Resumão Imuno (P3)

► Hipersensibilidades
Hipersensibilidade é uma resposta imune exacerbada, suas consequências vão desde leves desconfortos
até a morte. A resposta anormal se dá contra um antígeno qualquer (próprio ou exógeno, e não
necessariamente patológico).Reações de hipersensibilidade podem ser divididas em 4 tipos, com base nos
mecanismos envolvidos e tempo de reação. Doenças em particular normalmente envolvem um plural de
tipos de hipersensibilidade ocorrendo ao mesmo tempo.

--- Hipersensibilidade Tipo 1

- Imediata;
- Relacionada a reações alérgicas, asma, anafilaxia, rinite. 20% da população tem.
- Antígenos que disparam resposta deste tipo recebem o nome de alérgenos;
- Envolve imunoglobinas IgG e IgE;
- Envolve citocinas IL-4 (auxilia na diferenciação de IgG para IgE), IL-5 (induz medula a liberar mais
eosinófilos) e IL-13 (produção de muco);
- O IgE se gruda em mastócitos, que ficam em mucosas;
- Sensibilização de mastócitos;
-> 1ª exposição ao alérgeno (a.g.);

-> Ativação de Linfócitos B e diferenciação destes em plasmócitos

(“plasmócito” = “linfócito B que secreta anticorpos”) por conta da
atividade da interleucina-4 secretada por Linfócitos TH2.
-> O IL-5 ativa eosinófilos, o IL-4 (além de transformar o LinfB), em
conjunto com IL-13 pode aumentar secreção de muco no TGI e
pode ativar macrófagos.
-> O plasmócito secreta IgE.

-> Este IgE se liga em receptores de Mastócitos, e deixam a porção

“F.c.” do anticorpo voltada pra fora

-> Em 2ª exposição a alérgeno, este fará ligação cruzada com

porções “F.c.”, e este Mastócito irá desgranular mediadores lipídicos
(PAF), aminas vasoativas e citocinas responsáveis pela inflamação
alérgica (algo importante nesses grânulos é o TNF e histamina, por
isso que pessoas alérgicas tomam remédios anti-histamínicos: pra aliviar os efeitos maléficos causados
pelo excesso de histamina liberado).
- Mastócitos estão presentes nas mucosas do TGI, e sua desgranulação nessa região pode culminar em:
mais secreção de muco, mais peristaltismo e eventuais episódios de diarreia e vômito. Mastócitos
presentes nas vias aéreas, caso desgranulem, podem causar congestão e bloqueio do fluxo de ar. Nos
vasos sanguíneos, podem causar edema por aumento da permeabilidade vascular.
- Fase Imediata da hipersensibilidade tipo 1: inicia-se em alguns minutos após a exposição ao a.g. e dura
de 30 a 60 minutos. Eventos de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular; depende da
desgranulação mastocística.
- Fase tardia (‘late phase’) da hipersensibilidade tipo 1: inicia-se após 4-8h e dura até 24h. Dependente do
influxo de eosinófilos e neutrófilos “recrutados” por citocinas dos grânulos mastocísticos.
- Como resposta ao ácaro funciona?
R: ácaro produz enzima Der-P1 que destrói as tight-junction do epitélio respiratório, e então adentram o
tecido de suporte. São capturadas por células dendríticas, induz-se ativação de resposta TH2 e eventual
desgranulação mastocística.
- Respostas alérgicas agudas são resultado da atividade de mediadores inflamatórios dos grânulos que
levam à secreção aumentada de muco, obstrução de vias aéreas e aumento da atividade de músculos
lisos do TGI. Respostas alérgicas crônicas são culpa dos eosinófilos.
- Eosinófilos: produz IL-5 e mediadores lipídicos (leucotrienos e PAF), que promovem inflamação alérgica.
- Porque algumas pessoas são alérgicas e outras não?
R: pois há componentes genéticos e ambientais envolvidos.
- Como histamina atua?
R: causa aumento da permeabilidade vascular em vênulas (responsável pela coriza), vasodilatação de
arteríolas (responsável pelo rubor em alergias), indiretamente responsável pela contração brônquica (que
dá falta de ar em alergias) e descontrole da peristalse (que dá diarreia e vômitos em alergias).
- Como tratar/prevenir reações alérgicas??
1) Reversão do balançoTh1/Th2
- Administração de citocinas Th1 como IFNgama;
- Vacinação: peptídeos do alérgeno mais adjuvante CpG (olignucleotídeos que induzem forte resposta
Th1);
- Dessensibilização: doses baixas e repetidas do alérgeno podem induzir anergia ou induzir linfócitos T reg.
2) Inibição da produçaõ de IgE
- Anticorpo anti - IL4;
3) Inibir a ligação da IgE com o seu receptor
- Anticorpo anti – FcgR;
4) Inibir síntese/ação de mediadores
- Corticóides
- Bloquear receptores:
a) antagonistas de histamina (benadril, mepiramina, fenergan, seldane , claritin, zyrtec);
b) antagonistas de leucotrienos (Montelukast);
- Inibir a síntese de leucotrienos : inibidor da 5- lipoxigenase (zileuton);
- Estabilizar mastócitos – cromoglicato de sódio;
5) Inibir a migração de eosinófilos
- Bloqueio do receptor para IL5 e da quimiocina CCR3

