno e
levando à fibrose, importante para o reparo tecidual após
o dano tecidual.
FUNÇÕES EFETORAS DOS MACRÓFAGOS T
CITOTÓXICOS CD8+
Células T CD8+ identificam as proteínas apresentadas
pelo MHC classe I presente em células infectadas pelo
seu receptor TCR e pelo correceptor CD8. Essas células
T expressam várias integrinas, para que fixem seus
ligantes nas células-alvo.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

REFERÊNCIAS
Imunologia Básica, Abbas, 2014 1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia Básica. 4. ed. 2014
A granzima ativa a via das caspases. Isso leva à via
apoptótica, que culmina com a destruição da célula-alvo.
63
PROBLEMA 4

Patologia Básica, Robbins, 2013

RESPOSTA INFLAMATÓRIA A inflamação é mediada por sinais químicos oriundos

A inflamação é uma resposta protetora que envolve
células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas
e outros mediadores e destinada a eliminar a causa
inicial da lesão celular, bem como as células e
tecidos necróticos que resultam da lesão original e
iniciar o processo de reparo. Normalmente, as
moléculas e as células de defesa do hospedeiro,
incluindo leucócitos e proteínas plasmáticas,
circulam no sangue, e o objetivo da reação
inflamatória é trazê-las para o local da infecção ou
da lesão tecidual.
das células dos tecidos infectados ou com dano. PAMPs
e DAMPs em geral são reconhecidos e induzem a
liberação de citocinas e outras substâncias. Leucócitos
são estimulados a se moverem para essas regiões e
tentam remover os agentes lesivos por fagocitose, que,
em alguns casos, pode causar lesão em células sadias.
As manifestações externas da inflamação, chamadas de
sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor
(vermelhidão), tumor (inchaço), dor (dolor) e perda de
função (functio laesa).

Existem dois tipos básicos de inflamação: a aguda (de

curta duração e caracterizada pelo extravasamento de
líquido e proteínas plasmáticas e acúmulo de leucócitos,
principalmente neutrófilos) e a crônica (com duração que
varia de dias a anos, caracterizada por influxo de
linfócitos e macrófagos com proliferação vascular
associada e fibrose).

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Patologia Básica, Robbins, 2013
64
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro a
invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela
mesma pode causar lesão tecidual.

Os principais componentes da inflamação são a reação

vascular e a resposta celular; ambas são ativadas por
mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de
várias células. As etapas da resposta inflamatória
podem ser lembradas como os cinco erres: (1)
reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos
leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação
(controle) da resposta e (5) resolução (reparo).

O resultado da inflamação aguda é a eliminação do

estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o
reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta
em inflamação crônica. A inflamação aguda é uma
resposta rápida que leva ao aumento da concentração
de leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da
lesão. Possui dois componentes principais:
• Alterações vasculares, que levam ao aumento
do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e aumento
da permeabilidade do vaso, que leva ao
Patologia Básica, Robbins, 2013 –Adaptado
extravasamento de proteínas plasmáticas.
Também ocorre a facilitação da migração de
Ambos os tipos de receptores induzem a expressão de
leucócitos.
moléculas que deflagrarão uma resposta de inflamação
• Alterações celulares: migração dos leucócitos
aguda. A IL-1 é um importante mediador do
(principalmente neutrófilos) e acúmulo na região
recrutamento de leucócitos.
da lesão e sua ativação.
A gota (doença articular) é causada pela deposição de
Esse tipo de inflamação pode ocorrer por estímulos cristais de urato, os quais são ingeridos por fagócitos e
advindos de infecções, trauma, necrose tecidual, ativam o inflamossomo, resultando na produção de IL-1
corpos estranhos e reações imunológicas (também e inflamação aguda.
chamadas de reações de hipersensibilidade).As
Estudos recentes mostraram que cristais de colesterol e
células necróticas, os microrganismos e as substâncias
ácidos graxos livres também ativam o inflamossomo,
estranhas são reconhecidos por meio de receptores, sugerindo que a IL-1 exerce um papel nas doenças
como o TLR (para microrganismos) e os inflamossomos comuns, como a aterosclerose (associada ao depósito
(dano celular, principalmente). de cristais de colesterol nas paredes vasculares) e
obesidade associada a diabetes tipo 2. Esses achados
permitem a possibilidade de tratamento dessas doenças
bloqueando-se a IL-1, da mesma forma com o
tratamento da gota.

EVENTOS VASCULARES
A vasodilatação é induzida por mediadores químicos
como a histamina (descrita mais adiante) e é a causa de
eritema e estase do fluxo sanguíneo.

O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela

histamina, bradicina (e cininas em geral), leucotrienos e
outros mediadores que produzem aberturas entre as
células endoteliais; por lesão endotelial direta ou
induzida por leucócito e pelo aumento da passagem de
líquidos através do endotélio, que pode ocorrer por
contração das células endoteiais; o aumento da
permeabilidade vascular permite a entrada de leucócitos
e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da
lesão do tecido; o líquido que extravasa dos vasos
sanguíneos resulta em edema.

65

Patologia Básica, Robbins,2013
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos
participam também da resposta inflamatória. Na
inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a
drenagem do fluido do edema, dos leucócitos e restos
celulares do espaço extravascular.
EVENTOS CELULARES
Uma das principais funções da resposta aguda é o
recrutamento de leucócitos para o combate.
Normalmente, os leucócitos fluem rapidamente no
sangue e, na inflamação, eles têm de ser parados e
levados ao agente agressor ou ao local da lesão
tecidual, sítios tipicamente extravasculares.
A sequência de eventos no recrutamento dos leucócitos
da luz vascular para o espaço extravascular consiste em
Patologia Básica, Robbins,2013
(1) marginação e rolagem ao longo da parede do vaso;
(2) aderência firme ao endotélio; (3) transmigração entre
as células endoteliais e (4) migração para os tecidos
intersticiais, em direção a um estímulo quimiotático.
O aumento da porosidade dos capilares deixa o sangue
mais concentrado, graças ao extravasamento de líquido
rico em proteínas. Com isso, o sangue fica mais viscoso
e flui mais lentamente, processo chamado de estase.
Com isso, eritrócitos menores começam a se mover
mais rapidamente e os leucócitos, por serem maiores,
tendem a se dirigir para zonas circundantes mais
distantes do centro do vaso, processo chamado de
marginalização.
Na parede do vaso, esses leucócitos se ligam a
proteínas na membrana de células da parede celular que
foram estimuladas por citocinas a liberarem receptores
de adesão. Transitoriamente, se desprendem desses
receptores e se ligam a outros mais adiante. Esse
processo é denominado rolamento.
As moléculas de adesão relacionadas a esse processo
são as selectinas. São componentes de leucócitos que
reconhecem açúcares, por isso chamado de lectina. Os
três membros dessa família são a E-selectina (também
chamada CD62E), expressa nas células endoteliais; a
P-selectina (CD62P), presente no endotélio e nas
plaquetas; e a L-selectina (CD62L), na superfície da
maioria dos leucócitos. As selectinas ligam-se a
oligossacarídeos (p. ex., sialil-Lewis X nos leucócitos)
que estão ligados às glicoproteínas semelhantes à
mucina, em várias células.
66
 Patologia Básica, Robbins,2013
Após a expressão de IL-1 e TNF, ativam o aumento da
expressão de ligantes para integrinas – ICAM-1
(molécula 1 de adesão intercelular), a qual se liga às
integrinas LFA-1 (CD11a/ CD18) e antígeno macrófago
1 (isto é, Mac-1 CD11b/CD18) e VCAM-1 (molécula 1 de
adesão vascular ), que se liga à integrina VLA-4.
Depois de se prender à parede epitelial, algumas
moléculas se desprendem e os leucócitos se espremem
em direção às junções epiteliais, em um movimento
chamado diapedese. Isso permite que as células saiam
dos vasos.
Após o extravasamento, os leucócitos migram em
direção ao local da lesão ou infecção, ao longo de um
gradiente químico, processo chamado de quimiotaxia.
Substâncias exógenas e endógenas podem atuar como
fatores quimiotáticos para os leucócitos e incluem:
• Produtos bacterianos, particularmente os
peptídeos com terminal N-formil-metionil.
• Citocinas, especialmente as pertencentes à
família das quimiocinas.
• Componentes do sistema complemento, em
particular o C5.
• Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo
do ácido araquidônico (AA), particularmente o
leucotrieno B4 (LTB4).
Os leucócitos se movem projetando pseudópodes que
se ancoram na MEC e puxam a célula na direção da
projeção. A direção desse movimento é especificada
pela alta densidade de receptores de quimiocina na
margem dianteira da célula. Assim, os leucócitos se
movem para os sítios onde são necessários e lá são
retidos.
Na maioria das formas de inflamações agudas, os
neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório,
durante as primeiras 6-24 horas, sendo substituídos por
monócitos em 24-48 horas. Provavelmente, essa
diferença se dá porque os neutrófilos são os mais
abundantes no sangue e se ligam mais facilmente às
integrinas. A explicação para o protagonismo, em
segundo momento, dos monócitos se dá no fato de que,
após ativados, no tecido, os monócitos tem vida superior
a dos neutrófilos. Os neutrófilos predominam no
infiltrado inflamatório, durante as primeiras 6-24 horas,
sendo substituídos por monócitos em 24-48 horas.
Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido
extravascular, onde estão localizados os patógenos
infecciosos ou tecidos lesados, e são ativados para
executar suas funções.
O recrutamento dos leucócitos é um processo de
múltiplas etapas, consistindo em aderência transitória e
rolagem no endotélio (mediadas por selectinas),
aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas) e
migração por entre os espaços interendoteliais.
Várias citocinas promovem expressão de selectinas e
ligantes de integrina no endotélio (TNF, IL-1), aumentam
a afinidade das integrinas por seus ligantes
(quimiocinas) e promovem a migração direcional dos
leucócitos (também quimiocinas); muitas dessas
citocinas são produzidas pelos macrófagos do tecido e
outras células que respondem aos patógenos ou tecidos
lesados. Os neutrófilos predominam no infiltrado
inflamatório inicial e são depois substituídos pelos
macrófagos.
Após esse processo de migração, os macrófagos
precisam ser ativados para exercerem suas funções.
Algumas delas são:
• Fagocitose de partículas.
• Destruição intracelular de micróbios e células
mortas fagocitados, por substâncias produzidas
nos fagossomos, incluindo espécies reativas do
oxigênio e do nitrogênio e enzimas lisos-
sômicas.
• Liberação de substâncias que destroem
micróbios extracelulares e células mortas, em
grande parte as mesmas substâncias pro-
duzidas dentro das vesículas fagocíticas. Um
mecanismo recentemente descoberto pelo qual
os neutrófilos destroem microrganismos
extracelulares é a formação de “armadilhas”
extracelulares.
• Produção de mediadores, incluindo as citocinas
e os metabólitos do ácido araquidônico, que
amplificam a reação inflamatória, por
recrutamento e ativação de mais leucócitos.
67
 Patologia Básica, Robbins,2013
O reconhecimento da partícula, molécula, célula ou
microrganismo a ser fagocitado se dá graças à ação de
opsoninas, que são marcadores para a fagocitose.
Alguns exemplos são os anticorpos IgG, resíduos da
degradação da proteína C3 do sistema complemento e
lectinas de ligação a carboidratos chamadas colectinas,
que se ligam a carboidratos da parede celular dos
microrganismos.
Os leucócitos expressam receptores para opsoninas
que facilitam a rápida fagocitose dos micróbios
revestidos. Esses receptores incluem o receptor Fc para
IgG (chamado FcγRI), receptores para os fragmentos 1
e 3 do complemento (CR1 e CR3) e receptores de C1q
para as colectinas.
Após englobadas pelos pseudópodes, uma série de
reações ocorre:
• O englobamento e o reconhecimento dão
origem ao surto oxidativo, também chamado
de burst respiratório. Esse surto é
caracterizado pelo consumo de oxigênio
elevado, quebra de glicose e aumento da
produção de ERO (espécies reativas de
oxigênio).
• A formação de metabólitos do oxigênio aumenta
a ação de um NADPH-oxigenase chamada
oxidase de fagócito, que oxida NADPH e no
processo libera superóxido. Esse oxigênio
reativo é convertido em peróxido e ambas as
espécies reativas destroem os micróbios por
sua ação como radical livre.
As quantidades produzidas de H2O2 são geralmente
insuficientes para destruir a maioria das bactérias
(embora a formação de superóxido e do radical hidroxila
o seja). No entanto, os lisossomas dos neutrófilos
(chamados de grânulos azurófilos) contêm a enzima
mieloperoxidase (MPO), que, na presença de um
haloide como o Cl−, converte H2O2 em HOCl• (radical
hipocloroso). O HOCl• é um potente oxidante e agente
antimicrobiano (o NaOCl é o ingrediente ativo nos
alvejantes) que destrói bactérias por halogenação ou por
oxidação de proteínas e lipídios.
Os microrganismos mortos são, então, degradados por
enzimas lisossomais, chamadas hidrolases ácidas. É
provável que a mais importante para o combate a
bactérias é a elastase.
Na incapacidade do leucócito em liberar seu conteúdo
na vesícula fagocíticas, como no caso do não
fechamento dos pseudópodes em redor ao patógeno, no
de materiais que não podem ser facilmente digeridos
(como membranas basais glomerulares), causa a
liberação de enzimas lisossômicas no espaço
extracelular.
Entretanto, vale a pena lembrar que existem outras
substâncias importantes presentes nos grânulos dos
leucócitos, como a proteína bactericida que aumenta
a permeabilidade (causando ativação da fosfolipase e
degradação dos fosfolipídios da membrana), a lisozima
(que causa degradação do revestimento de oligos-
sacarídeos das bactérias), a proteína básica principal
(importante constituinte do grânulo do eosinófilo,
citotóxica para os parasitas) e as defensinas (peptídeos
68
que destroem micróbios criando poros em suas
membranas).
ARMADILHAS EXTRACELULARES DOS NEUTRÓFILOS
(NETS)
Neutrófilos podem liberar o conteúdo de seus núcleos,
associados a proteínas antimicrobicidas dos seus
grânulos, formando uma rede que prende os
microrganismos em fibrilas formadas pela cromatina
nuclear. Isso serve como um recurso importante para
proteção contra patógenos infecciosos e mediadores
inflamatórios como quimiocininas, citocinas, proteínas
do complemento e ERO. Existem indícios que
proteínas nucleares das NETs estejam relacionadas
com as fontes de antígenos em doenças autoimunes
como o lúpus.

Patologia Básica, Robbins,2013

Em alguns casos, os leucócitos podem causar dano

tecidual em regiões circundantes às lesões. Isso ocorre
em situações em que há perda de tecido (infarto do
miocárdio), doença autoimune ou ação exacerbada do
sistema imune a substâncias ambientais não tóxicas,
como no caso da asma.

As causas mais comuns de inflamações defeituosas são

a supressão da medula óssea causada por tumores e
quimioterapia ou radiação (que diminui o número de
leucócitos) e doenças metabólicas como diabetes (que
causa funções anormais nos leucócitos).

Patologia Básica, Robbins,2013

69
 Patologia Básica, Robbins,2013
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda apresenta um dos três resultados:
• Resolução: regeneração e reparo. Quando não
há dano muito grande e o corpo dá conta de
iniciar o processo de degradação e destruição
dos mediadores químicos, normalização do
grau de dilatação dos vasos, diminuição da
migração de leucócitos e apoptose das células
de defesa ativadas. Além disso, os leucócitos
começam a liberar substâncias inibidoras da
inflamação e também citocinas que estimulam a
criação de vasos sanguíneos sobre a região
lesada.
• A inflamação crônica pode suceder a
inflamação aguda se o agente nocivo não é
removido. Em alguns exemplos, os sinais de
inflamação crônica podem estar presentes
desde o início da lesão (p. ex., em infecções
virais ou respostas imunes a antígenos
próprios).
• Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após
destruição tecidual substancial (como na
formação de abscesso) ou quando a inflamação
atinge tecidos que não se regeneram e são
substituídos por tecido conjuntivo. Em órgãos
nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido
conjuntivo, na tentativa de curar a lesão ou
como consequência de inflamação crônica, o
resultado é a fibrose, que pode comprometer
significativamente a função.
MORFOLOGIA DA INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação serosa é caracterizada pelo
extravasamento de um fluido aquoso, relativamente
pobre em proteína que, dependendo do local da lesão,
se origina do soro sanguíneo ou das secreções de
células mesoteliais que revestem as cavidades
peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha cutânea por
queimadura ou infecção viral é um exemplo.
A inflamação fibrinosa ocorre como consequência de
lesões mais graves, resultando em maior
permeabilidade vascular que permite a moléculas
grandes (como o fibrinogênio) atravessarem a barreira
endotelial. Por exemplo, a organização de um exsudato
fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial
fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e
restringe a função do miocárdio.
A inflamação supurativa (purulenta) e a formação de
abscesso são caracterizadas pela presença de grande
quantidade de exsudato purulento (ou pus) consistindo
em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema.
Certos microrganismos (p. ex., estafilococos) induzem
essa supuração localizada e, por isso, são chamados de
piogênicos (formadores de pus).
Uma úlcera é um defeito local ou escavação da
superfície de um órgão ou tecido que é produzida por
necrose das células e desprendimento (esfacelamento)
do tecido inflamatório necrótico.
70
MEDIADORES QUÍMICOS E REGULADORES DA
INFLAMAÇÃO
Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas
células no local da inflamação ou circular no plasma
(sintetizados pelo fígado), como precursores inativos
que são ativados no local da inflamação.
Patologia Básica, Robbins,2013
As ações da maioria dos mediadores são estreitamente
reguladas e de curta duração. Uma vez ativados e
liberados das células, os mediadores se decompõem
rapidamente (p. ex., os metabólitos do ácido
araquidônico) ou são inativados por enzimas (p. ex., a
cininase inativa a bradicinina) ou são removidos (p. ex.,
antioxidantes removem metabólitos tóxicos do oxigênio)
ou são completamente inibidos (proteínas inibidoras do
complemento).
71
MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS
No local da inflamação, os macrófagos teciduais, os
mastócitos e as células endoteliais, bem como os
leucócitos recrutados do sangue para o local, são
capazes de produzir diferentes mediadores da
inflamação.
AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas vasoativas são armazenadas em
mastócitos e em outras células, sendo uma das
primeiras a serem liberadas.
A histamina é produzida, principalmente, por
mastócitos adjacentes aos vasos, plaquetas e pelos
basófilos, além de algumas outras células. Causa
dilatação arteriolar, contração do endotélio venular e
aumento da permeabilidade dos vasos.
É liberada sob a presença de reações envolvendo a
ligação de IgE em receptores Fc dos mastócitos,
fragmentos C3a e C5a do complemento (anafilatoxinas),
neuropeptídios (como a substância P), citocinas (IL-1 e
IL-8) ou lesão física com trauma ou calor.
A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador
vasoativo pré-formado, encontrado primariamente nos
grânulos das plaquetas e liberado durante a agregação
plaquetária (Capítulo 3). Ela induz a vasoconstrição
durante a coagulação. É produzida principalmente em
alguns neurônios e células enterocromafins, é um
neurotransmissor e regula a motilidade intestinal.
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO (AA):
PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS
Os metabólitos do AA também chamados eicosanoides
(por serem derivados do carbono 20 dos ácidos graxos,
do grego eicosa, “vinte”) podem mediar praticamente
cada etapa da inflamação. São estimuladas pelo
processo inflamatório e inibidos por inibidores da
inflamação.
Prostaglandinas e tromboxanos. Os produtos da via
da cicloxigenase incluem as prostaglandinas E2 (PGE2),
PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e tromboxano A2
(TXA2), cada uma derivada da ação de uma enzima
específica sobre um intermediário.
As plaquetas contêm a enzima tromboxano-sintetase,
portanto, o TXA2, que é um potente agente de
agregação plaquetária e vasoconstritor, é a principal PG
produzida nessas células. Por outro lado, as células
endoteliais não têm tromboxano-sintetase, mas contêm
prostaciclina-sintetase, responsável pela formação da
PGI2, um vasodilatador e potente inibidor da agregação
plaquetária. A PGD2 é o principal metabólito da via da
cicloxigenase nos mastócitos; em conjunto com PGE2 e
PGF2α (que se distribuem mais amplamente), causa
vasodilatação e potencializa a formação de edema. As
PGs também estão envolvidas na patogenia da dor e
febre na inflamação; a PGE2 aumenta a sensibilidade à
dor a uma variedade de outros estímulos e interage com
citocinas para causar febre.
Patologia Básica, Robbins,2013
Leucotrienos. Os leucotrienos são produzidos pela ação
da 5-lipoxigenase, principal enzima metabolizante do
AA, predominante nos neutrófilos. A primeira etapa da
síntese gera o leucotrieno A4 (LTA4), que por sua vez
origina o LTB4 ou LTC4. O LTB4 é produzido pelos
neutrófilos e alguns macrófagos, e é um potente agente
quimiotático para neutrófilos. O LTC4 e seus metabólitos
subsequentes, LTD4 e LTE4, são produzidos
principalmente nos mastócitos e causam vaso-
constrição, broncoespasmo e aumento da
permeabilidade vascular.
DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS QUE BLOQUEIAM A
PRODUÇÃO DE PROSTAGLANDINA
A aspirina e a maioria das drogas anti-inflamatórias não
hormonais (AINEs), como o ibuprofeno, inibem a
atividade da cicloxigenase e, portanto, todas as sínteses
de PG (daí sua eficácia no tratamento da dor e da febre).
Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas
COX-1 e COX-2.
A COX-1 é produzida em resposta a um estímulo
inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos,
onde estimula a produção de prostaglandinas que
exercem função homeostática (p. ex., equilíbrio
hidroeletrolítico nos rins, citoproteção no trato
gastrintestinal).
A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos
inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos
normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram
desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem
a inflamação prejudicial mas não bloqueassem os
efeitos protetores das prostaglandinas produzidas
constitutivamente.
Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o
risco para doença cerebrovascular e cardiovascular,
provavelmente porque prejudicam a produção, pela
célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de
agregação plaquetária, mas conserva intacta a
produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de
TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os
glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios
potentes, atuam em parte inibindo a atividade da
fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos
lipídios de membrana.
72
Patologia Básica, Robbins,2013

73
RESUMO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Patologia Básica, Robbins,2013
O sistema complemento causa aumento da
permeabilidade vascular, vasodilatação
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
Originalmente nomeado por sua capacidade de agregar
plaquetas e causar a sua desgranulação, o fator de
ativação plaquetária (PAF) é outro mediador derivado
dos fosfolipídios, com amplo espectro de efeitos
inflamatórios. Ele é gerado a partir dos fosfolipídeos da
membrana de leucócitos, e é o acetil-gliceril-éter-
fosforilcolina. Além disso, causa dilatação dos vasos e
dos brônquios. Também pode suscitar a maioria das
reações da inflamação, incluindo o aumento da
aderência dos leucócitos, a quimiotaxia, a des-
granulação e o surto oxidativo.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
• Febre: citocinas (TNF, IL-1) estimulam a
produção de prostaglandinas no hipotálamo.
• Produção de proteínas de fase aguda: proteína
C reativa, outras; síntese estimulada por
citocinas (IL-6, outras) atuando nas células
hepáticas.
• Leucocitose: citocinas (CSFs) estimulam a
produção de leucócitos a partir de precursores
na medula óssea.
• Em algumas infecções graves, choque séptico;
queda da pressão sanguínea, coagulação
intravascular disseminada, anormalidades
metabólicas; induzidas por altos níveis de TNF.
REPARO TECIDUAL
A regeneração de tecidos é orientada pela proliferação
de células não lesadas (residuais) e substituição a partir
de células-tronco.
A proliferação celular ocorre quando células quiescentes
entram no ciclo celular. O ciclo celular é estreitamente
regulado por ativadores e inibidores, e contém pontos de
controle intrínsecos que evitam a replicação de células
anormais.
Os tecidos são divididos em lábeis, estáveis e
permanentes, de acordo com a capacidade proliferativa
de suas células.
Os tecidos que se dividem continuamente (lábeis)
contêm células maduras capazes de se dividir e células-
tronco que se diferenciam para substituir as células
perdidas.
As células-tronco de embriões (células ES) são
pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a
medula óssea, contêm células-tronco adultas capazes
de regenerar múltiplas linhagens celulares.
As células-tronco pluripotentes induzidas (células iPS)
são obtidas através da introdução de genes
característicos de células ES em células maduras. As
células iPS adquirem muitas características de células-
tronco.
74
AÇÃO DO CORTISOL COMO ANTI -INFLAMATÓRIO fármaco e ativa, por sua vez o fator inibidor Kb. Este, por
sua vez, inativa o NF-Kb, que seria responsável por
Inicialmente, observa-se a utilização de um
ativar a produção de citocinas antimicrobianas. Em
medicamento corticoide, que à priori, é um anti-
tentativa de contrabalancear a falta de respostas imunes
inflamatório, mas age como um imunossupressor.
adaptativas eficientes, a medula óssea passa a
Quando há uma infecção, o corpo normalmente
disponibilizar neutrófilos em fases precoces de
reconhece o patógeno, e, por meio do TLR, ativa o NF-
maturação (não segmentados), e isso leva à presença
kb (fator de transcrição NF kappa beta) e estimula a
do efeito de desvio à esquerda.
produção de citocinas pró-inflamatórias.
OBS.: Caiu na prova de imunologia da turma 75. O
No caso do uso de corticoides por períodos superiores a
Cortisol é muito importante tanto para a fisiologia
7 dias, como no caso da paciente, e em concentrações
quanto para a imunologia.
suficientes, induz o reconhecimento intracelular do

Fonte: Sanar Medicina

REFERÊNCIAS
1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia celular e molecular. 9. ed. 2019
2. KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.;
MITCHELL, R. N. Robbins. Patologia básica. 9.
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013;

75
PROBLEMA 5
BACTÉRIAS E ANTIBIÓTICOS
Os procariotos são agrupados em dois domínios
diferentes, Archea e Bacteria.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

DOMÍNIO BACTERIA
Apesar de conhecermos as bactérias por serem
causadoras de doenças e causarem transtornos
grandes em humanos, poucas delas realmente são
causadoras de problemas. MACETE: nome feminino:
gram-negativa, o resto, positivo. Excessão: Listeria-
feminino e gram-positiva.

