José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2

IMUNIDADE INATA
Consiste em muitos tipos celulares e moléculas solúveis nos tecidos e no sangue que constantemente previnem
microrganismos de entrarem e estabelecerem infecções.

Se os microrganismos se estabelecerem, as respostas imunes inatas fornecem a defesa inicial, antes que as respostas
imunes adaptativas possam se desenvolver

FUNÇÕES E REAÇÕES DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS

Desempenha TRÊS FUNÇÕES ESSENCIAIS que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais:

1)RESPOSTA INICIAL AOS MICRORGANISMOS QUE PREVINE, CONTROLA OU ELIMINA A INFECÇÃO DO HOSPEDEIRO
POR MUITOS PATÓGENOS:

Obs.: deficiências, inibição ou eliminação de quaisquer dos mecanismos da imunidade inata marcadamente aumentam
a suscetibilidade a infecções, mesmo quando o sistema imune adaptativo está intacto ou funcional.

2) ELIMINA CÉLULAS DANIFICADAS E INICIA O PROCESSO DE REPARO TECIDUAL:

Esses mecanismos reconhecem e respondem às moléculas do hospedeiro que são produzidas pelas, ou liberadas, ou
acumuladas em células mortas do hospedeiro, estressadas e danificadas.

A lesão que inicia essas respostas inatas pode ocorrer no contexto de infecção e célula estéril e dano tecidual na
ausência de infecção.

3) ESTIMULA AS RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS E PODE INFLUENCIAR A NATUREZA DAS RESPOSTAS

ADAPTATIVAS PARA TORNÁ-LAS OTIMAMENTE EFETIVAS CONTRA DIFERENTES TIPOS DE MICRORGANISMOS:

Assim, a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais
que alertam o sistema imune adaptativo para responder.

Além disso, diferentes componentes da resposta imune inata frequentemente reagem de maneiras distintas a diversos
microrganismos (p. ex., bactéria versus vírus) e, assim, influenciam o tipo de resposta imune adaptativa que se
desenvolve

OS DOIS PRINCIPAIS TIPOS DE RESPOSTAS DO SISTEMA IMUNE INATO QUE PROTEGEM CONTRA MICRORGANISMOS
SÃO:

→DEFESA INFLAMATÓRIA: A inflamação consiste no acúmulo e na ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas em

locais de infecção ou lesão tecidual. Essas células e proteínas atuam em conjunto para matar, sobretudo,
microrganismos extracelulares e para eliminar tecidos danificados.

→DEFESA ANTIVIRAL: é mediada principalmente por células natural killer (NK), que matam células infectadas por
vírus, e por citocinas chamadas interferons tipo I, que bloqueiam a replicação viral dentro das células do hospedeiro.

OBS.: Em adição à inflamação ativa e resposta antiviral às infecções, o sistema imune inato inclui defesas físicas e
químicas em barreiras epiteliais tais como a pele e cobertura dos tratos gastrintestinal e respiratório, que atuam todo
o tempo para bloquear a entrada microbiana.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2

CARACTERÍSTICAS GERAIS E ESPECIFICIDADES DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS

→ O sistema imune inato responde essencialmente da mesma maneira ao repetir o encontro com um
microrganismo, ao passo que o sistema imune adaptativo prepara respostas mais fortes e mais eficazes para cada
encontro sucessivo com um microrganismo.

Em outras palavras, o sistema imune inato não se lembra de encontros anteriores com microrganismos e redefine a
linha de base após cada encontro, ao passo que o sistema imune adquirido se lembra de encontros com
microrganismos e reage de maneira mais intensa após cada encontro (possui memória).

→ O sistema imune inato reconhece as estruturas que são compartilhadas por várias classes de microrganismos e
que não estão presentes nas células normais do hospedeiro.

Os mecanismos da imunidade inata reconhecem e respondem a um número limitado de moléculas microbianas, muito
menos que o número quase ilimitado de antígenos microbianos e não microbianos que são reconhecidos pelo sistema
imune adaptativo.

As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de
microrganismos e são chamadas de PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AO PATÓGENO (PAMPs).

Os receptores da imunidade inata que reconhecem essas estruturas compartilhadas são chamados RECEPTORES DE
RECONHECIMENTO DE PADRÕES.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
Diferentes classes de microorganismos expressam diferentes PAMPs.

Alguns PAMPS conhecidos incluem:

• Ácidos nucléicos: RNA fita dupla (encontrado em vírus), sequências de DNA CpG não-metiladas (encontradas
em bactérias);

• Proteínas: síntese iniciada das cadeias polipeptídicas por N-formilmetionina (bacteriano);

• Complexos de lipídios e carboidratos: os lipopolissacarídeos (LPS) (bactérias gram-negativas), o ácido

lipoteicoico (bactérias gram-positivas) e oligossacarídeos com resíduos de manose terminal (encontrados em
glicoproteínas de microorganismos);

→Os componentes da imunidade inata evoluíram para reconhecer as estruturas dos microrganismos que são muitas
vezes essenciais para a sobrevivência e capacidade de infecção desses microrganismos.

