IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 1

Hipersensibilidades CAP. 4 - BOGLIOLO ou CAP. 11 - ABBINHAS / PROF. DANIEL

INTRODUÇÃO
Essa aula vai tratar dos 4 tipos de hipersensibilidade que temos (sendo que o tipo IV pode ser subdividido em
outros tipos), enfatizando cada uma e seus componentes individualizados. Para a prova estudar apenas
hipersensibilidade dos tipos I e IV. Sendo que a II e a III possuem espectros que se encaixam dentro desses 2 extremos.

Basicamente, as hipersensibilidades são respostas inflamatórias que acontecem principalmente induzidas pelo
antígeno. O antígeno é o elemento principal ou um dos elementos principais da resposta imunológica, é ele que
controla a resposta imune, visto que só se gera uma resposta frente a um estímulo (que pode ser esse antígeno). Os
tipos de respostas inflamatórias vão depender primeiramente do antígeno, visto que ele que vai modular qual tipo de
resposta acontecerá.

Essas respostas são diferentes em alguns aspectos, mas aqueles mediadores inflamatórios estudados na aula
anterior (Ex.: histamina, prostaglandina e leucotrienos) que induzem, por exemplo, vasodilatação e aumento da
permeabilidade vascular estão presentes em qualquer resposta inflamatória, portanto em qualquer
hipersensibilidade, seja do tipo I, II, III ou IV. A diferença é que esses mediadores serão liberados ora mediados por
anticorpos, ora mediados por citocinas por exemplo, sendo esse o detalhe associado a cada tipo de resposta. Sendo
assim, todos os fenômenos (vasculares, celulares etc.) associados à indução de um processo inflamatório estarão
presentes em todos os tipos de hipersensibilidade.

Em um grande espectro dessas hipersensibilidades, tem-se a

hipersensibilidade induzida por autoimunidade (tipo II e III), a
hipersensibilidade induzida por antígenos/alérgenos, que é a alergia
(tipo I) ou hipersensibilidade induzida por respostas excessivas a
patógenos/infecções (tipo IV).

O antígeno vai ser o determinante para que cada uma dessas

repostas aconteça, junto do ambiente em que ele está sendo
apresentado. É durante a apresentação de antígeno (sinapse imune)
que se terá os fenômenos de diferenciação, onde de um lado há o antígeno apresentado e do outro o ambiente, sendo
que são eles que vão fazer que as células, as subpopulações, sejam diferenciadas nos subgrupos que vimos (TH1, TH2,
TH3, Treg etc.). Sendo assim, a apresentação de antígenos é fundamental para que se desenvolvam os diferentes tipos
de resposta, daí as diferenças intrínsecas de cada indivíduo. Portanto, o antígeno é importante nesse contexto, mas
obviamente associado a outros fatores.

OBS.: Duas pessoas podem morar no mesmo local durante o mesmo tempo, que um terá respostas e
susceptibilidades a determinados antígenos totalmente diferentes das do outro, porque o antígeno tem o seu
papel, mas o ambiente no qual esse antígeno está sendo apresentado e como as células respondem a esse
complexo são diferentes.

DIFERENÇAS GERAIS
No grande espectro das hipersensibilidades, como já dito, elas podem ser divididas em 4 tipos (sendo a IV aqui
considerada apenas a IVa, ignorando as outras divisões de IVb, IVc etc.), onde cada uma possui características
específicas associadas.

A hipersensibilidade do tipo I ou alergia é uma resposta inflamatória dependente de anticorpo (no caso, IgE).
As outras hipersensibilidades estão associadas ou a IgG (tipo II e III – de natureza autoimune) ou mediadas por células
(tipo IV). As hipersensibilidades do tipo II e III são de natureza autoimune ou podem ter complicações durante doenças
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autoimunes e são dependentes ou de complemento mediado por IgG ou por citotoxicidade mediada por IgG (ADCC –
Citotoxicidade de célula dependente de anticorpo). A hipersensibilidade do tipo IV é uma resposta basicamente celular
ou dependente de células.