PROTEOBACTÉRIAS IMPORTANTES
As proteobactérias, que incluem a maioria das
bactérias gram-negativas quimio-heterotróficas,
presumidamente surgiram de um ancestral fotossintético
comum. Elas são agora o maior grupo taxonômico
bacteriano. O nome Proteobacteria vem do deus
mitológico grego Proteus, que podia assumir diversas
formas.As proteobacterias sao separadas em cinco
classes designadas por letras gregas:
alfaproteobacterias, betaproteobacterias,
gamaproteobacterias, deltaproteo-bacterias e
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
epsilonproteobacterias.
76

Algumas que causam doenças em humanos:
Rickettsia: as riquétsias são alfaproteobactérias
parasitas intracelulares obrigatórias. São Gram-
negativas em forma de bastonete ou cocobacilos e
podem ser transmitidos pela picada de insetos ou
carrapatos. Causam uma série de doenças ao entrar no
citoplasma por induzir a fagocitose. Essas doenças
formam o grupo da febre maculosa (tifo epidêmico, tifo
murinho endêmico e febre maculosa das Montanhas
Rochosas).
Ehrlichia: As Ehrlichiae são alfaproteobactérias gram-
negativas parecidas com riquétsias e que vivem
obrigatoriamente dentro dos leucócitos. As espécies de
Ehrlichia são transmissíveis aos seres humanos por
carrapatos e causam a erliquiose, doença muitas vezes
fatal.
Bartonella: O gênero Bartonella contém vários
membros que são patógenos humanos. O membro mais
conhecido e Bartonella henselae, bacilo gram-negativo
que causa a doença da arranhadura do gato. É uma
alfaproteobactéria.
Brucella: As alfaproteobactérias Brucella são pequenos
cocobacilos sem motilidade. Todas as espécies de
Brucella são parasitos obrigatórios de mamíferos e
causam a doença brucelose. A capacidade de Brucella
de sobreviver a fagocitose, elemento importante das
defesas do corpo contra bactérias, é de interesse
médico.
Bordetella: O bastonete gram-negativo, aerobio e sem
motilidade, Bordetella pertussis, é de especial
importância. Esse patógeno perigoso e a causa da
coqueluche, ou tosse convulsa. É uma
betaproteobactéria.
Neisseria: As bactérias do gênero Neisseria são cocos
gram-negativos aeróbicos que, em geral, habitam as
membranas mucosas de mamíferos. As espécies
patogênicas incluem o gonococo Neisseria
gonorrhoeae, o agente causador da gonorreia e N.
meningitidis, o agente da meningite meningocócica.
Meningite: Algumas espécies podem causar
meningite bacteriana, como Neisseria meningitidis,
Streptococcus pneumoniae, Enterobacter sakazakii,
Haemophilus influenzae (em crianças).
Francisella: Francisella é um gênero composto por
pequenas gamaproteobactérias pleomórficas que
crescem apenas em meios complexos enriquecidos com
sangue ou extratos teciduais. Francisella tularensis
causa a doença tularemia.
Pseudomonas Um gênero muito importante,
Pseudomonas consiste em bastonetes gram-negativos
aeróbios que se locomovem através de um único flagelo
polar ou por tufos de flagelos. Gamaproteobactérias.
Sob determinadas condições, particularmente em
hospedeiros debilitados, a Pseudomonas aeruginosa
pode infectar o trato urinário, queimaduras e feridas,
além de causar infecções sanguíneas, abscessos e
meningite.
As Pseudomonas são muito resistentes e podem
sobreviver utilizando, como fonte de carbono, sabões e
adesivos de tampas de reagentes. Podem inclusive
sobreviver e crescer em antissépticos, como amônio
quaternário. Provavelmente isso se dá graças à
capacidade das porinas em suas membranas. As
bombas de efluxo são tão eficientes que podem eliminar
antibióticos de seu interior antes mesmo de começaram
a fazer efeito.
Moraxella: Os membros do gênero Moraxella são
cocobacilos aeróbios estritos – isto e, tem formato
intermediário entre cocos e bacilos. Moraxella lacunata
está relacionada à conjuntivite (inflamação da
conjuntiva, a membrana que cobre o olho e reveste as
pálpebras). Gamaproteobactérias.
Acinetobacter: Gamaproteobactérias aeróbias.
Geralmente presentes na água e no solo. A
Acinetobacter baumanii causa preocupação na
comunidade acadêmica por ficar resistente a antibióticos
muito rapidamente. É um micróbio oportunista que pode
estar presente em unidades de saúde.
Coxiella: a Coxiella burnetii é uma gamaproteobactéria
presente em carrapatos de boi e pode ser transmitida
para humanos por meio de leite infectado. Causa a febre
Q. Pode produzir estruturas semelhantes a endósporos
–mecanismo de sobrevivência da célula por meio da
criação de “célula dormente” com o material genético
muito bem embalado em várias camadas (endósporos
são mais comuns em gram-positivas, como membros
dos Clostridium e Bacillus) de forma a se proteger de
situações extremas de temperatura, radiação, poucos
nutrientes e até mesmo agentes químicos.
Vibrionalles: gamaproteobactérias do tipo bacilo
(curvado) gram-negativo anaeróbios facultativos. Um
patógeno importante e Vibrio cholerae, o agente
causador da cólera. A doença e caracterizada por uma
diarreia profusa e aquosa. V. parahaemolyticus causa
uma forma menos grave de gastrenterite.
Enterobacterias: Os membros da ordem
Enterobacteriales são bastonetes gram-negativos,
anaeróbios facultativos, que se locomovem por um
flagelo peritríquio. Esse nome reflete o fato de que eles
habitam o trato intestinal de seres humanos e outros
animais. A maioria das bactérias entéricas são
fermentadores ativos de glicose e outros carboidratos.
Gamaproteobactérias.
Escherichia A espécie bacteriana Escherichia coli e um
dos habitantes mais comuns do trato intestinal de seres
humanos e provavelmente e o organismo mais
conhecido da microbiologia. E. coli normalmente não é
patogênica. No entanto, ela pode ser uma causa de
infecções do trato urinário e determinadas linhagens
77
produzem enterotoxinas, que provocam a diarreia do
viajante e, ocasionalmente, doenças transmissíveis por
alimentos muito graves. Gamaproteobactérias.
Salmonella: Quase todos os membros desse gênero
são potencialmente infecciosos para animais de sague
quente. Um sorovar (subtipo diferente da mesma
espécie) como a Salmonella typhimurium não é uma
espécie, sendo mais corretamente denominado
Salmonella enterica sorovar typhimurium.
Gamaproteobactérias.
A febre tifoide, causada por Salmonella typhi, e a
doença mais grave causada por qualquer membro do
gênero Salmonella. Uma doença gastrintestinal menos
grave causada por outras salmonelas é chamada de
Salmonelose. A Salmonelose é uma das doenças
transmissíveis por alimentos mais comuns.
Shigella: As espécies de Shigella são responsáveis por
uma doença chamada de disenteria bacilar, ou
shigelose. Encontradas apenas em seres humanos.
Gamaproteobactérias.
Klebsiella: Os membros do gênero Klebsiella são
comumente encontrados no solo ou na água. A espécie
Klebsiella pneumoniae ocasionalmente causa uma
forma grave de pneumonia em seres humanos.
Gamaproteobactérias.
Serratia: Serratia marcescens e uma espécie
bacteriana diferenciada devido a sua produção de um
pigmento vermelho. Costuma causar infecções urinárias
e respiratórias em hospitais. Gamaproteobactérias.
Proteus: Esse gênero de bactéria está envolvido em
uma série de infecções do trato urinário e feridas.
Gamaproteobactérias.
Yersinia: Yersinia pestis causa a peste, a Peste Negra
da Europa Medieval. Gamaproteobactérias.
Enterobacter: Duas espécies de Enterobacter, E.
cloacae e E. aerogenes, podem causar infecções do
trato urinário e infecções hospitalares.
Gamaproteobactérias.
Cronobacter: Cronobacter é um gênero de bactérias
gram-negativas, em forma de bastonete, da família
Enterobacteriaceae. O representante da espécie é
Cronobacter sakazakii, previamente conhecido como
Enterobacter sakazakii. Esse organismo pode causar
meningite e enterocolite necrosante em lactentes.
Gamaproteobactérias.
Haemophilus Haemophilus é um genero
importantíssimo de bacterias patogenicas. Esses
organismos são encontrados nas membranas mucosas
do trato respiratório superior, na boca, na vagina e no
trato intestinal. A espécie mais conhecida que afeta os
seres humanos é Haemophilus influenzae, assim
denominada devido a uma crença errônea, muito antiga,
de que ela fosse a responsável pela influenza.
Gamaproteobactérias.
Haemophilus influenzae é responsável por diversas
doenças importantes. Tem sido causa comum de
meningite em crianças jovens e uma causa frequente de
dor de ouvido. Outras condições clinicas causadas por
H. influenzae incluem epiglotite (condição
potencialmente letal em que a epiglote fica infectada e
inflamada), artrite séptica em crianças, bronquite e
pneumonia. Haemophilus ducreyi é a causa da doença
sexualmente transmissível conhecida como cancroide.
Gamaproteobactérias.
As deltaproteobactérias estão mais relacionadas ao
ciclo do enxofre e bactérias predadoras de bactérias. As
betaproteobactérias se relacionam mais a doenças de
plantas.
Campylobacter: As bactérias Campylobacter são
vibriões microaerofílicos; cada célula tem um flagelo
polar. Uma espécie, C. fetus, causa aborto espontâneo
em animais domésticos. Outra espécie, C. jejuni, é a
principal causa de surtos de doença intestinal de origem
alimentar. Epsilonproteobactérias.
Helicobacter: As bactérias Helicobacter são bastonetes
curvos microaerofilicos com flagelos múltiplos. A
espécie Helicobacter pylori foi identificada como a causa
mais comum de ulceras pépticas em seres humanos e
uma das causas do câncer de estômago.
Epsilonproteobactérias.
BACTERIODETES IMPORTANTES
O filo Bacteroidetes inclui diversos gêneros de bactérias
anaeróbias. Entre eles, estão o gênero Bacteroides, um
habitante comum do trato intestinal humano, e o gênero
Prevotella, encontrado na boca humana.
Bacteroides As bactérias do gênero Bacteroides vivem
no trato intestinal humano em números que se
aproximam a 1 bilhão por grama de fezes. As infecções
causadas por Bacteroides geralmente resultam de
ferimentos ou cirurgias. Bacteroides são uma causa
frequente de peritonite, uma inflamação resultante de
uma perfuração intestinal.
SPPIROCHAETES IMPORTANTES
Treponema As espiroquetas incluem várias bactérias
patogênicas importantes. As espiroquetas mais
conhecidas pertencem ao gênero Treponema, que inclui
Treponema pallidum, a causa da sífilis.
Borrelia Os membros do gênero Borrelia causam a
febre recorrente e a doença de Lyme (irritação na pele
em forma de alvo), doenças graves que, em geral, são
transmissíveis por carrapatos ou piolhos.
Leptospira A leptospirose é uma doença geralmente
disseminada entre os seres humanos através da água
contaminada por espécies de Leptospira.
78
GRAM-POSITIVAS IMPORTANTES como o trato gastrintestinal, a vagina e a cavidade oral.
Duas espécies, Enterococcus faecalis e Enterococcus
As bactérias gram-positivas de baixo índice de G + C
faecium, são responsáveis por grande parte das
são classificadas no filo Firmicutes. Esse grupo inclui
infecções de feridas cirúrgicas e do trato urinário.
bactérias formadoras de endósporos importantes, como
os gêneros Clostridium e Bacillus. Também de extrema
Mycoplasma: Os micoplasmas são altamente
importância em microbiologia medica são os gêneros
alomórficos, uma vez que não possuem parede celular.
Staphylococcus, Enterococcus e Streptococcus.
O patogeno humano mais importante entre os
micoplasmas é M. pneumoniae, a causa de uma forma
Clostridium Os membros do gênero Clostridium são
comum de pneumonia branda.
anaeróbios obrigatórios. As doenças associadas aos
clostrídeos incluem o tétano, causado por C. tetani; o
As bactérias gram-positivas com alto índice de G + C
botulismo, causado por C. botulinum; e a gangrena
estão incluídas no filo Actinobactéria.
gasosa, causada por C. perfringens e outros clostrídeos.
C. perfringens também e a causa de uma forma comum
Mycobacterium: As microbactérias são bastonetes
de diarreia de origem alimentar. C. difficile é um
aeróbios, não formadores de endósporos. O nome
habitante do trato intestinal que pode causar diarreia
myco, que significa semelhante a fungo, originou-se de
grave.
sua exibição ocasional de um crescimento filamentoso.
As microbactérias incluem os patógenos importantes
Bacillus Em geral, as bactérias do gênero Bacillus são
Mycobacterium tuberculosis, que causa a tuberculose, e
bastonetes que produzem endósporos. Bacillus
M. leprae, que causa a hanseníase.
anthracis causa o antraz, uma doença que ataca o gado,
ovelhas e cavalos, e que pode ser transmissível para os
Corynebacterium: As corinebactérias (coryne= forma
seres humanos. Bacillus cereus é uma bactéria comum
de clava) tendem a ser pleomórficas e sua morfologia
no meio ambiente e ocasionalmente e identificada como
muitas vezes varia com a idade das células. A especie
a causa de intoxicação alimentar, sobretudo em
mais conhecida é Corynebacterium diphtheriae, o
alimentos contendo amido, como o arroz.
agente causador da difteria.
Staphylococcus Os estafilococos costumam ocorrer
Propionibacterium: são capazes de produzir ácido
em agregados na forma de cacho de uva. S. aureus
propiônico. Propionibacterium acnes é uma bactéria
produz muitas toxinas que contribuem para a
comumente encontrada na pele humana, sendo
patogenicidade da bactéria, aumentando sua
considerada a principal causa bacteriana de acne.
capacidade de invadir o corpo e danificar os tecidos. A
infecção com esse tipo de bactéria é comum em
Gardnerella: Gardnerella vaginalis é uma bactéria que
hospitais, já que ela pode adquirir resistência a
causa uma das formas mais comuns de vaginite (é uma
antibióticos muito rapidamente. A S. aureus produz a
gram-variável).
toxina responsável pela síndrome do choque toxico,
uma infecção grave caracterizada por febre alta, vômitos
Actinomyces: O gênero Actinomyces consiste em
e, às vezes, morte. S. aureus também produz uma
anaerobios facultativos que são encontrados na boca e
enterotoxina que causa vomito e náuseas quando
na garganta de seres humanos e animais. Uma espécie,
ingerida; ela e uma das causas mais comuns de
Actinomyces israelii, causa a actinomicose, doença que
intoxicação alimentar.
causa a destruição de tecidos, geralmente afetando a
Streptococcus: Os membros do gênero Streptococcus cabeça, o pescoço e os pulmões.
são bactérias gram-positivas esféricas que comumente
aparecem em cadeias. São causadoras de transtornos Nocardia: O gênero Nocardia assemelha-se
diversos. morfologicamente aos Actinomyces; entretanto, essas
bactérias são aeróbias. Algumas espécies, como a
Streptococcus pyogenes, também conhecido como Nocardia asteroides, ocasionalmente causam uma
estreptococos beta-hemoliticos do grupo A. Entre as infecção pulmonar crônica, de difícil tratamento. N.
doenças causadas por S. pyogenes estão a febre asteroides também e um dos agentes causadores do
escarlatina, a faringite (dor de garganta), erisipela, micetoma, uma infecção localizada destrutiva nos pês e
impetigo e a febre reumática. O fator de virulência mais nas mãos.
importante é a proteína M da superfície bacteriana, por
meio da qual desviam de fagócitos. Streptococcus OBS.: As espécies de Streptomyces sao importantes
agalactiae, se encontra no grupo beta-hemolítico B. porque produzem a maioria dos antibióticos. Isso
Essa é a única espécie que apresenta o antígeno do levou a um estudo intensivo do gênero – existem
grupo B e é a causa de uma importante doença de cerca de 500 espécies descritas.
recém-nascidos, a septicemia neonatal. Streptococcus
mutans, é um não beta-hemolítico que é a principal Esses organismos são estritamente aeróbicos. Eles,
causa das caries dentarias com frequência, produzem enzimas extracelulares que
permitem a utilização de proteínas, polissacarídeos
Enterococcus: Os enterococos são adaptados a áreas (como o amido e a celulose) e muitos outros materiais
do corpo ricas em nutrientes, mas pobres em oxigênio, orgânicos encontrados no solo.

79
1944 – Selman Abraham Waksman e colaboradores
isolaram a estreptomicina de uma cepa Streptomyces, a
primeira droga efetiva contra o bacilo da tuberculose.
Estreptomicina é um antibiótico aminoglicosídeo
produzido pelo Streptomyces griseus ctinomicetos solo.
Atua através da ligação à subunidade ribossómica 30S
de organismos susceptíveis e perturbar os passos de
iniciação e alongamento da síntese de proteínas.
Os cocos são arredondados e podem se ajuntar
formando diplococos, estreptococos (em cadeia),
tétrades, cocobacilos ou sarcinas.
Os bacilos são bactérias em forma de bastão e essa
palavra também pode representar um gênero, Bacillus,
desde que escrito em itálico.
As espirais podem ser vibriões (bastões curvos),
espirilos (helicoidais), ou espiroquetas (helicoidais e
flexíveis).

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

A CÉLULA PROCARIÓTICA
A maioria das bactérias varia de 0,2 a 2 µm de diâmetro
e de 2 a 8 µm de comprimento. Elas podem ter formato
de esfera (cocos, que significa frutificação), de bastão
(bacilos, que significa bastonete ou bengala) e de
espiral.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

80
Geralmente, a forma que adquirem é determinada pela
genética (monomórfica), mas podem apresentar outras,
como no caso das Rhizobium e Corynebacterium, que
são geneticamente pleomórficas.

COMPONENTES DE MEMBRANA
Glicocálice: O glicocálice bacteriano é um polímero
viscoso e gelatinoso que está situado externamente à
parede celular e é composto por polissacarídeo,
polipeptídio ou ambos. Sua composição química varia
amplamente entre as espécies. É produzido
internamente e depois exteriorizado. Se for presente e
aderida firmemente à toda parede celular, é denominada
cápsula. Ela permite fixação, também.

Em algumas espécies, a presença da cápsula define sua

virulência, já que essa característica se relaciona à
capacidade de resistir ao macófago. Por exemplo,
Bacillus anthracis produz uma cápsula de ácido d-
glutâmico. Somente as encapsuladas causam o antraz.
Outro exemplo envolve Streptococcus pneumoniae, o
qual causa pneumonia apenas quando as células se
encontram protegidas por uma cápsula polissacarídica.

Flagelos: são longos apêndices filamentosos que

servem para a propulsão das bactérias e as células que
não tem essas estruturas, são chamadas de atríquias.

Os flagelos podem ser peritríquios (distribuídos ao

longo de toda a célula) ou polares (em uma ou ambas
as extremidades da célula). No caso de flagelos polares,
eles podem ser monotríquios (um único flagelo em um
polo da célula), lofotríquios (um tufo de flagelos saindo
de um polo da célula) ou anfitríquios (flagelos em
ambos os polos da célula).

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

Filamentos axiais (endoflagelos): são exclusivos

das espiroquetas (como, por exemplo, o Treponema
pallidum, causador da sífilis). Servem para locomoção e
se originam nas extremidades das células, sob uma
bainha externa.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

O flagelo é subdividido em três porções principais:

filamento (região longa), gancho (segura o filamento) e
corpo basal (prende essa estrutura à parede celular).
Vale salientar que as bactérias gram-negativas
possuem, no corpo basal de seus flagelos, dois pares de
anéis, que estão na parte mais interna e externa,
respectivamente. As gram-positivas apresentam apenas
o par de anéis mais interno.