► Hipersensibilidades II, III e IV

--- Hipersensibilidade Tipo 2
- Também é conhecida como hipersensibilidade citotóxica e pode afetar uma variedade de órgãos e
tecidos;
- Os antígenos envolvidos são normalmente endógenos, mas agentes químicos exógenos (haptenos) que
podem se ligar a membranas celulares podem também levar a esta hipersensibilidade;
- Exemplos de doenças: eritoblastose fetal, doença de Graves e miostenia;
- O tempo de reação é minutos a horas;
- A hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e
complemento. Fagócitos e células NK também participam;
- Tratamento envolve agentes anti-inflamatórios e imunossupressores;
 - Ocorre injúria tecidual devido aos anticorpos anti-tecido;
- Anticorpos se anexam a ag’sna matriz extracelular de tecido, deixando porção F.c. livre. O sistema
complemento tem alta afinidade por essa porção livre.
- Há ativação do sistema complemento e, portanto, recrutamento de células inflamatórias pela C5A e C3A.
- A partir desse ponto, há 3 possibilidades de ocorrência:
a) O sistema complemento faz opsonização do tecido, havendo eventuais fagocitose e injúria.
b) Haverá inflamação mediada pelo sistema complemento.
c) Respostas fisiológicas anormais (sem injúria tecidual).
-- Hipersensibilidade envolvendo hemácias:
- Hemácias também têm ag’s de superfície, que variam de indivíduo para indivíduo (ABO, Rh...). No
contexto de uma transfusão de sangue, caso o indivíduo já tenha tido contato anterior com o ag, haverá
rejeição imediata. Se não houvera exposição anterior, moléculas serão reconhecidas como estranhas e
disparar-se-á resposta adaptativa.
-- Doença de Graves:
- Indivíduo faz anticorpos que se ligam em receptores de TSH e há consequente hipertireoidismo induzido.
-- Miastenia grave:
- Indivíduo faz anticorpos que se ligam aos receptores de acetil-colina no lado muscular da fenda sináptica
neuromuscular, e, desta forma, há defeito de movimentos de músculos estriados esqueléticos.

--- Hipersensibilidade Tipo 3

- Hipersensibilidade tipo III é também conhecida como hipersensibilidade por imunocomplexos. A reação
pode ser geral (ex. doença do soro) ou envolve órgãos individuais incluindo pele (ex. lupus eritematoso
sistêmico), rins (ex. nefrite do Lupus), pulmões (ex. aspergilose), vasos sanguíneos (ex. poliarterite), juntas
(ex. artrite reumatoide) ou outros órgãos.
- A reação deve levar 3-10h após exposição ao antígeno.
- É mediada por imunocomplexos solúveis: anticorpos ligados a antígenos. São na maioria de classe IgG,
embora IgM possa estar também envolvida. O antígeno pode ser exógeno (bacteriano crônico, viral ou
infecções parasitárias), ou endógeno (autoimunidade
não órgão-específica: ex. Lupus eritematoso
sistêmico). O antígeno é solúvel e não ligado ao órgão
envolvido.
- Componentes primários são imunocomplexos
solúveis e complementos (C3a, 4a e 5a). O dano é
causado por plaquetas e neutrófilos. A lesão contém
primariamente neutrófilos e depósitos de
imunocomplexos e complemento. Macrófagos
infiltrantes em estágios avançados podem estar
envolvidos no processo de recuperação.
 - A afinidade do anticorpo e tamanho dos complexos imunes são importantes na produção de doença e na
determinação do tecido envolvido. O diagnóstico envolve exame de biópsias do tecido para depósitos de
Ig e complemento por imunofluorescência. A presença de imunocomplexos no soro e diminuição do nível
do complemento também são diagnostigadores.
- O tratamento inclui agentes anti-inflamatórios.
--- LUPUS SISTÊMICO ERITEMATOSO:
- Ocorre deposição de múltiplos desses imunocomplexos (a.g. + a.c.) nos vasos. Pode ocorrer em vasos
do rosto, articulações e rins. Recruta-se sistema complemento que é responsável por vasculite.

--- Hipersensibilidade Tipo 4

- Hipersensibilidade tardia / retardada (‘delayed’) ou mediada por células.
- Demora um tempo maior ou igual a 48h para surtir efeitos.
- Não tem envolvimento direto de anticorpos como os outros tipos.
- Os mecanismos de dano na hipersensibilidade tardia incluem linfócitos T e monócitos e/ou macrófagos.
Células T citotóxicas causam danos diretos enquanto que células auxiliares T (TH1) secretam citocinas que
ativam células T citotóxicas e recrutam e ativam monócitos e macrófagos, que causam a maioria das
lesões. Linfocinas importantes envolvidas na reação da hipersensitividade tardia incluem fator
quimiotáctico dos monócitos, IL-2, IFN-gama, TNF alfa/beta.
- Subdivide-se em 3 categorias: contato, tuberculina e granuloma.

-> Doenças auto-imunes cujo mecanismo subjacente inclui uma reação de hipersensibilidade de tipo IV:
- Na diabetes mellitus tipo I ocorre um ataque autoimune às células β do pâncreas, havendo uma
diminuição da produção de insulina. Inicialmente, células T citotóxicas ativadas migram para as ilhotas de
Langerhans e atacam as células β, havendo também uma ativação de macrófagos. Esta reação é seguida
pela libertação de citocinas e presença de autoanticorpos, que levam a uma resposta celular de
hipersensibilidade tardia. A destruição das células β é então mediada pela libertação de citocinas durante
a reação de hipersensibilidade tardia e pelas enzimas líticas macrofágicas. O papel dos autoanticorpos
consiste em facilitar a lise por anticorpos mediada pelo complemento ou a citotoxicidade celular
dependente de anticorpos.

