MAD III
Hipersensibilidade tipo 1 - Conferencia
 Cansaço intenso e dispneia: Não dorme
bem, faz esforço físico, a troca gasosa não
está adequada, broncoconstrição,
hiperprodução de muco, tosse.
 Congestão nasal: excesso da produção de
muco fluido e hialino.
 Sibilos: causados por uma combinação de
contração de músculo liso com
hipersecreção e retenção de muco,
resultando em redução do calibre das vias
respiratórias (brônquios), bem como um
fluxo aéreo turbulento e prolongado.
As sensações de falta de ar e aperto no
tórax também são resultados de um
conjunto de várias alterações tais como
detecção pelos receptores de estiramento
das células fusiformes (esforço) resultante
da hiperinflação do tórax, complacência
pulmonar diminuída e aumento no trabalho
da respiração. Os nervos da parede
torácica percebem isso e se manifestam
como sensação de aperto no peito e falta
de ar.
 Nega febre: exclui o processo infeccioso
 Broncodilatadores: agonistas beta-2
adrenérgicos.
Ex: SABA (Beta agonista adrenérgico de
ação curta) e LABA (Beta agonista
adrenérgico de ação longa).
Relaxamento da musculatura lisa
brônquica.
 Corticóides: Evita as exacerbações das
crises asmáticas.
 Numa família onde tem um alérgico,
geralmente existe mais pessoas pois
existe um componente genético forte,
principalmente essas mediadas por IgE.
 A criança do caso é atópica e nessa família
tem atópicos.
 Atópico: alérgicos. Indíviduos com forte
propensão à desenvolver uma resposta
Th2, com grande produção de IgE.
 Atopia: Hipersensibilidade imediata
mediada por IgE.
 Na clínica médica, usa-se alergia como
sinônimo de atopia. Mas nem sempre a
alergia é uma reação mediada por IgE. Os
imunologistas reservam esse termo para
reações que fazem degranulação de
mastócitos mediadas por IgE
(hipersensibilidade tipo 1).
 História familiar positiva: existe caso na
família de patologias semelhantes ou da
mesma patologia.
 De que maneira as vacinas podem ter
relação com esse caso?
Teoria da higiene – crianças que vivem em
ambientes ultra limpos possuem mais
propensão em serem alérgicas pois não
têm contato com microorganismos ou
agentes infecciosos celulares. Ao ter
contato com microorganismos e agentes
infecciosos celulares ou tomar alguma
vacina (ex: BCG) ou positividade ao teste
de tuberculina tendem a desenvolver uma
resposta direcionada ao polo Th1 (IFN-
GAMA, macrófagos, imunidade celular).
 Um meio rico em IL-4 + presença de
antígenos que deflagram a resposta Th2 +
fatores genéticos
 IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 são as citocinas
que assinam o padrão Th2.
Fazem troca de classe pra IgE (IL-4 e IL-
13), Produção e maturação de eosinófilos
(IL-5), Síntese de IgE (IL-4), Inibição do
padrão Th1 (IL-10), quimiotaxia de
eosinófilos (IL-5).
 Por que a criança tem eosinofilia? Padrão
Th2 que secreta IL-5. O IL-5 induz a
proliferação, maturação e sobrevida dos
eosinófilos na medula, aumentado o
número de eosinófilos na corrente
sanguínea, além de ser quimiotática para
do eosinófilo da corrente sanguínea para o
tecido.
 Definição de alérgeno: são partículas
proteicas ou ligadas à proteínas, no
mínimo bivalente mas preferencialmente
multivalente (múltiplos epítopos repetidos),
possui baixo peso molecular, solúvel.
Geralmente entra em contato pelas
mucosas (inaladas, ingeridas). Deflagram
reações de hipersensibilidade imediata
mediada por IgE.
 Penicilina: molécula pequena que quando
ligada à uma proteína pode funcionar como
um imunógeno – HAPTENO
 Prick test (Teste de puntura): vê a
presença de IgE específica para aquele
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alérgeno. Na pele já vai ter vários
mastócitos sensibilizados e ao entrar em
contato com o alérgeno faz um halo,
dizendo se a pessoa é alérgica ao antígeno
específico ou não. O teste precisa ser feito
em ambiente controlado. – Reação de
hipersensibilidade imediata.
 Hiperemia discreta das amigdalas: devido
à tosse
 Creptações em ambas as bases
pulmonares: devido ao problema nas vias
de condução.