Os flagelos de procariotas se movimentam por rotação

(no sentido horário ou anti-horário), enquanto os de
eucariotos se movimentam de forma ondulante.
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
81
Fímbrias e pili: ambas as estruturas consistem em uma
proteína disposta em formato helicoidal, chamada pilina.
As fímbrias podem ocorrer nos polos ou estarem
distribuídas uniformemente na superfície. Auxiliam a
adesão da célula ao corpo de hospedeiros, o que facilita
a promoção de colônias.
Os pili (singular pilus) são geralmente mais longos do
que as fímbrias e há apenas um ou dois por célula, e se
relacionam à motilidade pulsante e à troca de material
genético.
PAREDE CELULAR
A parede celular é composta de peptideoglicano
(também chamada da mureína) e tem função de impedir
a ruptura de células bacterianas quando a pressão de
água for maior no interior do que no exterior. O
peptideoglicano consiste em um dissacarídeo ligado por
polipeptídeos de forma a criar uma rede que protege
toda a célula.
A porção dissacarídea é formada por monossacarídeos
denominados N-acetilglicosamina (NAG) e ácido N-
acetilmurâmico (NAM).
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
NAG e NAM são ligadas em filas de 10 a 65 açúcares
para formar um esqueleto de carboidratos. Fileiras
subsequentes são unidas por polipeptídios e formam
ligações peptídicas que variam, mas sempre
apresentam ligações de cadeias laterais tetrapeptídicas.
Os aminoácidos ocorrem em um padrão alternado de
formas D e L. As cadeias laterais podem se ligar,
ocasionalmente, umas às outras por meio de pontes
cruzadas de peptídeo.
A Penicilina (a maioria das gram-negativas não é tão
sensível à penicilina) age interferindo na ligação final das
cadeias de fileiras de peptideoglicano através das
pontes cruzadas peptídicas, de forma que a parede
celular fica instável e fraca, o que ocasiona a lise celular.
COLORAÇÃO DE GRAM
A coloração de Gram foi desenvolvida em 1884 pelo
bacteriologista dinamarquês Hans Christian Gram. Ela é
um dos procedimentos de coloração mais úteis, pois
classifica as bactérias em dois grandes grupos: gram-
positivas e gram-negativas.
Para esse processo, um esfregaço (pequena quantidade
de matéria orgânica sobre uma lâmina) fixado em calor
é coberto com corante básico púrpura, que geralmente
é cristal violeta. Assim que todas as células estiverem
coradas, a coloração é chamada primária.
Após isso, o corante é lavado e o esfregaço é coberto
com um mordente (auxilia a manutenção da cor), que é
o iodo. Após essa etapa, tanto as gram-positivas quanto
as gram-negativas aparecem em violeta-escura ou
púrpura.
A seguir, a lâmina é lavada com o álcool, que atua como
um agente descorante, quer remove a cor de algumas
espécies, mas não de outras. O álcool é lavado e a
lâmina é corada com Safranina, um corante básico
vermelho. O esfregaço é então lavado, seco com papel
e levado ao microscópio.
As bactérias que apresentarem coloração são
denominadas gram-positivas e as que não
apresentarem cor, gram-negativas.
A diferença de cor se dá por causa das características
de membrana de cada uma das células. Na positiva,
existe uma parede celular mais espessa, e os cristais e
o iodo conseguem passar facilmente pela membrana.
Entretanto, dentro das células (nos dois tipos), ambos se
ligam e se tornam uma molécula maior, o que impede a
sua saída. Quando lavadas com álcool, as gram-
positivas não perdem seu corante, enquanto as gram-
negativas, que tem uma fina camada contendo
lipopolissacarídeos, perdem os lipídeos da superfície
com a lavagem. Isso cria aberturas na membrana que
facilitam a perda do corante, tornando a célula incolor.
Somente com a aplicação da safranina elas adquirem
coloração levemente rosada.
PAREDES CELULARES GRAM-POSITIVAS
Na maioria das bactérias gram-positivas, a parede
celular consiste em muitas camadas de peptideoglicano,
formando uma estrutura rígida e espessa. O espaço
entre a membrana plasmática e a parede celular é
chamada de espaço periplasmático.
Além disso, as paredes celulares das bactérias gram-
positivas contêm ácidos teicoicos, que consistem
principalmente em um álcool (como o glicerol ou ribitol)
e fosfato. Existem duas classes de ácidos teicoicos: o
ácido lipoteicoico, que atravessa a camada de
peptideoglicano e está ligado à membrana plasmática, e
o ácido teicoico da parede, o qual está ligado à camada
de peptideoglicano.
Graças ao grupo fosfato, os ácidos teitoicos conseguem
se ligar e controlar o movimento de cátions para dentro
e fora da célula. Também, conferem especificidade
antigênica à parede, o que torna possível identificar
bactérias gram-positivas por meio de exames
laboratoriais.
82
PAREDES CELULARES GRAM-NEGATIVAS espécie e de espécies intimamente relacionadas, como,
por exemplo, as bactérias patogênicas Salmonella e
As paredes celulares de bactérias gram-negativas
Shigella.
possuem uma ou poucas camadas de peptideoglicano e
uma membrana externa. O peptideoglicano está ligado
Também, a microbiota normal do intestino grosso pode
a lipoproteínas na membrana externa e está localizada
ser eliminada pelo uso prolongado de antibióticos. Isso
no periplasma.
pode favorecer um ambiente em que a C. difficile, que
normalmente não consegue se estabelecer nesse local,
Elas possuem pequena quantidade de peptideoglicano,
se multiplique, suas toxinas sejam reconhecidas pelo
o que facilita a ruptura da membrana, que é composta
organismo e cause transtornos como diarreias leves e
por lipopolissacarídeos (LPS), lipoproteínas e
até mesmo colite pseudomembranosa.
fosfolipídeos. A carga negativa da membrana é
importante fator de evasão a fagocitose e nas ações do
A relação entre a microbiota normal e o hospedeiro é
complemento. O LPS tem três componentes, o lipídeo A
chamada de simbiose, uma relação na qual um dos
(endotoxina), o cerne polissacarídeo e polissacarídeo O.
organismos é dependente do outro. Na relação
Sendo esse último um importante pois se projeta para
simbiótica chamada comensalismo, um dos dois se
fora da membrana e pode ser utilizado para diferenciar
beneficia enquanto um é “indiferente”, como por
diferentes sorovares.
exemplo Staphylococcus epidermidis, que habita a pele,
corinebactérias, que habitam a superfície do olho e
A membrana externa também fornece uma barreira
determinadas micobactérias saprofíticas (ou saprófitas,
contra a ação de detergentes, metais pesados, sais
segundo o Google), que habitam o ouvido e genitálias
biliares, determinados corantes, antibióticos (p. ex.,
externas.
penicilina) e enzimas digestórias como a lisozima.
MICROBIOTA NORMAL Mutualismo é a relação que beneficia ambos, como as
E. coli, que depende de nutrientes do intestino grosso e,
Antes de nascer, os seres humanos não apresentam em troca, sintetiza vitamina K e algumas do complexo B.
micróbios. O primeiro contato ocorre com lactobacilos
presentes na vagina que começam a se multiplicar antes Essa organização em relações simbióticas é
do parto e, consequentemente, também por causa do interessante, porém, podem se modificar em situações
leite, se tornam os principais microrganismos presentes específicas. A E. coli, apesar de ser benéfica enquanto
no intestino do bebê. no intestino grosso, pode causar meningite quando
presente na medula espinha, infecções urinárias
A partir da ingestão de outros alimentos, bactérias enquanto no trato urinário, infecção pulmonar, enquanto
diferentes começam a colonizar o intestino, como a E. nas vias aéreas, ou abcessos, em feridas. Esse tipo de
Coli, presente até o final da vida e, em resposta a microrganismo é chamado de patógeno oportunista.
estímulos diversos, podem aumentar ou diminuir sua
população. POSTULADOS DE KOCH
1. O mesmo patógeno deve estar presente em todos os
Os microrganismos que habitam mais ou menos
casos da doença.
permanentemente no organismo, mas não produzem
2. O patógeno deve ser isolado do hospedeiro doente e
doença em condições normais, são chamados de
cultivado em cultura pura.
microbiota normal ou flora normal.
3. O patógeno obtido da cultura pura deve causar a
doença quando inoculado em um animal de laboratório
Os que passam dias, ou até semanas no organismo, e
suscetível e saudável.
depois desaparecem, são chamados de microbiota
4. O patógeno deve ser isolado do animal inoculado e
transiente.
deve ser, necessariamente, o organismo original.
Os fatores que determinam o local de fixação desses
Existem exceções a esses postulados, que se referem a
microrganismos variam. Por exemplo, o tipo de nutriente
microrganismos que possuem aspectos nutricionais
necessário, o pH, a disponibilidade de oxigênio ou
únicos que impedem seu cultivo, como o Treponema
dióxido de carbono, salinidade e luz solar, são fatores
pallidum, ou Mycobacterium leprae, que nunca foram
determinantes. Também, fatores mecânicos como
cultivados em meio artificial.
movimentação excessiva, passagem de fluidos e
concentração de defesas como o muco podem impedir
Outro problema é o de doenças que são causadas por
a aderência a determinado local.
patógenos diferentes e geram os mesmos sinais e
sintomas, como no caso da nefrite, das pneumonias, nas
Uma vez estabelecida, a microbiota normal auxilia o
meningites e as peritonites.
organismo na proteção a patógenos, fato que é
chamado de antagonismo microbiano ou exclusão
Por outro lado, alguns patógenos podem causar
competitiva. Um exemplo, é a microbiota vaginal, que
doenças diferentes, como por exemplo o Mycobacterium
mantém o pH em torno de 4 e impede a proliferação de
tberculosisis, associado a doenças dos pulmões, da
C. albicans, um fungo causador de vaginite. Outro
pele, dos ossos e dos órgãos internos. Logo, vai contra
exemplo é a E. coli, que libera bacteriocinas, proteínas
a ideia de um patógeno como causador de uma doença
que inibem o crescimento de bactérias da mesma
específica como regra geral.
83
FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
Os fármacos antimicrobianos podem ser bactericidas
(destroem os micróbios diretamente, interferindo na
síntese da parede celular ou inibem enzimas
importantes) ou bacteriostáticos (impedem o
crescimento dos micróbios por inibir a síntese de
proteínas). Na bacteriostase, as próprias defesas do
hospedeiro, como a fagocitose e a produção de
anticorpos, normalmente destroem o microrganismo.
AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INTERFEREM NA
SÍNTESE OU NA AÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO
SULFONAMIDAS
Dogmak, na década de 1930, antes da penicilina, utilizou
prontosil, um pró-fármaco inativo que, metabolizado in
vivo, gera um produto ativo, a sulfanilamida. Os únicos
fármacos sulfonamidas ainda correntemente utilizados
como antibacterianos sistêmicos são o sulfametoxazol
(em geral, combinado com trimetoprima, como
cotrimoxazol), sulfassalazina (mal absorvida no trato
gastrointestinal, utilizada para tratar a colite ulcerosa e a
doença de Crohn). Também existem outros, como
prasugrel, inibidor da ativação das plaquetas e
acetazolamida, inibidor da anidrase carbônica.
Essa classe de medicação é composta por inibidores
competitivos da enzima di-hidropteroato sintetase, que
utiliza o ácido paraminobenzóico (PABA), que é um
precursor na síntese de ácido fólico, que é importante
para a síntese de DNA e RNA. Esses medicamentos não
funcionam em presença de pus, já que as bactérias
podem usar as purinas e tidimina diretamente, sem
precisar produzir o ácido fólico.
TRIMETOPRIMA
Assim como o antimalárico pirimetamina, esse é um
medicamento antagonista do ácido fólico. Além de
combater bactérias, também atua contra protozoários e,
muitas vezes, esse fármaco é aplicado junto ao
sufametoxazol, já que ambas atuam impedindo a
síntese de folato.
Farmacologia – Rang Dale – 8ª Ed
Aplicações clínicas:
• Em combinação com trimetoprima
(cotrimoxazol) no caso de Pneumocystis carinii
(agora conhecida por P. jirovecii) para
tratamento de toxoplasmose e nocardiose.
• Em combinação com pirimetamina para
tratamento da malária resistente aos fármacos e
da toxoplasmose.
• Nas doenças inflamatórias do intestino: é
utilizada a sulfassalazina (combinação
sulfapiridina-ácido aminossalicílico).
• Em feridas infectadas (sulfadiazina de prata
aplicada topicamente).
ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA SÍNTESE DE PARECDE
CELULAR
PENICILINAS
As penicilinas são geralmente combinadas com outros
antibióticos e mantém importância crucial na
quimioterapia antibacteriana, porém podem ser
destruídas por enzimas amidases e β-lactamases,
sendo que essas representam a principal forma de
resistência a esse antibiótico.
Todos os beta-lactâmicos agem impedindo a síntese de
proteoglicano. Se ligam às proteínas de ligação à
penicilina nas bactérias e inibem as transpeptidases que
ligam os peptídeos por cruzamento.
As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina
(penicilina G) e congêneres, incluindo a
fenoximetilpenicilina (penicilina V). O problema é que
elas são muito suscetíveis a enzimas que as degradam.
Também existem as resistentes às β-lactamases (p. ex.,
Meticilina, flucloxacilina, temocilina) e penicilinas de
largo espectro (p. ex., ampicilina, amoxicilina).
CEFALOSPORINAS E CEFAMICINAS
As cefalosporinas e as cefamicinas são antibióticos β-
lactâmicos, inicialmente isoladas a
partir de fungos. Apresentam o mesmo mecanismo de
ação das penicilinas.
CARBAPENEMOS
Os carbapenemos são uma classe de antibióticos _-
lactâmicos em que um átomo de carbono é substituído
por um átomo de enxofre e uma ligação dupla é
adicionada ao núcleo da penicilina. Esses antibióticos
inibem a síntese da parede celular e têm um espectro de
atividade extremamente amplo. Um representante
desse grupo é a Primaxina, combinação de imipenem e
cilastatina.
MONOBACTAMOS
Outro método de evitar os efeitos da penicilinase é
mostrado pelo aztreonam, que é o primeiro membro de
uma nova classe de antibióticos. O espectro de atividade
do aztreonam é surpreendente para um composto
relacionado à penicilina – antibiótico que apresenta
toxicidade excepcionalmente baixa e afeta apenas
84
determinadas bactérias gram-negativas, incluindo as
pseudomonadas e E. coli.
GLICOPEPTÍDEOS
A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo, e a
teicoplanina é semelhante, embora com maior duração
de ação. A vancomicina inibe a síntese da parede
celular. É principalmente efetiva contra as bactérias
Gram-positivas. A vancomicina não é absorvida no
intestino e é administrada apenas por via oral no
tratamento de infecções gastrointestinais por C. difficile.
A vancomicina vem sendo considerada a última linha de
defesa antibiótica no tratamento de infecções por
Staphylococcus aureus que são resistentes a outros
antibióticos.
Bacitracina A bacitracina (nome derivado de sua
origem, bactéria do gênero Bacillus isolada de um
ferimento de uma meninachamada Tracy) é um
antibiótico polipeptídico efetivo principalmente contra
bactérias gram-positivas, como estafilococos e
estreptococos. A bacitracina inibe a síntese da parede
celular bacteriana em uma fase anterior àquela em que
a penicilina e a cefalosporina agem. Ela interfere na
síntese das fitas lineares dos Peptideoglicano. Seu uso
é restrito à aplicação tópica para infecções superficiais.
ANTIBIÓTICOS ANTIMICOBACTERIANOS
A parede celular dos Mycobacterium é diferente por
incorporar ácidos micólicos. Incluem causadores da
tuberculose e hanseníase.
A isoniazida (INH) é um fármaco antimicrobiano
sintético altamente eficiente contra Mycobacterium
tuberculosis. O efeito principal da INH é a inibição da
síntese de ácido micólico.
O etambutol é um fármaco efetivo apenas contra
micobactérias. Aparentemente, o fármaco inibe a
incorporação de ácido micólico à parede celular.
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
O cloranfenicol inibe a formação de ligações peptídicas
nas cadeias nascentes de polipeptídeos pela reação
com a porção 50S do ribossomo procarioto 70S. O
antibiótico é relativamente barato e tem amplo espectro
de ação, sendo frequentemente utilizado em locais onde
custos baixos são essenciais. O seu pequeno tamanho
molecular permite a difusão para áreas do organismo
que são inacessíveis a muitos outros fármacos. O
problema é que esse fármaco suprime a medula óssea.
Outros antibióticos que inibem a síntese proteica pela
ligação ao mesmo sítio ribossomal atingido pelo
cloranfenicol são a clindamicina e o metronidazol. A
clindamicina está associada ao tratamento de diarreias
vinculadas ao Clostridium difficile.
As tetraciclinas formam um grupo de antibióticos de
amplo espectro intimamente relacionados que são
produzidos por espécies de Streptomyces. Eles não
interferem na atividade dos ribossomos de mamíferos
por não penetrarem de forma eficiente nas células
eucarióticas intactas. Entretanto, pelo menos pequenas
quantidades do fármaco podem entrar nas células do
hospedeiro, o que justifica o fato de patógenos
intracelulares, como clamídias e riquétsias, serem
sensíveis às tetraciclinas.
As células eucarióticas têm ribossomos 80S, ao passo
que as células procarióticas têm ribossomos 70S. A
diferença na estrutura ribossomal é a razão da
toxicidade seletiva dos antibióticos que afetam a síntese
de proteínas.
Os macrolídeos formam um grupo de antibióticos que
recebeu este nome devido à presença de um anel
lactônico macrocíclico. A eritromicina é o fármaco de
escolha no tratamento da legionelose, pneumonias por
micoplasma e diversas outras infecções. Outros
macrolídeos recentemente disponíveis incluem a
azitromicina e a claritromicina. Comparadas à
eritromicina, elas apresentam um maior espectro
antimicrobiano e são capazes de penetrar melhor nos
tecidos.
Estreptograminas o surgimento de patógenos
resistentes à vancomicina constitui um sério problema
médico. Uma das respostas para esse problema pode
estar associada a um grupo singular de antibióticos, as
estreptograminas. O primeiro desses fármacos a ser
liberado, Synercid, é uma combinação de dois peptídeos
cíclicos, a quinupristina e a dalfopristina, que têm uma
relação distante com os macrolídeos.
DANOS À MEMBRANA PLASMÁTICA
A interferência nesse processo é a base do mecanismo
de ação de diversos antibióticos e antimicrobianos.
Exemplos de antimicrobianos de sucesso que têm como
alvo a síntese de ácidos graxos incluem o fármaco da
tuberculose, isoniazida, e o antibacteriano doméstico,
triclosano.
LIPOPEPTÍDEOS
Um antibiótico lipopeptídico eficaz apenas para
bactérias gram-positivas é a daptomicina (Cubicin). O
seu uso é aprovado para determinadas infecções
cutâneas. O mecanismo de ação aparente consiste em
atacar a membrana da célula bacteriana, e a resistência
é incomum.
A polimixina B é um antibiótico bactericida eficiente
contra bactérias gram-negativas. Durante muitos anos,
ela foi um dos poucos fármacos disponíveis para uso no
tratamento de infecções causadas por bactérias do
gênero Pseudomonas.
Tanto a bacitracina quanto a polimixina B estão
disponíveis em pomadas antissépticas, nas quais elas
geralmente são associadas à neomicina,
aminoglicosídeo de amplo espectro. Em uma rara
exceção à regra, esses antibióticos não necessitam
de uma prescrição.
85
INIBIDORES DA SÍNTESE DE ÁC IDOS NUCLEICOS exercer um efeito bactericida único, pela inibição
seletiva de uma enzima (DNA-girase) necessária para a
Rifamicinas O derivado mais conhecido da família de
replicação do DNA.
antibióticos das rifamicinas é a rifampicina. Esses
fármacos são estruturalmente relacionados aos
As fluoroquinolonas são divididas em dois grupos,
macrolídeos e inibem a síntese de mRNAs. Sem dúvida,
cada um apresentando um espectro de atividade
a utilização mais importante das rifampicinas é contra
progressivamente mais amplo. As primeiras gerações
micobactérias, no tratamento da tuberculose e da
incluem os fármacos norfloxacina e ciprofloxacina,
hanseníase. Uma característica valiosa desse fármaco
ambos amplamente utilizados. Este último é mais
é sua capacidade de penetrar tecidos e alcançar
conhecido por seu nome comercial, Cipro, e pelo seu
concentrações terapêuticas no líquido cerebrospinal e
uso em infecções por antraz.
em abscessos.
Um grupo mais recente de fluoroquinolonas inclui a
Quinolonas: No início da década de 1960, foi
gemifloxacina e a moxifloxacina. Esses antibióticos, com
desenvolvido o fármaco sintético, chamado de ácido
exceção da moxifloxacina, frequentemente são os
nalidíxico –, o primeiro do grupo de antimicrobianos,
fármacos de escolha para o tratamento de infecções
denominado quinolonas. Ele ficou conhecido por
urinárias e também para certos tipos de pneumonia

Microbiologia – Tortora –12ªEd

Microbiologia – Tortora –12ªEd

86
87
 Microbiologia – Tortora –12ªEd.
MECANISMOS MICROBIANOS DE PATOGENICIDADE
Aderência: capacidade do patógeno de se ligar aos
tecidos do hospedeiro por meio de adesinas ou ligantes.
A Streptococcus mutans, bactéria que desempenha um
papel fundamental na cárie dentária, liga-se à superfície
dos dentes através de seu glicocálice. Podem entrar no
corpo pela via parenteral, ou seja, por feridas na pele.
Número de micróbios invasores e virulência: A
virulência de um microrganismo frequentemente é
expressa como DI50 (dose infectante para 50% de uma
amostra da população). O número 50 não é um valor
absoluto; ele é usado para comparar a virulência relativa
sob condições experimentais. O Bacillus anthracis pode
causar infecções por três diferentes portas de entrada.
A DI50 via pele (antraz cutâneo) é de 10 a 50
endósporos; a DI50 para o antraz por inalação é de
10.000 a 20.000 endósporos; e a DI50 para o antraz
gastrintestinal é a ingestão de 250.000 a 1.000.000
endósporos. Esses dados demonstram que o antraz
cutâneo é significativamente mais fácil de ser adquirido
do que as formas inalatória ou gastrintestinal. Um estudo
de Vibrio cholerae demonstrou que a sua DI50 é de 108
células; contudo, se o ácido estomacal é neutralizado
com bicarbonato, o número de células necessárias para
causar uma infecção diminui significativamente.
A potência de uma toxina frequentemente é expressa
como DL50 (dose letal para 50% de uma amostra da
população). Por exemplo, a DL50 para a toxina
botulínica em camundongos é de 0,03 ng/kg;1 para a
toxina Shiga, 250 ng/kg; e para a enterotoxina
estafilocócica, 1.350 ng/kg.
Cápsulas: Conformação da camada externa do
patógeno, de forma a impedir a ação de macrófagos em
fagocitá-los. Isso aumenta a virulência deles. Entretanto,
mesmo a natureza química impedindo a o
reconhecimento de macrófagos, o corpo pode produzir
anticorpos que opsonizam as membranas e permitem a
fagocitose.
Uma bactéria que deve a sua virulência à presença de
uma cápsula polissacarídica é o Streptococcus
pneumoniae, o agente causador da pneumonia
pneumocócica.
Componentes da membrana: Por exemplo,
Streptococcus pyogenes produz uma proteína resistente
ao calor e à acidez, chamada de proteína M. A bactéria
Neisseria gonorrhoeae cresce no interior das células
epiteliais e dos leucócitos humanos. Essas bactérias
usam suas fímbrias e outras proteínas externas,
denominadas Opa, para aderir às células do hospedeiro.
O lipídeo ceroso (ácido micólico) que constitui a parede
celular de Mycobacterium tuberculosis também aumenta
a virulência do organismo, conferindo resistência à
digestão por fagócitos e permitindo até mesmo que a
bactéria se multiplique no interior desses fagócitos.
Enzimas: alguns patógenos conseguem produzir
enzimas que degradam material entre as células e
podem induzir o coágulo sanguíneo. Por exemplo,
88
alguns Staphylococcus conseguem produzir
coagulases, que são enzimas que coagulam o
fibrinogênio no sangue, que serve para as proteger da
ação de defesas do hospedeiro. Outro exemplo são as
cinases produzidas por estreptococos, que servem para
digerir os coágulos de fibrina que tentam isolar esse
patógeno. Hialuronidase é uma enzima capaz de
hidrolisar o ácido hiarulônico, que une células do corpo,
especialmente em tecidos conectivos, logo, pode estar
relacionada a necrose de feridas. Outra enzima, a
colagenase, produzida por diversas espécies de
Clostridium, facilita a disseminação da gangrena
gasosa. A colagenase quebra a proteína colágeno, que
forma os tecidos conectivos de músculos e de outros
órgãos e tecidos.

Como defesa contra a aderência de patógenos a

superfícies mucosas, o organismo produz uma classe de
anticorpos, chamados de IgA. Entretanto, alguns
patógenos possuem a capacidade de produzir enzimas,
chamadas de proteases IgA, que podem destruir esses
anticorpos. A bactéria N. gonorrhoeae tem essa
habilidade, assim como a N. meningitidis, o agente
causador da meningite meningocócica, e outros
micróbios que infectam o sistema nervoso central.

Variação antigênica: a imunidade adaptativa responde

a antígenos específicos ou à infecção, por meio de
anticorpos que se ligam a esses antígenos. Entretanto,
para fugir do reconhecimento específico, alguns
patógenos podem alterar seus antígenos de membrana,
inclusive por meio de genes alternativos.

Penetração no citoesqueleto das células do

hospedeiro: Linhagens de Salmonella e E. coli entram
em contato com a membrana plasmática das células do
hospedeiro. Isso causa uma alteração drástica na
membrana no ponto de contato. Os micróbios produzem
proteínas de superfície, chamadas de invasinas, que
causam o rearranjo dos filamentos de actina do
citoesqueleto celular próximos ao ponto de contato
bacteriano.
MECANISMOS DE DANO AO HOSPEDEIRO
Se o patógeno supera as defesas do hospedeiro, o
microrganismo pode danificar as células de quatro
formas básicas:
1. Utilizando os nutrientes do hospedeiro.
2. Causando danos diretos à região próxima ao local da
invasão.
3. Produzindo toxinas, que são transportadas pelo
sangue e pela linfa, que danificam sítios distantes do
local inicial da invasão.
4. Induzindo reações de hipersensibilidade.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

89
 Microbiologia – Tortora –12ªEd.
Superantigenos: Os superantígenos são antígenos que
provocam uma resposta imune muito intensa. Eles são
proteínas bacterianas. Por uma série de interações com várias
células do sistema imune, os superantígenos estimulam, de
forma não específica, a proliferação de células imunes
denominadas células T. Em resposta a essa estimulação, as
células T começam a liberar grandes quantidades de citocinas
que causam sintomas diversos, como febre, vômito, náuseas,
diarreia, e, às vezes, choque e morte. Estafilococos costumam
apresentar essa característica.
CHOQUE SÉPTICO
Choque é uma palavra geralmente utilizada para queda
de pressão com risco à vida. Choque séptico ocorre
quando antígenos estimulam os fagócitos a liberar TNF
(caquetina). Essa citocina se liga a células de vários
tecidos e altera seus metabolismos de formas diversas.
O choque séptico é caracterizado por colapso vascular,
coagulação intravascular disseminada e distúrbios
metabólicos. Esta síndrome se deve à sinalização do
TLR induzida pelo LPS ou ácido lipoteitoico, levando à
produção de TNF e outras citocinas, incluindo IL-12,
IFN-γ e IL-1. A concentração de TNF sérico pode ser
preditiva do resultado das infecções bacterianas graves.
O choque séptico pode ser reproduzido em animais
experimentais pela administração de LPS, ácido
lipoteitoico ou TNF.
Um dos efeitos do TNF é o dano aos capilares
sanguíneos; sua permeabilidade é aumentada, e eles
acabam perdendo grandes quantidades de fluidos. O
resultado é uma queda na pressão sanguínea que leva
ao choque. A pressão arterial baixa causa sérios efeitos
nos rins, nos pulmões e no trato gastrintestinal. Além
disso, a presença de bactérias gram-negativas, como o
Haemophilus influenzae do tipo b, no líquido
cerebrospinal causa a liberação de IL-1 e TNF. Essas
citocinas, por sua vez, provocam o enfraquecimento da
barreira hematencefálica que normalmente protege o
sistema nervoso central de infecções.
Quando causados por endotoxinas, são chamados de
choques endotóxicos. Outra consequência da presença
90
de endotoxinas é a ativação das proteínas envolvidas na
coagulação sanguínea, causando a formação de
pequenos coágulos. Esses coágulos obstruem os vasos
capilares, e o decréscimo no suprimento de sangue
resultante induz a morte tecidual. Essa condição é
conhecida como coagulação intravascular disseminada
(CID).
Os microrganismos representativos que produzem
endotoxinas incluem Salmonella typhi (o agente
causador da febre tifoide), Proteus spp. (frequentemente
envolvido em infecções urinárias) e Neisseria
meningitidis (o agente causador da meningite
meningocócica).
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
IMUNIDADE INATA CONTRA BACTÉRIAS
EXTRACELULARES
Os principais mecanismos de imunidade inata
contra bactérias extracelulares são a ativação do
complemento, a fagocitose e a resposta
inflamatória.
A ativação do complemento se dá graças ao
peptideoglicano (gram-positivas) e graças as LPs (gram-
negativas) ativam o complemento da via alternativa. As
que apresentarem manose, podem ativar a via da
lectina.
As endotoxinas não promovem a formação de
antitoxinas efetivas contra seu componente carboidrato.
Anticorpos são produzidos, porém eles tendem a não
controlar os efeitos da toxina; na verdade, em algumas
circunstâncias, esses anticorpos podem até mesmo
intensificar seu efeito.
Uma síndrome similar ao choque séptico pode ocorrer
como uma complicação de distúrbios não infecciosos,
tais como queimaduras graves, traumas, pancreatite e
outras condições sérias. Elas têm sido chamadas de
síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS).
Fagócitos (neutrófilos e macrófagos) possuem
receptores de superfícies, como os de manose,
scavenger, Fc (para opsoninas) e receptores de
complemento. Os antígenos microbianos ativam os
TLRs.
A imunidade humoral é uma importante resposta
imunológica protetora contra bactérias
extracelulares, funciona para bloquear a infecção,
para eliminar os microrganismos e para neutralizar
suas toxinas.
91
A neutralização é mediada pela alta afinidade dos na ativação dos fagócitos. O DNA bacteriano no citosol
isotipos IgG, IgM, IgA, esta última principalmente nos estimula as respostas do interferon tipo I através da via
lumens dos órgãos das mucosas. A opsonização é STING.
mediada por algumas subclasses de IgG e a ativação do
complemento é iniciada pela produção de IgM e As bactérias intracelulares ativam as células NK por
subclasses de IgG. induzir a expressão de ligantes de ativação de células
NK em células infectadas e pela estimulação da
Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares produção de IL-12 e IL-15 pelas células dendríticas e
também ativam as células T CD4+ auxiliares, que macrófagos e ambas são citocinas ativadoras da célula
produzem citocinas que induzem inflamação local, NK. As células NK produzem IFN-γ, que por sua vez
aumentam as atividades fagocíticas e microbicidas ativa os macrófagos e promove a morte da bactéria
de macrófagos e neutrófilos e estimulam a produção fagocitada.
de anticorpos. As respostas TH17 induzidas por estes
microrganismos recrutam neutrófilos e monócitos e,
assim, promovem a inflamação local em locais de
infecção bacteriana.
As bactérias também induzem respostas TH1, e o
interferon-γ (IFN-γ) produzido pelas células TH1 ativa os
macrófagos para destruir os microrganismos
fagocitados. Esta citocina também pode estimular a
produção de isotipos de anticorpos opsonizantes e de
ligação ao complemento.

Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

A principal resposta imunológica protetora contra

bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação
de fagócitos mediados por células T (imunidade
mediada por células). Essa é a resposta da
imunidade adaptativa.

As bactérias intracelulares tais como L. monocytogenes,

são fagocitadas pelos macrófagos e podem sobreviver
nos fagossomas e escapar para dentro do citoplasma.
As células T CD4+ respondem aos antígenos peptídicos
associados ao MHC de classe II derivados das bactérias
intravesiculares. Estas células T produzem IFN-γ, que
ativa os macrófagos a destruírem os microrganismos
nos fagossomas. As células T CD8+ respondem aos
peptídeos associados à classe I derivados de antígenos
citosólicos e destroem as células infectadas.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES

A resposta imunológica inata a bactérias
intracelulares consiste em fagócitos e nas células
NK, interações entre eles são mediadas por
citocinas (IL-12 e IFN-γ). A resposta imune adaptativa
típica para estes microrganismos é a imunidade
mediada por células, em que as células T ativam os
fagócitos para eliminar os microrganismos. A imunidade
inata pode controlar o crescimento bacteriano, mas a
eliminação das bactérias requer a imunidade adaptativa.