- Na esclerose múltipla ocorrem lesões inflamatórias na bainha de mielina das fibras nervosas que levam a
debilitação neurológica. Encontram-se envolvidas células T reativas contra a ‘Myelin Basic Protein’ e
autoanticorpos reativos contra a ‘Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein’. Células TH libertam citocinas pró-
inflamatórias que participam na ativação e manutenção da reação autoimune e Células T atuam por
citotoxicidade direta.
►Autoimunidade
- Reconhecimento de ag’s próprios e respostas contra os mesmos; falha nos mecanismos de tolerância a
antígenos próprios, resultando em respostas imunes contra as células/moléculas do próprio organismo.

OBS! Autoimunidade = falha na tolerância. Lembrando o basicão de tolerância:

-- Propriedade de reconhecer o antígeno e não gerar resposta imune.
-- É antígeno-específica.
-- Ocorre tanto para antígenos próprios quanto para antígenos exógenos.
-- Pode ser gerada por mecanismos:
a) Centrais
Órgãos linfóides centrais (medula óssea e timo); Linfócitos em desenvolvimento (imaturos); Ag próprios
b) Periféricos
Outros tecidos do corpo; Linfócitos maduros; Ag próprios ou exógenos

- É mais frequente
em mulheres do
que em homens
(5:1), mas há
fatores genéticos e
hormonais
envolvidos, além
de hábitos (ex:
tabagismo
aumenta as
probabilidades).
- Tanto células T
como Ig podem
estar envolvidos
em autoimunidade.
- Causas podem
ser genéticas e
baseiam-se na
ausência de
expressão de um
ou mais genes que
codificam proteínas
necessárias para
estabelecimento de
tolerância.
- EX: problema em
Fox-P3 causará
disfunção na
diferenciação de T
em TREG.
- EX 2: problema em gene AIRE levará a patologias autoimunes sistêmicas.
- Infecções virais ou bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento ou agravamento de doenças
autoimunes, devido ao quadro inflamatório associado.
- Autoimunidade pode ser causada por mimetismo molecular: microrganismo produz moléculas ou afins
semelhantes estruturalmente às do hospedeiro com o objetivo de evadir o sistema imune, entretanto, caso
o sistema imune consiga reconhecer e atacar o microrganismo, também haverá ataque autoimune devido
à semelhança entre o a.g. do microrganismo e os auto-a.g.
► Imunodeficiências
- Imunodeficiência é a falha do sistema imune em proteger contra doença ou malignidade.
Imunodeficiência primária (congênita / hereditária) é causada por defeitos no desenvolvimento ou
genéticos no sistema imune. Esses defeitos estão presentes no nascimento mas devem aparecer mais
tarde na vida. Imunodeficiência secundária (ou adquirida) é a perda da função do sistema imune como
resultado da exposição a agentes de doenças, fatores ambientais, desnutrição, imunossupressão (vítimas
de câncer) ou envelhecimento.
- Chama-se a pessoa que apresenta imunodeficiência de imunocomprometida. Qualquer parte do
sistema imunológico pode ser afetada. A imunodeficiência resulta numa crescente suscetibilidade
a infecções oportunistas e certos tipos de câncer. Pode surgir como resultado de uma doença, como a
infecção pelo HIV e a AIDS, ou pode ser induzida por administração de drogas (imunossupressão), como
no tratamento de doenças autoimunes ou na prevenção contra a rejeição de um transplante de órgãos.

--- Imunodeficiências primárias (congênitas / hereditárias)

- Indivíduos já nascem com essa desordem, devido a mutações de genes herdáveis;
- Infecções precoces ou depois de 6 meses (caso células B sejam afetadas);
- Indivíduos não se recuperam se não se tratarem;
- Células tronco e progenitoras linfoides (precursoras de NK, B ou T)
- Maioria das doenças é autossômica recessiva (no mesmo raciocínio de albinismo, por exemplo), mas
algumas são ligadas ao X;
A) Defeito na Célula Tronco Hemacitopoiética: disgenesia reticular, culminará em ausência de leucócitos,
eritrócitos e plaquetas. Paciente susceptível a todos os tipos de infecções. É fatal se não tratada. Solução
é transplante de medula óssea.
B) Defeito em Célula Tronco Mielóide: agranulocitose congênita. Não há diferenciação em neutrófilos
(Imunidade inata afetada), infecções bacterianas recorrentes. Solução: ministrar G-CSF (fator de
desenvolvimento de Granulócitos/macrófagos) que induz a diferenciação.
C) Neutrófilos defeituosos: doença granulomatosa crônica. Neutrófilos não têm espécies reativas de
oxigênio letais para as bactérias, formando granulomas e incapacitando a resposta inata. É autossômica
recessiva ligada ao X. Solução: tratar paciente com IFN-gama.
D) Deficiência de adesão leucocitária: falta de CD18 em células T e monócitos. É autossômico recessivo.
Dá problema na diapedese e cicatrização. Indivíduo tem infecções recorrentes. Solução: transplante de
medula.
E) Defeito na Célula Progenitora Linfóide: imunodeficiência combinada severa (SCID). Não tem células B,
T nem NK. Paciente altissimamente susceptíveis. Timo não se desenvolve, células mielóides são normais.
Ao nascimento, criança tem a.c., mas são de origem materna.
- SCID com deficiência em RAG-1 / RAG-2: não há rearranjo gênico.
- SCID com defeito no gene do receptor de IL-2, que tem cadeia tríplice (alfa, beta e gama). A gama
pode ter defeito. Várias citocinas podem se ligar a essa gama1 (IL-4, -7 e -9). Problema em T e NK.
- Deficiência ADA: acúmulo de adenosina que é nocivo pra células linfoides. Solução: terapia gênica.
- Deficiência nas cadeias CD3 “de apoio” do TCR;
F) Ausência do Timo: Síndrome de DiGeorge. Paciente não tem células T auxiliares, citotóxicas ou Reg,
defeitos faciais típicos e mal-função da paratireoide. Células B intactas. Respostas de células T
dependentes de células B afetadas. Autossômica dominante (excessão).
G) Defeito em Célula B: susceptibilidade a infecções extracelulares!
- Agamaglobulinemia ligada ao X: defeito no estágio Pré-B.
- Síndrome de Hiper-IgM: ligada ao X, problema no CD40 ou CD40L pois não há 2º sinal; paciente com
infecções recorrentes. Ausência de outros isotipos.
- Deficiência seletiva de classe de Ig: há deficiência no IgA (que atua em mucosas), infecções
respiratórias, no TGI e trato urinário constantes.
- Defeito na maturação de plasmócitos: baixa reação contra vacinas.
H) Defeito em células T: susceptibilidade a infecções intracelulares!
I) Síndrome linfocitária: ausência de MHC-II nas APCs profissionais.