 No parênquima do paciente asmático não
acontece NADA. Pois o problema da asma
é nas vias de condução do ar (brônquios
ou bronquíolos).
 Frequência respiratória aumentada devido
á resposta compensatória.
 O paciente vai possuir eosinofilia nas
secreções? Sim. Eotaxina.
 Eosinofilia aparece tanto em infecções
helmínticas quanto alergias.
 Doença inflamatória das vias aéreas
causadas por reações repetidas de
hipersensibilidade imediata (provocada
pela degranulação dos mastócitos que
libera histamina e outros mediadores;
provoca vasolilatação, congestão vascular,
edema) e tardia (inflamação propriamente
dita; recrutamento de células inflamatórias
como eosinófilos, neutrófilos leucócitos;
provocada por citocinas). E que leva à
tríade de obstrução intermitente e
reversível das vias aéreas.
Após várias inflamações agudas o
desfecho pode ser inflamação crônica com
remodelação tecidual.
 Tríade de obstrução intermitente e
reversível das vias aéreas: inflamação
brônquica (asma) com eosinofilia e outras
células inflamatórias + hiperplasia ou
hipertrofia das células do músculo liso
bronquial + hipersensibilidade
broncoconstritores (brônquios
bronquíolos ficam hiper-reativos e reagem
à substancias, não necessariamente só a
substâncias alergênicas, mas também a
outros agentes químicos “irritantes” que
podem levar à hiper-reatividade
brônquica).
 Asma: pode ser alérgica ou não. Nem toda
asma é atópica. Existe asma induzida por
frio, exercício físico.
 60% das pessoas que possuem asma
atópica desenvolvem na infância, possuem
outras doenças como rinite, possuem
história familiar positiva, pode possuir
crises sazonais, ou seja, aumenta ou
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diminui conforme as estações do ano. 30%
dos casos persistem até a idade adulta.
 Qual o principal mediador responsável pela
broncoconstrição prolongada em
pacientes asmáticos? Leucotrieno. As
drogas anti-leucotrienos (inibidor de
leucotrieno) são Montelucaste e Montlair –
bastante utilizados pela clínica médica). O
leucotrieno vem dos lipídeos da membrana
(fosfolipídeos) que sofrem clivagem e são
metabolizados pela fosfopilase A2,
formando o ácido aracdônico que pode
seguir duas vias: COX e LOX. Seguindo
via de COX forma prostaglandina e
tromboxano. Seguindo via de LOX forma
leucotrieno.
OBS: existem tanto inibidores dos
receptores de leucotrienos quanto da
síntese de leucotrienos.
 Corticóides: a ação principal é bloquear a
ação da fosfolipase A2, onde não forma o
ácido aracdônico e consequentemente não
há formação dos mediadores lipídicos
derivados do ácido aracdônico. O
corticoide pode suprimir o sistema
imunológico de uma maneira global, pode
suprimir síntese de anticorpo, pode inibir
migração celular das células inflamatórias
do vaso para o tecido, pode inibir a
ativação de várias células do sistema
imunológico, pode inibir a síntese de
citocinas pró-inflamatórias (inibindo a
reação tardia).
No caso, é importante a inibição da síntese
de citocinas. Pois as citocinas pró-
inflamatórias prova as reações de fase
tardia (celular/inflamatória). Por isso é
importante associar corticoide ao
broncodilatador.
 Dor: Vem de vários fatores. Existe toda
uma questão da destruição do epitélio
brônquico além dos receptores sensoriais
à presentes, além do esforço repetido.
e Todos esses fatores podem estar
estimulando os receptores sensoriais. Dor
é uma sensação. A prostaglandina é bem
associada a dor, mas esse não é o X da
questão da dor no peito.
 Não adianta dar AINE para o paciente, pois
é apenas inibidor do COX.
 Choque anafilático: Pode ser administrado
corticoides, anti-histamínicos, mas o
principal agente seria a ADRENALINA
(efeito cardíaco, efeito brônquico, efeito na
musculatura lisa, efeito nas junções de
oclusão das células epiteliais, etc). O
choque anafilático é definido por queda
brusca de pressão arterial, aumento da
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frequência cardíaca e diminuição de troca
gasosa.
 Testes que permitem ver IgE especifica:
Prick Test e Rast Test.
 Esse paciente também vai ter aumento de
IgE total (IgE contra qualquer tipo de
antígeno – soma de todas as IgE)? Sim.
Pois o padrão é Th2, com meio para
reações rico em IL-4, que induz troca de
classe de anticorpo e aumento da síntese
de IgE juntamente com IL-13.