Fagócitos, inicialmente neutrófilos e posteriormente

macrófagos, ingerem e tentam destruir esses
microrganismos, mas as bactérias intracelulares
patogênicas são resistentes à degradação dentro de
fagócitos. Os produtos destas bactérias são
reconhecidos por TLR e por proteínas citoplasmáticas
da família dos receptores do tipo NOD (NLR), resultando Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
92
 REFERÊNCIAS
O M. tuberculosis é capaz de sobreviver no interior dos
macrófagos, pois os componentes de sua parede celular
inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os
lisossomos. Como resultado, as bactérias induzem as
respostas das células T de forma persistente. A ativação
prolongada das células T leva à formação de
granulomas, que podem cercar as bactérias e são
frequentemente associados a necrose central, chamado
de necrose caseosa, que é causada por produtos de
macrófagos tais como enzimas lisossomais e espécies
reativas de oxigênio.
1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia celular e molecular. 9. ed. 2019
2. TORTORA, G.J.; FUNKE, B.R.; CASE,
CL. Microbiologia. 12. ed., Porto Alegre: Artmed,
2017.
3. RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.
Farmacologia. 8ª ed.Rio de Janeiro: Elsevier,
2016.
4. Moriya T, Módena JLP. Assepsia e antissepsia:
técnicas de esterilização. Medicina (Ribeirão
Preto). 2008;41(3):265-73

MECANISMOS DE DESINFECÇÃO
Assepsia: é o conjunto de medidas que utilizamos para
impedir a penetração de microrganismos num ambiente
que logicamente não os tem, logo um ambiente
asséptico é aquele que está livre de infecção.

Antissepsia: é o conjunto de medidas propostas para

inibir o crescimento de microrganismos ou removê-los
de um determinado ambiente, podendo ou não os
destruir e para tal fim utilizamos antissépticos ou
desinfetantes.

Degermação: Vem do inglês degermation, ou

desinquimação, e significa a diminuição do número de
microorganismos patogênicos ou não, após a
escovação da pele com água e sabão.

Fumigação: é a dispersão sob forma de partículas, de

agentes desinfectantes como gases, líquidos ou sólidos.

Desinfecção: é o processo pelo qual se destroem

particularmente os germes patogênicos e/ou se inativa
sua toxina ou se inibe o seu desenvolvimento. Os
esporos não são necessariamente destruídos.

Esterilização: é processo de destruição de todas as

formas de vida microbiana (bactérias nas formas
vegetativas e esporuladas, fungos e vírus) mediante a
aplicação de agentes físicos e ou químicos. Toda
esterilização deve ser precedida de lavagem e
enxaguadura do artigo para remoção de detritos.

Esterilizantes: são meios físicos (calor, filtração,

radiações, etc) capazes de matar os esporos e a forma
vegetativa, isto é, destruir todas as formas
microscópicas de vida.

Esterilização: o conceito de esterilização é absoluto. O

material é esterilizado ou é contaminado, não existe
meio termo.

Germicidas: são meios químicos utilizados para

destruir todas as formas microscópicas de vida e são
designados pelos sufixos "cida" ou "lise", como por
exemplo, bactericida, fungicida, virucida, bacteriólise
etc.

93

PROBLEMA 6
ESTRUTURA GERAL DOS VÍRUS
São parasitos intracelulares obrigatórios e são entidades
que contem um único tipo de ácido nucleico (RNA ou
DNA) e esse ácido está envolto em uma capa proteica.
Ademais, se multiplicam utilizando a maquinaria da
célula hospedeira e criam estruturas que permitem a
transferência do ácido nucleico para outras células.
Os ácidos nucleicos das células vivas estão em
atividade o tempo todo. Sob o aspecto de que são
inertes fora das células vivas de seu hospedeiro, os vírus
não são considerados organismos vivos. No entanto,
quando um vírus penetra uma célula hospedeira, o ácido
nucleico viral torna-se ativo, ocorrendo a multiplicação
viral. Sob esse prisma, os vírus estão vivos quando se
multiplicam dentro da célula hospedeira.
Segundo do Tortora, 12ºEd., p.359, alguns poxvírus
(como o da varíola) e herpesvirus (como os causadores
de herpes labial e genital, assim como catapora e herpes
zoster) são capazes de transcrever seus genomas
gerando RNAs mensageiros antes de entrarem na
célula. O citomegalovírus tem tanto RNA e DNA (Murray,
2006)
Além disso, existe a premissa de que os vírus não
possuem enzimas próprias. Apesar de ser mais didática,
essa afirmativa não está correta, já que todos os vírus
conseguem codificar no mínimo uma enzima,
relacionada ao metabolismo de seu ácido nucleico.
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
Obs.: Apesar de a Rickettsia e de os vírus serem
parasitas intracelulares obrigatórios, são muito
diferentes entre si. Os vírus apresentam somente um
tipo de material genético, o ácido ribonucleico RNA ou o
ácido desoxirribonucléico DNA. A Rickettsia apresenta
os dois, assim como as demais bactérias.
Os vírus carregam a informação genética para a
formação de novos vírus, mas estes não possuem
organelas, e por isso necessitam da maquinaria da
célula hospedeira para se multiplicarem. As Rickettsia
possuem organelas, entretanto, precisam de
suplementação do meio intracelular para se multiplicar.
As Rickettsia possuem uma membrana semipermeável,
o que permite trocas com o meio, ao contrário do que
ocorre com os vírus. (Wikipedia, 2020)
O tratamento da infecção viral é extremamente
complicado porque esses patógenos são intracelulares
obrigatórios e comprometem a maquinaria da célula,
logo, a maioria dos fármacos antivirais podem ser
tóxicos para o uso clínico.
O espectro de hospedeiros de um vírus consiste na
variedade de células hospedeiras que o vírus pode
infectar e é determinada pelas demandas celulares que
ele precisa para se multiplicar.
Existe a ideia de fagoterapia, graças à capacidade de
alguns vírus de parasitarem bactérias, que consiste na
infecção do paciente portador de uma bacteriose com
vírus bacteriófagos. Também, utilizar alguns outros
vírus, chamados oncolíticos, para eliminar células
cancerígenas. Alguns vírus infectam de forma natural as
células tumorais e outros podem ser modificados
geneticamente para infecta-las. Hoje, vários estudos
estão em andamento para determinar o mecanismo de
ação dos vírus oncolíticos e a segurança do uso da
terapia viral.
ESTRUTURAS COMUNS DOS VÍRUS
Ácido nucleico: enquanto os procariotos e os
eucariotos possuem somente DNA como material
genético principal, os vírus podem apresentar tanto RNA
como DNA. Por exemplo:
• DNA fita dulpa (dsDNA): herpesvirus;
• DNA fita simples (ssDNA): parvovirus;
• RNA fita dupla (dsRNA): rotavírus;
• RNA fita simples (ssRNA): subdividido de
acordo com o sentido do mRNA, se for igual são
de senso positivo. Se for complementar, são de
senso negativo.
A depender do tipo do vírus, o material genético pode
ser linear, circular ou segmentado (como no do vírus da
gripe).
Capsídeo e envelope: o material genético de um vírus
é protegido por um revestimento proteico denominado
capsídeo. A estrutura composta pelo capsídeo e o
material genético é denominada nucleocapsídeo.
Alguns vírus contêm proteínas reguladoras no virion em
uma estrutura denominada tegumento, que se localiza
entre o nucleocapsídeo e o envelope. Essas proteínas
reguladoras incluem fatores de transcrição e tradução
que controlam tanto processos virais quanto celulares.
Membros da família dos herpes-vírus, como o herpes-
vírus humano e o citomegalovírus, possuem tegumentos
proeminentes e bem-caracterizados.
O envelope é uma membrana lipoproteica composta por
lipídeos derivados da membrana celular do hospedeiro
94
e por proteínas específicas de cada vírus, mas pode ter
carboidratos também. O envelope viral é adquirido
enquanto o vírus sai da célula por meio de um processo
denominado “brotamento”. O envelope da maioria dos
vírus é derivado da membrana externa celular, com a
notável exceção dos herpes-vírus, que obtêm seu
envelope a partir da membrana nuclear da célula.
Em geral, a presença de um envelope confere
instabilidade ao vírus. Vírus envelopados são mais
sensíveis ao calor, dessecamento, detergentes e
solventes lipídicos, como álcool e éter, do que os vírus
com nucleocapsídeo não envelopado, que são
compostos apenas por ácido nucleico e proteínas do
capsídeo.
PRÍONS
Príons são partículas infecciosas compostas
puramente por proteínas (não contêm nenhum ácido
nucleico detectável). a observação de príons por
microscopia eletrônica mostra filamentos em vez de
partículas virais. Príons são muito mais resistentes à
inativação por luz ultravioleta e calor do que vírus. Eles
são notavelmente resistentes a formaldeído e
nucleases. Entretanto, são inativados por hipoclorito,
NaOH e autoclavação. Hipoclorito é usado para
esterilizar equipamentos cirúrgicos e outros insumos
médicos que não podem ser autoclavados.
envelopados ou vírus poliédricos envelopados.
Um exemplo de vírus helicoidal envelopado e o
vírus influenza. Um exemplo de um vírus
poliédrico (icosaédrico) envelopado e o vírus do
herpes humano.
• Vírus complexos: são vírus que não possuem
estruturas complicadas. Um exemplo são os
vírus bacteriófagos, que apresentam um
capsídeo poliédrico, bainha helicoidal da cauda,
fibras da cauda, placa basal e pino.
REPLICAÇÃO
Um virion, ao infectar uma célula, demora cerca de 10
horas para produzir centenas de partículas virais. A
curva de crescimento é desenhada a partir dos eventos
que sucedem a entrada dos patógenos na célula.
O tempo no qual nenhum vírus é encontrado no interior
da célula é conhecido como período de eclipse. O
período de eclipse termina com o aparecimento do vírus
(linha contínua). O período de latência, em
contrapartida, é definido pelo tempo do início da infecção
até o aparecimento do vírus extracelularmente.

As proteínas do príon são codificadas por um gene

celular. Quando estas proteínas estão na configuração
α-helicoidal normal, elas são não patogênicas, mas
quando sua configuração muda para folha β-
pregueada, elas agregam-se em filamentos que
perturbam a função neuronal e resultam nos
sintomas da doença. Príons são altamente
resistentes a inativação por luz ultravioleta, calor e
outros agentes inativantes. Como resultado, têm sido
inadvertidamente transmitidos por hormônios de
crescimento humanos e instrumentos neurocirúrgicos.

Por serem proteínas humanas normais, eles não

geram resposta inflamatória nem resposta por
anticorpos em humanos.
MORFOLOGIA GERAL

Os vírus podem apresentar diferentes estruturas,

baseando-se no tipo da cápsula que os envolvem.
• Vírus helicoidais: parecem longos bastonetes
ocos, que podem ser rígidos ou flexíveis, com o
material genético no centro de um capsídeo.
Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014
• Vírus poliédrico: Muitos vírus animais, vegetais
e bacterianos são poliédricos, isto é, tem muitas
faces. O capsídeo da maioria dos vírus Basicamente, a replicação passa por quatro etapas:
poliédricos tem a forma de um icosaedro, um
poliedro regular com 20 faces triangulares e 12 Adsorção: os vírus de animais possuem, assim como
vértices. O poliovírus tem essa característica. os bacteriófagos, sítios de adsorção que se ligam à
receptores da membrana da célula hospedeira, que são
• Vírus envelopado: o capsídeo de alguns vírus formadas por proteínas e glicoproteínas da membrana
é recoberto por um envelope. Quando os vírus plasmática. Isso quer dizer que, se uma célula não
helicoidais e os poliédricos são envoltos por um manifestar os receptores de membrana específicos, o
envelope são denominados vírus helicoidais patógeno não será reconhecido.
95
Penetração: após reconhecidos, a maior parte dos vírus
penetra a célula por endocitose mediada por receptor.
A célula forma várias invaginações como forma de
coletar recursos do meio extracelular. Se um vírion se
liga a seu respectivo receptor, ele induz uma
invaginação na célula de forma a permitir sua entrada.
Se for um vírus envelopado, ele pode entrar por um
processo denominado fusão, por meio do qual há união
das membranas.
Desnudamento: ocorre com a separação do ácido
nucleico de seu envoltório proteico. Alguns vírus animais
completam essa etapa por meio da utilização de
enzimas lisossomais do hospedeiro.
Transcrição: varia de cada tipo de vírus.
OBS.: Transcrição precoce sintetiza proteínas
essenciais (como enzimas de transcrição), enquanto
a tardia se refere às proteínas estruturais.
Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014
O genoma de todos os vírus de DNA consiste em
DNA de fita dupla, exceto para os parvovírus, que
possuem um genoma de DNA de fita simples.
A maior parte dos vírus de RNA realiza seu ciclo
replicativo inteiramente no citoplasma. As duas
principais exceções são os retrovírus e os
influenzavírus, que possuem um passo replicativo
importante no núcleo.
O genoma de todos os vírus de RNA consiste em
RNA de fita simples, exceto para os membros da
família dos reovírus, que possuem um genoma de
RNA de fita dupla. O rotavírus é um patógeno humano
importante pertencente à família dos reovírus.
Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014
VÍRUS DE DNA
Em geral, os vírus de DNA replicam seu genoma no
núcleo da célula hospedeira, usando enzimas virais, e
sintetizam as proteínas do capsídeo e outras proteínas
no citoplasma, usando enzimas do hospedeiro. As
proteínas migram, então, para o núcleo e são reunidas
ao DNA recém-sintetizado para formar os novos vírions.
Os virions são transportados pelo reticulo
endoplasmático para a membrana da célula hospedeira
e são liberados. Os herpes-vírus, os papovavirus, os
adenovirus e os hepadnavirus seguem esse padrão de
biossíntese.
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
96
VÍRUS DE RNA os vírus de RNA se multiplicam no citoplasma da célula
hospedeira. Diversos mecanismos distintos de produção
Os vírus de RNA multiplicam-se essencialmente da
de mRNA são observados entre os diferentes grupos de
mesma forma que os vírus de DNA, com exceção de que
vírus de RNA.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

97
RETROVIRUS
Diferentemente do prófago, o provirus nunca é removido
Os retrovírus são um tipo de vírus que utilizam RNA para
do cromossomo. Na forma de provirus, o HIV é protegido
produzir DNA.
do sistema imune do hospedeiro e dos fármacos
antivirais.
Estes vírus carreiam uma transcriptase reversa, que
utiliza o RNA viral como molde para a síntese de um
Algumas vezes o provirus simplesmente permanece em
DNA de dupla-fita complementar. Essa enzima também
estado latente e se replica somente quando o DNA da
degrada o RNA viral original. O nome retrovírus deriva
célula hospedeira e replicado. Em outros casos, o
das letras iniciais de transcriptase reversa (reverse
provírus e expresso e produz novos vírus, que podem
transcriptase). O DNA viral integra-se, então, ao
infectar células vizinhas.
cromossomo da célula hospedeira na forma de um
provírus.

Microbiologia – Tortora –12ªEd.

98
 Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014
Microbiologia – Tortora –12ªEd.
OUTROS TERMOS
Montagem e liberação: todos os vírus envelopados
adquirem seu envelope ao brotar através da membrana
celular externa enquanto saem da célula, exceto os
herpes-vírus humano, que adquirem seu envelope ao
brotar através da membrana nuclear. A proteína de
matriz medeia a interação do nucleocapsídeo com o
envelope.
Lisogenia é o processo pelo qual o DNA viral se torna
integrado no DNA da célula hospedeira, a replicação
para, e nenhuma progênie viral é produzida.
Posteriormente, se o DNA for danificado por, por
exemplo, luz UV, o DNA viral é excisado do DNA da
célula hospedeira, e a progênie viral é produzida. O DNA
viral integrado é chamado de prófago. Células
bacterianas carregando um prófago podem adquirir
novas características, como a capacidade de produzir
exotoxinas como a toxina diftérica. Transdução é o
processo pelo qual vírus carregam genes de uma célula
para outra. Conversão lisogênica é o termo usado para
indicar que a célula adquiriu uma nova característica
como resultado de um prófago integrado.
MECANISMOS PATOGÊNICOS E DANOS
A capacidade dos vírus de causar doença pode ser
analisada sob dois níveis distintos: (1) as mudanças que
ocorrem no interior de células individuais, e (2) o
processo que ocorre no paciente infectado.
A CÉLULA INFECTADA
Existem quatro principais efeitos causados por uma
infecção viral em uma célula:
• Morte: ocorre principalmente pela inibição da
síntese de macromoléculas. Isso inibe a
produção de proteínas importantes, RNA e DNA
do hospedeiro, que são importantes à
manutenção da célula.
• Fusão das células: infecção por vírus como o
do herpes simples e paramixovírus, por
exemplo, podem causar a fusão de células,
formando grandes células multinucleadas. Isso
provavelmente ocorre graças à inserção de
proteínas virais na membrana celular.
• Transformação maligna: alguns vírus causam
mudanças do formato, crescimento
99
 descontrolado, vida prolongada e mudanças
morfológicas das células.
• Nenhuma mudança aparente: todo parece
normal, sem mudanças funcionais ou
morfológicas aparentes. Pode ocasionar
destruição rápida da célula ou um tipo de
simbiose.
Em alguns tipos de infecção, as células podem
apresentar corpúsculos de inclusão, que são
estruturas separadas, contendo proteínas virais. Podem
ser citoplasmáticas ou intranucleares.
Um dos melhores exemplos de corpúsculos de inclusão
que podem auxiliar no diagnóstico clínico são os
corpúsculos de Negri, que são inclusões
citoplasmáticas eosinófilas encontradas em neurônios
cerebrais infectados com o vírus da raiva. Outro exemplo
importante é a inclusão em forma de olho de coruja
observada no núcleo de células infectadas por
citomegalovírus.
O PACIENTE INFECTADO
Os estágios de uma infecção viral, no paciente, são
expressos por um período de incubação durante o qual
o paciente é assintomático, um período prodrômico
durante o qual ocorrem sintomas não específicos, um
período específico da doença durante o qual ocorrem
sintomas e sinais característicos, e um período de
recuperação durante o qual a doença diminui e o
paciente recupera sua saúde. Em alguns pacientes, a
infecção persiste e um estado carreador crônico ou uma
infecção latente ocorre
Outra forma de contágio pode ser por meio da mordida
de animais contaminados ou pela picada de insetos. Os
animais que possuírem um determinado vírus são
chamados de hospedeiros reservatórios.
As infecções podem ficar restritas aos tecidos da porta
de entrada, de forma localizada, ou disseminada
sistemicamente pelo corpo.
Os vírus respiratórios possuem um período de
incubação curto porque se replicam diretamente na
mucosa, mas infecções sistêmicas como poliomielite e
sarampo possuem períodos de incubação longos
porque há necessidade de viremia e sítios secundários
de replicação.
Uma das infecções virais sistêmicas melhor conhecidas
é a poliomielite paralítica (Figura 32-1). Após a ingestão
do poliovírus, este infecta e multiplica-se no interior de
células do intestino delgado e então se dissemina para
os linfonodos mesentéricos, onde se multiplica
novamente. Ele então entra na corrente sanguínea e é
transmitido para certos órgãos internos, onde se
multiplica mais uma vez. O vírus reentra na corrente
sanguínea e é transmitido para o sistema nervoso
central, onde causa dano às células do corno anterior da
medula espinal, resultando na paralisia muscular
característica.

A patogênese, por outro lado, envolve a entrada do vírus

no hospedeiro, replicação (com subsequente dano às
células), disseminação e resposta imune.

A transmissão ocorre de várias formas (de pessoa a

pessoa, por causa de fluidos, por contaminação de água
e alimentos, ou sangue infectado), e o indivíduo pode
ser contaminado mediante a portas de entrada variadas.
Também, pode ser da mãe para o filho (transmissão
vertical) ou entre outras pessoas que não sejam mãe e
filho (transmissão horizontal).

Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014

Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014
100
Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014

Microbiologia médica e imunológica – Levinson–2014

101

Algumas infecções virais disseminam-se
sistemicamente não por meio da corrente sanguínea,
mas sim por fluxo axonal retrógrado no interior de
neurônios. Quatro patógenos humanos importantes
executam essa função: vírus da raiva, herpes-vírus
humano do tipo 1, herpes-vírus humano do tipo 2 e vírus
da varicela-zóster. Como exemplo, o vírus da raiva é
introduzido no corpo pelo local de mordida de um animal.
O vírus infecta neurônios sensores locais e ascende
para o sistema nervoso central por fluxo axonal
retrógrado, onde ele pode causar encefalite.
PATOGÊNESE E IMUNOPATOGÊNESE
Os sintomas das infecções virais são normalmente
causados pela morte de células infectadas e uma
consequente perda de função. Por exemplo, os
poliovírus matam neurônios, resultando em paralisia.
Isso se relaciona à patogênese (“direta”, já que são os
danos do próprio vírus ao corpo).
A imunopatogênese é o processo pelo qual os
sintomas de uma doença viral são causados pelo
sistema imune em vez da morte de células pelo vírus.
Um tipo de imunopatogênese é a morte de células
infectadas pelo vírus por ataque de linfócitos T
citotóxicos que reconhecem antígenos virais na
superfície celular. O dano ao fígado causado pelos vírus
da hepatite ocorre por esse mecanismo.
Células T citotóxicas estão envolvidas na patogênese da
hepatite causada pelos vírus da hepatite A, B e C. Esses
vírus não causam efeito citopático, e o dano aos
hepatócitos é resultado do reconhecimento de antígenos
virais em sua superfície por células T citotóxicas. As
erupções cutâneas do sarampo são similarmente
causadas por essas células, que atacam o endotélio
vascular infectado da pele.
Outro mecanismo é a formação de complexos vírus-
anticorpos que são depositados em tecidos. A artrite
associada a infecções por parvovírus B19 ou vírus da
rubéola ocorre por esse mecanismo.
EVASÃO ÀS DEFESAS DO INDIVÍDUO
Pode ocorrer de diversas formas, como demonstra a
tabela abaixo.

RE, retículo endoplasmático; HCV, vírus da hepatite C; HIV, vírus da imunodeficiência adquirida; TAP,
transportador associado ao processamento de antígeno.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015.

Uma das formas de evasão é a mudança de antígenos,

de forma a não serem identificados pelo sistema imune.
Os principais antígenos afetados são glicoproteínas de
membrana que servem como epítopos para os
receptores das células T. Também, o rearranjo gênico é
um dos mecanismos utilizados para a expressão de
proteínas de membrana diferentes.

Um exemplo disse é a variação dos tipos de influenza e

a ocorrência de novas cepas. O rearranjo gênico causa
variações que distinguem, por exemplo, a gripe aviária
da gripe humana. A gripe suína, por exemplo, foi
causada pelo H1N1, no qual há rearranjo de RNA de
cepas aviárias, humanas e suínas, de forma a passar
para humanos. Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
102
 Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
CMV, citomegalovírus; EBV, vírus de Epstein-Barr; ER,
retículo endoplasmático; HSV, o vírus do herpes simples; TAP, transportador associado a processamento de
antígeno.

Outro mecanismo é a não expressão de moléculas de
MHC classe I. A inibição da apresentação antigênica
bloqueia a montagem e expressão de moléculas de
classe I do MHC estáveis e a exposição de peptídios
virais. Como resultado, as células infectadas por estes
vírus não podem ser reconhecidas ou mortas pelas
CD8+ CTL. Conforme discutido anteriormente, as
células NK são ativadas pelas células infectadas,
especialmente na ausência de moléculas de MHC de
classe I.
Além disso, alguns vírus podem expressar “iscas”
após identificarem IL-1 ou TNF. O vírus vaccínia produz
uma proteína que se liga à IL-1 e o vírus fibroma codifica
uma proteína que se liga ao TNF. Quando células
infectadas com esses vírus liberam essas proteínas, se
ligam aos mediadores imunes e impedem que eles ajam
nos alvos corretos.
Um último exemplo é a capacidade de alguns vírus de
ativar vias que suprimem uma resposta imune
adequada, como, por exemplo, a via PD-1, que funciona
para manter a tolerância a antígenos próprios. Esse
fenômeno tem sido chamado de exaustão, que implica
em uma resposta existente, porém interrompida.
IMUNIDADE CONTRA VÍRUS
A infecção é prevenida por interferons do tipo I como
parte da imunidade inata e os anticorpos neutralizantes
contribuem para a imunidade adaptativa. Uma vez que
a infecção é estabelecida, as células infectadas são
eliminadas pelas células NK na resposta inata e pelos
CTL na resposta adaptativa.

Os poxvírus codificam moléculas que são secretadas

por células infectadas e se ligam a várias citocinas,
incluindo o IFN-γ, TNF, IL-1, IL-18, e quimiocinas. As
proteínas de ligação a citocinas secretadas podem
funcionar como antagonistas competitivos das citocinas.

O vírus Epstein-Barr produz uma proteína homóloga à

citocina IL-10, que inibe a ativação de macrófagos e
células dendríticas e assim, pode suprimir a imunidade
mediada por células.

Também, alguns vírus, como o HIV, conseguem

destruir ou inativar células imunocompetentes. No caso
do HIV, esse vírus é capaz de destruir células T CD4+.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
103
 infecção, antes das respostas imunes adaptativas terem
se desenvolvido. A expressão do de MHC de classe I é
muitas vezes desligada nas células infectadas por vírus
como um mecanismo de fuga dos CTLs. Isso permite
que as células NK destruam as células infectadas
porque ausência da molécula de classe I libera as
células NK de um estado normal de inibição.

Mecanismos pelos quais a imunidade inata e adaptativa previne e erradica as

infecções de vírus. A imunidade inata mediada por interferons do tipo I, que
impedem a infecção e pelas células NK, que eliminam as células infectadas. A
imunidade adaptativa é mediada por anticorpos e pelos CTLs, que bloqueiam a
infecção e destroem as células infectadas, respectivamente.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

IMUNIDADE INATA
Os principais mecanismos de imunidade inata
contra os vírus são a inibição da infecção por
interferons do tipo I e a destruição das células
infectadas mediada pelas células NK.

Os interferons são divididos em três grupos baseados na

célula de origem, que são os leucócitos, fibroblastos e
linfócitos. Eles também são conhecidos como
interferons alfa, beta e gama, respectivamente.
Interferons alfa e beta são induzidos por vírus, enquanto
o interferon gama (célula T, imune) é induzido por
antígenos e é um dos efetores da imunidade mediada
por células. Os interferons alfa e beta são induzidos,
principalmente, por vírus e por RNAs de fita dupla.