--- Imunodeficiências secundárias (adquiridas)

- Imunodeficiência induzida por agentes, tais quais: desnutrição (escassez de leptina proveniente das
células adiposas), quimio ou radioterapia, imunossupressão de controle (no caso de fármacos
imunoindutores não-específicos), rejeição de transplantes, infecções por retrovírus (HIV), metástases
medulares, remoção de baço (que elimina hemácias senescentes), envelhecimento, leucemia.
 Vírus da Imunodeficiência Humana: vírus de RNA, tem duas linhagens: HIV-1 (comum) e -2 (África),
níveis baixos de células TCD4, susceptíveis a infecções oportunistas (Candida sp, Mycobacterium sp.), alta
susceptibilidade a sarcoma de Kaposi (tumor de vasos linfáticos). Anticorpos são produzidos normalmente
(mas lentos), mas como vírus não é muito antigênico, não há alerta humoral.
- Vírus é intracelular.
- Células T morrem por formação de sincícios.
- CD8 são inúteis porque HIV muta-se muito, e HIV é resistente a citotoxidade.
- Soluções de bloqueio da entrada do HIV nas células:
 - Bloqueando o co-receptor do HIV na célula T – CXCR4 – com
quimiocina SDF-1, consegue-se bloquear entrada do HIV na célula.

- Bloqueando o co-receptor do HIV no macrófago – CCR5 – com a

quimiocina RANTES, consegue-se bloquear entrada do HIV na célula.

- Indivíduos HLA-A2: resistentes; HLA-B35: susceptíveis;

- Tratamento e prevenção: HAART que pe terapia combinada de fármacos (inclui IL-2).
- Vacina em si induz destruição de TCD4.
- Vírus vivo atenuado pode causar doença.

► Imunologia dos transplantes

- Enxerto é um corte de tecido ou conjunto de tecidos (órgão) que é clinicamente ou laboratorialmente
transplantado do seu respectivo local no corpo de um ser vivo para outro ser vivo, ou do indivíduo para si
mesmo, mudando o local. Chamamos de doador aquele que é a fonte do tecido, e de receptor aquele que
irá receber o tecido.
- Tipos de transplante: Ortotópico é transplante no mesmo tecido de origem do enxerto; Heterotópico é
transplante cuja origem é diferente da origem do enxerto.
 Tipos de enxerto:

- Autólogo / autográfico / auto-enxerto: enxerto é

retirado de um local para outro, no mesmo indivíduo.
- Singênico / isográfico / iso-enxerto: enxerto
permutado entre indivíduos com características
idênticas, do mesmo zigoto (gêmeos).
- Alogênico / alográfico / alo-enxerto: enxerto
permutado entre indivíduos geneticamente distintos,
da mesma espécie. Pode ser chamado de enxerto
homólogo.
- Xenogênico / xenográfico / xeno-enxerto: enxerto
permutado entre seres de espécies diferentes. Pode
ser chamado de enxerto heterólogo.
- Transplantes singênicos e autólogos não são rejeitados;
- Os alogênicos são os mais comuns, mas estão sujeitos a rejeição!
- Os xenogênicos geralmente são usados em modelos experimentais. Ex: células tumorais humanas
aplicadas em camundongos para estudo do câncer. Neste caso, o camundongo tem que estar
imunossuprimido, atímico ou RAG -/-.
--- Há dois mecanismos de rejeição de enxertos alográficos: direta e indireta.
A) Mecanismo de rejeição direta: célula T
própria reconhece MHC alogênico de APC
do enxerto que se assemelha muito com a
estrutura de MHC próprio carregando um
antígeno considerado estranho ou
antígeno mimetizando auto-antígeno.
- Nota-se que o MHC é extremamente
polimórfico. Portanto, uma molécula de
MHC de dada APC pode ser reconhecida
por vários TCR diferentes.

B) Mecanismo de rejeição indireta: células do

enxerto são fagocitadas, suas moléculas de MHC
processadas e apresentadas como peptídeos
estranhos a linfócitos do receptor como se
fossem antígenos não-próprios e disparam uma
resposta equivalente.
- Como moléculas de MHC são muito
polimórficas, potencializa-se a formação de um
número grande de peptídeos estranhos e
ativação de vários clones de células T.