 Por que aumenta uma IgE específica?
Qual o evento imunológico responsável
pelo aumento da IgE específica pra um
alérgeno? Na sensibilização, uma APC
captura o antígeno e apresenta para uma
célula TCD4+ que assume padrão Th2 e
secreta citocinas que levam ao aumento de
IgE.
Mas o evento específico que leva ao
aumento de IgE é a AMPLIFICAÇÃO
CLONAL. (Teoria da Amplificação Clonal)
O linfócito B com a especificidade
(receptores de antígenos na membrana à
determinado antígeno) à determinado
alérgeno é selecionado para sofrer mitoses
(amplificação). Essa amplificação vai gerar
uma população de linfócitos efetores (que
secreta imunoglobulina livre e gera células
de memória de longa duração). Essas
células quando ativadas se tornam
plasmócitos (que são células que
produzem anticorpos). Essa amplificação é
necessária pois um 1 linfócito não é capaz
de combater o alérgeno.
 Qual a diferença de linfócitos B e
plasmócitos?
Linfócito B virgem: nunca entrou em
contato com o antígeno
Linfócito B ativado: entrou em contato com
o antígeno, proliferou, gerou clones, gerou
células efetoras e células de memória.
Plasmócitos: Não possuem nem
receptores de membrana pois ele só uma
uma fábrica de anticorpo; ele não precisa
reconhecer mais nada pois isso já foi feito.
Ele possui bastante reticulo
endoplasmático rugoso para produção de
proteínas.
 Espirometria – Quais parâmetros na
espirometria vão estar alterados no
paciente?
O problema é mais na expiração. O volume
expiratório forçado no 1º segundo (VEF1)
e Capacidade Vital Forçada (CVF) estarão
diminuídos – Padrão obstrutivo
(VEF1/CVF)
VEF1 altamente reduzido; CFV reduzida.
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 GINA: Diretriz de Asma; consenso mundial
e mais atualizado sobre asma.
 Individuo já sensibilizado: IgE ligado ao
receptor do mastócito.
Qual porção de IgE se liga o receptor dos
mastócitos? Porção Fc.
Como chama o receptor do mastócito? Fc
épsilon R1 – receptor de alta afinidade por
porção Fc de IgE.
 IgE é praticamente indetectável no sangue,
é a imunoglobulina de concentração mais
baixa no sangue. A IgE livre-circulante fica
no plasma sanguíneo pouquíssimos dias
(de 3 à 10 dias), mas quando fixada no
receptor do mastócito possui uma
sobrevida maior.
 Quando a IgE está fixada nos mastócitos é
como se ele tivesse engatilhado, pronto
para degranular. Quando o mastócito
degranula, ele libera os mediadores pré-
formados também chamados de
mediadores primários (histamina,
proteases).
 Os mediadores recém-sintetizados são
também chamados de secundários. São
eles os mediadores lipídicos e as citocinas.
 Na pele do indivíduo atópico já existe
mastócitos sensibilizados com IgE
alérgeno específica (IgE fixada à
mastócito)? Sim. Tanto que o Prick Test e
o Rast Test partem desse princípio.
Se eu colocar gotinhas do extrato de pólen
(ou gato, ou poeira doméstica, ou
alimentos) e depois vim furando, fazendo
uma escarificação gentil ou puntura, irá
acontecer as ligações cruzadas e os
mastócitos irão se degranular.
Várias ligações cruzadas são necessárias
para esses mastócitos se degranularem.
Do ponto de vista teoríco, precisa-se ter
duas imunoglobulinas fixadas nos
receptores ligadas à epitopos. Se não
houver uma sinalização intracelular forte
nos mastócitos decorrente das ligações
cruzadas, não há degranulação dos
mastócitos. Existe um limiar de IgE que
precisa ser atingido para o mastócito
degranular, e por isso fala-se em antígeno
multivalente.
 Os receptores dos mastócitos reconhecem
todas as IgE com todas as especificidades
diferentes? Exemplo: A porção Fc do IgE
contra o camarão é igual a porção Fc do
IgE contra o amendoim? Sim, a porção Fc
de todos os IgE são iguais. O que muda é
a porcão variável da porção Fab do IgE.
A porção Fab possui uma porção
constante e uma variável e dentro da
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região variável existe uma região
hipervariável que faz o contato íntimo com
o epítopo (também chamada de região
determinante de complementariedade -
CPR).
 Degranulação dos mastócitos libera
histamina que gera vasodilatação,
aumento da permeabilidade vascular,
contração fugaz (rápida) da musculatura
lisa.
