UNIVERSIDADE DE CUIABÁ

NÚCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS

DISCIPLINA DE CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS IV

ATIVIDADE DE APRENDIZAGEM
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
LEIA ATENTAMENTE O TEXTO A SEGUIR E RESPONDA ÀS QUESTÕES PROPOSTAS.

Revisão sobre os mecanismos imunopatológicos das reações de hipersensibilidade

As doenças de hipersensibilidade são classificadas com base no principal mecanismo imunológico responsável
pela lesão tecidual e doença. A hipersensibilidade imediata ou tipo I é um tipo de reação patológica causada pela
liberação de mediadores dos mastócitos. Esta reação é mais comumente desencadeada pela produção de anticorpo IgE
contra antígenos ambientais e ligação do IgE aos mastócitos nos diversos tecidos. Outros anticorpos que não a IgE podem
causar reações de hipersensibilidade de duas maneiras. Anticorpos direcionados contra antígenos teciduais ou celulares
podem danificar estas células e tecidos e/ou prejudicarem suas funções. Diz-se que estas doenças são doenças de
hipersensibilidade mediadas por anticorpos ou tipo II. Em outro caso, anticorpos contra antígenos solúveis podem formar
complexos com os antígenos e estes imunocomplexos podem se depositar nos vasos sanguíneos e em vários tecidos
causando inflamação e dano tecidual. Tais doenças são chamadas doenças de hipersensibilidade tipo III ou mediadas por
imunocomplexos. Finalmente, algumas doenças resultam da resposta de linfócitos T contra antígenos próprios nos
tecidos e são chamadas reações de hipersensibilidade tardia ou tipo IV.

Hipersensibilidade tipo I ou imediata

Estas reações costumam ser chamadas de alergia, e os antígenos que as desencadeiam são alérgenos. A
hipersensibilidade tipo I pode ocorrer como distúrbio sistêmico ou reação local. A reação sistêmica geralmente vem após a
entrada na corrente sanguínea de um antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado. Algumas vezes em minutos, o
paciente entra em um estado de choque que pode ser fatal. As reações locais são diversas e variam conforme a porta de
entrada do alérgeno.
As reações de hipersensibilidade tipo I são iniciadas pela ligação do IgE específica para o antígeno aos receptores
FcεR dos mastócitos levando a sua ativação. Enzimas proteolíticas e mediadores como a histamina são liberados
imediatamente após a sua ativação de grânulos pré formados, enquanto citocinas e mediadores lipídicos são
sintetizados após a ativação. Juntos, estes mediadores aumentam a permeabilidade vascular, destroem proteínas da
matriz extracelular dos tecidos, promovem a ativação e produção de eosinófilos (IL-3, IL-5 e GM-CSF – fator de
estimulação de colônias de granulócitos e monócitos) e causam a migração dos leucócitos para o local de reação (fator de
necrose tumoral – TNF e fator de ativação de plaquetas – PAF), contratura da musculatura lisa e estimulação da produção
de muco.
As células efetoras agem de maneira coordenada. A reação alérgica inflamatória iniciada pelos produtos liberados
pelos mastócitos é seguida de uma fase tardia que envolve a ativação dos eosinófilos e linfócitos T. A reação inicial ou
imediata caracteriza-se por vasodilatação, extravasamento vascular, e dependendo da localização, espasmos musculares
ou secreções glandulares. Estas alterações geralmente se tornam visíveis em cinco a trinta minutos após a exposição ao
antígeno. A reação tardia estabelece-se em duas a 24 horas sem exposição adicional ao antígeno e que pode durar
vários dias. Esta reação de fase tardia é caracterizada por infiltração dos tecidos por eosinófilos, neutrófilos, basófilos,
monócitos e linfócitos TCD4, bem como destruição tecidual.
As manifestações das reações mediadas por IgE dependem do local onde o mastócito foi ativado. A inalação de
antígenos causa broncoconstrição e aumento da produção de muco (asma brônquica, rinite) e sua ingestão leva ao
aumento da peristalse e hipersecreção (diarreia e vômitos), enquanto a permanência de antígenos no tecido subcutâneo
acarreta aumento da permeabilidade vascular e edema (urticária e angioedema). Antígenos no sangue causam ativação
sistêmica dos mastócitos, aumento da permeabilidade vascular, hipotensão, edema e constrição da musculatura lisa, que
são características da anafilaxia.
Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de alta afinidade chamado FcεRI, específico para a porção Fc
de IgE. A introdução de um alérgeno estimula a produção de anticorpos do isotipo IgE, que por sua vez sensibiliza os
mastócitos nos tecidos.
O anticorpo IgE é responsável por sensibilizar mastócitos e proporciona o reconhecimento do antígeno para as
reações de hipersensibilidade imediata. Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a antígenos
ambientais, enquanto indivíduos normais, em geral, sintetizam maiores quantidades de IgM e IgG.
As reações de hipersensibilidade imediatas são iniciadas pela introdução de um alérgeno, que estimula a
produção de IgE. A IgE se liga em receptores nos mastócitos, e a subsequente exposição ao alérgeno e ligação cruzada
ativa os mastócitos a secretarem os mediadores. Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de moléculas de FcεRI,
o que ocorre pela ligação de antígenos multivalentes às moléculas de IgE que estão fixadas nestes receptores. Em um