--- Padrões de rejeição a enxerto: nomenclatura baseada em características histopatológicas ou

cinéticas da rejeição após transplante. Dividem-se em: padrões, hiperagudas, agudas e crônicas.
A) Rejeição hiperaguda

- Leva de minutos a algumas horas após o transplante; ocorre em xenotransplantes;

- Mediada por anticorpos pré-existentes;
- Exposição da membrana basal sub-endotelial ativa plaquetas levando à formação de trombo;
- Eventualmente pode haver oclusão vascular e isquemia;
- Rins são susceptíveis a esta rejeição;
- Durante muitos anos no passado, ocorria rejeição hiperaguda em transplantes por causa de não
correspondência de tipos ABO e Rh. Hoje em dia só faz-se transplante em ABO-idênticos;
- Mediada por IgG pois depende de que já tenha ocorrido uma exposição prévia (via transfusão, gravidez
ou transplante prévio);
- A cinética é dependente de concentração de anticorpos;
- Comumente há perda do enxerto;
- Exame chamado “RPA” disponibiliza painel de anticorpos reativos, é recomendado para pacientes a
espera de transplantes. A pontuação vai de 0 a 99%, se der maior ou igual a 50%, a possibilidade de
transplante é contraindicada;
- Soluções: paciente pode ser tratado com anti-CD20 para eliminar células B antes do transplante; ou
paciente pode sofrer plasmaferese; ou, por fim, pode-se fazer depleção de IgG com proteína A (esta
proteína se liga na porção F.c. livre). Medicamentos imunossupressores geralmente são ineficazes.
B) Rejeição aguda:

- Mediado por células T, que infiltram o alo-enxerto, sofrem expansão clonal e causam destruição de
tecidos; CD8 lisa direta e especificamente as células do enxerto e CD4 secretam citocinas que induzem
hipersensibilidade tardia (Tipo 4), ou DTH (delayed type hypersensitivity);
- Parênquima e endotélio sofrem lesões;
- Inicia-se após aproximadamente 1 semana depois do transplante, ou no máximo 6 meses;
- Rins e fígado são susceptíveis a este tipo de rejeição;
- Uso de imunossupressores é eficaz;
- Pode haver participação adjuvante de anticorpos também, que ativam o sistema complemento no
endotélio, gerando necrose transmural e inflamação.
C) Rejeição crônica:

- Ocorre (> 6) meses depois do transplante;

- Mediado por anticorpos e células CD4, principalmente;
- A função do enxerto se vai lentamente deteriorando, existindo evidências histológicas de hipertrofia e
fibrose.
- Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do coração, manifesta-se tal
como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão, como bronqueolite e em transplantes
renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O fígado parece ser
menos afetado pela rejeição crônica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando eventualmente a
hiperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante. Pode ocorrer proliferação da camada muscular
lisa de vasos, com risco de oclusão.
- Em todos os órgãos a patofisiologia é semelhante: hipertrofia progressiva das artérias pequeno-médias
que acaba por levar a fibrose intersticial, atrofio e eventual falha no transplante. Apesar de a rejeição
crônica ocorrer tendencialmente mais tarde no período pós-tranplantação, pode desenvolver-se 6 a 12
meses após a transplantação. Infelizmente não existe um tratamento padrão para rejeições crônicas.

-> Solução: tratamento imunossupressor

- Drogas mais utilizadas inibem a ativação de linfócitos (ciclosporina e tacrolimus); corticóides são mais
geralzões, encaixa em receptor intracelular e o conjunto vai para DNA, mas ao invés de promover NFK-
beta, ele inibe.
- Uso de anti-CD3 / anti-CD25: eliminação de populações de células T.
- Anti-CD40L: deficiência de interação entre células B e T.
- CTLA4 solúvel: inibição de células T.
- Os corticosteróides são agentes anti-inflamatórios e têm efeitos a vários níveis da resposta imunitária.
Acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células apresentadoras de antígenos. Estas
drogas são normalmente dadas aos pacientes de transplantes juntamente com um inibidor mitótico, como
por exemplo, a azatioprina, para prevenir a rejeição aguda. Os efeitos adversos dos corticosteróides
incluem a hipertensão, hiperlipidemia, doença da úlcera, diabetes, obesidade, cataratas e susceptibilidade
a infecções. À maioria dos pacientes de transplantes são administradas doses baixas de corticosteróides
na duração de vida do transplante, apesar de alguns métodos já eliminarem o seu uso.
- Corticóides: o complexo corticóide+receptor intracelular inibe NFK-beta, que é um fator de transcrição
importante para a produção de citocinas, moléculas co-estimulatórias e proliferação.
- PS: Tratamento imunossupressor pode culminar em re-ativação de herpes em pacientes que tenham
herpes crônica, pode culminar em câncer de pele e linfomas.
-> Prevenção: pré-análise de HLA e ABO sanguíneo.
- Quanto menores as diferenças aloantigênicas, menor o risco de rejeição.

