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6. Imunidade inata #SANAR

Imunidade natural - inata ou nativa
Defesa inicial: Impede, controla e elimina infecções. Além disso, estimula
respostas adquiridas, caso não seja suficiente no combate a essa infecção

Componentes:

Sempre funcionantes → Barreiras

Inativos → Fagócitos, Sistema Complemento (estão prontos para atuar assim

que encontram algo não-próprio)

Reconhecimento na imunidade natural

Reconhecimento do que é impróprio. O sistema imune natural sabe que seu corpo está
infectado, mas não sabe quem está infectando.

PAMPs → Padrões moleculares associados a patógenos

É como se dá o reconhecimento na imunidade inata → são esses padrões que vão

estimular a resposta imune natural

Os patógenos possuem substâncias em comum que mostram que eles são

patógenos → são substâncias que induzem respostas, mas não necessariamente
são específicas desse organismo

O espectro dos PAMPs é menor do que dos antígenos reconhecidos pela

imunidade adquirida (10^3 x 10^7)

Os PAMPs reconhecem, por exemplo, RNA de dupla hélice, proteínas iniciadas

com N-formilmetionina, ácidos teicoicos (gram+), lipopolissacarídeos (gram-),

6. Imunidade inata #SANAR 1

 manose (carboidrato), ou seja, reconhece estruturas que não são próprias do
nosso organismo, que nossas células não expressam, mas que são expressas
por microrganismos infectantes

A ação do PAMPs independe de qual bactéria está expressando esses padrões

Especificidade

Na imunidade inata, a especificidade é para PAMPs ou para células danificadas

(padrões associados ao patógeno ou ao dano)

Embora tenham 3 microrganismos diferentes, todos os três tem a manose sendo

expressa em sua parede celular, sendo assim, todos os três microrganismos vão dá a
mesma resposta
E como se dá a discriminação entre próprio e não próprio? As células do
hospedeiro não são reconhecidas, ou expressam moléculas que previnem reações
imunológicas inatas

6. Imunidade inata #SANAR 2

 ⚠️ A imunidade adquirida, por outro lado, é muito específica! É para
antígenos → Os três microrg. abaixo expressam a manose, mas o
anticorpo vai no que cada um tem de específico, por isso o espectro é
mais abrangente.

Aqui também é possível fazer a distinção entre próprio e não próprio,

baseada na seleção contra linfócitos reativos próprios. No entanto, pode ser
imperfeita, dando chance a autoimunidade

Como se dá esse reconhecimento?

A partir de receptores de reconhecimento de padrões (reconhecem os PAMPs e

padrões de células danificadas)

São inespecíficos

Possuem baixa diversidade

Conseguem ver o que é próprio e o que é não-próprio

Reconhecem produtos essenciais aos microrganismos

São ligados a células e a proteínas solúveis

Conseguem reconhecer também alguns padrões de células próprias que estão

lesadas

Receptores (inata x adquirida)

6. Imunidade inata #SANAR 3

 Na inata, a diversidade é limitada, pois é para receptores de reconhecimento de
padrão. Na adquirida, a diversidade é maior, porque é pra reconhecer o antígeno. Na
adquirida é clonal porque precisa selecionar direitinho, o que não é necessário na inata
(uma vez que um receptor pode reconhecer váaarios padrões)

Receptores de reconhecimento de padrão

Conseguem enxergar os padrões moleculares de patógenos

Estão localizados → na superfície das nossas células, em vesículas

endossômicas e no citoplasma

Quais células expressam esses receptores? → células endoteliais e epiteliais,

fagócitos, leucócitos e células dendríticas

6. Imunidade inata #SANAR 4

 Receptores semelhantes a toll (TLR)
São os mais famosos

Localizam-se na superfície e no interior das células

Vão fazer o reconhecimento dos PAMPs

Vão estimular fatores de transcrição, que vão culminar na produção de:

Citocinas → TNF, IL-1, IL-2

Quimiocinas

Moléculas de adesão

Moléculas coestimuladoras

Citocinas antivirais

Cada receptor semelhante a toll consegue identificar um PAMP diferente →

diversidade razoável

Atua tanto extracelular quanto intracelular

6. Imunidade inata #SANAR 5

 Outros receptores

Lectinas tipo C

Fazem o reconhecimento de carboidratos → estimula a fagocitose

Manose

Varredores

Identificam lipoproteínas oxidadas e trazem para o interior da célula

Identificam micróbios e estimulam a sua fagocitose

6. Imunidade inata #SANAR 6

 N-formil Met-Leu-Phe

Identifica proteínas bacterianas iniciadas em N-formilmetionina

Ativa neutrófilos e macrófagos

NLRs (NACHT-LRRs)

São sensores intracelulares de infecção bacteriana

Nod1, Nod2 e NALP3

Reconhecem peptidoglicano e estimulam citocinas e mediadores da resposta

imune

CARD

Ativam e recrutam caspases (enzimas capazes de destruir microrganismos)

São receptores que se ligam ao RNA viral

Estimulam a produção de interferon → que pode interferir na replicação viral

⚠️ De que forma ativo a imunidade inata? Com os receptores reconhecendo

os PAMPs!
Quais os componentes da imunidade inata? Barreiras físicas (pele e
mucosas), fagócitos (capazes de reconhecer o que é impróprio - reconhece
os PAMPs), células apresentadoras de antígeno (céls. dendríticas, que
apresentam o ‘não-próprio’ aos linfócitos T)

Barreiras epiteliais

6. Imunidade inata #SANAR 7

 São epitélios contínuos da pele, da mucosa respiratória e do TGI → são os
principais locais por onde entram os microrganismios → a integridade desses
epitélios é muito importante

Os antibióticos peptídeos (defensinas e catelicidinas) → tem toxicidade direta

contra os microrganismos, e fazem ativação de outras células, iniciando uma
resposta um pouco mais efetiva

Linfócitos T intraepiteliais

Estão presentes nos epitélios de barreiras

São linfócitos T, mas não possuem a especificidade dos linfócitos T auxiliares e

citotóxicos e, por isso, atuam na imunidade natural

Reconhecem PAMPs

Secretam citocinas

Ativam fagócitos

6. Imunidade inata #SANAR 8

 Podem levar à morte coordenada de células já infectadas

Células B-1

Estão presentes em cavidades serosas (ex: cavidade peritoneal)

Reconhecem PAMPs

Podem produzir anticorpos naturais, como uma defesa pré-formada → que não
são tão específicos, mas são capazes de ajudar na coordenação da resposta

Fagócitos e respostas inflamatórias

Identificam, ingerem e destroem

Podem produzir citocinas, para ajudar a ter um ataque mais efetivo

Podem atuar na imunidade adquirida

Neutrófilos:

Presentes em fases mais iniciais

Possuem grânulos preenchidos por enzimas e lisossomos → assim destroem

os microrg.

Existem 10^11 neutrófilos circulando por dia → possuem vida curta, de apenas
6h

Monócitos:

São células indiferenciadas → vão para vários locais diferentes

Quando se maturam nos tecidos, virão os macrófagos

6. Imunidade inata #SANAR 9

 São mais tardios → 1-2 dias

Células dendríticas

São as células apresentadoras de antígenos → uma ponte entre a imunidade inata

e adquirida

Secretam citocinas

Tem uma subpopulação que consegue produzir interferons, quando há uma

infecção viral

Recrutamento de leucócitos pros locais de infecção

1. Rolagem mediada por selectinas

6. Imunidade inata #SANAR 10

 Temos algumas interleucinas que estimulam isso → TNF e IL-2

As células endoteliais expressam selectinas e os leucócitos expressam

receptores para selectina → ocorre uma ligação fraca → o leucócito
gruda/solta/gruda/solta e fica rolando pelo endotélio, até que encontre um local
de infecção e passe a rolar mais devagar até que entre nesse local

2. Quimiocinas → aumentam a afinidade por integrinas

Ficam expressas na superfície

Existe ligação a receptores de quimiocinas

As integrinas que tinham baixa afinidade, passam a ter alta afinidade

3. Passa a ter uma adesão mediada pelas integrinas

IL-1 e TNF → faz com que haja uma expressão maior de integrinas

Promove fixação das integrinas

Reorganização do citoesqueleto, para poder o leucócito entrar

4. Transmigração de leucócitos

As quimiocinas são ativadas e vão ajudar na entrada dos leucócitos

Vai acumular os leucócitos em torno do agente infeccioso, o que é muito

importante para que se tenha uma inflamação bem sucedida

Como se dá a fagocitose?
A fagocitose é um processo de englobar moléculas com mais de 0,5 micrômetro de
diâmetr

