Imunologia Veterinária

Autoimunidade: Princípios Gerais

Discentes: Alysse Reis, Isabella Bianchini, Gabriel Tavares, Murilo

Pires, Vitória Maximiana, Yumi Taguti

Prof. Helio José Montassier –

Disciplina de Imunologia Veterinária
FCAV – Unesp – Jaboticabal - SP
Princípios Gerais

● Autoimunidade é a falha em uma divisão funcional do sistema imunológico chamada de autotolerância,

que resulta em respostas imunes contra as células e tecidos do próprio organismo.

● Dentre as fases de regulação, após garantir que seus linfócitos sejam capazes de reconhecer MHC
próprio (linfócito T, apenas), a segunda etapa de regulação é garantir que os linfócitos não reconheçam
(não respondam contra) o próprio organismo. Nessa fase, as células são apresentadas a antígenos
diversos e aquelas que possuem afinidade alta para antígenos próprios são rapidamente eliminadas
devido ao perigo iminente que elas teriam se isso não ocorresse. Todo este processo é chamado de
tolerância central.

● Essa regulação é tão essencial para homeostase do organismo que uma vez quebrada a tolerância, o
sistema imune passa a responder altamente contra antígenos do próprio organismo, desencadeando
assim, autoimunidades.

● Nem toda autoimunidade é patológica, pois pode ser fisiológica.

● Pode haver uma forte predisposição genética para o desenvolvimento de autoimunidade.

 Princípios gerais
● O fato destes linfócitos tenderem a surgir em períodos posteriores da vida sugere que, como o câncer,
provavelmente representem o resultado de múltiplas e variadas mutações.

● Apesar de uma única mutação não ser suficiente para permitir uma resposta autoimune, múltiplas
mutações podem eventualmente permitir que linfócitos autorreativos se desenvolvam.

● O desenvolvimento de clones “mal comportados” autorreativos não ocorre repentinamente. Há várias

mutações acumuladas, levando a alterações sutis nos padrões regulatórios e a perda do controle da
proliferação de linfócitos.
Considerações semelhantes se aplicam ao desenvolvimento de tumores linfóides.

● Estas células autorreativas são rigorosamente suprimidas, tanto que somente poucos animais
desenvolvem autoimunidade.

● Ainda são desconhecidas as razões pelas quais estes indivíduos desenvolvem doenças autoimunes.

● Muitos fatores influenciam a suscetibilidade à autoimunidade. Estes incluem sexo, idade, genética e
infecções virais.

● Como em outras funções imunes, tanto os linfócitos T como os linfócitos B podem mediar a
autoimunidade. Assim, em algumas doenças autoimunes, o processo é mediado apenas por
autoanticorpos. Em outros, o dano é desencadeado apenas por linfócitos T ou pela combinação de
autoanticorpos e linfócitos T.
 Indução de Autoimunidade

● Podem resultar tanto de uma resposta imune normal a

um antígeno anormal ou incomum;

● Ou podem resultar de uma resposta imune anormal a

um antígeno normal. A segunda categoria é
provavelmente a mais comum.

● Nestes casos, ocorre falha dos mecanismos que

normalmente previnem o desenvolvimento de
autorreatividade de linfócitos T e B.
Respostas imunológicas normais
● Muitas respostas autoimunes simplesmente refletem em uma
resposta imune normal a um antígeno que estava previamente
oculto;

● ou, alternativamente, são resultado de uma reação cruzada entre um

agente infeccioso e um componente celular normal.
Antígenos Ocultos nas Células ou em Tecidos
(Antígenos Crípticos)
● Existem muitos autoantígenos que não induzem tolerância porque estão ocultos dentro de células ou de tecidos.

● Linfócitos T somente podem tornar-se tolerantes aos autoantígenos se forem primeiramente expostos a estes
antígenos.

● Algumas respostas autoimunes têm funções fisiológicas.