Os antígenos associados vão variar. Na do tipo I há a presença de antígenos solúveis, assim como na do tipo
III. Enquanto no tipo IV são células apresentadoras que apresentam esses antígenos e diferenciam células T em células
do tipo TH1 (produtor de IFN-, IL-12, IL-2 etc.).

As células efetoras também vão variar obviamente. Na do tipo I há presença de mastócitos, basófilos e
eosinófilos principalmente (alguns livros dão ênfase a mastócitos, porque é uma célula mais presente em tecidos
periféricos, mas as outras 2 células também são importantes). Já na do tipo IV há os fagócitos sendo células
importantes durante o processo de apresentação de antígeno e os linfócitos T que vão secretar os mediadores que
vão induzir as atividades dos fagócitos.

Falando de alguns exemplos de hipersensibilidade, tem-se a rinite alérgica, a asma e o choque anafilático
como hipersensibilidades imediatas (do tipo I). Enquanto de hipersensibilidades tardias (do tipo IV) se tem respostas
a patógenos crônicos, como por exemplo MTB (Mycobacterium tuberculosis), Leishmania e Plasmodium. Já a
hipersensibilidade do tipo III é associada a, por exemplo, artrite reumatoide (doenças autoimunes) e de
hipersensibilidade do tipo II tem-se a anemia hemolítica.

OBS.: Quadro geral das características.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I
É a hipersensibilidade imediata, é muito rápida e decorrente da ligação de antígenos ao anticorpo do tipo IgE
causando a degranulação de células, como mastócitos. As hipersensibilidades do tipo I são as reações alérgicas.

FASE DE SENSIBILIZAÇÃO
Possui uma fase de sensibilização, visto que se é uma resposta inflamatória dependente de IgE não vai existir
desencadeamento de processos alérgicos se não tiver IgE antígeno-específico. Logo, essa fase de sensibilização nada
mais é do que o contato prévio com o alérgeno e a produção de IgE antígeno-específico. Essa IgE produzida vai se ligar
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a receptores na superfície de mastócitos,

basófilos e eosinófilos, que possuem o
receptor FCR- (FCR Epslon) nas suas
superfície, principalmente os mastócitos.
Resumindo, há o contato prévio com o
antígeno que induz a produção de IgE
antígeno-específico pelas células B e esses
IgE se ligam a receptores de alta afinidade
na membrana de mastócitos, basófilos e
eosinófilos, fazendo com que essas células
expressem esses receptores. Uma
característica importante é que esses
anticorpos permanecem ligados
independente do encontro com o antígeno.

Em um segundo contato, portanto, toda essa maquinaria já está preparada, fazendo com que as células
mencionadas degranulem os mediadores inflamatórios (histamina, prostaglandina, leucotrienos etc.). É importante
mencionar que existe uma dimerização dos receptores para a degranulação, isto é, um único antígeno associado ao
anticorpo não é suficiente para induzir os sinais de ativação para a degranulação.

A fase de sensibilização se resume na produção dos anticorpos e na ligação deles na membrana de células de
defesa. Sensibilização, portanto, é a formação da capacidade de reconhecimento de um alérgeno ou da capacidade
do mastócito ser ativado na presença do alérgeno.

Essa resposta inflamatória, obviamente, vai depender de algumas coisas, como a presença do alérgeno, que
vai induzir maior produção de anticorpo e a maior possibilidade desse anticorpo sensibilizar mastócitos e
eventualmente eles degranularem. Porém, existem outros fatores como idade, fatores genéticos do indivíduo
(capacidade de gerar o clone ou não, clone com grande afinidade ou não etc.), fatores ambientais (exposição ou não
e outros como qual a infecção etc.).