São reconhecidos pelos PAMPs ou pelas Opsoninas

Projeta parte do seu citoplasma → fecha em cima: “zip uo” → entra como um
fagossomo

Lá dentro ocorre a destruição e a geração de peptídeos, para ajudar no

reconhecimento desses organismos e estimular a resposta adquirida

6. Imunidade inata #SANAR 11

 Morte dos microrganismos fagocitados

Fagolisossomo = fagossomo + lisossomo

Dentro do fagolisossomo ocorre a produção de enzimas proteolíticas → elastase e

catepsina G

Algumas outras formas de destruir o microrganismo dentro do

fagolisossomo:

Derivados reativos de oxigênio → vão ser estimulados pela fagócito oxidase

(ROS) → Isso leva a uma alteração de pH e osmolaridade → que vai ajudar
na ativação de elastase e catepsina G

Intermediários reativos de nitrogênio (iNOS)

Ativação do fagócito

6. Imunidade inata #SANAR 12

 Outras funções dos macrófagos ativados
Podem produzir IL-2, que pode estimular

Células NK

Células T → estimula a produção de interferon-gama

Alguns fatores de crescimento (cicatrização e reparo tecidual)

Fibroblastos

Células endoteliais

O ataque contínuo lesa o tecido, sendo necessária a remodelagem

6. Imunidade inata #SANAR 13

 Algumas moléculas produzidas nos fagócitos ativados estimula a migração de
leucócitos para tecidos

Outras estimulam a morte dos microrganismos dentro dos fagolisossomos

Outros levam a produção de citocinas, que estimulam inflamação e estimulam a

resposta imune adquirida

Outros estimulam a reparação tecidual, após todo o dano causado por causa da
ativação dos macrófagos

Células Natural Killer (NK)

6. Imunidade inata #SANAR 14

 Se há alguma célula própria estressada ou danificada, as NK podem destruir.

Se há uma célula infectada como vírus, as NK também irão destruir

Em B → o macrófago com micróbios fagocitados irá liberar IL-12 no ambiente, e

essa IL-12 será captada pela célula NK, que irá responder liberando IFN-gama, e
esse IFN-gama vai atuar sobre o macrófago, ativando-o para que destrua os
micróbios que foram fagocitados

Funções efetoras

Destruir células infectadas, por exocitose de grânulos → enzimas que levam à

apoptose

Libera IFN-gama que ativa macrófagos

Depleção de NK → quando tem pouca célula NK propicia infecções virais ou

bacterianas intracelulares

Captura e destrói tudo o que foge do linfócito T citotóxico (LTC)

6. Imunidade inata #SANAR 15

 Alguns tumores são células-alvo

Reconhecimento de células infectadas

Existem ligantes em células-alvo que levam a ativação

MHC classe I leva a inibição dessa resposta

Uma infecção viral ou um estresse → inibem MHC de classe 1 e fazem expressão

extra de ativadores dessa resposta

Existe a toxicidade anticorpo-dependente → anticorpos coordenam células efetoras

da imunidade inata

IL-12 → gera atividade citolítica e produção de IFN-gama

IL-15 → leva à proliferação dessas células

Como ocorre essa ativação?

6. Imunidade inata #SANAR 16

 Em A → há uma célula NK que reconhece fatores expressos de inibição, observa o
MHC de classe 1, observa que a célula é própria e está saudável → se desacopla e
não destrói

Em B → a célula NK chega na célula, não encontra MHC classe 1, então a célula

está infectada ou danificada → se ativa e destrói a célula

Esse processo é pouco específico, mas muito efetivo

Moléculas de reconhecimento e proteínas circulantes

Sistema complemento

Citocinas

Pentraxinas:

Opsoninas → se colam nos microrganismos e ajudam a coordenar o ataque

Estimulam complemento

Proteínas C-reativa → proteínas agudas → responde a IL-1 e IL-6

Amilóide P sérico

Colectina e Ficolinas

Questões

6. Imunidade inata #SANAR 17

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