Esta característica da imunidade inata a torna um mecanismo de defesa altamente eficaz, pois um patógeno não pode
escapar da imunidade inata simplesmente pela mutação ou por não expressar os alvos de reconhecimento
imunológico inato: os microrganismos que não expressam formas funcionais dessas estruturas perdem sua capacidade
de infectar e colonizar o hospedeiro.

Por sua vez, os patógenos frequentemente escapam da imunidade adquirida pela mutação dos antígenos que são
reconhecidos pelos linfócitos, pois tais antígenos normalmente não são essenciais para a sobrevivência dos patógenos.

→O sistema imunológico inato também reconhece moléculas que são liberadas das células hospedeiras danificadas
ou necróticas.

Essas moléculas são chamadas de PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AO DANO (DAMP).

As respostas subsequentes aos DAMPs servem para eliminar as células danificadas e para iniciar os processos de
reparo tecidual.

Assim, as respostas inatas ocorrem até mesmo após uma lesão estéril, como infarto (morte do tecido devido à perda
de seu suprimento de sangue).

→Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados que são idênticos em todas as células.

Os receptores padrões de reconhecimento do sistema imune inato são monoclonalmente distribuídos; isto é,
receptores idênticos são expressos em todas as células de um tipo particular, tais como nos macrófagos. Por isso,
muitas células da imunidade inata podem reconhecer e responder a um mesmo microrganismo.

Isso contrasta com os receptores de antígenos do sistema imune adaptativo, que são codificados por genes formados
pelo rearranjo somático dos segmentos de genes durante o desenvolvimento dos linfócitos, resultando em receptores
únicos em cada clone de linfócitos B e T.

Estima-se que existem aproximadamente 100 tipos de receptores imunes inatos capazes de reconhecer cerca de 1000
PAMs e DAMPs.

Em contraste, há apenas dois tipos de receptores específicos no sistema imune adaptativo: Imunoglobulina (Ig) e
receptores de células T (TCR) que no entanto, devido sua diversidade, eles são capazes de reconhecer milhões de
antígenos diferentes.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
→O sistema imune inato não reage contra o hospedeiro normal.
Várias características do sistema imune inato contribuem para que ele não reaja contra si mesmo (células e moléculas
próprias do indivíduo).

1) Os receptores da imunidade inata evoluíram afim de terem especificidade para estruturas microbianas (e produtos
de células danificadas), mas não para substâncias das células saudáveis.

2)Alguns receptores padrões de reconhecimento podem reconhecer substâncias como Ácidos nucleicos que estão
presentes em células normais, mas estes receptores estão localizados em compartimentos celulares (como os
endossomos), de onde os componentes de células saudáveis são excluídos.

3)As células de mamíferos normais expressam moléculas reguladoras que impedem as reações imunes inatas.

O sistema imune adaptativo também discrimina entre o próprio e o não próprio. No sistema imune adaptativo os
linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios são produzidos, mas eles morrem ou são inativados em encontro
com antígenos próprios.

→Defesa nas fases das infecções microbianas:

1) NOS PORTAIS DE ENTRADA PARA MICRORGANISMOS: a maior parte das infecções microbianas é adquirida através
do epitélio da pele e dos sistemas gastrointestinal e respiratório.

Os primeiros mecanismos de defesa ativos nesses locais são epitélios oferecendo barreiras físicas e moléculas
antimicrobianas e células linfoides nesses epitélios.

2) NOS TECIDOS: microrganismos que rompem o epitélio, bem como células mortas em tecidos, são detectados por
macrófagos residentes, células dendríticas e mastócitos. Algumas dessas células reagem secretando citocinas, que
iniciam o processo de inflamação, e os fagócitos que residem nos tecidos ou foram recrutados no sangue destroem os
microrganismos e eliminam as células danificadas.

3) NO SANGUE: proteínas plasmáticas, incluindo proteínas do sistema complemento, reagem contra microrganismos
e promovem sua destruição.

4) Os vírus provocam reações especiais, incluindo a produção de interferons a partir de células infectadas que inibem
a infecção de outras células e a morte de células infectadas através das células NK.

RECEPTORES CELULARES PARA OS MICRORGANISMOS E CÉLULAS DANIFICADAS

Os receptores utilizados pelo sistema imune inato para reagir contra microrganismos e células danificadas são
expressos em fagócitos, células dendríticas e muitos outros tipos de células, e são expressos em diferentes
compartimentos celulares em que os microrganismos podem ser localizados.

Esses receptores estão presentes:

1)Na superfície da célula, na qual poderão detectar os microrganismos extracelulares;

2)Em vesículas (endossomos), em que os produtos microbianos são ingeridos;

3)No citosol, no qual funcionam como sensores de microrganismos.

Obs.: Os receptores para PAMP e DAMP pertencem a várias famílias de proteínas.

 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
RECEPTORES DO TIPO TOLL (TLR)

Diferentes TLR são específicos para diferentes componentes de microrganismos:

→TLR-2: reconhece vários glicolipídeos bacterianos e parasitários; e peptideoglicanos.

→TLR-3, TLR-7, TLR-8: são específicos para RNA viráis de cadeia simples e de dupla-hélice.

→TLR-4: específico para o LPS bacteriano (endotoxina).

→TLR-5: específico para flagelina (proteína flagelar bacteriana).

→ TLR-9: reconhece DNA CpG não metilado, que é mais abundante em genomas microbianos do que no DNA dos
mamíferos.