Ex.: Em indivíduos alérgicos, uma coinfecção com helmintos tende a piorar a resposta de hipersensibilidade
imediata, porque infecções com helmintos geram, por exemplo, eosinofilia, sendo o eosinófilo uma célula efetora
dos processos alérgicos. Já outro exemplo seria que infecções crônicas onde se tem predominantemente
diferenciação de células TH1 diminui situações de alergia. Então, estados de coinfecção acabam influenciando na
capacidade do indivíduo de manifestar respostas alérgicas.

TEORIA DA HIGIENE
Então, observa-se na imagem o
antígeno junto de outros fatores influenciando a
alergia, além de algumas manifestações dela. Há
uma hipótese, que é a teoria da higiene, que,
em resumo, diz que quanto mais higiênico o
indivíduo for (no sentido de limitado para
encontrar antígenos), mais processos alérgicos
ele tem. Em suma, a exposição antigênica
promove o balanço de TH1 e TH2. Nesse
sentido, a privação à exposição antigênica induz
preferencialmente uma diferenciação para TH2,
então esses indivíduos contidos dessa exposição preferencialmente têm mais susceptibilidade a processos alérgicos.

Ex.: A incidência de processos alérgicos em Santa Maria de Jetibá é menor do que em Vitória, porque a exposição
antigênica em Vitória é menor (pela cultura de cidade grande, como por exemplo estar sempre calçado).
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BALANÇO INFLAMATÓRIO DE UM INIDVÍDUO

Em um indivíduo saudável, onde há o equilíbrio entre
respostas extremas do tipo TH1 e do tipo TH2 não há respostas
exacerbadas. Já em situações de um indivíduo alérgico,
preferencialmente há o predomínio de respostas do tipo TH2
sobre respostas do tipo TH1, isso obviamente vai influenciar
todos os mecanismos funcionais e associados a esse tipo de
resposta.

É possível, então, fazer uma holística da alergia ou o

balanço Yin/Yan das citocinas.

CARACTERÍSTICAS DOS ALÉRGENOS

Em geral, os alérgenos são proteínas, porém nem sempre, o pólen, por exemplo, é um carboidrato e pode
gerar produção de anticorpos e alergia. Essas proteínas ou qualquer outro tipo de antígeno podem induzir resposta
mesmo em dose baixa. Normalmente, esses alérgenos possuem baixo peso molecular, visto que por serem muito
pequenos eles conseguem ter uma alta difusão em ambientes solúveis, sendo facilmente carreados, portanto outra
característica dos alérgenos é a alta solubilidade estável. Além disso, os alérgenos podem conter peptídeos que se
ligam ao TCR (Receptor de Células T) diretamente, ou seja, não precisam do MHC (independente de apresentação de
antígeno), esses antígenos são chamados de superantígenos.

OBS.: Por serem antígenos muito pequenos, é muito mais fácil os alérgenos apresentarem estruturas
semelhantes, o que facilita respostas cruzadas, isto é, ter uma resposta a um antígeno mesmo sem ser sensibilizado
especificamente a ele e sim a peptídeos em comum com outro antígeno ao qual ocorreu uma sensibilização prévia.

FASE DE SENSIBILIZAÇÃO
Em resumo, tem-se a célula apresentadora de antígeno diferenciando, no primeiro momento, células TH0 em
células TH2, essa TH2 libera citocinas que favorecem a célula B, que era produtora de IgM, a passar a secretar IgE
antígeno-específica. Essa IgE produzida vai se ligar nos receptores de alta afinidade na superfície do mastócito. A célula
B produtora de IgM/IgE se transforma numa célula de memória e é isso que perdura nas respostas seguintes. Portanto,
indivíduos com alergia ou é ativado a um determinado estímulo prévio perpetua essa resposta aos alérgenos.
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FASE DE ATIVAÇÃO
Ocorre a degranulação das células (mastócitos, basófilos...) após a reexposição ao alérgeno. Lembrando que
as IgE se ligam a receptores de alta afinidade nos mastócitos e existe uma dimerização do reconhecimento entre
antígeno e IgE que faz com que os mastócitos/basófilos degranulem os mediadores vasoativos.