-> OBS: Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (Graft Versus Host Disease; GVH):
A doença pode ser definida como uma rejeição do receptor de um transplante por esse tecido ou órgão
transplantado. O principal problema do transplante de órgãos e tecidos está no não reconhecimento
destes por parte do receptor como próprios, desencadeando uma resposta imune. No caso de se
transplantarem células imunogênicas juntamente com o transplante, estas irão atacar o hospedeiro
resultando na doença GVH. Os únicos tecidos transplantados contendo células imunes em número
suficiente para causar GVH são o sangue e a medula óssea.
Base imunológica: Se estiver associada a transfusões (TA-GVH), ocorre quando linfócitos T
imunocomponentes sofrem uma transfusão para um hospedeiro incapaz de os eliminar. A incapacidade do
hospedeiro em eliminar os linfócitos do doador poderá dever-se a uma imunoincompetência ou a uma
incapacidade de reconhecer as células que sofreram a transfusão como não-próprias. No primeiro caso,
temos o exemplo de um receptor de um transplante de medula óssea, cujo sistema imunitário está
extremamente debilitado devido a um regime de quimioterapia. O segundo caso poderá ser exemplificado
pelos vários casos conhecidos da doença em pacientes imunocompetentes. Estudos de HLA confirmam
que nestes casos, TA-GVH ocorre como resultado de uma homozigotia do doador para um haplótipo de
HLA no receptor (ex. A19, B7, B57). Portanto, os linfócitos T do doador reconhecem os antigénios do
receptor como não-próprios (A19, B57) mas o receptor não reconhece os linfócitos T do doador como non-
self (A2 e B7 são antigénios “self”).
Causas e Sintomas: GVH poderá ocorrer mesmo perante dois indivíduos aparentemente compatíveis.
São inúmeros os fatores que estão envolvidos na resposta imune e, mesmo quando os doadores revelam
uma compatibilidade nos factores principais (ex. ABO, Rh), existem muitos outros de importância menor
que poderão causar a doença.
GVH associada a transfusões de sangue (TA-GVH), como o nome indica, afeta principalmente o sangue.
As células sanguíneas desempenham três funções principais: transporte de oxigênio, defesa contra
infecções e coagulação. Todas estas funções ficam comprometidas durante uma reação TA-GVH, levando
a anemia, uma diminuição na resistência a infecções e um aumento na perda de sangue. Normalmente,
esta reação ocorre entre 4 a 30 dias após a transfusão.
Outros tecidos afectados por uma reacção GVH derivado de um transplante de medula óssea são a pele,
o fígado e os intestinos. Uma reacção deste tipo tende a ocorrer em cerca de 50% dos casos de
transplantes de medula.
GVH da medula óssea poderá ocorrer de forma aguda ou crônica. A forma aguda costuma surgir até dois
meses após o transplante e resulta em irritação da pele, anomalias hepáticas e diarreia que poderá
apresentar sangue. A forma crônica costuma surgir até 3 meses depois do transplante, podendo resultar
numa irritação e inflamação da pele, semelhante à forma aguda, lesões na boca, secura na boca e nos
olhos, perda de cabelo, danos hepáticos e pulmonares e indigestão. Estes sintomas assemelham-se muito
aos da doença autoimune escleroderma.
Ambas as formas de GVH resultam obrigatoriamente num aumento do risco de infecção, quer seja pela
própria reacção ou pelo seu tratamento com drogas derivadas da cortizona e imunossupressores.
Tratamento: Tanto a doença crõnica como a aguda são tratadas com fármacos semelhantes a cortisona,
agentes imunossupressores como a ciclosporina ou com g-globulina. Infecções com um vírus em
particular, o citomegalovirus (CMV), são tão comuns que alguns especialistas defendem que devem ser
tratadas antes mesmo de ocorrerem.
Prevenção: A doença GVH pode ser evitada se os linfócitos T do doador forem removidos do transplante
de medula, mas a eliminação das células T aumenta o risco de ocorrer uma recaída da leucemia, devido
ao efeito antitumor benéfico concedido por estas células (graft vs. leucemia). A doença graft vs. host
associada à transfusão (TAGVH) pode ser prevenida pela radiação gama dos componentes celulares do
sangue (glóbulos vermelhos, plaquetas, granulócitos).

► Imunologia dos tumores

- Células tumorais escapam de sinais apoptóticos e
do sistema imune;
- Tumores são, em geral, tolerados pelo organismo,
seja por apresentarem antígenos próprios, seja por
mecanismos de tolerância.
- Quando tumor se desenvolve, há 3 possibilidades:
A) Eliminação: resposta inata + adaptativa fazem
destruição das células tumorais;
B) Equilíbrio: dormência ou persistência não-
detectável clinicamente. Pode durar anos mantida
sob controle do sistema imune.
C) Escape: há inibição de CD8, NK. Progressão do
tumor. Fatores que levam do equilíbrio ao escape:
acúmulo de mutações, imunossupressão,
inflamação, exaustão das células efetoras, perda da
expressão de antígenos relevantes.
- Sistema Imune inibe câncer! Câncer não tem antígenos estranhos (comumente), mas expessão é
desregulada: menos MHC-I expresso.
- Sarcoma de Kaposi: é um tipo de tumor maligno do endotélio linfático, pode ocorrer por decorrência de
HIV. Cânceres podem estar associados a HPV também.
 - Sistema Imune pode ter contribuição deletéria! EX: Helicobacter pylori é parasita extracelular de
mucosas. sistema imune, em atividade de defesa, ativará respostas T H17, que “recrutará” neutrófilos, e TH1,
que ativam macrófagos. Estes fagócitos secretam espécies reativas de oxigênio, que danificam as paredes
da mucosa. O constante ataque aumenta a probabilidade de que ocorram mutações. O mesmo ocorre em
Hepatite C e B, só que no fígado (que é pior ainda, dado que tem alto poder regenerativo).