Eritrócitos envelhecidos têm uma proteína de transporte aniônico denominada CD233 (ou proteína banda 3)
gradualmente oxidada, expondo novo epítopo. É, então, reconhecido por autoanticorpos IgG. Autoanticorpos
+ eritrócitos velhos = fagocitose pelos macrófagos esplênicos.

● Muitos autoantígenos são encontrados em locais onde eles nunca encontram linfócitos circulantes.
Nos testículos, novos antígenos aparecem somente na puberdade – fato este que ocorre muito tempo depois
que o sistema de linfócitos T se desenvolveu e tornou-se tolerante aos autoantígenos. Injúria aos testículos
pode permitir que proteínas dos tecidos danificados alcancem a circulação sanguínea, encontrem células
sensíveis aos autoantígenos e estimulem autoimunidade.

● Os antígenos ocultos também podem ser encontrados dentro das células.

Após um ataque cardíaco, autoanticorpos podem ser produzidos contra as mitocôndrias das células
musculares cardíacas.
Em cães com hepatite crônica, os animais desenvolvem anticorpos contra proteínas de membrana dos
hepatócitos.
Antígenos gerados por alterações moleculares
Epítopos novos em proteínas normais podem levar a produção de autoanticorpos. Fatores reumatóides
(RFs) e as imunoconglutininas (IKs, da derivação alemã).

● RFs-Imunoglobulinas. Produzidos em doenças em que grandes quantidades de imunocomplexos

são geradas: doença autoimune das articulações denominada artrite reumatóide e lúpus
eritematoso sistêmico (SLE), nas quais os linfócitos B respondem a muitos autoantígenos diferentes.
Anticorpo+antígeno= alteração do formato da molécula de imunoglobulina. Novos epítopos são
expostos em sua região Fc. Estes novos epítopos podem estimular a formação de RF.

● IKs-componentes do sistema complemento C2, C4 e, especialmente, C3.

Os epítopos que estimulam a formação de IK são expostos quando estes componentes do sistema
complemento são ativados. O nível sérico de IKs reflete a quantidade de ativação do complemento,
sendo um bom indicador para mensurar o nível de estimulação antigênica do animal. Esses são
indicadores inespecíficos da prevalência de doenças infecciosas dentro de uma população animal.
Seu papel fisiológico é ainda incerto, mas eles podem aumentar a opsonização mediada pelo
complemento.
Edição de Receptor

Gerados por rearranjo gênico aleatório.

Resulta na geração de receptores de antígeno não funcionais e autorreativos. Rearranjos são contínuos,
mesmo após formações ideais.

Linfócito B imaturo: receptor+autoantígeno= desenvolvimento bloqueado. Porém, a cadeia leve de seu

receptor continua sofrendo recombinação, podendo uma cadeia leve ser trocada por outra que torne a célula
não mais autorreativa.

A edição de receptores ocorre somente em linfócitos B imaturos. Linfócitos B maduros, que se ligam aos
autoantígenos, não sofrem edição do receptor e são induzidos a sofrer apoptose.
Respostas imunes anormais
Falha no controle regulatório

● Defeitos no CD95 ou em seu ligante, CD154 (CD95L) causam autoimunidade por permitir
que linfócitos T anormais sobrevivam e causem doença, isto é demonstrado na cepa LPR em
camundongos;

● O gene AIRE (autoimune regulador) possibilita que múltiplos autoantígenos sejam expressos nas
células epiteliais tímicas. Os linfócitos T que respondem a estes autoantígenos são destruídos. As
pessoas com o gene AIRE defeituoso desenvolvem autoimunidade contra múltiplos órgãos
endócrinos, contra a pele e outros tecidos.
Autoimunidade induzida por infecção

● As doenças autoimunes são desencadeadas por diversos fatores ambientais, sendo que agentes
infecciosos são os mais importantes causadores, mas estes não podem ser responsabilizados por todo o
processo autoimune, pois as infecções são muito comuns e as doenças autoimunes são razoavelmente
raras;