Atividade de Aprendizagem – Reações de Hipersensibilidade 1

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 individuo atópico a um alérgeno em particular, uma grande proporção de IgE ligada nos mastócitos é específica para
aquele alérgeno. A exposição ao antígeno causará ligações cruzadas de moléculas IgE suficientes para desencadear a
ativação dos mastócitos. Em contraposição, em indivíduos não alérgicos, a IgE associada aos mastócitos será específica
para diversos antígenos diferentes, todos os quais podem ter induzido níveis baixos de produção de IgE. Portanto,
nenhum antígeno isolado promoverá ligações cruzadas suficientes para ativar os mastócitos.
A ativação dos mastócitos resulta em três tipos de resposta biológica: secreção de conteúdo pré-formado de seus
grânulos (mediadores primários), síntese e secreção de mediadores lipídicos e citocinas(mediadores secundários).
Os mediadores pré-formados contidos nos grânulos dos mastócitos são os primeiros a serem liberados e podem
ser divididos em três categorias: aminas vasoativas, enzimas e proteoglicanos. A amina mais importante derivada dos
mastócitos é a histamina. Ela causa intensa contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular e
aumento da secreção de muco pelas glândulas nasais, brônquicas e gástricas. As enzimas estão contidas na matriz do
grânulo e incluem quimase, triptase e hidrolases ácidas. As enzimas causam lesão tecidual. Os proteoglicanos servem
para acondicionar as aminas nos grânulos. Eles incluem a heparina e o sulfato de condroitina.
Os principais mediadores lipídicos são sintetizados por reações sequenciais na membrana dos mastócitos e que
levam a ativação da fosfolipase A2, uma enzima que age sobre os fosfolipídeos da membrana produzindo ácido
araquidônico, a partir do qual serão produzidos os leucotrienos e prostaglandinas. Os leucotrienos C4 e D4 são os mais
potentes agentes vasoativos e espasmogênicos conhecidos. O leucotrieno B4 é altamente quimiotático para neutrófilos,
monócitos e eosinófilos. A prostaglandina causa intenso broncoespasmo, bem como quimiotaxia de neutrófilos. O fator
ativador de plaquetas (PAF) causa quimiotaxia e ativação de leucócitos, broncoconstrição, aumento da permeabilidade
vascular, agregação plaquetária.
As citocinas incluem TNF, que recrutam leucócitos e estimulam a inflamação, IL-4 e IL-13 que estimulam
produção de IgE e a produção de muco, IL-5 (produção e ativação de eosinófilos) e IL-3 (proliferação de mastócitos).