 Vasodilatação + congestão vascular é
enxergado como eritema. Pápula em forma
de urticária é uma região de edema
provocado pelo aumento de
permeabilidade vascular devido a peristaltismo para a tentativa de expulsão.
liberação de histamina. – Reação de
pápula-eritema
 Resposta Th2.
Existe alguma citocina que vai elevar a
produção de muco? IL-13 e leucotrieno.
O que acontece depois que ocorre as
ligações cruzadas? São 3 eventos. IgE
está grudada em mastócito, entrou em
contato com o alérgeno, está grudada em
mastócito. Quais são os 3 eventos
celulares decorrentes da ativação do
mastócito mediada por IgE?
1- Degranulação dos mediadores pré-
formados como proteases, histamina,
etc
2- As ligações cruzadas levam a ativação
enzimática da cadeia de mediadores
lipídicos decorrentes da clivagem do
ácido aracdônico. Quando o mastócito
está ativado, ele libera os mediadores
lipídeos mas depende das reações
cruzadas.
3- Transcrição dos genes de citocinas
para síntese de citocinas.
 Entre as citocinas liberadas pelos
mastócitos está a IL4 e IL-5.
 Quando pensamos em linfócitos B,
pensamos em um cara que, uma vez
ativado, produz anticorpo. Mas não é
apenas isso, o linfócito B também é célula
apresentadora de antígeno (APC). O
linfócito B é 100x mais eficiente para
capturar antígeno do que o macrófago,
célula dendrítica e células de langerhans
pois possuem receptor de membrana (IgM
e IgD).
O linfócito B captura, processa e apresenta
o antígeno para o receptor da célula
TCD4+.
Esse antígeno que está sendo
apresentado pela APC está sendo
apresentado junto com moléculas de MHC-
2. Quando um antígeno é apresentado
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junto com MHC-2 ambas as células são
ativada (tanto a APC quando a célula
TCD4+).
OBS: quando há apresentação de
antígenos com moléculas de MHC-1,
estará sendo apresentado para linfócito
TCD8+, que é citotóxico, e pode matar o
indivíduo.
 Qual é o efeito global desses mediadores?
Broncoconstrição: constrição de
musculatura lisa – histamina, leucotrieno
Vasodilatação, aumento de
permeabilidade vascular, edema.
OBS: se for no intestino, aumenta o
Se for no brônquio, acontece
broncoconstrição.
Dependendo da região você enxerga de
um jeito ou de outro.
 Pro mesmo alérgeno, numa mesma casa,
uma pessoa desenvolve e outra não
 Reação de Hipersensibilidade (geral):
respostas contra um antígeno inócuo,
ambiental e geralmente não é um agente
infeccioso. Reações
exageradas/exacerbadas com excesso de
mediadores que pode levar à
consequências patológicas. A maioria
delas termina em respostas inflamatórias.
São respostas secundárias – existe um
contato prévio com um antígeno/alérgeno
para sensibilização. Todas são respostas
de memória, exige uma sensibilização
prévia. Ocorrem em indivíduos
geneticamente susceptíveis – significa que
uma pessoa só desenvolverá alergia ao
antígeno se for geneticamente pré-
disposto.
 Anti-Histamínico não adiantaria para o
paciente do caso pois não faz o boqueio da
ação dos leucotrienos.
 Cromoglicato Dissódico: estabiliza a
membrana do mastócito e impede a
degranulação.
 Omalizumab: é um anticorpo anti
anticorpo. Ele se liga na porção Fc da IgE.
Ele é uma IgG fabricada/sintética
específica para a porção Fc de IgE. Ele se
liga a todas as IgE que tiver e impede que
o IgE se ligue ao mastócito (impede a
sensibilização dos mastócitos – bloqueia
ativação dos mastócitos). Possui papel
neutralizante.
O macrófago remove da circulação o
complexo omalizumab-IgE pois o
macrófago possui receptor pra porção Fc
de IgG – semelhante ao processo de
opsonização de antígenos.
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 Asma eosinofílica: os próprios eosinófilos 5 presente no eosinófilo e ativa o
podem causar danos quando degranulam eosinófilo.
devido as substancias liberadas. IL-5 é  Benralizumab: Impede o IL-5 à se ligar ao
responsável pela diferenciação, receptor, bloqueando a ativação do
profileração, ativação e sobreviva dos eosinófilo.
eosinófilos. A IL-5 se liga ao receptor de IL-

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