► Imunohistoquímica (Henry)
- Imuno-histoquímica ou IHQ se refere ao processo de localizar antígenos (EX: proteínas) em tecidos,
explorando o princípio da ligação específica de anticorpos a antígenos no tecido biológico.
- A coloração imuno histoquímica é amplamente utilizada no diagnóstico de células anormais, tais como
aquelas encontradas em neoplasias. Marcadores moleculares específicos são característicos de eventos
celulares particulares, tais como proliferação ou morte celular (apoptose). IHQ é também amplamente
utilizada na pesquisa básica para compreender a distribuição e localização de biomarcadores e proteínas
diferentemente expressas em diferentes partes de um tecido biológico. A visualização de uma interação
antígeno anticorpo pode ser obtida de diversas formas. Na situação mais comum, um anticorpo é
conjugado a uma enzima, como uma peroxidase, que pode catalisar uma reação que produzirá coloração.
Alternativamente, o anticorpo pode também ser marcado com um fluoróforo,
como fluoresceína, rodamina, Flúor DyLight ou Flúor Alexa.
-- Há duas estratégias usadas para a detecção imuno-histoquímica de antígenos nos tecidos, o
método direto e o método indireto. Em ambos os casos, muitos antígenos também necessitam de passos
adicionais de desmascaramento, o que frequentemente faz a diferença entre coloração e não-coloração.
Ao contrário da imunocitoquímica, o tecido não precisa ser permeabilizado, pois isso já foi feito pela lâmina
do micrótomo durante a preparação da amostra. Detergentes como Triton X-100 são geralmente usados
na imuno-histoquímica para reduzir a tensão superficial, permitindo que menos reagente seja usado para
atingir melhor e maior cobertura da amostra.
A) Direto: O método direto é um método de coloração de um passo (one-step), e envolve um anticorpo
marcado (e.g. Isotiocianato de Fluoresceína - FITC) conjugado reagindo diretamente com o antígeno na
amostra de tecido. Essa técnica utiliza apenas um anticorpo e o procedimento é, portanto, simples e
rápido. Entretanto, pode sofrer problemas com sensibilidade devido à pequena amplificação de sinal e é
menos comumente utilizado do que os métodos indiretos.
B) Indireto: O método indireto envolve um anticorpo primário não-marcado (primeira camada) que reagem
com o antígeno do tecido, e um anticorpo secundário marcado (segunda camada) que reagem com o
anticorpo primário. (O anticorpo secundário deve se produzido contra a IgG da espécie animal em qual o
anticorpo primário foi produzido.) Esse método é mais sensível devido à amplificação de sinal através de
diversas reações de anticorpos secundários com diferentes sítios antigênicos do anticorpo primário. A
segunda camada de anticorpos pode ser marcada com corante fluorescente ou uma enzima.
O método indireto, além de sua grande sensibilidade, também tem a vantagem de que apenas um
número relativamente pequeno de anticorpos secundários conjugados (marcados) precisa ser gerado. Por
exemplo, um anticorpo secundário marcado produzido contra IgG de coelho, que pode ser comprado
diretamente sem encomenda, é útil com qualquer anticorpo primário produzido em coelhos. Com o método
direto, seria necessário produzir anticorpos marcados customizados contra cada antígeno de interesse.

► Imunoensaios (Elizabeth)
- Testes sorológicos ou imunoensaios são técnicas para a detecção e/ou quantificação de antígenos e
anticorpos, ou outras substâncias que desempenhem o papel de antígeno no ensaio, tais como drogas,
hormônios, DNA, RNA, citocinas.
- A importância da sorologia reside na possibilidade de pesquisar de Ac ou Ag específicos por testes
rigorosamente padronizados é de grande valia na definição da suspeita clínica, na identificação da fase da
infecção (p. ex: IgM: processos agudos e IgG: processos crônicos - imunoglobulina de memória), no
diagnóstico de doenças congênitas, na seleção de doadores/receptores de sangue e de órgãos, na
avaliação do prognóstico da doença, na avaliação da eficácia terapêutica, na avaliação da imunidade
adquirida ou induzida e na verificação do agravamento do processo patológico (presença de
imunocomplexos depositados em nível de glomérulos, identificados pela imunoflorescência indireta
anticomplemento, indicativa de piora da patologia). Apresenta, ainda, importância epidemiológica
estabelecendo a prevalência da doença, verificando a erradicação ou a reintrodução de uma doença em
uma área/população.

---ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay)

-- É um teste imunoenzimático que permite a detecção de anticorpos específicos (por exemplo,
no plasma sanguíneo) Este teste é usado no diagnóstico de várias doenças que induzem a produção
de imunoglobulinas. O complexo que
contém o anticorpo é visualizado pelo
acoplamento da enzima ao anticorpo. A
adição de substrato ao complexo
enzima-anticorpo-antígeno resulta num
produto colorido, que é lido por um
equipamento específico.

-- O método utilizado para realizar o

teste baseia-se na interação antígeno-
anticorpo. Normalmente é usada uma
placa de superfície inerte com poços
onde serão adsorvidos os antígenos de
interesse, juntamente com um tampão
de carbonato (processo conhecido como
sensibilização).
Depois é realizada uma lavagem com
um Tampão Fosfato-Salino ou PBS. Posteriormente, é feito o bloqueio com PBS Tween com 10% de soro
de cabra ou com BSA para que esta ocupe os poços livres (sítios inespecíficos que podem gerar
resultados falso positivo ou negativo).
Novamente é feita a lavagem. A superfície é então tratada com solução de anticorpo primário - sabendo-se
que exista uma quantidade maior de anticorpo do que a proteína - específico para a proteína de interesse
e este vai se ligar a ela. A superfície é lavada novamente para retirar os anticorpos primários que não
foram incorporados em nenhuma proteína.
Em seguida, o produto é tratado com anticorpos secundários que possuem uma enzima acoplada que irá
produzir uma substância corada e que se constitui de um anticorpo para o anticorpo primário. A superfície
é lavada novamente para a retirada do anticorpo secundário que não se ligou ao anticorpo primário.
Adiciona-se o substrato de ligação para a enzima produzir a substância corada e, assim, medindo-se a
intensidade da cor da superfície, pode-se quantificar e verificar a presença de alguma substância de
interesse.

--- Radioimunoensaio
-O radioimunoensaio é um dos métodos mais sensíveis para a análise quantitativa das reações antígeno-
anticorpo, permitindo medidas rápidas e precisas; mesmo em preparações não purificadas, apresenta
limiar de detecção da ordem de nanogramas ou picogramas. Com limitações destacam-se o custo do
teste, a vida média dos reagentes e o risco operacional.