Hipersensibilidade tipo II ou mediada por anticorpos

Os anticorpos contra antígenos celulares ou matriz causam doenças que afetam especificamente células ou
tecidos em que estes antígenos estão presentes, e tais doenças não costumam ser sistêmicas. Na maioria dos casos, tais
anticorpos são autoanticorpos, mas podem ser ocasionalmente ser produzidos contra um antígeno estranho que reaja de
forma cruzada com moléculas próprias. Os anticorpos contra antígenos teciduais causam doença por meio de três
mecanismos principais: opsonização e fagocitose, inflamação e por interação com respostas fisiológicas normais.
Na opsonização e fagocitose, os anticorpos podem opsonizar células, que serão fagocitadas e destruídas por
fagócitos. Este é o mecanismo principal de destruição celular na anemia hemolítica autoimune e na púrpura
trombocitopênica autoimune. O mesmo mecanismo é responsável pela hemólise em reações transfusionais e na
eritroblastose fetal. Em segundo lugar, anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que são
ativados e seus produtos induzem inflamação aguda e lesão tecidual. Quando anticorpos se depositam em tecidos fixados,
como as membranas basais e matriz extraceluar, a lesão resultante deve-se à inflamação. Os anticorpos depositados
recrutam neutrófilos e macrófagos. A ativação destas células leva a produção de substâncias que lesam os tecidos, como
enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio. Este é o mecanismo de lesão na glomerulonefrite mediada por
anticorpos. Por fim, anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou a outras proteínas podem interferir com as
funções destes receptores e causar doença sem inflamação real ou dano ao tecido. As anormalidades funcionais mediadas
por anticorpos são a causa da doença de Graves (hipertireoidismo) e da miastenia grave. Na miastenia grave, anticorpos
reativos com receptores de acetilcolina nas placas motoras dos músculos esqueléticos bloqueiam a ligação da acetilcolina
nos seus receptores, impedindo a estimulação neuromuscular, e portanto, causando fraqueza muscular. O inverso (ou
seja, a estimulação da função celular mediada por anticorpo) é a base da doença de Graves. Neste distúrbio, anticorpos
contra o receptor do hormônio tireoestimulante (TSH) nas células epiteliais da tireoide, estimulam as células, resultando
em produção aumentada dos hormônios tireoidianos, ou seja, hipertireoidismo.

Hipersensibilidade tipo III ou mediada por Imunocomplexos

Os complexos imunes que causam doença podem ser compostos por antígenos próprios ou estranhos ligados a
anticorpos. As características patológicas das doenças causadas por imunocomplexos refletem o local de deposição dos
complexos imunes e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Portanto, as doenças mediadas por
imunocomplexos tendem a ser sistêmicas, com pouca ou nenhuma especificidade para um tecido ou órgão em particular.
Os complexos imunes são produzidos durante respostas imunes normais, mas causam doença somente quando
são produzidos em excesso ou quando não são removidos eficientemente e se depositam nos tecidos. Os imunocomplexos
produzem lesão tecidual principalmente por desencadearem inflamação nos locais de deposição. Uma vez depositados os
complexos nos tecidos, eles iniciam uma reação inflamatória aguda. Durante esta fase aparecem as características
clínicas.

Hipersensibilidade tipo IV ou tardia- Doenças causadas por linfócitos T

As reações de hipersensibilidade do tipo tardio são desencadeadas por linfócitos TCD4 e CD8, e ambos secretam
citocinas que ativam macrófagos (INF-γ) e induzem inflamação (TNF-α). A reação inflamatória associada a estas doenças
é geralmente do tipo crônica. Em alguns distúrbios mediados por linfócitos T, os linfócitos TCD8 eliminam diretamente as
células-alvo. As células T que causam lesão tecidual podem ser autorreativas ou podem ser específicas contra antígenos
proteicos estranhos que estejam presentes em células ou tecidos infectados. A lesão tecidual mediada por linfócitos T

Atividade de Aprendizagem – Reações de Hipersensibilidade 2

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 pode acompanhar fortes respostas imunes contra micro-organismos persistentes, principalmente micro-organismos
intracelulares que resistem à erradicação por fagócitos e anticorpos.
As respostas dos CTLs à infecção viral podem levar a dano tecidual por morte de células infectadas, mesmo que
o próprio vírus não tenha efeitos citopáticos. A principal função fisiológica dos CTLs é eliminar micro-organismos
intracelulares, principalmente vírus por meio da eliminação de células infectadas. Alguns vírus danificam diretamente as
células infectadas e se diz que são citopáticos, enquanto outros não. Como os CLT não podem a priori, distinguir entre
vírus citopáticos e não-citopáticos, eles destroem células infectadas por vírus independentemente de a própria infecção
ser ou não prejudicial ao organismo.

Após a leitura cuidadosa do texto, responda às questões propostas. Utilize este momento para revisar o conteúdo exposto
durante a aula teórica e esclarecer suas dúvidas.

Exercícios

01. Assinale V para as afirmativas verdadeiras e F para as falsas:

a) ( ) A hipersensibilidade tipo III é causada pela deposição de anticorpos do isotipo IgM e IgG em tecidos ou células.
b) ( ) As hipersensibilidades tipo I, II e III são causadas por mecanismos da imunidade humoral, enquanto que a
hipersensibilidade tipo IV depende diretamente da imunidade celular.
c) ( ) A anemia hemolítica autoimune a púrpura trombocitopênica autoimune são duas doenças cujos mecanismos
patológicos envolvem reações de hipersensibilidade tipo II. Em ambos os casos, os sintomas se devem à redução da
quantidade das células-alvo (respectivamente hemácias e plaquetas) que são opsonizadas e em seguida fagocitadas e
destruidas.
d) ( ) As reações de hipersensibilidade tipo III tendem a ser doenças sistêmicas, enquanto as doenças de hipersensibilidade
tipo II geralmente são locais.
e) ( ) A formação de complexos imunes é um evento maléfico ao organismo.

