TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de

reconhecer determinados antígenos, porém não desencadeia uma resposta
imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição prévia a este antígeno.
De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de
tolerância, desenvolvem certas patologias designadas em conjunto como doenças
autoimunes. Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode
ser ativado iniciando uma resposta imunológica contra este antígeno ou essas células
podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância imunológica.

As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de

debelar o mesmo. Já os antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a
esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada e não responde
imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando
estas células incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns
antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas os linfócitos são capazes de
responder a um subsequente encontro com o antígeno. Antígenos que têm a
capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos
tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta
imunológica. A tolerância aos antígenos próprios, também chamada de auto-
tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.

Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A

albumina do ovo, por exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou
não resposta imunológica. Experiências baseadas neste fato mostram conclusões que
indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles
que favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores
é aprópria via de administração: a via subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma
resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância imunológica.

IMPORTÂNCIA DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune em homesotasia ou

equilíbrio: não é viável que este responda demasiadamente assim como é maléfico a
não-resposta deste sistema contra agentes invasores. As células responsáveis por
regular esta intolerância são os chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que
se origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Além destas células, outros
mecanismos são importantes por manter um equilíbrio no processo de tolerância: a
seleção negativa do timo (tolerância central) e a inativação periférica. A tolerância
imunológica é importante por várias razões:

 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos

próprios). Este mecanismo é conhecido como auto-tolerância. Os mecanismos
moleculares que geram a genética do receptor funcional do antígeno para
inúmeras sequências dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não
sendo influenciados pelos antígenos não-próprios ou próprios de cada
indivíduo. Isso resulta em diferentes clones de linfócitos imaturos que
 expressam um receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e
também antígenos próprios. Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre
a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, não reagem imunologicemente
contra esses antígenos. Isso ocorre devido à tolerância ao próprio, que é
induzida pelo reconhecimento dos antígenos próprios pelos linfócitos
específicos sob condições especiais. A falha da tolerância contra o próprio
resulta em uma reação imune contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação
é chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode causar são
conhecidas como doenças autoimunes (ABBAS, 2017).
 Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta
imune pela indução de tolerância em linfócitos específicos.
 A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens
terapêuticas para prevenir uma reposta imunológica indesejável (como a
prevenção da rejeição de órgãos transplantados; para o tratamento de doenças
alérgicas; e para a prevenção de doenças autoimunes).

CONDIÇÕES QUE FAVORECEM A TOLERÂNCIA

Diversas características dos antígenos proteicos determinam se esses antígenos

deverão induzir a ativação ou a tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão
presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides primários, e estes antígenos
podem induzir tolerância central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os
antígenos próprios são normalmente expostos ao sistema imune sem provocar
inflamação nem imunidade inata.

CARACTERÍSTICAS GERAIS E MECANISMO DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Existem diversas características da tolerância ao próprio nas populações de linfócitos T

e B, e algumas destas são também características da tolerância aos antígenos não-
próprios.

 A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao

antígeno por linfócitos específicos. Suporemos que um animal adulto de uma
linhagem A rejeita um enxerto de pele de um camundongo alogênico de uma
linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de
histocompatibilidade (MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A
recebesse linfócitos do camundongo B, essas células não seriam rejeitadas
(porque o camundongo neonato é imunodeficiente), e um pequeno número
delas permanecerá vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o
animal A). A linhagem A passará a não rejeitar o enxerto da linhagem B quando
se tornarem adultos. No entanto, a linhagem A rejeitará qualquer enxerto de
pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC diferentes da
linhagem B. Assim, a tolerância aos enxertos é imunologicamente específica.

 A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como
consequência de uma reação de linfócitos imaturos que reconhecem aos
antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios periféricos
como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os
 antígenos próprios sob condições especiais, chamada de tolerância periférica.
Esse é o mecanismo responsável pela eliminação dos linfócitos auto-reativos,
do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade
através da discriminação do próprio e não-próprio
 A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos
órgãos linfoides primários, todos os linfócitos passam por um estágio em que o
encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em vez da
ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula
óssea, respectivamente, é o estágio crucial para a maturação destas células
com relação à tolerância. Geralmente, apenas antígenos próprios estão
presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos
exógenos são diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários).
Dessa maneira, os linfócitos imaturos são obrigados a encontrar apenas
antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes antígenos são
automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa.
Alguns linfócitos T que encontram antígenos próprios no timo podem,
eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com a função de inibir a
resposta imune.
 A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os
antígenos sem o nível adequado de co-estimulação que são necessários para a
ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação pelos antígenos
próprios nos tecidos periféricos.
 Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte
celular por apoptose, chamada eliminação clonal (deleção); inativação
funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão da
ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios.
 Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os
linfócitos que encontram o antígeno próprio falham em responder; mas
continuam viáveis e funcionais.

TIPOS E MECANISMOS DE TOLERÂNCIA

Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de mecanismos de

tolerância. Os tipos de tolerância que os linfócitos serão submetidos são: (1) tolerância
central (que acontece nos órgãos linfoides primários), (2) e tolerância periférica (que
ocorre nos órgãos linfoides secundários).

 Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no timo e as células

T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal
(apoptose).
 Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que acontece nos órgãos
linfoides secundários pelo qual as células T maduras que eventualmente
reconheçam antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder contra
esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal,
anergia clonal, regulação e ignorância clonal.
  Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece na medula óssea e
as células B imaturas que reconhecem antígenos próprios com alta avidez
sofrem deleção clonal, anergia clonal ou a chamada edição de receptor.
 Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que acontece nos órgãos
linfoides secundários pelo qual os linfócitos B que eventualmente
reconheceram antígenos próprios são inativados pelos seguintes mecanismos:
deleção clonal e anergia clonal.

TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T

A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para

prevenir a resposta imune contra os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos
auxiliares são indutores necessários para a resposta às proteínas, tanto na resposta
imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerância em células
TCD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos quais os
linfócitos T tornam-se tolerantes.

TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B

A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos

próprios timo-independentes, como os polissacarídios e os lipídios. A tolerância da
célula B pode também exercer um papel na prevenção das respostas de anticorpo aos
antígenos proteicos. No mecanismo de tolerância periférica do linfócito B, acontece da
mesma maneira do linfócito T: por deleção (apoptose) e anergia clonal. Já na
tolerância central, há um evento diferente: a chamada edição de receptor e ainda a
anergia central (que também, não acontecia no LT, apenas anergia periférica).