Os interferons agem pela indução da síntese de três

proteínas codificadas pela célula que inibem a tradução
do mRNA viral. Estas três proteínas são (1) um 2,5
oligonucleotídeo sintetase que sintetiza um
trinucleotídeo de adenina [2,5-oligo(A)], (2) uma
ribonuclease ativada pelos 2,5 oligos(A) e que degrada
mRNAs virais, e (3) uma proteína-cinase que fosforila
um fator de iniciação de síntese proteica (eIF-2),
inativando-o. Essas três proteínas são ativadas por RNA
fita dupla sintetizado durante a replicação viral, e,
portanto, são efetivas em células infectadas por vírus,
mas não em células não infectadas.
Várias vias bioquímicas desencadeiam a produção de
interferon. Estas vias incluem o reconhecimento de RNA
e DNA viral pelos TLRs endossomais e ativação de
receptores citoplasmáticos tipo RIG e da via de STING
pelo RNA e DNA virais, respectivamente.
Estas vias convergem para a ativação de proteínas
quinases o que por sua vez ativa os fatores de
transcrição de IRF que estimulam a transcrição do gene
de interferon tipo I. Os interferons tipo I têm a função de
inibir a replicação viral em ambas as células infectadas
e não infectadas.
As células NK destroem outras células infectadas por
uma variedade de vírus e são um importante mecanismo
de imunidade contra os vírus no início do curso da
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Existem também as α-defensinas. As α-defensinas são
uma família de peptídeos positivamente carregados com
atividade antiviral. (Elas também apresentam atividade
antibacteriana). Elas interferem no vírus da
imunodeficiência humana (HIV) ligando-se ao receptor
CXCR4 e bloqueando a entrada do vírus na célula. A
produção de α-defensinas pode explicar por que alguns
indivíduos infectados com HIV são “não progressores”
em longo prazo.
OBS.: Enzima apolipoproteína B editora de RNA
(APOBEC3G)
A APOBEC3G é um importante membro das defesas
inatas do hospedeiro contra infecções retrovirais,
especialmente contra HIV. É uma enzima que causa
hipermutações no DNA retroviral pela desaminação de
citosinas tanto do mRNA quanto do DNA retroviral,
dessa forma inativando estas moléculas e reduzindo a
infectividade. O HIV defende-se contra essa defesa
inata do hospedeiro produzindo Vif (proteína de
infectividade viral), que neutraliza a APOBEC3G,
impedindo que as hipermutações ocorram.
104
IMUNIDADE ADAPTATIVA
A imunidade adaptativa contra as infecções virais é
mediada pelos anticorpos, que bloqueiam a ligação
do vírus e entram nas células hospedeiras, e por
CTLs, que eliminam a infecção matando as células
infectadas.
Os anticorpos são mais eficazes no meio extracelular,
de forma que podem se ligar ao envelope viral ou ao
capsídeo antes dos vírus entrarem nas células ou depois
de saírem por brotamento. Sua principal ação é
neutralizar os infectantes impedindo sua ligação às
membranas e fixação.
Os anticorpos secretados do isotipo IgA são importantes
para a neutralização dos vírus no trato respiratório e
intestinal. A imunização oral contra o vírus da
poliomielite funciona através da indução de imunidade
das mucosas.
INFECÇÕES VIRAIS PERSISTENTES
• O estado portador refere-se a pessoas que produzem
vírus por longos períodos de tempo e podem servir como
fonte de infecção para outros. O estado portador
frequentemente associado a infecções pelo vírus da
hepatite C é um exemplo de importância médica.
• Infecções latentes são infecções que não estão
produzindo vírus em um dado momento, mas podem ser
reativadas em um tempo subsequente. As infecções
latentes frequentemente associadas a infecções por
herpes-vírus humano são um exemplo de importância
médica.
• Infecções virais lentas referem-se às doenças com
um longo período de incubação, normalmente medido
em anos. Algumas, como a leucoencefalopatia
multifocal progressiva, são causadas por vírus,
enquanto outras, como a doença de Creutzfeldt-Jakob,
são causadas por príons. O encéfalo é frequentemente
o sítio principal dessas doenças.

Além da neutralização, os anticorpos podem opsonizar CORONAVÍRUS (SARS-COV-2)

partículas virais e promover a sua depuração por O novo coronavírus foi descoberto no dia 31/12/2019
fagócitos. A ativação do complemento também pode após casos registrados na China. O epicentro foi a
participar da imunidade viral mediada por anticorpos, cidade de Wuhan, na província de Hubei.
principalmente através da promoção de fagocitose e
possivelmente pela lise direta de vírus com envoltórios
lipídicos.

A eliminação dos vírus que residem dentro das

células é mediada por CTL, que matam as células
infectadas. A maioria dos CTLs específicos para vírus
são células T CD8+ que reconhecem peptídios virais,
citosólicos, geralmente sintetizados endogenamente e
que são apresentados por moléculas de classe I do
MHC. A ação mais expressiva se dá pela morte das
células infectadas, mas também ocorre a secreção de
IFN-γ, que estimula a ativação de macrófagos.

Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas

células do hospedeiro, mas o vírus não se replica ou
destrói as células infectadas. A latência é
frequentemente um estado de equilíbrio entre a infecção
e a resposta imune. Os CTLs são produzidos em
resposta ao vírus que pode controlar a infecção, mas
não a erradicar. Assim, alguns vírus podem permanecer
no organismo por toda a vida do hospedeiro, e se A coronaviridae é uma família de vírus geralmente
manifestar em um momento em que a imunidade estiver presente em alguns animais, assim como em humanos,
baixa. São exemplos o vírus Epstein-Barr e o causando sintomas gripais leves – nos humanos, são
herpesvírus simples. conhecidos sete tipos.

Em algumas infecções virais, a lesão no tecido pode

ser causada por CTLs. Um modelo experimental de
uma doença na qual a patologia é decorrente da
resposta imune do hospedeiro é a infecção em
camundongos pelo vírus da coriomeningite linfocítica
(LCMV), que induz a inflamação das meninges da
medula espinhal. O LCMV infecta as células meníngeas,
mas isso não é citopático e não fere as células
infectadas diretamente. O vírus estimula o
desenvolvimento de CTLs específicos para vírus que
destroem células meníngeas infectadas durante uma
tentativa fisiológica de erradicar a infecção.
Fonte: Rabi F et. al, “SARS-CoV-2 and Coronavirus Disease
2019: What We Know So Far”, 2020
105
O novo coronavírus se liga, por meio da proteína de
membrana S, à enzima conversora de angiotensina 2
(ECA-2, também chamada de ACE-2), que serve de
receptor de membrana. Uma serina protease tipo II
quebra o complexo formado pela ECA e o S e permite
que a proteína viral se acomode e entre pela membrana.

O estudo feito por Wang et al. (2020), mostrou que o

vírus pode entrar de duas maneiras, seja por
reconhecimento por membrana da proteína S ou por
endocitose. Isso foi experimentado por esses
pesquisadores ao utilizar o peptídeo EK1 para inibir a
ligação da proteína S com o ECA2.

Fonte: Rabi F et. al, “SARS-CoV-2 and Coronavirus Disease

2019: What We Know So Far”, 2020

106
Paciente diabético descompensado tem mais ECA2.

REFERÊNCIAS
1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia celular e molecular. 9. ed. 2019
2. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, et al. Features,
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19) [Updated 2020 May 18]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2020 Jan-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55477
6/
3. Microbiologia médica e imunologia [recurso
eletrônico]/ Warren Levinson ; [tradução:
Bárbara Resende Quinan et al.] ; revisão
técnica: Flávio Guimarães da Fonseca. – 12. ed.
– Dados eletrônicos. – Porto Alegre : AMGH,
2014.
4. MURRAY, Patrick R.; ROSENTHAL, Ken S.;
PFALLER, Michael A.. Microbiologia médica.
7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
5. Padoan A, Sciacovelli L, Basso D, et al. IgA-Ab
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in patients with COVID-19: A longitudinal
study. Clin Chim Acta. 2020;507:164-166.
doi:10.1016/j.cca.2020.04.026
6. Rabi, Firas & Al-Zoubi, Mazhar & Kasasbeh,
Ghena & Salameh, Dunia & Al-Nasser, Amjad.
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2019: What We Know So Far.
10.13140/RG.2.2.35430.37443.
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CL. Microbiologia. 12. ed., Porto Alegre: Artmed,
2017.
8. WANG, X., XU, W., HU, G., & XIA, S. (2016).
original: SARS-CoV-2 infects T lymphocytes
through its spike. pathways, 213, 904-914.
9. Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody
responses to SARS-CoV-2 in patients of novel
coronavirus disease 2019 [published online
ahead of print, 2020 Mar 28]. Clin Infect Dis.
2020;ciaa344. doi:10.1093/cid/ciaa344

107

PROBLEMA 7
VÍRUS HIV E AÇÃO NO SISTEMA IMUNE
Inicialmente, pode-se observar as principais causas de
imunodeficiências nos seres humanos. Existem dois
Patologia Básica, Robbins, 2013.
Em alguns casos, as imunodeficiências podem ocorrer
não por questões genéticas, mas adquiridas durante a
vida (secundárias). A imunossupressão pode ocorrer
tanto devido a complicações de doenças específicas
quanto por complicações pelo tratamento de outras
doenças, o que é chamado de imunodeficiência
iatrogênica. Também, como no caso da AIDS, pode
ocorrer mediante ao ataque a células imunes.
HIV
O Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) causa uma
doença chamada Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida. O HIV infecta várias células do sistema
imune, como, por exemplo, os linfócitos T CD4+
auxiliares, macrófagos e células dendríticas.
Esse vírus é um membro dos Lentivírus de retrovírus
animais. Essa família inclui o vírus Visna e o vírus da
imunodeficiência símia, que conseguem desencadear
uma infecção latente de longo prazo nas células e
efeitos citopáticos de curto prazo, de forma com que
todos eles podem causar doenças fatais de progressão
tipos básicos: primárias (inatas) e secundárias.
Entretanto, o foco desse estudo são
imunodeficiências secundárias. A imagem abaixo
as
exemplifica algumas das principais falhas imunes que
podem ocasionar imunodeficiências primárias, que se
relacionam à fatores congênitos.
lenta, como síndromes de emaciação (magreza
extrema) e degeneração do SNC. Existem dois tipos
principais de HIV, sendo o HIV-1 causador mais comum
da AIDS e o HIV-2 um dos causadores de uma forma de
AIDS de progressão mais lenta.
ESTRUTURA E GENES DO HIV
Uma partícula viral é composta por duas cadeias
idênticas de RNA acondicionadas dentro de um núcleo
de proteínas virais, circundado por um envelope
composto por uma bicamada fosfolipídica derivada da
membrana da célula do hospedeiro, mas com várias
proteínas virais na superfície.
Repetições terminais longas (LTR) em cada
extremidade do genoma regulam a expressão dos
genes virais, a integração viral no genoma do
hospedeiro e a replicação viral. A sequência gag é
responsável por proteínas estruturais do núcleo, a env
codifica as glicoproteínas gp120 e gp41 do envelope
(estão envolvidas na infecção da célula), a sequência pol
108
codifica as enzimas transcriptase reversa, integrase e
protease, necessárias para a replicação viral.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Além destes genes, como nos retrovírus típicos, o
genoma do HIV-1 contém seis outros genes
reguladores, ou seja, os genes tat, rev, vif, nef, vpr, vpu,
cujos produtos regulam a replicação viral e a evasão
imune ao hospedeiro de várias formas.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
CICLO DE VIDA VIRAL
A infecção das células pelo HIV inicia-se quando a
glicoproteína do envelope gp120 do vírus liga-se a
duas proteínas da célula hospedeira, ao CD4 e um
correceptor que é um membro da família de
receptores de quimiocinas. Geralmente as partículas
virais estão no sangue, sêmen ou outros fluidos
corporais e são transmitidos aos outros indivíduos
mediante o contato sexual, perfuração por agulha ou
passagem transplacentária.
A ligação com a célula começa com a ligação do CD4 ao
gp120. Isso causa uma mudança conformacional no
gp120 que, por sua vez, se liga aos receptores de
quimiocinas (CXCR4 e CCR5, mas também proteína G,
que dá a volta na membrana sete vezes). A gp41 então
é ativada e, por mudança de sua conformação, exibe o
peptídeo de fusão que se insere na célula T. Isso permite
a fusão das membranas.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Variantes do HIV são denominadas X4 quando se ligam
ao CXCR4, R5 quando se ligam à CCR5, ou X4R5
quando são capazes de se ligar a ambos receptores de
quimiocinas. Indivíduos com mutações no CCR5 são
resistentes à infecção pelo HIV. Esse receptor é um dos
principais alvos de drogas antivirais. O HIV consegue se
ligar às células dendríticas mediante ao receptor DC-
SIGN (molécula de lectina).
Uma vez que um vírion do HIV entra em uma célula,
as enzimas do complexo de nucleoproteína tornam-
se ativas e iniciam o ciclo replicativo viral.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Uma vez que se ligam à membrana, os retrovírus
desintegram sua membrana nuclear de forma a liberar
ser material genético e começar a sintetizar DNA a partir
do RNA por meio da enzima transcriptase reversa viral.
O DNA então se integra ao núcleo da célula e a
integrasse viral facilita esse processo. O DNA integrado
à célula é chamado provírus. Os provírus podem
permanecer transcricionalmente inativos, o que permite
que a célula expresse um período de latência.
109
A transcrição dos genes do provírus de DNA avança para uma infecção crônica progressiva de
integrado é regulada pela LTR superior dos genes tecidos linfoides periféricos.
estruturais virais, e citocinas e outros estímulos que
ativam as células T e macrófagos acentuam a
transcrição dos genes virais.

As LTRs contêm sequências de sinal de poliadenilação,

a sequência promotora “TATA Box” e os locais de
ligação para dois fatores de transcrição da célula
hospedeira, NF-κB e SP1. O início da transcrição do
gene do HIV nas células T está associado à ativação das
células T por antígenos ou citocinas. Por exemplo,
ativadores policlonais de células T, como fito-
hemaglutinina, e citocinas, como a IL-2, o fator de
necrose tumoral (TNF) e a linfotoxina, estimulam a
expressão do gene do HIV nas células T infectadas; e
IL-1, IL-3, IL -6, TNF, linfotoxina, IFN-γ, e o fator
estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
(GM-CSF) estimulam a expressão do gene do HIV e da
replicação viral em monócitos e macrófagos infectados.

A síntese de partículas virais infecciosas maduras

começa após os transcritos totalmente completos
de RNA viral serem sintetizados e os genes virais
expressos como proteínas.

Atualmente, a terapia antirretroviral para o HIV inclui

inibidores das enzimas transcriptase reversa, protease e
integrase.

PATOGÊNESE DA INFECÇÃO POR HIV

Microbiologia médica – Murray – 7ªEd.

A doença causada pelo HIV começa com uma

infecção aguda, que é apenas parcialmente
controlada pela resposta imune do hospedeiro, e
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

110
A infecção aguda (inicial) caracteriza-se pela
infecção das células T de memória CD4+ em tecidos
linfoides das mucosas e morte de muitas células
infectadas.
A transição da infecção da fase aguda para a fase
crônica é acompanhada pela disseminação do vírus,
viremia e o desenvolvimento de respostas imunes
pelo hospedeiro. Na fase seguinte da doença, a fase
crônica, o baço e os linfonodos constituem locais de
replicação contínua do HIV e de destruição celular.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
A. Viremia plasmática, contagem de células T CD4+ no
sangue e estágios clínicos da doença. Cerca de 12
semanas após a infecção, a concentração de vírus no
sangue (viremia plasmática) é reduzida para níveis
muito baixos (detectável apenas por ensaios sensíveis
de reação em cadeia da polimerase da transcriptase
reversa) e assim permanecem por muitos anos.
Contudo, a contagem de células T CD4+ continua a
declinar durante este período de latência clínica porque
há replicação viral ativa e infecção de células T nos
linfonodos. Quando a contagem de células T CD4+ está
abaixo de um determinado nível crítico (cerca de
200/mm3), o risco de infecção e outras características
clínicas da AIDS é alto.
B, Resposta imune a infecção pelo HIV. A resposta de
CTLs contra o HIV é detectável em 2 ou 3 semanas após
a infecção inicial e atinge seu pico entre 9 e 12 semanas.
Uma expansão expressiva de células T CD8+
específicas para o vírus ocorre durante este período e
até 10% dos CTLs do paciente podem ser específicos
para o HIV em 12 semanas. O pico da resposta imune
humoral ao HIV ocorre aproximadamente 12 semanas
após a infecção inicial.
MECANISMOS DE IMUNODEFICIÊNCIA CAUSADA
PELA INFECÇÃO DO HIV
Uma das principais formas pelas quais o HIV provoca
depressão do sistema imune é pela infecção de células
T CD4+. Os danos ocorrem porque os vírus entram nas
células e a produção viral estimula o influxo de cálcio a
quantidades letais, o que causa a apoptose.
Além disso, a utilização da maquinaria da célula para a
produção de proteínas virais e a inibição da produção de
proteínas necessárias para a célula é um outro fator.
Também, a infecção não citopática (abortiva) por esse
vírus ativa a via do inflamassoma e desencadeia uma
forma de morte celular chamada piroptose (tudo que
está dentro do macrófago é expelido), o que induz a
chegada de mais macrófagos que serão infectados. Em
estudos in vitro, e raramente em pacientes, as células
infectadas se unem às células saudáveis por meio de
interações gp12-CD4, formando sincícios.
Mecanismos adicionais de morte de células T CD4+
infectadas pelos vírus foram propostos para a
depleção e perda da função destas células em
indivíduos infectados pelo HIV. Um dos mecanismos
está relacionado a ativação crônica de células não
infectadas pelas infecções que são comuns em
pacientes infectados pelo HIV e também pelas citocinas
produzidas em resposta a estas infecções. A ativação
crônica das células T pode predispô-las à apoptose; a
via molecular envolvida neste tipo de morte celular
induzida pela ativação ainda não está definida. A morte
de linfócitos ativados por apoptose pode ser responsável
pela observação de que a perda das células T excede
em muito o número de células infectadas pelo HIV.
Os vírus detectados no sangue dos pacientes são
produzidos principalmente pelas células T CD4+
infectadas de vida curta e em menores quantidades
por outras células infectadas.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA AI DS
Transmissão:
• O contato sexual é o modo mais frequente de
transmissão, tanto entre casais heterossexuais
(o modo mais frequente de transmissão na
África e na Ásia) como entre parceiros do sexo
masculino homossexuais. Na África
Subsaariana, onde a taxa de infecção é a mais
alta do mundo (estima-se que surjam cerca de
10.000 novos casos por dia), mais da metade
das pessoas infectadas são mulheres.
• A transmissão do HIV de mãe para filho é
responsável pela maioria dos casos pediátricos
de AIDS.
• A inoculação de um receptor com sangue ou
hemoderivados infectados é uma outra forma de
transmissão.
Progressão clínica:
• Fase aguda: sintomas inespecíficos,
desenvolve-se de 3 a 6 semanas após a
infecção em cerca de 50 a 70% dos infectados.
Alguns não apresentam sintomas. Observa-se
uma elevada carga viral e pequena diferença na
contagem dos linfócitos.
• Fase crônica da latência clínica: pode durar
até anos. Mas, cerca de 2 a 6 meses após a
infecção, a concentração plasmática viral se
estabiliza. Não há tanto prejuízo porque a
medula óssea repõe as células. Entretanto, no
caso de infecção, a produção de proteína viral é
estimulada juntamente à célula T,
principalmente sob influência do IFN.
• Fase clínica – AIDS: acontece quando a
contagem de T CD4+ cai para menos de 200
células/mm3. Algumas características
111
 acompanham a condição, como caquexia
(provavelmente por causa do efeito das
citocinas no apetite e no metabolismo). Os
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
RESPOSTA IMUNE AO HIV
A resposta inata ao HIV é marcada, principalmente pela
ação de defensinas, células NK ativadas, células
dendríticas produtoras de IFN-1 e ação do
complemento. As respostas imunes, em termos gerais,
podem ser prejudiciais, já que facilitam a fagocitose por
células saudáveis.
A resposta adaptativa consiste principalmente em
linfócitos T CD8+ (cerca de 10% deles são específicas
para HIV, na fase aguda), mas com o avanço da
infecção e com o surgimento de mutações, podem se
mostrar ineficientes. As células T CD4+, por outro lado
podem auxiliar os linfócitos citotóxicos e ainda liberar
estímulos citolíticos para as células infectadas.
As glicoproteínas do envelope são as que mais
aparentam servir como antígeno para os anticorpos (que
podem aparecer de 6 a 9 semanas após a infecção).
Títulos elevados de anti-gp120 e anti-gp41 estão
presentes, mas também pode haver anticorpos reativos
à p24, transcriptase reversa e produtos gag e pol. Os
primeiros anticorpos não são neutralizantes, mas sim
inibidores fracos da infecciosidade.
MECANISMOS DE EVASÃO À IMUNIDADE
O vírus HIV representa uma característica especial de
evasão à resposta imune: a destruição do sistema por
meio das células “centrais” da resposta. Além disso,
esse vírus apresenta uma alta taxa de mutação,
principalmente na região V3 da gp120, de forma com
que se estima, segundo o Abbas Básico, que todas as
possíveis mutações antigênicas ocorram diariamente.
Também, algumas proteínas possuem açúcares N-
terminais para “proteger” os possíveis epítopos do vírus,
compondo o que pode ser chamado de campo de
glicanas do HIV. Também, a proteína Nef do HIV inibe
a expressão de moléculas de MHC classe 1,
principalmente pela internalização dessa molécula.
Outro mecanismo é a inibição de citocinas do perfil TH1,
ativação de Treg e supressão das células dendríticas.
NÃO-PROGESSORES DO HIV
danos no SNC podem se dar graças à ação de
proteínas virais, como gp120 e Tat ou graças à
ação de citocinas liberadas pela microglia.
Em cerca de 1% dos pacientes infectados, não há
manifestação clínica da doença nos primeiros 10 a 15
anos da doença. Formam dois grupos, os que
apresentam menos de 5000 cópias de RNA do HIV-1 por
mililitro de sangue e os que apresentam menos de 50
(são minoria dos controladores de elite). Ambos
apresentam altas contagens de T CD4+ e CD8+.
Existe, também, a possibilidade de envolvimento
genético do lócus de HLA classe 1 e alguns classe 2.
Além disso, a deleção de 32pb do CCR5 pode causar
proteção para algumas infecções.
MEDICAÇÃO
Os principais inibidores da enzima transcriptase reversa
são: análogos do nucleosídeo desoxitimidina, como a 3’-
azido-3’- desoxitimidina (AZT), análogos do nucleosídeo
desoxicitidina e análogos do nucleosídeo
desoxiadenosina. Existem também inibidores de
proteases, que inibem a formação do capsídeo viral.
Para evitar a criação de vírus mais resistentes, utiliza-se
a ação combinada constituída por três fármacos, juntos
a dois inibidores da transcriptase, formam a HAART
(terapia antirretroviral altamente ativa) ou ART (terapia
antirretroviral).
Inibidores de entrada, que impedem a entrada viral via
CD4 ou CCR5 na célula hospedeira, ou gp41 ou gp120
do vírus, compõe outra categoria nova de agentes
terapêuticos. Os fármacos que têm como alvo a gp41
incluem compostos que impedem a fusão do envelope
viral com a membrana plasmática da célula hospedeira.
As principais vacinas se referem à utilização de
princípios da vacina para SIV (similar à AIDS, em
símios).
REFERÊNCIAS
1. ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H.
I. V. Imunologia celular e molecular. 9. ed. 2019
2. MURRAY, Patrick R.; ROSENTHAL, Ken S.;
PFALLER, Michael A.. Microbiologia médica.
7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
3. KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.;
MITCHELL, R. N. Robbins. Patologia básica. 9.
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013;
112
 A tolerância central ocorre durante um estágio de
PROBLEMA 8 maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um
antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de
um receptor de antígeno autorreativo por outro que não
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE apresente esta condição.
A tolerância imunlógica pode ser descrita pela não-
A tolerância periférica desencadeia-se quando
responsividade a um antígeno conseguida por meio de
linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem
uma exposição prévia ao mesmo. Quando linfócitos
por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem
específicos encontram antígenos, estes podem ser
ativados pela reexposição àquele antígeno. Essa
ativados, induzindo respostas imunológicas; esses
tolerância pode ser mantida também por células T
linfócitos também podem ser inativados ou eliminados,
regulatórias, que suprimem linfócitos T autoantígeno-
levando à tolerância. Quando um antígeno causa
reagentes.
tolerância, ele é chamado de tolerógenos, ou antígenos
tolerogênicos, quando causa resposta imune, é
A indução da tolerância imunológica foi explorada
chamado de imunógeno.
como abordagem terapêutica para a prevenção de
respostas imunológicas prejudiciais. A indução da
A tolerância aos autoantígenos, também chamada de
tolerância também pode ser útil para prevenir reações
autotolerância, é uma propriedade fundamental do
imunológicas contra os produtos de novos genes
sistema imunológico normal; a falha na autotolerância
expressos em protocolos de terapia gênica, para
resulta em reações imunológicas contra antígenos
prevenir reações a proteínas injetadas em pacientes
próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Essas
com deficiências proteicas (p. ex., hemofílicos tratados
reações são conhecidas pelo nome de
com fator VIII) e para promover a aceitação em
“autoimunidade”, e as doenças causadas pelas
transplantes de células-tronco.
mesmas são denominadas doenças autoimunes.
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS T
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
A tolerância central dos linfócitos T CD4+ é um
Geralmente, os indivíduos são tolerantes aos seus
importante mecanismo para a manutenção do controle
próprios antígenos porque os linfócitos com
das reações aos autoantígenos tanto da resposta
especificidade para os autoantígenos encontram-se
mediada por célula e também a humoral. Isso porque as
inativos ou com seus receptores alterados.
células T auxiliadoras são indutoras de respostas de
ambos os mecanismos.
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos
autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais
Durante sua maturação no timo, muitas células T
(tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais
imatura passam por um processo de seleção negativa,
periféricos (tolerância periférica).
no qual células são deletadas ou se tornam T
regulatórias, quando reconhecem autoantígenos. Essa
etapa é dependente a especificidade dos MHC de classe
I e II aos autoantígenos do timo. Se os timócitos tiverem
contato com antígenos do timo e tiverem afinidade,
serão selecionados negativamente.

Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

A seleção negativa ocorre em células T duplamente

Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015 positivas no córtex tímico e em células T unicamente
positivas produzidas na medula. Em ambas as
localizações, timócitos imaturos com receptores de alta
113
afinidade para autoantígenos, que encontram estes
antígenos, morrem por apoptose. A sinalização por
receptor de célula T (TCR) em células T imaturas
dispara a via mitocondrial da apoptose.
O timo utiliza da proteína reguladora autoimune
(AIRE, do inglês autoimune regulator) para apresentar
os antígenos para as células imaturas. Estão presentes
nas células epiteliais medulares tímicas. Mutações no
gene AIRE são a causa de um tipo de doença autoimune
que afeta vários órgãos, chamada de síndrome
poliglandular autoimune tipo 1 (APS1, do inglês
autoimmune polyendocrine syndrome type 1). Doenças
do tipo podem afetar órgãos endócrinos graças à
linfócitos que chegam a esses locais. Por exemplo, pode
atacar a paratireoide ou ilhotas pancreáticas.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram
autoantígenos no timo não são deletadas, mas, ao
contrário disso, diferenciam-se em células T regulatórias
específicas para esses antígenos. Essas células são
responsáveis por inibir resposta imunes específicas a
autoantígenos.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS T
A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando
as células T maduras reconhecem os antígenos próprios
nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional
(anergia) ou morte, ou quando os linfócitos autorreativos
são suprimidos pelas células T reguladoras. Os
mecanismos de tolerância periférica são (1) anergia
(não responsividade funcional), (2) supressão pelas
células T regulatórias e (3) deleção (morte celular).
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
O reconhecimento antigênico sem a coestimulação
adequada resulta na anergia ou morte da célula T, ou
torna as células T sensíveis à supressão pelas
células T reguladoras. Para que um sinal seja
deflagrado, devem haver sinais para sua indução e
multiplicação, sendo o primeiro a ligação entre o
antígeno e o receptor LTCD4+, ligação do B7 da APC ao
CD28 da T CD4+ e ligação da citocina ao seu respectivo
receptor na célula imune.
Os linfócitos T com receptores para os antígenos
próprios são capazes de reconhecer os antígenos e,
assim, recebem sinais dos seus receptores de antígenos
(sinal 1), mas as células T não recebem forte
coestimulação, porque não existe nenhuma resposta
imune inata acompanhante.
ANERGIA
A anergia ocorre quando as células T, ativadas pelo
primeiro sinal, não conseguem se multiplicar e se tornar
completamente ativas porque não há níveis suficientes
de coestimuladores para manter a resposta. Apesar das
células anérgicas sobreviverem, elas se tornam não
responsivos ao antígeno.
Quando as células T reconhecem os antígenos sem
coestimulação, o complexo TCR pode perder sua
habilidade em transmitir os sinais de ativação. Em
alguns casos, isso está relacionado com a ativação das
enzimas (ligases de ubiquitina) que modificam as
proteínas de sinalização e direciona-as para destruição
intracelular pelas proteases. Pode acontecer a ativação
de quinases que impedem a formação de contato
114
 Os pacientes com câncer tratados com anticorpos
que bloqueiam o CTLA-4 ou PD-1, com o intuito de
remover a inibição e impulsionar suas respostas
imunes antitumorais, também desenvolvem reações
autoimunes contra muitos tecidos.

SUPRESSÃO IMUNE POR CÉLULAS T REGULADORAS

Células T reguladoras podem-se desenvolver no
timo ou nos tecidos periféricos no reconhecimento
de antígenos próprios e bloquear a ativação de
linfócitos potencialmente prejudiciais específicos
para esses antígenos próprios.

A maior parte das células T reguladoras se desenvolve

no timo, mas também podem surgir nos órgãos linfoides
periféricos. Em sua maioria, são células T CD4+ que
apresentam quantidades elevadas de CD25 (cadeia alfa
do receptor da IL-2) na membrana. Para que essas
células funcionem e se desenvolvam corretamente é
necessário o fator de transcrição Foxp3.

No caso de mutação do gene, pode ocorrer o

desenvolvimento da doença conhecida pelo acrônimo
IPEX para síndrome de desregulação imune,
Imunologia Básica, Abbas, 2014 poliendocrinopatia e enteropatia, ligada ao X (do
inglês, immune dysregulation, polyendocrinopathy,
Quando ocorre esse processo, no reconhecimento de enteropathy, X-linked syndrome).
antígenos próprios, dois receptores inibitórios da família
CD28 podem estar envolvidos, tanto o antígeno As CT reguladoras são dependentes de IL-2, logo, a
associado ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4 ou deleção do gene que codifica essa citocina pode causar
CD152) ou a proteína de morte programada 1 (PD-1), doença autoimune. O fator transformante de
que podem finalizar a finalizar a ativação do linfócito T. crescimento -β (TGF-β) também toma parte na geração
O resultado disso é a anergia de longa duração. de células T reguladoras, talvez pela estimulação da
expressão do fator de transcrição FoxP3.
Um ponto importante é que a célula apresentadora pode
se ligar, pelo B7, tanto ao CD28 quanto ao CTLA-4. O
B7 se liga mais fortemente ao CTLA-4 porque,
provavelmente, em estados em que não há infecção, ele
pode indicar uma possível apresentação de
autoantígeno e, em um estado de invasão de um corpo
estranho, a oferta súbita de B7 faz com que ele se ligue
ao receptor de menor afinidade.

O CTLA-4 age bloqueando e removendo as

moléculas B7 da superfície das APC, reduzindo
posteriormente a coestimulação e evitando a
ativação das células T; o CTLA-4 também deve
distribuir os sinais inibitórios para as células T.

Ao se analisar a quantidade de B7 expressos

forçadamente em tecidos de camundongo por meio de
engenharia genética, observa-se a incidência de
ataques autoimunes com muito mais frequência do que
quando esses receptores estavam em quantidades
normais.

Se as moléculas CTLA-4 ou PD-1 são bloqueadas

(por tratamento com anticorpos) ou eliminadas (pelo
gene knockout) de um camundongo, este
desenvolve reações autoimunes contra seus
próprios tecidos.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

115
 As células reguladoras podem suprimir a resposta
imune de diversas formas. Uma delas é liberando
citocinas que podem inibir a resposta imune, como IL-10
e TFG-β, ao bloquear a ativação de linfócitos, células
dendríticas e macrófagos. Também, por causa de CTLA-
4, podem esgotar ou bloquear as moléculas de B7 na
superfície das APC e tornando essas células incapazes
de deflagrar o sinal dos coestimuladores, ao se ligar ao
CD28. Também, por terem grande afinidade com a IL-2,
podem captar muitas dessas citocinas e diminuir sua
disponibilidade para as células efetoras.
crianças com mutações nos genes que codificam a
caspase 8 ou 10, que estão a jusante da sinalização de
FAS, também têm doenças autoimunes semelhantes.
As doenças humanas, coletivamente chamadas de
síndrome linfoproliferativa autoimune, são raras e
são os únicos exemplos conhecidos de defeitos na
apoptose que causam um complexo fenótipo autoimune.

DELEÇÃO: APOPTOSE DE LINFÓCITOS MADUROS

Quando o linfócito se liga a seus autoantígenos, ele
pode estimular vias de apoptose que resultam na
eliminação (deleção) dessas células.

Ao entrar em contato com um antígeno, e ao reconhecê-

lo, a célula imune produz proteínas pró-apoptóticas, que
são neutralizadas por outras produzidas quando existe
o contato com os coestimuladores e fatores de
crescimento. Quando estimulados por antígenos
próprios, não ocorre a ação de coestimuladores e a
deficiência de sinais de sobrevida causam a morte das
células que reconheceram esses antígenos. Isso se dá
porque esses pró-apoptóticos induzem a morte por via
mitocondrial, causado pela ação da via das enzimas
caspases, causadoras de apoptose.
A outra ação se dá por meio de receptores de morte.
Quando uma célula T se liga a seus antígenos próprios,
ela pode ela pode expressar coestimuladores de morte
que induz a sua destruição e da célula ligante. Quando
esse receptor é ativado, ele inicia a atuação da via das
caspases. O mais bem definido par receptor de morte-
ligante envolvido na tolerância própria consiste em uma
proteína chamada Fas (CD95), que é expressa em
muitos tipos celulares, e no ligante Fas (FasL), que é
expresso principalmente em células T ativadas. O FasL
ligado ao Fas pode induzir a morte de ambas as
células,T e B, expostas aos antígenos próprios.
Imunologia Básica, Abbas, 2014
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
Os polissacarídeos próprios, os lipídios e os ácidos
nucleicos são antígenos independentes de T que não
são reconhecidos pelas células T. Esses antígenos
devem induzir tolerância nos linfócitos B para prevenir a
produção de autoanticorpos.
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS B
Quando os linfócitos imaturos se ligam fortemente a
autoantígenos na medula óssea, podem ser destruídas
(seleção negativa) ou pode editar a especificidade de
seu receptor ao expressar, novamente o gene RAG e
retornar à recombinação da cadeia leve de
imunoglobulina. Essa cadeia leve se liga à cadeia
pesada, expressando uma especificidade diferente de
inicial.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Camundongos com mutações nos genes fas e fasl e

crianças com mutações no FAS também desenvolvem
doenças autoimunes com acúmulo de linfócitos. As Imunologia Básica, Abbas, 2014
116
Se a edição falhar, as células B imaturas que por causa da sua grande variedade. Também, as
reconhecem os antígenos próprios com alta avidez doenças autoimunes são muito heterogêneas.
recebem os sinais de morte e morrem por apoptose. Se
responderem aos autoantígenos com baixa avidez,
expressam menos receptores e tornam-se anérgicas.

TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B

Linfócitos B maduros que encontram antígenos
próprios nos tecidos linfoides periféricos ficam
incapazes de responder novamente àquele antígeno
próprio. Existe a hipótese de que as células B que não
são estimuladas pelos linfócitos T auxiliares (que são
tolerantes ou ausentes) morrem, já que o estímulo de
sobrevida é ausente.

As células B que reconhecem os antígenos próprios na

periferia também podem sofrer apoptose, ou os
receptores inibitórios nas células B podem estar
envolvidos, evitando assim a ativação.

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Imunologia Básica, Abbas, 2014
AUTOIMUNIDADE
A autoimunidade é definida pela resposta imune a
antígenos próprios (autólogos) e está associada a
fatores genéticos e ambientais. Prevalência de 2 a 5%
em países desenvolvidos. Em casos de doenças
associadas a resposta imune descontrolada, também
são chamadas de autoimunes, embora não tenham
ligação direta com o reconhecimento de antígenos
próprios.
PATOGÊNESE
Os principais fatores no desenvolvimento da
autoimunidade são a herança de genes suscetíveis e os
estímulos ambientais como infecções. A lesão tecidual
pode ocorrer em virtude de anticorpos para os próprios
tecidos ou de linfócitos T reativos aos antígenos
próprios. Os fatores externos, como lesões podem ativar
linfócitos autorreativos e dar início ao dano tecidual.
Embora existam várias doenças do tipo caracterizadas,
os antígenos em si, que são responsáveis pela indução
de resposta, são muito difíceis de serem identificados
FATORES GENÉTICOS
O risco hereditário para a maior parte das doenças
autoimunes é atribuído a inúmeros loci genéticos, dos
quais a maior contribuição é a dos genes que expressam
MHC.
A incidência de uma doença autoimune em particular
frequentemente é maior em indivíduos que herdaram um
alelo do HLA em particular do que na população em
geral. Apesar da associação clara dos alelos do MHC a
diversas doenças autoimunes, o papel desses alelos no
desenvolvimento das doenças permanece
desconhecido.
Uma possível explicação é que as moléculas de MHC
são importantes para a apresentação de antígenos
próprios no timo, que pode atrapalhar a seleção negativa
das células defeituosas. Também, os peptídeos
antigênicos apresentados por esses alelos do MHC
podem falhar em estimular as células T reguladoras.
Logo, mutações nos alelos HLA podem causar inúmeras
condições.
Os polimorfismos nos genes não HLA são
associados a diversas doenças autoimunes e
podem contribuir com a falha de autotolerância ou
ativação anormal dos linfócitos.

117
 Fonte:
http://www.doencasdofigado.com.br/Autoimunidade.pdf

PAPEL DAS INFECÇÕES E DE OUTRAS INFLUÊNCIAS

Imunologia Básica, Abbas, 2014
PTPN22: os polimorfismos na codificação genética da
tirosina fosfatase N22 podem regular a ativação das
células T e B, estando associados, também, a doenças
como diabetes melito tipo 1, artrite reumatoide e lúpus
eritematoso sistêmico.
AMBIENTAIS
As infecções podem ativar os linfócitos
autorreativos e levar ao desenvolvimento de
doenças autoimunes. Quando uma infecção pré-
existente aumenta os níveis de APCs, coestimuladores
e interleucinas, ela pode também, por causa da oferta
desses compostos, gerar o estímulo para células T
autorreativas que encontram antígenos próprios no
organismo.

NOD-2: sensor microbiano citoplasmático. Se variantes

desse receptor forem menos resistentes (variação no
gene CARD15) a microrganismos intestinais, pode se
iniciar uma resposta inflamatória persistente, que pode
dar origem à síndrome de Cronn (com a proliferação de
TNF-α, IFN-α, IL-12 e IL-17).

Imunologia Básica, Abbas, 2014

Neo-antígeno: quando uma substância se liga a

alguma outra natural do corpo e a torna estranha
para o sistema imune. Como no caso da anemia Imunologia Básica, Abbas, 2014
hemolítica induzida por droga, na 118
hipersensibilidade tipo II. (Imun. Ilustrada)
Algumas infecções microbianas podem produzir
peptídeos antigênicos que são similares e que reagem
de maneira cruzada com antígenos próprios. A resposta
imune aos peptídeos microbianos pode resultar no
ataque imune contra antígenos próprios. As reações
cruzadas entre os antígenos microbianos e próprios são
denominadas mimetismo molecular. EXEMPLOS:
Espondilite anquilosante: reação cruzada entre
epítopos de HLA B27 e da Klebsiella pneumonia;
Artrite reumatoide: Reação cruzada entre epítopos de
HLA- DR4 e Proteus mirabilis;
Febre reumática: Reação cruzada entre epítopos de
Proteína M de Esptreptococcus β hemolítico e proteínas
do sarcolema do miocárdio e miosina (cardite).
Oldstone, 1987 – Adaptado
Outro estimulador, por exemplo, pode ser a ação da luz
solar, que pode dar início para o desenvolvimento do
lúpus eritematoso sistêmico.
DOENÇAS AUTOIMUNES
Patologia Básica, Robbins, 2013
Essas doenças são caracterizadas por lesões em
órgãos ou sistemas e podem ser resultado da reação de
autoanticorpos ou da ação mediada por linfócitos T
contra os próprios antígenos. Geralmente, atingem
pessoas da mesma família e gêmeos monozigóticos
podem ter a mesma doença com mais frequência do que
os dizigóticos.
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)
O LES é uma doença autoimune que possui
manifestações diversas, afeta vários órgãos e pode ter
comportamento clínico variável. É uma doença
imprevisível, remitente e recorrente, de início súbito ou
insidioso, que pode envolver virtualmente qualquer
órgão; entretanto, ela afeta sobretudo pele, rins,
serosas, articulações e coração.
Pela perspectiva imunológica, a condição está
associada a uma grande variedade de autoanticorpos
antinucleares (AANs). Os AANs são dirigidos contra di-
versos antígenos nucleares e podem ser agrupados em
quatro categorias: (1) anticorpos contra o DNA, (2)
anticorpos contra histonas, (3) anticorpos contra outras
proteínas não histonas ligadas ao RNA e (4) anticorpos
contra antígenos nucleolares.
Estudos têm demonstrado vários componentes do
sistema imune inato e adaptativo na patogenia do LES.
• Interferons tipo I. As células do sangue mostram
notável assinatura molecular que indica exposição ao
interferon a (IFN-a), um tipo de interferon do tipo que
é produzido principalmente por DCs plasmocitoides.
Alguns estudos mostraram que tais células de
pacientes com LES também produzem quantidades
anormalmente elevadas de IFN-a.
• Sinais de TLR. Estudos em modelos animais
mostraram que TLRs que reconhecem o DNA e o
RNA, notavelmente o DNA reconhecendo a TLR9 e o
RNA reconhecendo o TLR7, produzem sinais que
ativam as células B específicas para autoantígenos
nucleares.
• Falha de tolerância das células B. Estudos com as
células B a partir de pacientes com LES sugerem a
presença de defeitos na tolerância central e periférica,
resultando em frequência mais elevada de células B
autorreativas do que a típica para as pessoas
saudáveis.
Radiação ultravioleta (UV) (exposição ao sol) agrava
as lesões do LES. Um mecanismo postulado desse
efeito é que a radiação UV provoca a apoptose de
células hospedeiras, levando a uma carga aumentada
de fragmentos nucleares e respostas inflamatórias para
os produtos de células mortas.
O LES é uma doença multissistêmica altamente variável
na sua apresentação clínica. Tipicamente, o paciente é
mulher jovem com algumas, mas raramente todas as
características a seguir: lesão vermelha “em borboleta”
na face, febre, dor e edema em uma ou mais
119
articulações periféricas (mãos e pulso, joelhos, pés,
tornozelo, cotovelos, ombros), dor pleurítica e
fotossensibilidade. Em muitos pacientes, entretanto, a
apresentação de LES é sutil e confusa, variando de uma
desordem febril de origem desconhecida, achados
urinários anormais ou doenças das articulações
mascaradas como RA ou febre reumática.
Google imagens
TIREOIDITE DE HASHIMOTO (TH)
A Tireoidite de Hashimoto (TH) é um distúrbio autoimune
decorrente de resposta imune anormal à glândula
tireóide, tanto do ponto de vista humoral como celular.
Assim como na DG, a demonstração de que parentes de
casos índices têm maior probabilidade para
desenvolverem a doença indica a existência de
predisposição genética. Tireoglobulina (Tg), peroxidase
tiroideia (TPO) São as proteínas mais atacadas.
Jenkins e cols. (56) encontraram evidências para a
associação entre TH e HLA-DR3 e -DR4 com RR de 2,3
e 1,6, respectivamente, em caucasianos. Outros
estudos também indicam uma associação fraca e
heterogênea entre HLA-DR3, -DR4 e -DR5 no
hipotireoidismo auto-imune, seja ele com bócio ou não,
o que reflete uma maior heterogeneidade das tireoidites
auto-imunes ou uma diferença real entre os genes de
susceptibilidade à doença, quando comparados com a
DG (57-59).
Google imagens
DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DM1)
A DM-1 tem sido considerada uma doença com herança
poligênica complexa. Cerca de 20 genes podem estar
associados com susceptibilidade à doença, mas apenas
13 apresentam evidências estatisticamente significantes
de associação. A maior contribuição vem da região onde
estão localizados os genes do MHC, situado no
cromossomo 6p21, contribuindo em cerca de 40% na
susceptibilidade à doença (genes IDDM1).
Contribuições de menor valor são conferidas por genes
de fora do MHC (22).
Os primeiros estudos acerca da susceptibilidade
imunogenética ao DM-1 datam da década de 70, sendo
encontradas associações com as moléculas HLA-B8 e
B15. Posteriormente, foi verificado que as associações
mais importantes eram com as moléculas de classe II
HLA-DR3 e HLA-DR4, em desequilíbrio de ligação com
os antígenos HLA-B8 e B15, respectivamente.
Subsequentemente, os genes DQA1*0301 e *0501 e os
DQB1*0201 e *0302 se revelaram os mais fortemente
associados à doença (23). Atualmente, tem sido
sugerido que ambos genes DR e DQ influenciam na
susceptibilidade ou proteção à DM-1, promovendo
efeitos sinérgicos ou antagonistas de acordo com o
haplotipo (24,25).
O DM1 é uma doença caracterizada pelo
desenvolvimento de uma resposta imune adaptativa
específica contra antígenos das células β pancreáticas.
Essa doença é um dos exemplos clássicos de doença
autoimune órgão-específica caracterizada por infiltração
linfocítica ou inflamação nas ilhotas do pâncreas
provocando a “insulite”, que, geralmente, conduz à
destruição das células pancreáticas produtoras de
insulina, resultando em diabetes.
Sousa, A.A. et al,2016
120
O DM1 é caracterizado pela presença de anticorpos e
autoanticorpos, geralmente no estágio pré-clínico,
contra constituintes da célula beta pancreática.
Marcadores como o anticorpo anti-ilhota (ICAs), anti-
insulina (IAAs), ácido glutâmico descarboxilas (GAD-65)
e as tirosinas fosfatases IA-2 e 1A-2B, estão
relacionados com o desenvolvimento dessa doença
(ORBAN et al., 2009).
DOENÇA DE GRAVES (DG)
Google imagens
Nessa doença, as células T reagem a peptídeos
processados provenientes de antígenos da tireoide.
Essa estimulação faz com que os linfócitos T ativem os
linfócitos B, promovendo o aumento da secreção de
anticorpos. A auto-imunidade mediada pelos linfócitos B
e T na DG é dirigida a 4 antigénios tiroideanos:
tireoglobulina (Tg), peroxidase tiroideia (TPO), co-
transportador de sódio-iodo e receptor de tireotropina
(TSH).
O receptor de TSH é o principal antigénio da DG; a sua
ativação é responsável pelo hipertiroidismo nesta
doença. Os anticorpos anti-receptor da tireotropina
(antirTSH) ligam-se a este receptor e activam-no,
estimulando a actividade da adenilato ciclase tiroideia,
levando à síntese e secreção hormonais, ao
crescimento da glândula (bócio difuso) e ao aumento da
sobrevivência celular.
Os anti-rTSH, tal como a própria TSH, estimulam a
síntese do cotransportador de sódio-iodo, contribuindo
para o aumento da captação de iodo pelo tecido tiroide.
Os anticorpos anti-rTSH, ao contrário dos anticorpos
anti-TPO e anti-Tg, são específicos da DG.
Na tiroidite auto-imune podem existir anti-rTSH com
atividade bloqueadora que promovem o hipotiroidismo.
Alguns doentes com DG têm uma mistura de anticorpos
estimulantes e bloqueadores e a apresentação clínica
pode depender do balanço entre estes anticorpos.
MIASTENIA GRAVE (MG)
A miastenia grave é uma doença autoimune, mediada
por anticorpos, que afeta a membrana pós-sináptica da
junção neuromuscular. Embora apenas os
autoanticorpos antirreceptores de acetilcolina e
anticorpos antiquinase músculo-específica tenham sido
demonstrados como patogênicos, vários outros
anticorpos que reconhecem autoantígenos podem
também ser encontrados em pacientes com miastenia
grave.
Os distúrbios miastênicos têm características
específicas em comum, ou seja, fraqueza muscular,
fatigabilidade e flutuação dos sinais e sintomas e
anormalidades neurofisiológicas semelhantes.
Os anticorpos antirreceptores da acetilcolina pertencem
às subclasses 1 e 3 de imunoglobulina G (IgG), as quais
ativam o sistema complemento e se ligam, em sua maior
parte, à região imunogênica principal, que está
localizada na parte extracelular da subunidade α.
Os anticorpos antirreceptores da acetilcolina podem ser
de três tipos: ligador, bloqueador e modulador. O ligador
é o mais comum dos três e se liga ao receptor da
acetilcolina. O anticorpo bloqueador impede a ligação da
acetilcolina ao receptor acetilcolínico ou desloca a
acetilcolina do complexo acetilcolina-receptor
acetilcolínico. Já o anticorpo modulador acelera a taxa
de internalização e degradação do receptor de
acetilcolina.
Anticorpos anti-RRi-1 (antirreceptor de rianodina–
músculo esquelético) são detectados, principalmente,
em pacientes com miastenia grave de início tardio.
ANEMIA HEMOLÍTICA (AIHA)
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is a
decompensated acquired hemolysis caused by the
host’s immune system acting against its own red cell
antigens. The autoantibodies and/or complement
fragments are detected on the RBC surface using the
direct antiglobulin test (DAT).
ARTRITE REUMATOIDE (AR)
A inflamação da membrana sinovial, iniciada por algum
fator desconhecido, atrai linfócitos autorreativos e
macrófagos ao sítio da inflamação. Células T CD4
efetoras autorreativas ativam os macróf agos, com a
produção de citocinas pró-inflamatórias como
interleucina (IL)-1, IL-6, IL-17 e fator de necrose tumoral
(TNF)-a.
Os fibroblastos ativados pelas citocinas produzem
metaloproteinases de matriz (MMPs), que contribuem
para a destruição do tecido. A citocina RANK,
pertencente à família do TNF e expressa pelas células T
e fibroblastos nas articulações inflamadas, é o ativador
primário das células destruidoras de tecidos, os
osteoclastos. Anticorpos contra várias proteínas das
articulações são também produzidos (não mostrado),
porém, seu papel na patogênese ainda não está claro.
121
 Imunobiologia, Janeway, 8ªEd p.657 (pdf)

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acessos

Imunologia Ilustrada
123
PROBLEMA 9
RESPOSTA IMUNE A PARASITAS
As doenças infecciosas causadas por agentes parasitas
animais, especialmente, por protozoários, helmintos e
ectoparasitas. Geralmente, as respostas imunes inatas
são insuficientes para esses patógenos e eles possuem
inúmeros mecanismos de evasão à resposta adaptativa Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015

A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida PROTOZOÁRIOS

complexos, parte dos quais ocorrem em seres humanos
O principal mecanismo de defesa contra os
(ou em outros vertebrados) e a outra parte ocorre em
protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos
hospedeiros intermediários, tais como moscas,
é a resposta imunológica mediada por células, em
carrapatos e caracóis. Os seres humanos são
particular pela ativação de macrófagos por citocinas
geralmente infectados por picadas de hospedeiros
derivadas de células TH1. A diferença da ação principal
intermediários infectados ou através do
vai ser definida por qual subtipo de linfócito T CD4+
compartilhamento de um habitat especial com um
assume protagonismo (TH1 ou TH2).
hospedeiro intermediário.

Por exemplo, a malária e tripanossomíase são

transmitidas por picadas de insetos, e a
esquistossomose é transmitida através da exposição à
água em que os caramujos infectados residem.
RESPOSTA INATA A PARASITAS
Justamente pela diversidade de parasitas, com
diferentes morfologias e peculiaridades químicas,
existem respostas específicas para cada tipo.