WARNING:

SUPERFÍCIE DAS CÉLULAS: possui TLR específicos para proteínas, lipídeos e polissacarídeos dos microrganismos
(muitos dos quais estão presentes nas paredes celulares das bactérias), em que reconhecem esses produtos de
microrganismos extracelulares. →TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5 e TLR-6.

ENDOSSOMOS: possui TLR que reconhecem Ácidos Nucleicos. O endossomo é o local para onde os microrganismos
são ingeridos e são digeridos, e seus ácidos nucleicos liberados. → TLR-3, TLR-7, TLR-8 e TLR-9.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
→Os sinais gerados pelo envolvimento dos TLR ativam os fatores de transcrição que estimulam a expressão de
genes que codificam as citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas dos fagócitos
ativados e outras células.

Dentre os fatores mais importantes ativados pelos sinais dos TLR estão os membros da família do fator nuclear kB (NF-
kB), que promovem a expressão de várias citocinas e moléculas de adesão endotelial e fatores reguladores do
interferon (que estimulam a produção dos interferons antivirais tipo I).

RECEPTORES DO TIPO NOD (NLR) E INFLAMASSOMA:

Os receptores do tipo NOD são uma grande família de receptores citosólicos que detectam PAMP e DAMP no
citoplasma.

Os três NLR importantes são:

→NOD-1 e NOD-2 são proteínas citosólicas e são específicos para peptideoglicanos bacterianos (componentes comuns
de paredes de células bacterianas).

Obs: Alguns polimorfismos do gene NOD-2 estão associados à doença inflamatória do intestino.

→NOD-3: Citosólico. Reconhece os produtos microbianos; as substâncias que indicam danos nas células e morte.

INFLAMASSOMA: é importante para a defesa do hospedeiro e também é importante devido ao seu papel em várias
doenças.

OUTROS RECEPTORES CELULARES DA IMUNIDADE INATA:

→Família do RECEPTOR DO TIPO RIG (RLR): reconhece o RNA produzido por vírus no citosol e ativa as vias de
sinalização que conduzem à produção de interferon do tipo I (IFN).

→SENSORES DE DNA CITOSÓLICOS (CDS): incluem várias proteínas estruturalmente relacionadas que reconhecem o
DNA viral citosólico e também induzem a produção do IFN de tipo I.

→RECEPTORES DE LECTINA (reconhecimento de carboidratos) na membrana plasmática: são específicos para:

- Glicanos de fungos (estes receptores são chamados de dectinas);

- Resíduos dos terminais de manose (chamados receptores de manose);

Além disso, estão envolvidos na fagocitose de bactérias e fungos e em respostas inflamatórias a estes agentes
patogênicos.

→RECEPTOR DE SUPERFÍCIE CELULAR EXPRESSO PRINCIPALMENTE NOS FAGÓCITOS: reconhece peptídeos que
começam com N-formilmetionina, que é especifica para proteínas bacterianas e promove migração, bem como
atividades antimicrobianas dos fagócitos.

Obs.: O sistema imune inato também contém várias moléculas circulantes que reconhecem e fornecem defesa contra
os microrganismos.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2

COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA

Os componentes do sistema imune inato incluem as células epiteliais; as células sentinela nos tecidos (macrófagos,
células dendríticas, mastócitos e outras); células linfoides inatas (incluindo as células NK); e determinado número de
proteínas plasmáticas.

BARREIAS EPITELIAIS:

As principais interfaces entre o corpo e o ambiente externo (pele, sistema gastrointestinal, sistema respiratório e
sistema geniturinário) são protegidas pelos epitélios contínuos que fornecem barreiras físicas e químicas contra as
infecções.

Os microrganismos podem entrar no hospedeiro através dessas interfaces pelo contato físico, ingestão e inalação.
Todos esses portais de entrada são revestidos por epitélios contínuos, que formam uma barreira mecânica contra os
microrganismos.

A queratina na superfície da pele e o muco secretado pelas células epiteliais da mucosa, evita que os microrganismos
entrem em contato e possam infectar o epitélio.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
As células epiteliais também produzem os peptídeos antimicrobianos, chamados defensinas e catelicidinas, que
matam bactérias e assim fornecem uma barreira química contra as infecções.

Além disso, os epitélios contém linfócitos chamados de linfócitos T intraepiteliais, que pertecem à linhagem de células
T, mas expressam receptores de antígenos de diversidade limitada.

Os linfócitos intraepiteliais, muitas vezes, reconhecem os lipídios microbianos e outras estruturas que sejam
compartilhadas pelos microrganismos do mesmo tipo.

FAGÓCITOS: NEUTRÓFILOS E MONÓCITOS/MACRÓFAGOS

Os dois tipos de fagócitos circulantes ( neutrófilos e monócitos), são células sanguíneas que são recrutadas para os
locais de infecção, em que reconhecem e ingerem os microrganismos para a morte intracelular.

NEUTRÓFILOS: A produção de neutrófilos é estimulada pelas citocinas, conhecidas como fatores estimulantes de
colônia (CSF), que são secretados por vários tipos de células, em resposta à infecções, e agem sobre as células tronco
hematopoiéticas para estimular a proliferação e a maturação dos precursores de neutrófilos.