- O radioimunoensaio pode ser utilizado para quantificar hormônios, drogas, marcadores tumorais,
alérgenos e anticorpos e antígenos em doenças parasitárias. Há muitas variações, mas o princípio é o
mesmo: a quantidade de reagente marcado (antígeno ou anticorpo) quantifica o antígeno ou anticorpo
não-marcado na amostra.
--- Citometria de fluxo
- Citometria de fluxo é uma técnica utilizada para contar, examinar e classificar partículas microscópicas
suspensas em meio líquido em fluxo. Permite a análise de vários parâmetros simultaneamente, sendo
conhecida também por citometria de fluxo multiparamétrica. Através de um aparelho de detecção óptico-
eletrônico são possíveis análises de características físicas e/ou químicas de uma simples célula.
- Princípio: Um feixe de luz (normalmente laser) de um único comprimento de onda (cor) é direccionado a
um meio líquido em fluxo. Um número de dectores são apontados ao local onde o fluxo passa através do
feixe de luz; um na linha do feixe de luz (Forward Scatter ou FSC) e vários perpendiculares a este (Side
Scatter ou SSC) além de um ou mais detectores fluorescentes. Cada partícula suspensa passando através
do feixe dispersa a luz de uma forma, e os corantes químicos fluorescentes encontrados na partícula ou
juntos a partícula podem ser excitados emitindo luz de menor frequência do que o da fonte de luz. Esta
combinação de luz dispersa e fluorescente é melhorada pelos detectores, e analisando as flutuações de
brilho de cada detector (uma para cada pico de emissão fluorescente) é possível explorar vários tipos de
informação sobre a estrutura física e química de cada partícula individual. FSC correlaciona-se com o
volume celular e SSC depende da complexidade interna da partícula (por exemplo: forma do núcleo,
quantidade e tipo dos grânulos citoplasmáticos e rugosidade da membrana). Alguns citômetros de fluxo do
mercado tem eliminado a necessidade da fluorescência e usado somente dispersão de luz para sua
medição. Outros citômetros de fluxo formam imagens de cada fluorescência da célula, dispersão de luz e
transmissão de luz.
- Os parâmetros possíveis de medir são: volume e complexidade morfológica das células, pigmentos
celulares como clorofila, ADN (análise de tipo de células, cinética celular, proliferação, etc.), RNA, análise
e classificação de cromossomas, proteínas, antigénios à superfície celular (marcadores CD), antigénios
intracelulares (várias citosinas, mediadores secundários, etc.), antigénios nucleares, atividade
enzimática, pH, cálcio ionizado intracelular, magnésio, potencial membranar, fluidez membranar, apoptose
(quantificação, medidas da degradação do DNA, potencial da membrana mitocondrial, alterações na
permeabilidade, actividade da caspase), viabilidade celular, monitorização da electropermeabilização das
células, caracterização da multi resistência a fármacos em células tumorais, glutationa, várias
combinações (ADN/antigénios de superfície, etc.). Esta lista é muito longa e está em constante expansão.

► Tipagem sanguínea (Lepique)

- A tipagem sanguínea é usada para determinar o grupo sanguíneo de uma pessoa e que tipos de sangue
ou derivados de sangue ela pode receber.
- Pessoas dos grupos A, B e O produzem
naturalmente anticorpos que causam
reações graves se receberem por
transfusão sangue incompatível. Se uma
pessoa Rh-negativa receber sangue (for
transfundida) Rh-positivo, ela começa a
produzir anticorpos anti-Rh. Estes causarão
problemas se essa pessoa voltar a receber
outra transfusão de sangue Rh-positivo.
- A tipagem do grupo Rh é importante
durante a gravidez, porque pode haver
incompatibilidade entre a mãe e o feto. Se a
mãe for Rh-negativa e o pai for Rh-positivo,
o feto pode ser Rh-positivo e a mãe pode
desenvolver anticorpos que atravessam a placenta e destroem as hemácias do feto, provocando doença
hemolítica do feto e do recém-nascido. Para evitar o desenvolvimento desses anticorpos, a mãe é
tratada durante a gravidez e logo após o parto com imunoglobulina anti-Rh, que retira as hemácias fetais
da circulação da mãe antes que ela fique sensibilizada e passe a formar anticorpos anti-Rh. A tipagem
sanguínea é feita em todas as mulheres grávidas, para verificar as que são Rh-negativas. Os bebês de
mães Rh-negativas são testados para determinar se a mãe precisa receber imunoglobulina anti-Rh.
- A tipagem sanguínea é usada também para determinar o grupo sanguíneo de doadores de sangue.
Todos os bancos de sangue que coletam de doadores classificam o sangue colhido para ser usado de
acordo com o grupo sanguíneo do receptor.
Quando o exame é pedido? A tipagem sanguínea é feita em todo o sangue doado para transfusões e em
todas a pessoas que precisam de transfusões ou de derivados de sangue. Algumas situações em que é
necessário fazer transfusões de sangue ou derivados: anemia intensa, cirurgias que envolvem
sangramento, traumatismos, perda de sangue excessiva, doenças hemorrágicas, como hemofilia.
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Extra: Processo que pode levar as células B a se tornarem tolerantes: exaustão clonal. Neste caso o
imunógeno é capaz de ativar todos os clones de linfócitos B existentes para ele. Isto leva a maturação dos
linfócitos B e a produção de anticorpos para o antígeno em questão, o que acaba levando, depois de um
determinado tempo, a exaustão das células B, o que enfraquece a resposta imune para este antígeno.