● A situação com doença autoimune espontânea é menos clara. Várias tentativas foram realizadas
para se isolar vírus de pacientes com doença autoimune, entretanto os resultados foram variados;
Autoimunidade induzida por infecção

● Evidências epidemiológicas apontam para uma participação de vírus em doenças como

esclerose múltipla, artrite reumatoide e diabetes melito insulinodependente, em crianças;

● Como a indução de autoimunidade por meio dos vírus é incerta, outros três mecanismos são
conhecidos: mimetismo molecular, propagação do epitopo e ativação bystander.
Mimetismo molecular

● A autoimunidade pode resultar do mimetismo molecular, um compartilhamento de epítopos

entre um agente infeccioso ou parasitário e um autoantígeno;
● Células B podem ser estimuladas por um epítopo estranho que tenha reação cruzada com um
autoantígeno. Entretanto, eles somente responderão a este epítopo se receberem auxílio de linfócitos T.
Se os linfócitos T auxiliares (Th) reconhecerem os epítopos microbianos como estranhos, inicia-se uma
resposta que permita aos linfócitos B autorreativos produzirem autoanticorpos. Uma vez que a resposta
de linfócitos B é disparada, o agente infeccioso pode ser removido enquanto a resposta autoimune
continua (um processo de “batida-e-fuga”);
● Muitos exemplos de mimetismo molecular são atualmente conhecidos;
● Alguns superantígenos microbianos também podem deflagrar autoimunidade.
Mimetismo molecular
Propagação de Epítopos
● Autoimunidade surge de uma resposta imunológica comum contra um antígeno estranho e em
seguida se expande para incluir autoantígenos

A resposta imune é
direcionada ao epítopo
simples do agente
causador
respostas celulares T
e B diversificam e
respostas começam a
ser direcionadas
contra epitopos
adicionais
Inicialmente existirão
outros epítopos na
mesma
proteína,depois as
respostas podem se
propagar para
epitopos em outros
autoantígenos.
Ativação Bystander

Os linfócitos T podem,
em resposta a um
antígeno, produzir uma
Esses antígenos podem
Vírus causam danos mistura de citocinas
ativar linfócitos
teciduais, podendo como os fatores de
próximos, os
causar a liberação de necrose tumorais
bystanders, que não
antígenos previamente (TNFs) e óxido nítrico,
estavam envolvidos na
ocultos resultando em morte de
resposta viral
células próximas e
ativação de resposta
autoimune.
 Patógenos podem causar
Estas citocinas podem
proliferação linfocitária
ativar linfócitos T
Os vírus podem induzir inapropriada por ação
anteriormente inativos.
uma resposta inflamatória sobre PRRs que geram
Como resultado, os
que resulta em liberação moléculas
linfócitos T podem atacar
de múltiplas citocinas. coestimulatórias e
autoantígenos
mediadores pró-
anteriormente ignorados.
inflamatórios.
 Os vírus podem
deflagrar uma
resposta autoimune
tanto por mimetismo
molecular como pela
ativação bystander.
Microquimerismo

Estas células são aceitas

Durante a gestação, as por um sistema imune
mães e seus fetos podem tolerante. O processo é
As células maternas
trocar algumas células. chamado de
também podem sobreviver
Algumas destas células microquimerismo fetal e
por muitos anos em seus
fetais podem persistir no sugere-se que estas
descendentes.
corpo materno por muitos células persistentes podem
anos após a gestação. ser a causa de algumas
doenças autoimunes.
 Em mulheres com esclerodermia autoimune, é
possível encontrar linfócitos T e B, células natural killer
(NK), como também monócitos fetais em seu sangue.
Nestas pacientes, sugere-se que a esclerodermia é
uma forma de doença do enxerto versus hospedeiro.