FASE EFETORA
É a fase de ação das substâncias farmacologicamente ativas sobre os tecidos. Aqueles grânulos possuirão
mediadores pré-formados (histamina, heparina etc.), liberando principalmente aminas vasoativas ou secretam
mediadores lipídicos (ex.: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos).

Esses mediadores vão induzir vasodilatação, broncoconstrição, aumento da permeabilidade vascular, secreção
glandular, espasmo de musculatura lisa, entre outras alterações. Lembrando que todos os mediadores atuam muito
rapidamente, por isso é chamada de fase imediata/aguda (entre 5 e 30 minutos). Portanto, esses mediadores darão
essas características iniciais e posteriormente todo o processo inflamatório será envolvido (recrutamento de células
da imunidade inata, reparo tecidual etc.).
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Nesse primeiro momento, então, há uma ação dos mastócitos, associados a células TH2. Já em um segundo
momento, essa resposta inflamatória vai favorecer a migração de outras células, que podem ser os eosinófilos e,
inclusive, células TH1 para tentar modular/controlar essa resposta inflamatória do tipo TH2. Sendo assim, a fase
tardia/crônica é caracterizada por infiltração de eosinófilos, basófilos, neutrófilos, monócitos e células TH1, podendo
haver dano tecidual.

APLICAÇÕES DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

Os testes cutâneos são amplamente realizados, principalmente em clínicas de alergia por alergistas, para
tentar desvendar os antígenos/alérgenos aos quais um indivíduo tem respostas pré-definidas. Basicamente, nesse
teste são colocados diferentes tipos de antígenos predominantemente locais (o teste cutâneo do Brasil não é o mesmo
da Europa) em contato com o indivíduo e podem ser deixados até 24 horas para medir as respostas.

Algumas respostas comuns de hipersensibilidade imediata são a dermatite atópica, a rinite alérgica e a asma.

CONTROLE DAS RESPOSTAS DE HIPERSENSIBILIDADE

O controle pode ser feito por intervenção ambiental, ao se evitar a exposição aos alérgenos reconhecidos,
como o pólen.

Pode também ser feita a intervenção imunológica, como por exemplo a “vacina” para alergia (não é realmente
vacina), que é uma administração do antígeno na tentativa de inibir as respostas para esse antígeno (indução de
anergia, uma desativação dos clones antígenos-específicos); por imunoterapia (hipossensibilização/síntese de
anticorpos bloqueadores); por indução de tolerância (TH1/TH2); por anticorpos monoclonais anti-IgE (bloqueio nos
receptores de mastócitos e basófilos); por citocinas; entre outros.

Pode ser feita, ainda, a intervenção farmacológica, que são várias, podendo ser diferentes ou combinadas. As
principais são o uso de corticoides, de anti-histamínico e de epinefrina. A cromalina de sódio estabiliza membranas e
previne o influxo de Ca2+, inibindo a degranulação de mastócitos quando administrada antes da exposição ao
alérgeno. Já os corticosteroides bloqueiam as vias metabólicas envolvendo o ácido araquidônico e exercem efeitos
anti-inflamatórios. As anti-histaminas são inibidores competitivos específicos aos receptores da histamina. Por fim, a
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epinefrina ou adrenalina, em casos mais tensos, tratam eficientemente os efeitos sistêmicos da anafilaxia que põem
em risco a vida, relaxando a musculatura lisa e diminuindo a permeabilidade vascular.