Os neutrófilos são os primeiros tipos de células a responder para a maioria das infecções, particularmente em
infecções bacterianas e fúngicas. Portanto, são as células dominantes da inflamação aguda.

Os neutrófilos ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos tecidos extravasculares nos locais
de infecção, em que também fagocitam (ingerem) e destroem os microrganismos.

Os neutrófilos expressam receptores para produtos da ativação do complemento e para anticorpos de revestimento
dos microrganismos. Esses receptores amplificam a fagocitose e também fazem a transdução dos sinais de ativação
que aumentam a capacidade dos neutrófilos de matar os microrganismos ingeridos.

Os neutrófilos também são recrutados para os locais de danos nos tecidos na ausência de infecção, em que iniciam a
depuração dos detritos celulares.

Obs.: Os neutrófilos vivem por apenas algumas horas nos tecidos, por isso são os primeiros a responder, mas não
fornecem defesa prolongada.

MONÓCITOS: São menos abundantes no sangue do que os neutrófilos.

Além disso, ingerem os microrganismos no sangue e nos tecidos. Durante as reações inflamatórias os monócitos
entram nos tecidos extravasculares e diferenciam-se em MACRÓFAGOS, que, ao contrário dos neutrófilos sobrevivem
nesses locais por longos períodos.

MACRÓFAGOS: Os macrófagos contêm vários papéis importantes na defesa do hospedeiro: produzem citocinas que
induzem e regulam a inflamação, ingerem e destroem microrganismos, desobstruem tecidos mortos e iniciam o
processo de reparação tecidual.

Uma série de famílias de receptores é expressa nos macrófagos e está envolvida na ativação e funções essas células.
Os receptores de reconhecimento padrão discutidos anteriormente, incluindo TLR e NLR, reconhecem os produtos de
microrganismos e as células danificadas e ativam os macrófagos.

Os macrófagos podem ser ativados por duas diferentes vias:

1) ATIVAÇÃO CLÁSSICA DE MACRÓFAGOS: É induzida pelos sinais imunes inatos (como de TLR), e pela citocina IFN- γ
(que pode ser produzida em ambas as respostas, imune inata e adaptativa).

Os macrófagos ativados classicamente (chamados de M1) estão envolvidos na destruição de microrganismso e no

desencadeamento da inflamação.

2) ATIVAÇÃO ALTERNATIVA DOS MACRÓFAGOS: Ocorre na ausência de fortes sinais de TLR e é induzida pelas citocinas
IL-4 e IL-13.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
Esses macrófagos (chamados de M2) parecem ser mais importantes para a reparação dos tecidos e para acabar coma
inflamação.

Obs.: A abundância relativa dessas duas formas de macrófagos ativados pode influenciar o resultado de reações do
hospedeiro e contribuir para várias disfunções.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Respondem aos microrganismos produzindo numerosas citocinas que apresentam duas funções principais: Iniciam a
inflamação e estimulam as respostas imunes adaptativas

MASTÓCITOS

São células derivadas da medula óssea com grânulos citoplasmáticos abundantes, que estão presentes na pele e no
epitélio da mucosa.

Os mastócitos podem ser ativados pela ligação de produtos microbianos ao TLR, como parte da imunidade inata, ou
por um mecanismo especial dependente de anticorpos.

Os grânulos dos mastócitos contêm:

1) Histamina, que causa vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar;

2) Enzimas proteolíticas, que podem matar bactérias ou inativas as toxinas microbianas.

Os mastócitos também sintetizam e secretam mediadores de lipídios (ex: prostaglandinas) e citocinas (ex: fator de
necrose tumoral – TNF), que estimulam a inflamação.

Os produtos dos mastócitos fornecem defesas contra helmintos e outros patógenos, e são responsáveis pelo
desenvolvimento de sintomas de doenças alérgicas.

CÉLULAS LINFÓIDES INATAS (ILCS)

As células linfoides inatas são células como os linfócitos que produzem citocinas e executam funções semelhantes aos
dos linfócitos T, mas não expressam receptores de antígeno (TCR) das células T.

As respostas das ILC são frequentemente estimuladas pelas citocinas produzidas pelas células epiteliais e outras células
nos locais de infecção.

As ILCS fornecem a defesa inicial contra as infecções e também orientam a resposta seguinte das células T.

As células NK estão relacionadas com o grupo 1 de ILC.

CÉLULAS NATURAL KILLER (NK): Reconhecem células infectadas e perturbadas e respondem destruindo essas células
e secretando a citocina ativadora de macrófagos IFN- γ

As células NK contêm grânulos citoplasmáticos abundantes e expressam algumas proteínas de superfície únicas, mas
não expressam as imunoglobulinas (receptores de antígenos dos linfócitos B) ou os receptores de células T.

Por meio da ativação de células infectadas, as células NK despejam o conteúdo dos seus grânulos citoplasmáticos no
espaço extracelular no ponto de contato com a célula infectada. Em seguida, as proteínas dos grânulos entram nas
células infectadas e ativam as enzimas que induzem a apoptose. Os mecanismos citotóxicos das células NK, que são
os mesmos mecanismos utilizados pelos linfócitos T citotóxicos (CTL), resultam na morte das células infectadas.