02. No diabetes autoimune insulino-dependente, o sistema imune do indivíduo acometido produz linfócitos T auto-
reativos que reconhecem e eliminam as células beta do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina. Este
mecanismo se encaixa em qual tipo de hipersensibilidade?
a) Tipo I
b) Tipo II
c) Tipo III
d) Tipo IV

03. A anemia perniciosa é uma doença mediada por anticorpos IgM ou IgG produzidos contra o fator intrínseco. Este
fator intrínseco é uma proteína produzida pelas células gástricas responsável pela absorção da vitamina B12 da dieta.
A neutralização do fator intrínseco pelos anticorpos específicos causa redução da absorção de B12, o que acarreta
eritropoiese anormal e conseqüente anemia. O mecanismo descrito acima refere-se a qual tipo de hipersensibilidade?
a) Tipo I
b) Tipo II
c) Tipo III
d) Tipo IV

04. Na miastenia grave, anticorpos auto-reativos se ligam aos receptores de acetilcolina da placa motora, impedindo a
ligação das moléculas de acetilcolina e causando fraqueza muscular. Este mecanismo imunopatológico se enquadra
em qual tipo de hipersensibilidade?
a) Tipo I
b) Tipo II
c) Tipo III
d) Tipo IV

05. A doença do soro é uma reação de hipersensibilidade caracterizada por febre, rash cutâneo, artrite, artralgia e outros
sintomas sistêmicos. Atualmente, a doença do soro clássica é rara, uma vez que o emprego de proteínas exógenas
está limitado a certas antitoxinas, tais como aquelas utilizadas para tratar o botulismo, a difteria, e acidentes com
animais peçonhentos. As reações tipo-doença do soro (RTDS) são similares à doença do soro clássica, e estão
relacionadas a várias substâncias não-proteicas, incluindo antibióticos beta-lactâmicos, ciprofloxacin, sulfonamidas,
bupropriona, estreptoquinase, metronidazol, alopurinol, carbamazepina e outros. A DS costuma ser um distúrbio
autolimitado. Os sintomas desaparecem à medida que os imunocomplexos vão sendo eliminados do sistema. A
administração repetida da substância sensibilizante pode levar a uma reação potencialmente mais grave, com
vasculite, nefropatia, complicações respiratórias e colapso cardiovascular. Com base nas informações prestadas, a
doença do soro é causada por hipersensibilidade:
a) Tipo I

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 b) Tipo II
c) Tipo III
d) Tipo IV

06. Nem sempre as reações de hipersensibilidade são desencadeadas por doenças autoimunes, por exemplo, anticorpos
produzidos contra o antígeno da parede celular de bactérias do gênero estreptococos são capazes de se ligar a
moléculas do miocárdio (reação cruzada) devido a semelhança entre estas moléculas (mimetismo molecular). A
ligação dos anticorpos ao tecido cardíaco desencadeia um processo inflamatório denominado miocardite. Neste caso,
a miocardite é uma condição patológica desencadeada por:
a) Hipersensibilidade Tipo I
b) Hipersensibilidade Tipo II
c) Hipersensibilidade Tipo III
d) Hipersensibilidade Tipo IV

07. É INCORRETO afirmar que:

a) Os anticorpos IgE se ligam no receptor FcɛRI dos mastócitos, e através da ligação cruzada dos antígenos se dá a
ativação dos mastócitos.
b) O ácido araquidônico é um intermediário na síntese dos mediadores lipídicos prostaglandinas e leucotrienos, mas não
do fator de ativação de plaquetas.
c) O choque anafilático é um exemplo de hipersensibilidade tipo I.
d) A hipersensibilidade tipo IV é mediada por linfócitos TCD4, TCD8 e B.

Referências Bibliográficas
• ABBAS, AK; LICHTMAN, A; POBER, JS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
• DELVES, P.J., MARTIN, S.J., BURTON, D.R., ROITT, I.M. Roitt: Fundamentos de Imunologia. 12ª ed. Guanabara
Koogan, Rio de Janeiro, 2013.
• CHARLES C.J. CARPENTER & ET AL. & J.CLAUDE BENNETT & THOMAS E. ANDREOLI. Cecil Medicina Interna
Básica. 5ª ed. Editora Guanabara Koogan, 2002.

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