HIPERSENSIBILIDADES DO TIPO II e III

As hipersensibilidades do tipo II e III estão muito associadas a doenças autoimunes ou em resposta a antígenos
associados a superfície de células. Basicamente, elas vão mediar respostas de células inatas (como acontece também
no tipo I) e elas também são hipersensibilidades dependentes de anticorpo, onde respostas do tipo II estão muito
associadas a IgM e IgG, enquanto respostas do tipo III vão estar associadas basicamente a IgG.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II
Hipersensibilidade Tipo II
As hipersensibilidades do tipo II vão induzir uma hipersensibilidade citotóxica (ADCC - Citotoxicidade de célula
dependenteDecorrente
de anticorpo), que do
podeefeito citopático
ser uma citotoxicidade direta
dedependente de célula (via IgG).
Acs, dirigidos Também tem
contra
citotoxicidade independente de células (via complemento, que pode ser induzido por IgG e IgM). Essa citotoxicidade
Ags contra
é produzida presentes na superfície
antígenos presentes na superfície deou matriz
células (ex.: célulacelular.
tumoral).

Lise Celular

Fagocitose
Citotoxicidade celular
dependente de Ac (ADCC)

Lesão Tecidual
Uma doença clássica da hipersensibilidade do tipo 2 é a anemia hemolítica ou anemia hemolítica do recém-
nascido. Ela ocorre muito em casos de transfusão sanguínea de grupos Rh diferentes, gerando respostas citotóxicas
contra antígenos Rh presentes na superfície de hemácias. A anemia hemolítica fetal ocorre quanto o feto possui um
Rh diferente (positivo) do materno (negativo), a mãe produz anticorpos específicos contra o Rh fetal. Então, em uma
segunda gestação que o feto também possua o Rh diferente (positivo), a mãe já possuindo os anticorpos específicos
destrói as hemácias fetais. Esse caso ocorre apenas com IgG, visto que é a única que passa a placenta.
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Outro exemplo clínico do tipo II é a miastenia gravis, onde se tem anticorpos sendo produzidos contra
receptores de acetilcolina, induzindo a morte das células que expressam esses receptores, levando a perda da
morfologia muscular ou internalização da própria célula que expressa o receptor, impedindo a transmissão dos sinais
que seriam desencadeados.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III

A hipersensibilidade do tipo III é mediada por imunocomplexos, que vão induzir respostas principalmente de
células inatas, de fagócitos. Imunocomplexos são formados pela interação dos antígenos com anticorpos. Essa
hipersensibilidade mediada por imunocomplexos, então, ocorre quando se tem uma abundância de antígenos e
anticorpos ligados/interagindo. Toda vez que há a formação do imunocomplexos, o anticorpo circulante, em tese,
perde a capacidade de realizar funções efetoras. Então, isso precisa ser removido (por processo de filtração
sanguínea), porém em situações de abundância desses complexos proteicos e por formarem estruturas com grande
peso molecular, há uma deposição dos complexos em junções, endotélios e outros, gerando respostas inflamatórias
locais. Nesse sentido, a hipersensibilidade causada por imunocomplexos se dá na tentativa de eliminar depósitos de
antígenos e anticorpos em matrizes no geral.

Entre uma exposição recente e rápida de antígeno e uma exposição de longo prazo, em qual provavelmente
se tem mais anticorpos específicos circulantes? A situação de exposição crônica, obviamente. Seguindo essa linha de
pensamento, a hipersensibilidade do tipo III se dá devido a uma exposição antigênica crônica ou em situações de
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infecções crônicas, onde se tem uma abundância antigênica e abundância de anticorpos que são produzidos em
resposta a esse estímulo crônico. Nesse contexto, infecções agudas não formam imunocomplexos em quantidade
suficiente para ocorrer deposição deles e, consequentemente, uma resposta do tipo III.

Nesse contexto, a formação de imunocomplexos se dá por antígenos infecciosos crônicos (Ex.: Hepatite B),
por antígenos ambientais inócuos (Ex.: Pulmão do fazendeiro, fármacos – doença do soro) ou por autoantígenos que
são produzidos a longo prazo (Ex.: autoanticorpos contra DNA no lúpus eritematoso sistêmico). Independente de como
a formação dos imunocomplexos ocorre, haverá a deposição desses complexos e a resposta inflamatória na tentativa
de eliminá-los, feita basicamente por células da imunidade inata (macrófagos, neutrófilos etc.).