Assim como os CTL, a função das células NK é eliminar reservatórios celulares de infecção e erradicar as infecções
causadas por microrganismos intracelulares obrigatórios, tais como vírus.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
As células NK ativadas também sintetizam e secretam a citocina IFN- γ, a qual ativam os macrófagos para que sejam
mais eficazes em matar os microrganismos fagocitados.

Obs.: As citocinas secretadas pelos macrófagos e pelas células dendríticas que encontraram microrganismos
aumentam a capacidade das células NK de proteger contra as infecções. Três dessas citocinas de ativação de células
NK são:

➔ IL-15: Desenvolvimento e maturação das células NK

➔ IFN-1 e IL-12: Aumentam a função de destruição das células NK.

Assim, as células NK e os macrófagos são exemplos de dois tipos de células que funcionam de forma cooperativa para
eliminar os microrganismos intracelulares: os macrófagos ingerem os microrganismos e produzem IL-12, esta, ativa as
células NK para secretar IFN- γ, o qual, por sua vez, ativa os macrófagos para matar os microrganismos ingeridos.

A ativação das células NK é determinada por um equilíbrio entre o acoplamento de receptores de ativação e
inibitórios.

RECEPTORES DE ATIVAÇÃO DE SUPERFÍCIE CELULAR: reconhecem moléculas geralmente expressas em células

infectadas com vírus e bactérias intracelulares, bem como células estressadas por danos no DNA e transformações
malignas.

Esses receptores possibilitam que as células NK eliminem as células infectadas com microrganismos intracelulares,
assim como as células com danos irreparáveis e células tumorais.

Exemplos de receptores de ativação:

→NKG2D: reconhece moléculas que se assemelham às proteínas do MHC 1 e são expressas em resposta a diversos
tipos de estresse celular.

→CD16: é específico para anticorpos de Imunoglobulina G (IgG) ligados às células. O reconhecimento das células
revestidas de anticorpos resulta na morte dessas células (fenômeno chamado de CITOTOXICIDADE CELULAR
ANTICORPO-DEPENDENTE-ADCC).

Portanto, as células NK são os principais mediadores desse ADCC

Os receptores ativadores das células NK tem subunidades de sinalização que contem imunorreceptores com base em
tirosina (ITAM).

Os RECEPTORES INIBIDORES de células NK, que bloqueiam a sinalização pelos receptores de ativação, são específicos
para moléculas de MHC classe I próprias, que são expressas em todas as células nucleadas saudáveis. Portanto, a
expressão do MHC classe I protege células saudáveis da destruição por células NK.

As duas principais famílias de receptores inibitórios das células NK em humanos são:

→Receptores do tipo imunoglobulina (KIR): assim chamados pois partilham homologia estrutural com as moléculas
Ig.

→Receptores que consistem em uma proteína chamada CD94 e uma subunidade de lectina chamada NKG2.

Ambas as famílias de receptores inibitórios contem nos seus domínios citoplasmáticos Imunorreceptores inibitórios
com base em tirosina (ITIM), que se tornam fosforilados nos resíduos de tirosina quando os receptores se ligam às
moléculas do MHC 1.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
Os ITIM fosforilados ligam-se e promovem a ativação da proteína citosólica tirosina fosfatase. Estas enzimas removem
os grupos fosfato a partir de resíduos de tirosina de várias moléculas de sinalização, neutralizando a função dos ITAM
e bloqueando a ativação das células NK por meio de receptores de ativação.

Portanto, quando os receptores inibitórios de células NK encontram as moléculas próprias de MHC 1 em células
hospedeiras normais, as células NK são desligadas.

LINFÓCITOS COM DIVERSIDADE LIMITADA:

Muitos tipos de linfócitos que têm características de linfócitos T e B também funcionam na defesa inicial contra
microrganismos e podem ser considerados como parte do sistema imunológico inato.

Uma das características que unifica esses linfócitos é que eles expressam receptores antigênicos rearranjados
somaticamente (tipo células T e B clássicas), mas os receptores têm diversidade limitada.

• As células T intraepiteliais estão presentes nos epitélios

• As células NK-T expressam TCR com diversidade limitada e moléculas de superfície geralmente encontrada
nas células NK. Estão presentes no epitélio e órgãos linfoides. Reconhecem os lipídeos microbianos ligados a
uma molécula relacionada com o MHC 1 chamado de CD1

• CÉLULAS B-1: são uma população de linfócitos B encontrada principalmente no interior da cavidade peritoneal
e tecidos de mucosa, em que produzem os anticorpos em resposta aos microrganismos e toxinas microbianas
que passam através das paredes do intestino.

A maior parte dos anticorpos IgM circulantes encontrados no sangue de indivíduos normais é chamada de
anticorpos naturais: eles são os produtos das células B-1 e muitos destes anticorpos são específicos para
carboidratos que estão presentes nas paredes celulares de muitas bactérias.

• CÉLULAS B DA ZONA MARGINAL: está presente nas bordas dos folículos linfoides do baço e de outros órgãos.
Também está envolvida em respostas rápidas de anticorpos para microrganismos ricos em polissacarídeos.