A transferência de células maternas ao feto também

pode causar autoimunidade. Por exemplo, pequenos
números de células maternas podem ser detectadas
no sangue de muitos meninos com a doença
dermatomiosite autoimune.
Fatores Predisponentes
Predisposição genética

● Fatores genéticos são os determinantes de suscetibilidade a doença;

● Existência de 25 genes que contribuem para a autoimunidade se forem perdidos ou superexpressados;

● Mutações lpr pu gld são doenças resultantes de um defeito em um único gene;

● No entanto, nenhum gene específico é necessário ou suficiente para a expressão da doença. Os genes
influenciam a gravidade da doença;

● Apresentação da doença evidente pode depender da carga genética do animal.

Fatores Predisponentes
Predisposição genética:

● A complexidade genética e na análise genética ocorrem pois genes suscetíveis podem ou não interagir.
Elas contribuem para as apresentações da doença,
● Genes do MHC são os predominantemente associados a doenças autoimunes, que determinam
resistência ou suscetibilidade a muitas doenças;
● Quase todas as doenças autoimunes estão ligadas a múltiplos loci MHC. Por exemplo, em humanos, a
combinação de HLA-A1, -B8 e -DR3 está associada a maior risco para diabetes tipo 1, miastenia grave e
SLE;
● Resposta autoimune: depende da estrutura da fenda de encaixe para o antígeno no MHC
Fatores Predisponentes
Predisposição Racial:

● Os cães foram submetidos a dois gargalos evolutivos:

1º: Há 20000 anos quando foram domesticados

2º: Há 20 anos quando a maior parte das raças de cães atuais foi criada.

● Desenvolvimento de raças específicas reduziu a heterogenicidade genética;

● Muitos cães domésticos, especialmente aqueles de raças raras, apresentam polimorfismo restrito do
MHC que pode aumentar a suscetibilidade a doenças autoimunes.
Fatores Predisponentes

Predisposição racial:

● Diabetes melito é associada a DLA-A3, -A7, -A10 e -B14;produção de anticorpos antinuclear é associada a
DLA-12; SLE é associada a DLA-A7 e poliartrite autoimune é associada a certos alelos C4;

● Seleção fenótipa agressiva a endocruzamenos e falta de diversidade genética;

● Linhagens isogênicas (consanguíneas, endocriadas, endogâmicas) de outros animais têm sido

produzidas e estão associadas ao desenvolvimento espontâneo de doenças autoimunes.
Microflora Intestinal
● Consiste em mais de 800
espécies bacterianas;
● Influencia o
desenvolvimento de
tolerância imunológica,
podendo afetar
desenvolvimento de
doença autoimune;
● As bactérias comensais
são responsáveis por
estimular a produção de
IgA, por meio da
penetração da mucosa
intestinal;
Mecanismos de Dano Tecidual em
Autoimunidade

● Dano tecidual oriundo de linfócitos T

autorreativos ou anticorpos;
● Resultado de reações de
hipersensibilidade;
Hipersensibilidade tipo I
● Necessita de uma pré exposição ao antígeno;
● As respostas de hipersensibilidade ocorrerem
após a 2ª exposição;
● Alergia ao leite em bovinos e ao pólen em
homens;
● Liberação de mediadores químicos da
inflação;
Hipersensibilidade Tipo I
Hipersensibilidade Tipo II

● São reações mediadas por anticorpos (IgM e

IgG);
● Ocorrem quando imunoglobulinas são
produzidas em resposta a um antígeno não
danoso;
● Leva a destruição tecidual por ação de do
sistema complemento;
Hipersensibilidade Tipo III

● Estas reações ocorrem pelo

depósito de imunocomplexos;
● Em indivíduos saudáveis as
proteínas C2 e C4 solubilizam
os imunocomplexos;
● A precipitação do
complemento ativa as vias da
inflamação e a liberação de
radicais livres;
Hipersensibilidade Tipo III
Hipersensibilidade Tipo IV
● Reações estimuladas por antígenos específicos das células T;
● Reação ocorre quando o antígeno sensibilizante entra em contato contato com a pele,
produzindo dermatite de contato;
Bibliografia
TIZARD, Ian R. Imunologia veterinária: uma introdução. 8. ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2009.
Dúvidas?