PROTOZOÁRIOS
A principal resposta imune a protozoários é a
fagocitose. Entretanto, muitos representantes desse
reino podem ser resistentes aos macrófagos e inclusive
se replicar no interior deles. Eles podem ser identificados
graças a expressão de moléculas de superfície que
podem ser identificadas pelos TLRs.
As espécies de Plasmodium (o protozoário responsável
pela malária), o Toxoplasma gondii (o agente que causa
a toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium (o
principal parasita que causa a diarreia em pacientes
infectados pelo HIV), todos expressam lipídios glicosil
fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4.
HELMINTOS
Para helmintos a resposta inata consiste na ação de
fagócitos que podem atacar esses parasitas ao secretar
substâncias digestivas que degradam suas membranas
e causam dano nos seres que são grandes demais para
serem fagocitados. Alguns, também podem ativar a via
do complemento, que pode causar a lise.
RESPOSTA ADAPTATIVA A PARASITAS
A resposta adaptativa para parasitos, assim como a
resposta inata, varia de acordo com características
químicas e morfológicas, assim como o ciclo de vida, de
cada tipo específico de patógeno.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
O perfil TH1 é responsável pela liberação de IFN-γ e
TNF-α. Isso faz com que macrófagos M1 (cuja função
principal é a citotoxicidade), ativados pela via clássica, e
estimuladores de IL-1, IL-12, IL-23, TNF-α, NO e
CXCCL10, expressem atividade específica contra os
patógenos. (Neves, 2015)
O perfil TH2 é responsável pela inibição de uma resposta
imune e agravamento dos danos ao corpo pelo avanço
da ação do patógeno. A ativação alternativa dá-se
quando os macrófagos estão expostos a um
microambiente constituído por interleucinas do tipo IL-4,
IL-13, IL-10 ou corticosteroides, podendo ter a influência
de TGF-β ("transforming growth factor-beta") e de PGE2
(prostaglandina E2). (Neves, 2015) IL-10 inibe M1.
A ação supressora das citocinas liberadas pelo perfil T H2
promove o agravamento dos danos causados pelo
aumento da sobrevivência do parasita graças à inibição
da via clássica. Esse perfil está relacionado à fibrose e
cicatrização, assim como restauração do estado original.
A citocina IFN-γ tem sido apresentada como protetora
124
em muitas infecções por protozoários, incluindo malária,
toxoplasmose e criptosporidiose, enquanto a liberação
de IL-4 em resposta a protozoários pode aumentar a
suscetibilidade maior de dano. O macrófago M2 age
removendo detritos, resolução da inflamação e
aumentando a contratilidade do músculo liso.
HELMINTOS
A defesa contra muitas infecções por helmintos é
mediada pela ativação das células TH2, o que resulta
na produção de anticorpos IgE e ativação de
eosinófilos. Os helmintos podem estimular a
diferenciação para o perfil TH2 que secreta IL-4 (que
estimula a produção de IgE) e IL-5 (que estimula a
ativação e amadurecimento de eosinófilos). Além disso,
a IL-4 aumenta o peristaltismo, de forma a facilitar a
expulsão do helminto.
Os eosinófilos e mastócitos se ligam ao IgE pelo
receptor Fc, que está ligada à superfície dos vermes.
Isso dispara o sinal que induz a liberação de seus
conteúdos granulares, que destroem os helmintos, ou
causam lesão considerável.
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
Assim como as do perfil TH1, as do perfil TH2 podem dar
início à lesão tecidual. A ocorrência de lesões
granulomatosas com fibrose concomitante pode estar
presente, mesmo sendo geralmente causada por ação
de TH1 contra antígenos persistentes. Ovos de
Schistosoma mansoni no fígado podem iniciar uma
resposta pelo TH2, de forma a causar fibrose por causa
dos granulomas induzidos e culminar em cirrose
hepática, interrupção venosa e hipertensão portal.
Na filariose linfática, o alojamento dos parasitas nos
vasos linfáticos leva a reações imunológicas crônicas
mediadas por células e, por fim, à fibrose. Isso resulta
na obstrução linfática e linfedema severo.
MECANISMOS DE EVASÃO À RESPOSTA IMUNE
Imunologia Celular e Molecular, Abbas, 2015
• Variação antigênica: por exemplo, no caso da
malária, os esporozoítos possuem epítopos
diferentes daqueles presentes no merozoítos, o
que confere uma alteração antigênica. No caso
de espécies africanas de tripanossomos, ocorre
uma variação frequente de antígenos de
membrana. Em ambos os casos, quando o
corpo consegue responder a certo antígeno, o
patógeno já apresenta outros antígenos de
membrana.
• Resistência ao Complemento e às CTLs: os
parasitos podem se tornar resistentes a danos
do complemento e a CTLs. Esse mecanismo
ainda não está bem descrito.
• Inibição das Respostas Imunes: Alguns
parasitos podem inibir a resposta imune, como,
por exemplo, a anergia de células T associada
à esquistossomose grave. Os mecanismos
ainda não são bem entendidos. No caso da
filariose linfática, a infecção de linfonodos
associados à ruptura pode causar doença
autoimune. A Leishmania, assim como outros
parasitas, pode induzir a diferenciação de
células T reguladoras, de forma a suprimir a
resposta imune. De forma mais ampla, na
malária e na tripanossomíase africana, pode
haver a produção de citocinas
imunossupressoras por macrófagos ativados e
células T.
• Perda antigênica: alguns mecanismos, como a
conversão para uma forma de cisto, residência
no interior de células do hospedeiro, expulsão
das suas capas antigênicas ao se ligarem a
anticorpos e etc. O Entamoeba histolytica é um
dos membros dos protozoários que é capaz de
lançar antígenos e se converter a uma fase de
cisto.
GIARDIA LAMBLIA
O gênero Giardia inclui flagelados parasitos do intestino
de mamíferos, aves e anfíbios. Graças à diversidade
envolvida, são muito difíceis de se classificar, já que
existem variações a depender do parasito e do
hospedeiro. O trofozoíto tem formato de pera, com
simetria bilateral e mede 20 µm de comprimento por
10µm de largura.
A face dorsal é lisa e convexa, enquanto a face ventral
é côncava, apresentando uma estrutura semelhante a
uma ventosa, que é conhecida por várias
denominações: disco ventral, adesivo ou suctorial.
Abaixo do disco, ainda na parte ventral, é observada a
presença de uma ou duas formações paralelas, em
forma de vírgula, conhecidas como corpos medianos.
125
No interior do trofozoíto, e localizados na sua parte
frontal, são encontrados dois núcleos. O trofozoíto
possui ainda quatro pares de flagelos.
O cisto é oval ou elipsóide, medindo cerca de 12 µm de
comprimento por 8µm de largura. O cisto, quando
corado, pode mostrar uma delicada membrana
destacada do citoplasma. No seu interior encontram- se
dois ou quatro núcleos, um número variável de fibrilas
(axonemas de flagelos) e os corpos escuros com forma
de meia-lua e situados no polo oposto aos núcleos.
Google Imagens
CICLO
A Giardia lamblia é um parasito monoxeno (um
hospedeito apenas) que causa infecção ao ser ingerido
na forma de cistos.
Após a ingestão do cisto, o desencistamento é iniciado
no meio ácido do estômago e completado no duodeno e
jejuno, onde ocorre a colonização do intestino delgado
pelos trofozoítos.
Google Imagens
Os trofozoítos se multiplicam por divisão binária
longitudinal: após a nucleotomia (divisão nuclear) e
duplicação das organelas, ocorre a plasmotomia
(divisão do citoplasma), resultando assim dois
trofozoítos binucleados. O ciclo se completa pelo
encistamento do parasito (no íleo) e sua eliminação para
o meio exterior.
Ao redor do trofozoíto é secretada pelo parasito uma
membrana cística resistente, que tem quitina na sua
composição.
IMUNIDADE
O desenvolvimento de resposta imune tem sido
sugerido a partir de evidências, como:
1. a natureza autolimitante da infecção;
2. a detecção de anticorpos específicos anti-
Giardia nos soros de indivíduos infectados;
3. a participação de monócitos citotóxicos na
modulação da resposta imune;
4. a maior suscetibilidade de indivíduos
imunocomprometidos à infecção,
principalmente os que apresentam
hipogamaglobulinemia;
5. a menor suscetibilidade dos indivíduos de áreas
endêmicas à infecção, quando comparados com
os visitantes;
6. a ocorrência de infecção crônica em modelos
animais atírnicos ou tratados com drogas que
deprimem a resposta humoral.
Também, pode-se identificar a ação de IgA na mucosa
intestinal, de forma com que seja reduzida a aderência
no lúmen intestinal, de acordo com algumas pesquisas.
Também, em pessoas com baixa secreção de IgA,
existe um indício para maior suscetibilidade.
Quando a giárdia sai do cisto, ela pode se aderir ao
epitélio e invadir a mucosa. Nesse estágio, as células T
podem agir liberando linfocinas que agem contra os
parasitos. No caso da sobrevivência do patógeno,
anticorpos anti-Giardia (IgG), serão importantes para o
ataque a ele por meio de granulócitos.
PATOGENICIDADE
Os trofozoítos da Giardia podem causar a deformação e
o rompimento das vilosidades intestinais graças à sua
aderência. Sabe-se que esses protozoários podem
secretar várias substâncias citopáticas, incluindo
proteases, inclusive capazes de agir sobre
glicoproteínas das vilosidades. Entretanto, o mecanismo
mais conhecido é a relação com o sistema imune.
Quando o parasito entra em contato com os macrófagos,
que ativam os linfócitos T a liberarem substâncias que
estimulam os linfócitos B a secretar IgA e IgE. Esse
segundo anticorpo induz a degranulação de mastócitos
e a liberação de substâncias como a histamina. Isso
causa uma reação anafilática local, que induz ao edema
na mucosa e contração do músculo liso, que aumenta a
motilidade intestinal.
Por outro lado, os mastócitos também liberam fatores
ativadores de eosinófilos e neutrófilos, que agem mais
tardiamente, provocando um aumento dessas células no
local da reação, dando origem a uma reação inflamatória
local, que pode ocasionar a lesão das células epiteliais.
126
Também, durante a ação da giárdia, os mastócitos
ativados podem secretar prostaglandinas, que podem
dar origem à diarreia ao ativar a adenilciclase da
mucosa, provocando diarreia. Também, existe a
possibilidade do crescimento de bactérias, na porção
proximal do intestino delgado.
DIAGNÓSTICO
Clínico: Em crianças de oito meses a 10-12 anos, a
sintomatologia mais indicativa de giardíase é diarreia
com esteatorreia, irritabilidade, insônia, náuseas e
vômitos, perda de apetite (acompanhada ou não de
emagrecimento) e dor abdominal.
Laboratorial: FAUST- exame de fezes (em fezes
diarreicas, ocorre a presença de trofozoítos), à procura
de cistos. Também pode ser usado o ELISA e PCR.
EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSÃO
No Brasil sua prevalência varia de 12,4% a 50%. Acusa
principalmente crianças de 8 meses a 12 anos de idade,
em virtude das questões higiênicas. Também, pode ser
transmitida por contato oral-anal, contato com animais
contaminados e por alimentos contaminados por cistos.
ENTAMOEBA HISTOLYTICA
Todas as espécies do gênero Entamoeba vivem no
intestino grosso de humanos ou de animais, à exceção
da Entamoeba moshkoviskii, que é uma ameba de
vida livre.
Esse gênero se caracteriza por possuir núcleo esférico
ou arredondado e vesiculoso, com a cromatina periférica
formada por pequenos grânulos justapostos e
distribuídos regularmente na parte interna da membrana
nuclear, lembrando uma roda de carroça; o cariossoma
é relativamente pequeno, central ou excêntrico.
Pré-cisto: intermediário entre o cisto e o trofozoíto.
Possui forma oval a ligeiramente arredondada e é menor
que o trofozoíto. No citoplasma podem ser encontrados
corpos cromatoides.
Metacisto: multinucleada, vêm dos cistos no intestino
delgado, sofrendo divisões e dando origem aos
trofozoítos.
Cistos: são esféricos ou ovais, medindo de 8 a 20 µm
de diâmetro. Possui cariossoma pequeno e, quando
possui corpos cromatoides, eles são em forma de
bastonetes ou pequenos charutos, com pontas
arredondadas. Possuem pequenos aglomerados,
quando corados com lugol, chamados de “vesículas de
glicogênio”, que servem como reservatórios.
CICLO
Os trofozoítos da E. histolytica normalmente vivem na
luz do intestino grosso podendo, ocasionalmente,
penetrar na mucosa e produzir ulcerações intestinais ou
em outras regiões do organismo, como fígado, pulmão,
e, mais raramente, no cérebro.
Os trofozoítos, ficam, preferencialmente no intestino
grosso e são anaeróbios, porém, são hábeis utilizadores
de oxigênio, podendo sobreviver em ambientes
contendo até 5% de O2. Como não possuem
mitocôndrias, utilizam mecanismos celulares diferentes
para a obtenção anaeróbica de energia. Dessa forma,
são liberados CO2, etanol e ATP. Os alimentos são
ingeridos tanto por pinocitose quanto por fagocitose, e a
locomoção se dá mediante a pseudópodes.

Dentro desse gênero, existem subdivisões quanto à

quantidade de núcleos no cisto maduro (E. histolytica
com quatro e E. coli com oito) e quanto aos que
aparentemente não possuem cisto (E. gengivalis).

MORFOLOGIA
Apresenta as fases: trofozoíto, cisto, pré-cisto e
metacisto.

Trofozoíto: mede cerca de 20 a 40µm, podendo atingir

60 µm na sua forma invasiva. Geralmente, se apresenta
mononucleada, com emissão rápida de pseudópodes
hialinos, com movimentação unidirecional e, quando
proveniente de desinteria, pode vir acompanhado de
eritrócitos no citoplasma.

O citoplasma apresenta-se em ectoplasma, que é claro

e hialino, e endoplasma, que é finamente granuloso,
com vacúolos, núcleos e restos de substâncias
alimentares. No centro do núcleo está o cariossoma, que
pode estar acompanhado de grânulos centrais, que
podem parecer uma “roda de carroça”.
Parasitologia Humana – Neves, 13ª ed., 2004
127
Quanto ao ciclo, a E. histolytica é monoxênica e possui
quatro estágios, como representado na figura anterior.

Ele se inicia com a ingestão de cistos, com a passagem

pelo estômago (os cistos são resistentes à ação da
acidez estomacal) e chega até o final do intestino
delgado ou à primeira porção do intestino grosso, onde
ocorre o desencistamento, com a saída do metacisto.

Após essa etapa, o metacisto sofre divisões nucleares e

citoplasmáticas, de forma a dar origem a quatro e depois
oito trofozoítos, chamados trofozoítos metacísticos.
Eles, então, se dirigem ao intestino grosso, formando
colônias aderidas à parede intestinal, obtendo nutrientes
de bactérias e de restos de alimentos.

Em situações de quebra do equilíbrio entre o hospedeiro

e o parasita, o entamoeba pode invadir a submucosa
intestinal e se multiplicar, formando úlceras e, por meio
Google Imagens
da invasão da circulação, podem chegar em outros
órgãos como fígado, rim, pulmão, cérebro e pele.
As lesões amebianas são mais frequentes no ceco e na
região retossigmodiana. As úlceras variam muito em
tamanho e forma e podem estender-se a grandes
proporções do intestino grosso. Ocasionalmente, os
trofozoítos podem induzir uma resposta inflamatória
proliferativa com formação de uma massa
granulomatosa, chamada "ameboma".

Google Imagens

PATOGENICIDADE
Sabe-se, hoje, que a patogenicidade atrelada à
amebíase está relacionada ao ciclo dos trofozoítos
invasivos. Acredita-se que a E. histolytica consiga
invadir a mucosa intestinal mediante a lesão da célula
subjacente.

A ameba, inicialmente, se ligaria fortemente à célula por

meio de lectinas, com o auxílio de formações filopódicas
que ampliam a adesão, e, logo após, segue a fagocitose.
Após a lesão epitelial, o avanço da patogenia se dá com
a liberação de enzimas proteolíticas (hialuronidade,
protease e mucopolissacaridases). Como a ameba
parece ter dificuldade de penetrar o epitélio intacto, ela,
provavelmente, inicia a invasão da mucosa por regiões
intraglandulares.

Na mucosa, os trofozoítos se multiplicam e migram,

pelos tecidos, até a muscularis mucosae. Daí, podem
prosseguir até outras partes do corpo, determinando
uma ulceração em “botão de camisa” ou em “colo de
garrafa”.

128
IMUNIDADE Alimentos também podem ser contaminados por cistos
veiculados nas patas de baratas e moscas (essas
A E. histolytica induz respostas celular e humoral em
também são capazes de regurgitar cistos anteriormente
humanos e animais, mas isto não é indicativo de
ingeridos).
imunidade efetiva após a infecção. A exacerbação da
doença pela imunossupressão sugere, por outro lado, a
Estima-se que existam cerca de 480 milhões de pessoas
função protetora dos desconhecidos mecanismos de
no mundo infectadas com a E. histolytica, das quais
defesa. Anticorpos específicos locais e circulantes são
lO% apresentam formas invasoras, isto é, alterações
produzidos regulamente durante a amebíase invasiva.
intestinais ou extra- intestinais. Essa incidência,
entretanto, é muito variável dentro de cada país,
A existência de reação de tipo imediato na pele (intra-
independentemente das condições climáticas.
dermorreação), a elevação de títulos de IgE e as IgE
específicas antiamebianas sugerem a ocorrência de
No Brasil, a amebíase apresenta grande diversidade no
anafilaxia. Também é observada hipersensibilidade
número de indivíduos infectados ou com sintomatologia
retardada, paralelamente com a amebíase hepática. A
da doença, variando de região para região. No Sul e
elucidação da reação antiamebiana é complicada pelo
Sudeste do país, a prevalência varia de 2,5% a 11%, na
grande número de componentes antigênicos existentes
Região Amazônica atinge até 19%, e nas demais
na E. histolytica que podem induzir respostas diversas.
regiões fica em tomo de 10%.

DIAGNÓSTICO Dados estatísticos indicam que de cada 1.000 pacientes

As principais manifestações clínicas do abscesso
hepático amebiano são representadas pela tríade: dor,
febre e hepatomegalia. A dor se localiza no quadrante
superior direito do abdome, com hepatomegalia
dolorosa em 90% dos pacientes. Inclui, entre outros
sintomas, febre intermitente e irregular, variando de
38°C a 40°C com calafrio, anorexia e perda de peso. A
amebíase possui período de incubação de sete dias a
quatro meses. Pode ser intra e extra-intestinal.
A disenteria amebiana aparece mais frequentemente de
modo agudo, acompanhada de cólicas intestinais e
diarreia, com evacuações mucossanguinolentas ou com
predominância de muco ou de sangue, acompanhadas
de cólicas intensas, de tenesmo ou tremores de frio.
com ameba, cerca de dez apresentam disenteria e
apenas um, úlcera hepática.
FAMÍLIA ANCYLOSTOMIDAE
Ancylostomidae é uma das mais importantes famílias de
Nematoda cujos estágios parasitários ocorrem em
mamíferos, inclusive em humanos, causando
ancilostomose.
A família Ancylostomidae (do gr. ankylos = curvo + gr.
tomma = boca), sendo que as mais expressivas
subfamílias são:
• Ancylostominae: espécies que apresentam
dentes na margem da boca (ex.: A. duodenale e
A. ceylanicum);

Clínico: o diagnóstico clínico é bastante complicado,

principalmente na fase aguda, em que os sintomas são
bem parecidos com a Salmonelose, disenteria bacilar,
síndrome do colon irritado e esquistossomose. Logo,
somente o achado de cistos nas fezes pode ser utilizado
para confirmação.

Laboratorial: o exame de fezes é o método mais eficaz,

já que identifica cistos ou trofozoítos. Com o uso de
purgantes, a presença de trofozoítos é facilitada.

O exame direto das fezes sem conservador é muito
importante na distinção entre a disenteria amebiana e a
bacilar. Nesta última, o número de evacuações é sempre
maior, com tenesmo intenso e grande número de
piócitos e hemácias intactas. Isto normalmente não
ocorre na disenteria amebiana.
Google Imagens. A. duodenale
• Bunostominae: espécies que possuem
lâminas cortantes circundando a margem da
boca (ex.: N. americanus).

EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSÃO
O mecanismo de transmissão ocorre através de
ingestão de cistos maduros, com alimentos (sólidos ou
líquidos). O uso de água sem tratamento, contaminada
por dejetos humanos, é um modo frequente de
contaminação; ingestão de alimentos contaminados
(verduras cruas - alface, agrião; frutas - morango) é
importante veículo de cistos.
Google Imagens. N. americanus
129
MORFOLOGIA
Necator americanus: forma cilíndrica, com extremidade
cefálica bem curvada dorsalmente, cápsula bucal
profunda, com duas lâminas cortantes, semilunares, em
regiões mais externas e internas.
Macho menor do que a fêmea, medindo 5 a 9mm de
comprimento por 300µm de largura; bolsa copuladora
bem desenvolvida, com lobo dorsal simétrico aos dois
laterais; gubernáculo ausente.
Fêmeas medem 9 a 11 µm de comprimento por 350p de
largura, com abertura genital próxima ao terço anterior
do corpo; extremidade posterior afilada, sem processo
espiniforme terminal; ânus antes do final da cauda.
CICLO
Google Imagens
Os ancilostomídeos, assim como outros nematoides
parasitos, é monoxeno, possui duas fases básicas: uma
de vida livre, e uma no hospedeiro definitivo. Os ovos
dos ancilostomídeos depositados pelas fêmeas (após a
cópula), no intestino delgado do hospedeiro, são
eliminados para o meio exterior através das fezes.
Para que os cistos eclodam, é necessário que a umidade
seja alta (>90%), boa oxigenação (não eclodem nas
fezes) e a temperatura, elevada. A embrionia dá origem
à larva de primeiro estádio (L1), do tipo rabditoide, que
apresenta movimentos serpentiformes e se alimenta de
matéria orgânica e microrganismos. 4 dias depois:
Ela pode ganhar uma nova cutícula externa, perder a
anterior, continua com a mesma alimentação, sendo
referida como larva de segundo estádio (L2).
Após, essa mudança, pode produzir uma cutícula
interna, que passa a ser coberta pela antiga, sendo que
uma está mais exterior e a outra mais interior, e fica
chamada larva de terceiro estádio (L3), do tipo
filaroide, denominada larva infectante. Não se alimenta
e apresenta movimento serpentiforme, de modo que
pode infectar ao penetrar a pele.
Após entrar na pele, ele escapa da cutícula externa e se
movimentando, entram nos tecidos liberando enzimas
parecidas com colagenases, facilitando o acesso aos
tecidos. Da pele, vai para a circulação sanguínea ou
linfática, e chegam ao coração, indo, pelas artérias
pulmonares, para os pulmões. Fica de dois a sete dias
em fase L3 e perdem a cutícula, se transformando em
larva de quarto estádio (L4).
Atingindo os bronquíolos, “pegam carona” na secreção
e nos movimentos ciliados da árvore brônquica em
direção à traqueia, faringe e laringe, onde são engolidos
e chegam ao intestino.
No intestino delgado, após oito dias, inicia-se o
parasitismo hematófago, prendendo-se à mucosa do
intestino pela capsula bucal. O parasito então entra na
fase final L5, iniciando a reprodução e isso e ocorre
depois de 15 dias depois do início da infecção. No
estágio final, iniciam a postura.
Quando a penetração por L3 é oral, as larvas perdem a
cutícula no estômago, sob a ação do suco estomacal.
PATOGENICIDADE
As causas primárias da doença podem ser: migração de
larvas e implantação do parasito ao intestino. A etiologia
secundária se refere à permanência dos parasitos no
intestino delgado e estão também associados a
questões bioquímicas e fisiológicas da infecção.
No local da penetração do ancilostomídeo podem
aparecer lesões traumáticas e inflamação associada. A
infecção pode causar reação de hipersensibilidade,
podendo até haver pápula eritematosa ou formação de
vesículas. Também pode haver infecção secundária à
do verme.
Logo, dor epigástrica, somada à diminuição do apetite,
indigestão, cólica, desconforto abdominal, náuseas,
indisposição, vômitos, flatulência e até mesmo diarreia
sanguinolenta. A anemia é causada pelo imenso
hematofagismo exercido pelos vermes.
Temos, pois, dois aspectos distintos na ancilostomose:
• uma fase aguda, determinada pela migração
das larvasno tecido cutâneo e pulmonar e pela
instalação dos vermes adultos no intestino
delgado (duodeno);
• uma fase crônica, determinada pela presença
do verme adulto que, associado à expoliação
sanguínea e à deficiência nutricional irão
caracterizar a fase de anemia.
Com a instalação e persistência da anemia (microcítica
e hipocrômica), da leucocitose, da eosinofilia e da baixa
taxa de hemoglobina, várias mudanças fisiológicas e
bioquímicas agravam o estado orgânico do hospedeiro.
Nos casos fatais, pode-se observar, na maioria dos
casos, inflamação na parede do jejuno, do íleo e
inúmeras micro hemorragias nos locais nos quais os
vermes se fixavam.
130
IMUNIDADE
Na fase aguda, a eosinofilia é o marco mais importante,
com uma elevação discreta nos níveis de IgE e IgG. Na
fase crônica, observa-se, além da eosinofilia, el0evação
de IgE, IgA, IgG e IgM. Os anticorpos só aparecem
nessa fase e conseguem garantir imunidade às
infecções posteriores.

DIAGNÓSTICO
Os exames de fezes, por método qualitativo que
indica ou não presença de ovos de ancilostomídeos,
são feitos pelos métodos de sedimentação
espontânea (Hoffman, Pons e Janner), de
sedimentação por centrifugação (Blagg e cols.,
método de MIFC), e de flutuação (Willis).

Através de exame por método de coprocultura,

utilizado para obtenção de L3, é possível se fazer,
além do diagnóstico genérico, o específico para A.
duodenale e N. americanus, e também quantificar o
nível de infecção do paciente, ela contagem de L3, por
grama de fezes.

EPIDEMIOLOGIA E TRANSMISSÃO
Nos seres humanos, a ancilostomose ocorre
preferencialmente em crianças com mais de seis anos,
adolescentes e idosos. Nos idosos, podem sobreviver
mais e, no caso do A. duodenale, são postos cerca de
22 mil ovos, enquanto no N. americanos, 9 mil ovos.

No Brasil, o escritor Monteiro Lobato descreveu a

doença com base no “Jeca Tatu” com a frase “o Jeca
não é assim – ele está assim.”

No caso do A. duodenale, a infecção por L3 pode ser

transcutânea ou oral, mas a última é mais eficaz. Para o
N. americanus, a transcutânea parece ser mais efetiva.