Com isso: As Células T intraepiteliais, células NK-T, Células B-1 e Células B da zona marginal, respondem a infecções de
modo típico da imunidade adaptativa (ex.: secreção de citocinas ou a produção de anticorpos), mas apresentam
características de imunidade inata (respostas rápidas, diversidade limitada de reconhecimento).

SISTEMA COMPLEMENTO:

É um conjunto de proteínas circulantes e associadas à membrana que são importantes na defesa contra os
microrganismos.

Muitas proteínas do complemento são enzimas proteolíticas e a ativação do complemento envolve a ativação
sequencial destas enzimas.

A cascata do complemento pode ser ativada por qualquer uma das três vias:

1) VIA ALTERNATIVA: é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são ativadas na superfície dos
microrganismos e não podem ser controladas, porque as proteínas reguladoras do complemento não estão presentes
nos patógenos (mas estão presentes nas células do hospedeiro).

A via alternativa é um componente da imunidade inata.

2) VIA CLÁSSICA: é mais frequentemente desencadeada por anticorpos que se ligam aos microrganismos ou outros
antígenos e é, portanto, um componente da via humoral da imunidade adaptativa.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
3) VIA DA LECTINA: é ativada quando uma proteína plasmática ligante de carboidrato, a lectina ligante de manose
(MBL), liga-se aos resíduos terminais de manose nas glicoproteínas da superfície dos microrganismos.

A lectina ativa proteínas da via clássica, mas como é iniciada por um produto bacteriano na ausência de anticorpos, é
considerada um componente da imunidade inata.

O componente central do complemento é uma proteína plasmática denominada C3, que é clivada por enzimas geradas
nos primeiros passos.

O principal fragmento proteolítico de C3, chamado C3b, se liga de maneira covalente a microrganismos, sendo capaz
de ativar proteínas do complemento presentes na superfície bacteriana.

FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO NA DEFESA DO HOSPEDEIRO:

1) OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE: C3b reveste os microrganismos e promove ligação destes aos fagócitos, em virtude
dos receptores para C3B que são expressos nos fagócitos.

Assim, os microrganismos que são revestidos com as proteínas do complemento são ingeridos rapidamente e
destruídos pelos fagócitos. Esse processo de revestir um microrganismo com moléculas que são reconhecidas por
receptores em fagócitos é chamado de opsonização.

2)INFLAMAÇÃO: alguns fragmentos proteolíticos das proteínas do complemento (C3a e C5a), especialmente, são
quimioatraentes de leucócitos (principalmente neutrófilos e monócitos), de modo que eles promovem o recrutamento
de leucócitos (inflamação) no local de ativação do complemento.

3) LISE CELULAR: a ativação do complemento culmina na formação de um complexo de proteínas poliméricas que se
inserem na membrana células microbiana, perturbando a permeabilidade da barreira e causando lise osmótica ou
apoptose do microrganismo.

OUTRAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DA IMUNIDADE INATA:

Várias proteínas circulantes, além das proteínas do complemento estão envolvidas na defesa imune inata contra
infecções. As MBL (lectina ligante de manose) plasmáticas reconhecem os carboidratos microbianos e podem revestir
os microrganismos para a fagocitose ou ativar a cascata do complemento pela via da lectina.

PENTRAXINAS: Família de proteínas que reconhecem estruturas microbianas e participam da imunidade inata.

COLECTINAS (as MBL são dessa família) e FICOLINAS: São proteínas plasmáticas que reconhecem carboidratos

CITOCINAS DA IMUNIDADE INATA:

Em resposta aos microrganismos, as células dendríticas, os macrófagos, os mastócitos e outras células secretam
citocinas que medeiam muitas reações celulares da imunidade inata.

As citocinas são proteínas solúveis que medeiam as reações imunes e inflamatórias e são responsáveis pelas
comunicações entre leucócitos e entre outras células.

A maioria das citocinas cuja estrutura molecular está definida é chamada, por convenção, de interleucina, o que
significa que essas moléculas são produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos (na realidade, trata-se e uma
definição muito limitada, porque muitas citocinas são produzidas ou agem em outras células além dos leucócitos e
várias citocinas que medeiam as comunicações entre leucócitos receberam outros nomes por razões históricas).

Na imunidade inata, as principais fontes de citocinas são os MASTÓCITOS, as CÉLULAS DENDRÍTICAS e os

MACRÓFAGOS ativados pelo reconhecimento de microrganismos, embora células epiteliais e outros tipos de células
também secretem citocinas.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2

O reconhecimento de componentes bacterianos, como o LPS, ou moléculas virais, como o dsRNA pelos TLR e outros
sensores microbianos, é um estímulo poderoso para a secreção de citocina pelos macrófagos e células dendríticas.

As citocinas são produzidas em pequenas quantidades em resposta a um estímulo externo e se ligam a receptores de
alta afinidade nas células-alvo.

A maioria das citocinas age nas células que as produzem (ações autócrinas) ou nas células adjacentes (ações
parácrinas).

Na reação imunológica inata contra as infecções, pode ser ativado um grande número de macrófagos e células
dendríticas, de forma que são produzidas grandes quantidades de citocinas que podem atuar em locais distantes de
onde foram secretadas (ações endócrinas).

As citocinas da imunidade inata desempenham várias funções na defesa do hospedeiro.