Em geral, essa situação gera vasculites muito fáceis de serem observadas (respostas locais). Outro exemplo
clínico é a doença do soro, que é a deposição sistêmica dos imunocomplexos, que acontece geralmente depois da
transfusão passiva de anticorpos (Ex.: aplicação de soro antiofídico após ataque de cobra). Essa doença gera um
quadro de febre evolutiva, vasculites e erupções cutâneas. Outra doença relacionada a hipersensibilidade do tipo III é
o pulmão do fazendeiro, que se dá devido ao acúmulo crônico de fluidos, células e proteínas nos alvéolos por meio
de estimulação crônica de antígenos que não induzem hipersensibilidade imediata, o que dificulta troca gasosa e pode

Doença do Soro
levar a fibrose pulmonar. Ainda, a doença mais clássica é o lúpus eritematoso sistêmico, que é de natureza autoimune,
sendo uma resposta contra componentes nucleares, ocorrendo 90% das vezes em mulheres (relação hormonal não
esclarecida) e 10x mais frequentemente em pessoas com familiares também com lúpus (tem fator genético). Por fim,
Hipersensibilidade tipo III
há a artrite reumatoide, que é a deposição de imunocomplexos em junções principalmente e em rins.

Pulmão de Fazendeiro
Doença do Soro Hipersensibilidade tipo III Artrite Reumatoide
Fonte: www.primehealthchannel.com

Pulmão do Fazendeiro Lúpus Eritematoso Sistêmico

Fonte: www.primehealthchannel.com

Fonte: Roitt, Ivan et al. Imunologia.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV
A hipersensibilidade do tipo IV é dependente de células e anticorpos. Nesse tipo de hipersensibilidade há o
acontecimento de todas as respostas, isto é, haverá linfócito B produzindo anticorpo (no caso IgG), linfócito T CD8
atuando na eliminação da célula infectada, linfócito T CD4 produzindo citocinas inflamatórias importantes para
diferenciar outras populações de células (seja TH1, seja TH2), além de T CD4 atuando na ativação das funções
fagocitárias de macrófagos e outros fagócitos. A hipersensibilidade do tipo IV, então, acaba sendo uma interação de
fenômenos que estão relacionados com outros tipos de hipersensibilidade.

Algumas características desse tipo de hipersensibilidade é que ele se dá em resposta a antígenos crônicos,
ocorre a ativação de linfócitos T, ocorre uma resposta inflamatória local ou sistêmica (dependendo do tipo de
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antígeno), ocorre participação de células inatas (acúmulo de macrófagos principalmente), ocorre formação de
granuloma, que por sua vez será responsável por uma lesão tecidual crônica.

Algumas patologias e situações estão associadas a essa hipersensibilidade, como tuberculose,

esquistossomose, Doença de Chagas, leishmaniose, rejeição à aloenxerto (transplante de órgãos), infecções por
microrganismos e doenças inflamatórias intestinais (ex.: doença celíaca).

Uma resposta desse tipo é chamada de hipersensibilidade tardia, por demorar para ocorrer após a exposição
antigênica (24 a 72 horas, no geral).

GRANULOMA
Estrutura muito característica na hipersensibilidade tardia, que é
uma estrutura formada pelo acúmulo de leucócitos que vão se fundindo,
formando uma célula “gigante” multinucleada, fácil de visualizar no
microscópio, onde acontece uma tentativa de encapsular o antígeno, uma
vez que o antígeno não consegue ser eliminado. Acontece que essas
células vão perdendo as funções à medida que elas entram para o
granuloma, e à medida que vão se acumulando diferentes granulomas em
um determinado tecido, esse tecido também vai perdendo ao pouco suas
funções.

Basicamente, granuloma é um tipo de inflamação crônica em que

a célula predominante é o macrófago ativado com aparência epiteloide.
Consiste em um agregado de macrófagos circundado por um colar de
linfócitos e delimitada por uma cápsula de tecido conjuntivo.