REFERÊNCIAS
1. NEVES, David Pereira. Parasitologia Humana.
11. ed. São Paulo: Atheneu, 2004.
2. NEVES, Emília Maria dos Santos Ferreira
Trindade. Macrófago: biologia, diversidade e
função. 2015. Tese de Doutorado. [sn].
3. SANTANA, Luiz Alberto; VITORINO, Rodrigo
Roger; ANTONIO, Vanderson Esperidião;
MOREIRA, Tiago Ricardo; GOMES, Andréia
Patrícia. Atualidades sobre giardíase / Updates
on giardiasis. J. Bras. Med, v. 102, n. 1, jan-fev.
2014.

131

PROBLEMA 9
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Se referem a respostas imunes exageradas ou
inapropriadas a antígenos inofensivos, por exemplo.
Existem quatro tipos:
• Tipo I: alérgeno reage com Ig;
• TipoII: antígeno da superfície celular induz
inflamação (IgG ou IgM);
• Tipo III: deposição de complexos imunes (com
ativação do complemento ou não);
• Tipo IV: antígeno ativa células T, que ativam
macrófagos que liberam mediadores.
Entretanto, diferentemente de outras imunoglobulinas,
as concentrações, mesmo após infecções são muito
difíceis de medir. Isso ocorre devido:
• À menor meia-vida (quando ligado a mastócitos,
pode chegar a 10 dias);
• À produção ocorre em menores quantidades
(geralmente em resposta a alérgenos e a
parasitos);
• À disponibilidade reduzida graças ao sequestro
de IgE garantido pelos mastócitos e basófilos.

Doenças autoimunes podem se relacionar diretamente

aos tipos de hipersensibilidade. Abaixo estão listados
alguns exemplos.

Associadas à resposta humoral:

• Anemia hemolítica autoimune: hipersensibili-
dade tipo II;
• Síndrome de Goodpasture: hipersensibilidade
tipo II;
• Tireoide de Hashimoto: hipersensibilidade tipo
III; Imagem autoral
• Febre reumática: hipersensibilidade tipo II;
Quanto à degradação, isso ocorre nos lisossomos e
• Artrite rematoide: hipersensibilidade tipo III;
essa classe de anticorpo é incapaz de atravessar a
• Lúpus eritematoso sistêmico: hipersensibili- placenta. A parte em cinza, na imagem, é a região que
dade tipo II e tipo III. apresenta variabilidade.
Associadas às reações mediadas por células T (tipo IV): A produção de IgE pode ser estimulada pela
• Diabetes melito dependente de insulina (tipo I) diferenciação do TH0 em TH2. O perfil TH1 estimula a
• Esclerose múltipla; produção de IFN-γ, que, na presença de adjuvantes
• Artrite reativa; (podem ser paredes celulares bacterianas ou DNA
• Síndrome de Sjögren; bacteriano, por exemplo, e são potentes ativadores dos
• Artrite reumatoide. macrófagos.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I O perfil TH2 pode ser estimulado por IL-4, IL-13 (que
Nesse tipo de hipersensibilidade, a injeção de qualquer estimula a produção de muco), IL-5 e IL-10, de forma a
proteína em um indivíduo com hipersensibilidade estimular células B a produzir anticorpos. O perfil TH1 é
imediata à mesma, pode causar anafilaxia. Nesse estimulado por IL-12 e IFN-γ.
contexto, alérgeno (termo criado por von Pirquet) se
refere às substâncias estranhas capazes de causar uma
resposta imune. Logo, é aplicável a antígenos capazes
de induzir hipersensibilidade imediata. Geralmente são
proteínas de 10 a 40 kDa de peso molecular e são
livremente solúveis em água.

IMUNOGLOBULINA E
Em 1921, Küstner, alérgico a peixe, inoculou seu soro
em Prausnitz, alérgico a pólen e não a peixe e viu que
havia transferência de hipersensibilidade. O teste P-K
recebe esse nome por causa deles.

Pesquisadores, em 1967, descobriram que se tratava de

uma nova imunoglobulina. Em primeiro momento, as
células que possuem receptores FcεRI são mastócitos e
basófilos, que são possuidores de grandes quantidades
de histamina.
Imagem autoral
OBS.: Alergia à abelha – A IL-10, produzida por células
T, pode induzir o aumento da produção de IgG4 e
132
diminuir a expressão de IgE. Logo, em pacientes com
alergia à toxina da abelha ou pelo de gato, a expressão
de IL-10 estimula a produção de IgG, que é reativo ao
antígeno. Essa forma, a interleucina pode induzir
tolerância aos alérgenos.

Alguns alérgenos são capazes de potencializar

respostas imunes. Por exemplo, a cisteína protease Der
p1, presente nas partículas fecais do ácaro doméstico,
pode clivar CD23 ou CD25 nos linfócitos e potencializar
respostas imunes. Nesse caso, a cisteína rompe junções
epiteliais e facilita a entrada de proteínas.

Alérgenos inaláveis, como pólen, partículas fecais de

ácaros, partículas de hifas, esporos de fungos e pelos
de animais podem ser comuns iniciadores de uma
reação alérgica. Os alérgenos mais comuns nos
alimentos estão presentes no ovo, leite, amendoim, soja,
frango e mariscos. Raramente ocorre interação com IgE
nesse caso, já que a absorção é mínima e o contato
geralmente se dá com mastócitos que são ativados por
antígenos não digeridos ou que caíram na corrente
sanguínea.

CÉLULAS ENVOLVIDAS
Mastócitos: apresentam histamina (característica
exclusiva deles e dos mastócitos, nos humanos).
Expressam FcεRI de alta afinidade mesmo em estado de
repouso (assim como os basófilos e essa é outra
característica exclusiva). Não podem ser identificados
na circulação, estão somente em tecidos
conjuntivos e nas membranas das mucosas. Nas
mucosas, apresenta grânulos com triptase (age como
um fator de crescimento para fibroblastos) e sem
quimase (age degradando mediadores inflamatórios) e
nos tecidos conjuntivos, apresenta tanto quimase como
triptase.
Basófilos: apresentam histamina e FcεRI de alta
afinidade no repouso. São circulantes e geralmente não
estão presentes nos tecidos normais, mas podem ser
recrutados na presença de citocinas. Apresentam
pequenas quantidades triptase e quimase.
A degranulação dessas duas células ocorre com a fusão
de bolsas de histamina à membrana com subsequente
secreção, geralmente associada com a reação cruzada
de IgE. Esse reconhecimento leva ao influxo de cálcio,
que leva à produção de citocinas, que ativam a
fosfolipase A2, que hidrolisa fosfolipídeos da membrana
em ácido araquidônico, que é convertido em
prostaglandinas e leucotrienos. O cromoglicato
dissódico bloqueia o influxo de cálcio e pode ser usado
para o tratamento de alergias. O cromoglicato sódico e
a teofilina inibem a liberação de histamina dos
mastócitos, mas não dos que estão presentes nas
mucosas. Isso é importante para a reação da asma.
Existem fatores genéticos associados à doença alérgica,
já que se um dos pais possuir a sensibilidade, a chance
de o filho também ter é de 30%. Se ambos possuírem,
50%.
Fonte: Imunologia – Roitt, 6ª Ed.
TESTES CUTÂNEOS PARA O DIAGNÓSTICO E
INVESTIGAÇÃO
As respostas podem ser induzidas por puntura cutânea
com agulha calibre 25 para introduzir 0,1 µL de extrato
na pele. A resposta cutânea característica da
hipersensibilidade tipo I é a pápula com eritema. A
pápula é causada pelo extravasamento de soro dos
capilares sanguíneos da pele, o que é resultado da ação
histamínica. O eritema é causado por um reflexo axonal
e o prurido também é causado pela ação da histamina.
A resposta positiva é confirmada pela presença de
eritema de 3x3 mm em crianças e 4x4 mm em adultos.
Em 80% dos casos, o paciente apresenta IgE nos
mastócitos da pele. O resultado positivo indica
probabilidade maior de apresentar a hipersensibilidade.
Resposta lenta e tardia: podem ocorrer após a resposta
imediata na pele ou pulmões. Só é comum após
resposta intensa com eritema 10x10 mm, de 2 a 3 horas
após a pápula, podendo perdurar por até 24 horas.
Geralmente, estão associadas a inflamações
persistentes.
SINTOMAS DA DOENÇA ALÉRGICA
À priori, acontece, depois de 15 minutos da reação com
o antígeno, a liberação de mediadores como a
histamina. Geralmente, as respostas alérgicas
apresentam TH2, IgE, IgG4, IgA e IgG. Nos asmáticos,
as paredes brônquicas caracterizam-se por alto nível de
linfócitos TH2, eosinófilos e produtos de eosinófilos.
Também, há alta de NO.Alguns fatores desencadeiam
os sintomas, como:

133
 • IL-5 e TNF-α atraem mastócitos –que liberam
histamina e LTD4, que causam broncoespasmo
imediato, ao induzi edema, aumento da
secreção de muco e contração da musculatura
lisa– e basófilos, que liberam seus conteúdos;
• Mastócitos e basófilos liberam quimiocinas
(que atraem eosinófilos, neutrófilos, linfócitos e
macrófagos) LTB4 (leucotrieno B4, quimiotáxico
para neutrófilos e mediador da inflamação), IL-5
e TNF- α;
• Células T liberam citocinas inflamatórias.
Hiper-reatividade brônquica não específica (BHR):
está presente nos pacientes com asma e é uma
característica importante da doença. A obstrução pode
ser induzida por ar frio ou atividade física e tem
participação dos neutrófilos (enzimas lisossomais),
basófilos (histamina e citocinas), eosinófilos (MBP-
proteína basal principal e ECP- enzima catiônica dos
eosinófilos) e monócitos (prostaglandinas).
↑[MBC] e ↑[ECP] = ↑Infiltração eosinofílica
PAPEL DOS ESTEROIDES
Os esteroides não inibem a liberação de histamina, mas
bloqueiam a resposta tardia e lenta nos pulmões,
impedem a produção de eosinófilos na medula óssea e
inibe a transcrição de citocinas como a IL-5 e TNF- α.
DESSENSIBILIZAÇÃO E IMUNOTERAPIA
Proposta por Noon e Freeman em 1911, a
hipossensibilização consiste na aplicação de sucessivas
doses crescentes de alérgeno como forma de
imunização contra toxinas pela estimulação da produção
e liberação de IgG específicas.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II
São mediadas por anticorpos IgG ou IgM ligados a
células ou tecidos específicos. Os anticorpos dirigidos a
antígenos de superfície celular são patogênicos,
enquanto dos direcionados para os antígenos
intracelulares não são.
MECANISMOS DE DANO
Os anticorpos podem desencadear a ativação do
complemento por meio de receptores Fc e C3.
• Fragmentos C3a e C5a gerados pela ativação
do complemento são quimioatraentes para
macrófagos e polimorfonucleares, também
estimulando mastócitos e basófilos a
produzirem citocinas e quimiocinas.
• Ativação da via lítica do complemento.
As células de defesa podem agir danificando seus alvos
por exocitose, assim como em resposta a parasitas.
Inicialmente, os neutrófilos expressam receptores Fc e
C3 (do complemento) e se ligar aos tecidos com
moléculas estranhas e os fagocitar. Como não
conseguem, liberam seu conteúdo enzimático sobre o
local. Também, a reação cruzada de Fc e C3 estimula a
ação da fosfolipase A, que aumenta a síntese de
prostaglandinas e leucotrienos.
REAÇÕES CONTRA ERITRÓCITOS E PLAQUETAS
Uma reação transfusional pode ocorrer quando o
receptor possui anticorpos reagentes aos eritrócitos do
doador. Por exemplo.
• No ABO: antígeno é um carboidrato das
glicoproteínas (IgM);
• No Rh: antígeno é uma proteína da membrana,
de 30kDa (IgG);
• No MN: antígeno é um segmento N-terminal
glicosilado daglicoforina A, presente na
membrana (IgG);
• No Ss: antígeno na glicoforina B(IgG);
• No Kell: antígeno Kell, uma zinco-
endopeptidase (IgG).
PROVA CRUZADA:
Forma de garantir que o soro do receptor não contenha
anticorpos contra os eritrócitos do doador.
REJEIÇÃO HIPERAGUDA DO ENXERTO
Pode acontecer, por exemplo, quando o receptor tem
anticorpos pré-existentes a antígenos do sistema ABO e
entra em contato com algumas hemácias no órgão do
doador.
DHRN
Ocorre quando uma mãe de Rh negativo sensibilizada
tem uma outra gravidez, sendo que o filho possui Rh
positivo, e ela produz anticorpos anti-Rh da classe IgG
contra as células sanguíneas do feto.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE OU INDUZIDA POR
DROGAS
Primeiro, deve-se falar sobre anticorpos quentes
(T>37ºC), que são reativos ao calor e causam a
depuração acelerada de eritrócitos, principalmente
relacionados ao sistema Rh. Também existem os
anticorpos frios (T<37ºC), que são reativos ao frio, de
classe IgM, ótimos fixadores de complemento e são
mais comuns no sistema Ii. Podem causar trombose
periférica graças à eritrólise periférica associada ao
complemento.
Quanto às reações droga-induzidas contra os
componentes sanguíneos, podem acontecer por
reação de anticorpo com o medicamento absorvido
ou por rompimento da autotolerância.
Medicamentos, como a penicilina, quinina, sulfonas e
Sedormid (reage com plaquetas) podem se ligar a
elementos dos eritrócitos ou das plaquetas e criarem
neoantígenos (quando uma proteína ou ligante próprio é
alterado e passa a ser reconhecido como estranho). Isso
leva à reatividade imune.
No caso de alergia ao medicamento (como em 0,3% dos
casos com α-metildopa) os anticorpos são dirigidos aos
134
próprios eritrócitos. O complexo droga-anticorpo
adsorvido com a ativação do complemento causa lise.
REAÇÕES CONTRA CÉLULAS SANGUÍNEAS: LÚPUS
ERITEMATOSO SISTÊMICO E TROMBOCITOPENIA
Antígenos citoplasmáticos de neutrófilos (ANCAs): a
proteinase-3 (C-ANCA), por exemplo, quando
reconhecida por um anticorpo, pode dar origem à
Granulomatosa de Wegener.
No caso do LES, anticorpos contra a mieloperoxidade,
presente nos grânulos perinucleares (P-ANCA), podem
ser causadores de reação hipersensível.
Anticorpos contra plaquetas, como encontrados em 80%
dos casos de púrpura trombocitopênica. Ocorre
depuração acelerada das plaquetas circulantes,
mediada por macrófagos esplênicos. No LES, pode
haver reação contra a cardiolipina e outros fosfolipídeos,
o que pode interromper a coagulação
REAÇÕES CONTRA ANTÍGENOS TECIDUAIS
Na síndrome de Goodpasture, há anticorpos,
geralmente IgG, contra o colágeno tipo IV, um
componente da membrana basal glomerular, de forma
com que haja reação e consequente nefrite.
complexos, que saturam os mecanismos de
remoção. Nesse ponto, eles se acumulam nos
tecidos. Ex.: Glomerulonefrite.
• Inalação de material antigênico: os
complexos podem ser formados nas superfícies
corporais após o contato com antígenos
extrínsecos. Pode ocorrer com o contato com
fungos, plantas ou animais. Nesse caso, a
resposta primária é com IgG. Ex.: Pulmão de
fazendeiro e de criador de pombos, em que o
antígeno são fungos actinomicetos presentes no
feno e nas fezes.
MECANISMOS DE REAÇÃO
Os complexos induzem a liberação de aminas
vasoativas pelos basófilos e plaquetas. Os macrófagos,
por sua vez, são estimulados a liberar interleucinas e
outras citocinas (IL-1 e TNF-α) importantes para a
resposta inflamatória.
Essas citocinas ativam o complemento, originando
anafilatoxinas C3a eC5a, que estimulam a liberação de
histamina e 5-hidroxiptidamina. O C5a é um
quimiotáxico para neutrófilos, basófilos e eosinófilos, e
sua ação pode causar microtrombos.

No pênfigo, uma doença ulcerativa da pele, há

anticorpos para desmogleína 1 e 3, desmoplaquinas e
desmocolinas dos desmossomos (junções entre células
epidermais). Os anticorpos levam ao rompimento da
adesão, que leva à desintegração da epiderme. Essa
doença é um caso de haplótipo raro HLA-DR4
(DRB1*0402), que apresenta um peptídeo da
desmogleína-3, ausente nos outros subtipos de
DR4.

Na miastenia grave, há anticorpos para receptores da

acetilcolina. IgG e C3 e C9 do complemento nas pregas
pós-sinápticas.

Na síndrome de Lambert-Eaton, há anticorpos que

impedem a liberação eficiente de acetilcolina. Anticorpos
IgG contra canais de cálcio voltagem-dependentes ou
contra a proteína sinaptogamina.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III
Complexos imunes são formados quando há anticorpo
se se encontrando com antígeno. São removidos,
geralmente, pelos fagócitos mononucleares.
TIPOS DE DOENÇA POR COMPLEXO IMUNE
• Infecção persistente: quando há infecção
persistente e resposta imune inadequada por
anticorpos, há deposição de anticorpos nos
tecidos. Ex. Hanseníase, malária, febre
hemorrágica da dengue, hepatite viral e
endocardite estafilocócica.
• Doença autoimune: a produção contínua de
anticorpos leva à deposição prolongada,
associada à formação de um maior número de
Fonte: Google Imagens
DOENÇAS POR COMPLEXOS IMUNES: MODELOS
EXPERIMENTAIS
Doença do soro: é causada quando doses maciças de
anticorpos são aplicadas e essa quantidade é capaz de
saturar os mecanismos de eliminação dos anticorpos.
Estudada em coelhos utilizando-se de BSA (Albumina
bovina sérica).
Autoimunidade: em camundongos híbridos NZB/NZW,
existe a produção de inúmeros autoanticorpos e sofrem
de uma doença por complexos imunes muito parecida
com o LES.
Inoculação de Antígeno na Pele de Sensibilizados –
Reação de Arthus: Após imunizar sucessivamente um
indivíduo até atingir quantidades de anticorpos IgG
elevadas, é injetado antígeno na região cutânea ou
subcutânea. Desenvolve-se reação com edema,
associada à hemorragia (reação de Arthus). Estudos
135
com imunofluorescência demonstraram deposição de HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV
antígeno, anticorpo e complemento na parede do vaso,
seguida pela infiltração neutrofílica e agregação De acordo com Coombs e Gell, as reações do tipo IV (ou
plaquetária intravascular. O TNF potencializa as do tipo tardio) se relacionam a reações mediadas por
respostas imunes, então propôs-se que ele inibiria o células em vez de respostas humorais. Existem três tipo:
agravamento da reação de Arthus e seria útil na artrite contato, tuberculínica e granulomatosa. Quando o
reumatoide. antígeno é próprio, pode causar inflamação localizada e
doença autoimune, como o DM 1. Podem haver
Hipersensibilidade Reação Tempo variações com resposta rápida mediada por anticorpo e
cutânea resposta tardia, mediada por célula.
Tipo I Pápula 5-7 mm 15min
Tipo III Arthus >50mm 5-12horas A resposta granulomatosa é a mais grave, ocasionada
Tipo IV Eritema 24-48 pela proliferação e macrófagos e é dependente do TNF-
α.
indurado 5mm horas
ESSA RESPOSTA NÃO PODE SER TRANSFERIDA
O SISTEMA COMPLEMENTO MANTÉM OS
PELO SORO, JÁ QUE OS PROTAGONISTAS SÃO
COMPLEXOS SOLÚVEIS, DE FORMA A EVITAR QUE
CÉLULAS T.
ELES SE PRECIPITEM. LOGO, ELE É
IMPRESCINDÍVEL PARA EVITAR A ACORRÊNCIA DE
Tipo de reação Tempo máximo
AGRAVOS.
Contato 48-72 horas
Tuberculínica 48-72 horas
DEPOSIÇÃO NOS TECIDOS Granulomatosa 21-28 dias
O aumento da deposição pode ser causado pelo Diferença de duração das respostas tardias
aumento da permeabilidade vascular. Também, a
turbulência do vaso influencia diretamente o aumento da
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
probabilidade de deposição.
Geralmente, ocorre reação eczematosa no local de
A afinidade dos antígenos por tecidos específicos pode contato com o alérgeno, observado principalmente com
direcionar os complexos para determinados locais. A o contato com o níquel, cromo, aceleradores de
aplicação e endotoxina que causa dano celular leva à borracha e pentadecacatecol (plantas tóxicas).
liberação de DNA, que se liga à membrana basal
glomerular saudável. Os animais produzem anti-DNA O hapteno é o nome dado às porções
por ativação das células B, que podem influenciar a imunologicamente ativas doas alérgenos citados. São
velocidade de deposição. pequenas estruturas de nebis de 1 kDa que penetram a
pele e conjugam-se com proteínas do corpo, geralmente
O IgG pode se precipitar nos vasos, enquanto o IgA se por ligações covalentes.
liga mais fracamente aos eritrócitos e pode precipitar nos
rins, pulmões e cérebro. A deposição pode ser As células de Langerhans são células dendríticas que
reduzida com o uso de antagonistas de aminas atuam como APCs em vários tecidos, apresentado MHC
vasoativas, como clorfeniramida e metil-sergida. de classe II, CD1, receptor Fc e receptores de
complemento. São capazes de internalizar proteínas
modificadas por haptenos e, sob a influência de IL-1 e
DESTRUIÇÃO DE COMPLEXOS TNF dos ceratinócitos (célula epitelial), maturam-se e
O complemento se liga aos complexos, que são aumentam a expressão de MHC de classe II. Os
reconhecidos pelo baço, já que o complexo antígeno- ceratinócitos apresentam MHC classe II e ICAM-1 na
anticorpos-complemento se liga à CR1 nos eritrócitos. membrana, além de liberar as ILs 1,3,6,8 e
Dessa forma, ficam expostos na superfície celular. No estimuladores de macrófagos e fatores de crescimento.
fígado e no baço, são destruídos por macrófagos, junto
com os CR1. Os complexos maiores são destruídos O hapteno, ao entrar nos tecidos, liga-se a um carreador,
mais facilmente, e são liberados das células sanguíneas formando um complexo. As células de Langerhans se
por meio do fator I. ligam aos complexos por meio de proteínas, internalizam
eles e migram pelos linfáticos até os linfonodos. Lá,
apresentam os antígenos aos LT CD4+, induzindo
DETECÇÃO DOS COMPLEXOS linfócitos de memória, além e T CD8. No local de
• Imunofluorescência: análise de contato, a IL-1 e TNF-α, especialmente provenientes dos
imunoglobulinas e complemento sobre macrófagos, são potentes estimuladores das moléculas
composição, padrão e área particular do tecido de adesão ao endotélio.
afetado.
• Ensaios de Detecção de Complexos Imunes Assim, monócitos se dirigem à epiderme e à junção
Circulantes: os complexos ligados a eritrócitos dermo-epitelial. Em aproximadamente 4 a 8 horas,
não causam danos. Logo, a determinação de aparecem células mononuclelares e, após 48 horas, os
complexos livres se dá pelo delicado isolamento macrófagos. O pico da ação ocorre em cerca de 48 a 72
do soro sem a presença de eritrócitos. horas após o conato, tendo protagonismo de células T

136
CD4+, sendo que as T CD8 são menos expressivas e as REFERÊNCIA
CD4+ de memória representam menos de 1%.
ROITT, Ivan; BROSTOFF, Jonathan; MALE,
Um fato interessante é que as células de Langerhans, David. Imunologia. 6. ed. Barueri: Manole, 2003. 481 p.
ao se locomoverem, liberam quimiocinas que atraem o
perfil TH1. Isso se chama efeito chamariz.

A supressão (regulação negativa) ocorrem em cerca de

48-72 horas após o início da resposta, com macrófagos
e ceratinócitos liberando PgE, que inibe as IL-1 e IL-2.
Então, as células T se ligam aos ceratinócitos ativados
e estimulam a degradação do complexo hapteno-
carreador. Também, os mastócitos dérmicos,
ceratinócitos ativados e linfócitos liberam TGF-β, que
inibe a inflamação e os efeitos proliferativos da IL-1 e IL-
2.

A IL-1, produzida pelos ceratinócitos, nos macrófagos,

inibe o metabolismo oxidativo e deprime a produção de
pró-inflamatórios, enquanto a IL-10 inibe a expressão de
MHC de classe II e a diferenciação do perfil TH1.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULÍNICA

Observada por Koch ao observar que pacientes
tuberculosos, inoculados com filtrado de tuberculina,
avançam com febre e doença generalizada, com
enduração e edema no local da inoculação. Em pessoas
sensíveis, M. tuberculosis, M. leprae e L. tropica
podem causar reações semelhantes. O nome para a
reação cutânea é reação de Fernandez, que é uma
área edematosa firme e avermelhada na pele após 48 a
72 horas após o desafio, na qual há muitos leucócitos e
macrófagos (com muito mais MHC II do que o normal).

Geralmente, a reação tuberculínica cede de 5 a 7 dias,

mas, com a persistência do antígeno, pode evoluir para
reação granulomatosa. O sinal de reação tuberculínica
não quer dizer doença ativa, mas sim, uma infecção
prévia.

HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA
Também causada por M. tuberculosis e M. leprae, e
pode ocorrer em reação ao zircônio, berílio e
hipersensibilidade na sarcoidose. O granuloma de
corpo estranho pode ocorrer com o talco, sílica e outros
agentes particulados que os macrófagos são incapazes
de digerir. Nesse caso, os macrófagos secretam
citocinas cronicamente, e, inclusive, TNF, de forma com
que surgem lesões e aparecem células epitelioides
pela junção dos monóciotos. Essas células, por sua
vez, podem se unir formando células gigantes
multinucleadas. Na lesão fibromatosa, há células
epitelioides, macrófagos e, ao redor, uma bainha de
células T, podendo apresentar fibrose graças à
proliferação de fibroblastos.

Reação de Mitsuda: aos antígenos de m. leprae.

Reação de Kveim: pacientes com sarcoidose reagem a
antígenos esplênicos (desconhecidos) derivados de
outrso pacientes portadres da doença.

137
RESUMÃO DE CITOCINAS

Fonte: Scribd (clique aqui), Cássia Gabriela

Fonte: Google Imagens

138
Fonte: Roitt, 6ª Ed.

139
 Fonte: Roitt, 6ª Ed.

Regulação da Resposta imune. Fonte: Teixeira, Henrique C & Dias, Lavínia & Menão, Tauane & Oliveira, Erick. (2019).
Proteínas de checkpoint imunológico como novo alvo da imunoterapia contra o câncer: revisão da literatura. HU Revista. 45.
325-333. 10.34019/1982-8047.2019.v45.28820.

140