O fator de necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas (citocinas quimioatrativas) são as principais
citocinas envolvidas no recrutamento sanguíneo de neutrófilos e monócitos para os locais de infecção.

O TNF e a IL-1 também têm efeitos sistêmicos, incluindo a indução da febre pela atuação no hipotálamo, e, assim como
a IL-6, eles estimulam células do fígado a produzirem diversas proteínas chamadas reagentes de fase aguda, como a
proteína C-reativa e o fibrinogênio, que contribuem para a morte microbiana e isolamento dos locais infecciosos.

PERIGO: Em altas concentrações o TNF produz trombos no endotélio e reduz a pressão arterial por meio de uma
combinação de contratilidade miocárdica reduzida e vasodilatação e drenagem. Infecções bacterianas disseminadas
graves podem levar a uma síndrome clínica potencialmente fatal, chamada de choque séptico, que se caracteriza por
hipotensão arterial (o aspecto que define o choque), coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos.
As manifestações clínicas e patológicas iniciais do choque séptico são causadas por níveis elevados de TNF, que são
produzidos em resposta à bactéria.

Os MACRÓFAGOS e as CÉLULAS DENDRÍTICAS também produzem IL-12 em resposta ao lipopolissacarídeo (LPS) e

outras moléculas microbianas.

O papel da IL-12 na ativação das células NK, levando à ativação dos macrófagos, já foi mencionado. As células NK
produzem IFN-γ, cuja função como uma citocina ativadora dos macrófagos também já foi descrita.

Como o IFN- γ também é produzido pelas células T, ele é considerado uma citocina tanto da imunidade inata quanto
da imunidade adquirida.

Nas infecções virais, um subconjunto de células dendríticas e, em menor escala, outras células infectadas produzem
IFN tipo 1, que inibem a replicação viral e evitam a disseminação da infecção para as células sadias.
José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
REAÇÕES IMUNES INATAS
O sistema imune inato elimina os microrganismos principalmente por induzir a resposta inflamatória aguda e
através dos mecanismos de defesa antivirais.

As principais respostas imunes inatas protetoras a diferentes tipos de microrganismos são as seguintes:

• Bactérias extracelulares e fungos são combatidos principalmente pela resposta inflamatória aguda, na qual
neutrófilos e monócitos são recrutados para o local de infecção e pelo sistema do complemento.

• Bactérias intracelulares, que podem sobreviver dentro dos fagócitos, são eliminadas pelos fagócitos que são
ativados por receptores do tipo Toll e outros sensores, bem como citocinas.

• A defesa contra os vírus é fornecida pelos Interferons tipo 1 e células NK.

INFLAMAÇÃO:

A inflamação é uma reação tecidual que rapidamente envia mediadores da defesa do hospedeiro – células e
proteínas circulantes – às localizações onde eles são necessários (os locais de infecção e danos aos tecidos).

O processo de inflamação consiste no recrutamento de células e vazamento de proteínas plasmáticas através de vasos
sanguíneos e ativação destas células e proteínas nos tecidos extravasculares.

A liberação inicial de histamina, substancia P e de outros mediadores por MASTÓCITOS e MACRÓFAGOS causa
aumento do fluxo sanguíneo local, exsudação de proteínas plasmáticas e ativação das terminações nervosas. Isso
contribui para que haja vermelhidão, calor, inchaço e dor (características marcantes da inflamação).

Esses sinais são frequentemente seguidos por uma ACUMULAÇÃO LOCAL DE FAGÓCITOS, principalmente
NEUTRÓFILOS NO TECIDO, em resposta às citocinas. Os fagócitos ativados ENGLOBAM OS MICRORGANISMOS e o
MATERIAL MORTO e destroem essas substâncias potencialmente nocivas.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
ETAPAS DE UMA REAÇÃO INFLAMATÓRIA:

1) RECRUTAMENTO DE FAGÓCITOS PARA OS LOCAIS DE INFECÇÃO E DANO TECIDUAL:

Os neutrófilos e os monócitos migram para os sítios extravasculares de infecção ou de danos teciduais através da
ligação a moléculas endoteliais de adesão dos vasos e em resposta a quimioatratores produzidos por células do
tecido que reagem a infecção ou lesão.

A migração dos leucócitos do sangue para os tecidos é um processo com várias etapas, em que fracas interações
adesivas iniciais dos leucócitos com as células endoteliais são seguidas por adesão firme e transmigração através do
endotélio.

Se um microrganismo infeccioso entra no tecido subepitelial, as células dendríticas residentes, os macrófagos e outras
células reconhecem o microrganismo e respondem a ele produzindo citocinas.

Duas destas citocinas (TNF e IL-1) agem sobre o endotélio das vênulas próximas ao sítio de infecção e iniciam a
sequência de eventos na migração dos leucócitos para os tecidos:

• ROLAMENTO DOS LEUCÓCITOS: em resposta ao TNF e IL-1, as células endoteliais expressam uma molécula de
adesão da família das SELECTINAS chamada E-selectina.

Os neutrófilos circulantes e os monócitos expressam carboidratos de superfície que se ligam especificamente às

selectinas.

Os neutrófilos fixam-se no endotélio, o fluxo sanguíneo destrói essa ligação, e a ligação se forma novamente mais
adiante, e este processo repetitivo resulta no rolamento dos leucócitos ao longo da superfície endotelial.

• ADESÃO FIRME: Os leucócitos expressam outro conjunto de moléculas de adesão, chamadas de INTEGRINAS,
porque elas integram sinais extrínsecos nas alterações do citoesqueleto.

As integrinas estão presentes em um estado de baixa afinidade nos leucócitos que não foram ativados.

No interior do local da infecção, macrófagos teciduais e células endoteliais produzem quimiocinas, que se ligam
aos proteoglicanos na superfície luminal das células endoteliais e são apresentadas em altas concentrações para
os leucócitos que rolam sobre o endotélio.

Essas quimiocinas estimulam um rápido aumento na afinidade das integrinas dos leucócitos pelos ligantes presentes
no endotélio. Ao mesmo tempo, o TNF e a IL-1 estimulam o endotélio a expressar os ligantes para as integrinas. A forte
ligação das integrinas aos seus ligantes interrompe o rolamento dos leucócitos no endotélio. O citoesqueleto dos
leucócitos é reorganizado e as células se espalham na superfície endotelial.

• MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS: As quimiocinas também estimulam a motilidade de leucócitos, assim como os
produtos bacterianos e produtos da ativação do complemento.

Como resultado, os leucócitos começam a migrar entre as células endoteliais, através da parede dos vasos ao longo
do gradiente de concentração desses quimioatratores para o local de infecção.

Por tanto, a sequência de rolamento mediada pela selectina, a firme adesão mediada pela integrina dependente de
quimiocina e a motilidade mediada pela quimiocina levam à migração dos leucócitos do sangue para um local de
infecção extravascular em questão de minutos após a infecção.

PERIGO: AS deficiências hereditárias em ligantes de integrinas e selectinas levam a defeitos no recrutamento dos
leucócitos para os locais de infecção e a aumento de suscetibilidade às infecções (esses distúrbios são chamados de
deficiência de adesão leucocitária – LAD).
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
Os produtos microbianos e as citocinas inflamatórias como o TNF levam os capilares a vazamentos, permitindo que
proteínas circulantes (incluindo as proteínas do complemento e anticorpos) saiam dos vasos sanguíneos e sejam
introduzidas ao local de infecção tecidual.

Essas proteínas trabalham em conjunto com os fagócitos para destruir os agentes ofensores.
 José Eduardo Palacio Soares – Bloco Febre – GT2
2) FAGOCITOSE E DESTRUIÇÃO DE MICRORGANISMOS:

Os neutrófilos e macrófagos ingerem (fagocitam) os microrganismos e destroem os microrganismos ingeridos em

vesículas intracelulares.

A fagocitose é um processo de ingestão de partículas que começa com a ligação dos receptores de membrana ao
microrganismo.

Os principais receptores fagocíticos são alguns receptores de reconhecimento padrão, tais como receptores de
manose e outras lectinas e os receptores para anticorpos e para o complemento.

Os microrganismos opsonizados com anticorpos e fragmentos de complemento são capazes de se ligar avidamente
aos receptores específicos em fagócitos, resultando em uma internalização amplificada.

A ligação de microrganismo à célula é acompanhada pela extensão da membrana plasmática dos fagócitos em torno
da partícula.

A membrana, em seguida, se fecha e se comprime, e o microrganismo é internalizado em uma vesícula ligada à

membrana, chamada de fagossomo.

Os fagossomos fundem-se aos lisossomos para formar os fagolisossomos.

Ao mesmo tempo em que o microrganismo está sendo ligado pelos receptores dos fagócitos e ingerido, o fagócito
recebe sinais a partir de vários receptores que ativam várias enzimas nos fagolisossomos.

Algumas dessas enzimas são:

1) Fagócito oxidase, que converte rapidamente o oxigênio molecular em ânion superóxido e radicais livres,
processo conhecido como burst oxidativo (ou explosão respiratória). Estes radicais livres são chamados de
espécies reativas de oxigênio e são tóxicos para os microrganismos ingeridos.

2) Óxido nítrico sintase induzida, catalisa a conversão de arginina em óxido nítrico (NO), também uma
substância microbicida.

3) Proteases lisossomais, que quebra as proteínas microbianas.

Todas essas substâncias microbicidas são produzidas principalmente dentro dos lisossomos e fagolisossomos, onde
atuam ingerindo os microrganismos, mas não danificam os fagócitos.

Além da morte intracelular os neutrófilos utilizam mecanismos adicionais para destruir microrganismos. Eles podem
liberar o conteúdo microbicida dos grânulos para o meio extracelular.

Em resposta aos agentes patogênicos em ediadores inflamatórios, os neutrófilos morrem e, durante este processo,
expulsam os seus conteúdos nucleares para formar redes de cromatina chamadas de armadilhas extracelulares de
neutrófilos (NET), que contêmsubstâncias antimicrobianas geralmente sequestradas em grânulos de neutrófilos.

Essas NET capturam as bactérias e os fungos e destroem os organismos. Em alguns casos, as enzimas e ROS que são
liberadas para o espaço extracelular podem ferir os tecidos do hospedeiro. Esta é a razão pela qual a inflamação,
geralmente uma resposta do hospedeiro de proteção às infecções, pode também causar lesão tecidual.