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IMUNOLOGIA VETERINÁRIA
Imunologia
Introdução:
♦ Velho testamento – livros históricos que relatam a ocorrência de pestes (lepra); OBS:
Como não havia conhecimento das causas das doenças (os antígenos) nem do sistema
imune, as relacionavam com castigo por terem cometido pecados, ou seja, era vontade
divina. Quando ocorria a cura da doença, acreditava-se que haviam sido perdoados
daquele pecado.
♦ Tucides – Atenas, 430 AC – foi o primeiro estudioso que começou a questionar o por
quê de alguns morrerem e outros se curarem da mesma doença;
♦ 1899 – descobriu-se que a lise das células pelos anticorpos requer a cooperação de
fatores séricos denominados Complemento.
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O Sistema Imune
É uma organização de células e moléculas com funções especializadas na defesa
contra as infeções.
Existem dois tipos de imunidade
1. Natural ou Inata: já nasce com o indivíduo e permanece por toda a vida. É composta
por barreiras físico, químico ou biológicas (pele, mucosa, pH, flora bacteriana), por
fatores solúveis (sistema complemento – promovem a lise das bactérias, proteínas que
provocam essa lise – citocinas (surgem com o aparecimento de antígenos, são proteínas,
hormônios, produzidos pelo sistema imune) e por células (neutrófilos, macrófagos,
natural killers).
2. Adaptativa ou Específica: depende do aparecimento de um antígeno – vírus, bactéria,
etc. Precisa de um estímulo, de um agente agressor que desencadeie uma resposta.
Confere imunidade específica contra a reinfeção por um mesmo microrganismo. Parte
dessa resposta envolve a indução de anticorpos (imunoglobulinas). Os anticorpos
presentes no indivíduo refletem diretamente as infeções as quais ele foi exposto.
Na imunidade natural, não é necessária a exposição prévia a um microrganismo,
como ocorre na adaptativa, onde os anticorpos só são produzidos após a infeção. Estes
anticorpos são específicos para o microrganismo infectante. Tanto a imunidade inata
como as respostas adaptativas dependem da atividade dos leucócitos.
Antígenos – qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma
molécula de anticorpo, ou seja, moléculas reconhecidas por receptores de linfócitos.
Antígenos capazes de induzir respostas imunes são chamados de Imunógenos.
Fase de Latência – é o período que leva para que o antígeno inoculado pela
primeira vez apresente uma resposta de anticorpos do organismo. Em uma segunda
inoculação, essa resposta é quase imediata, graças as células de memória, que
reconhecem o antígeno e apresentam seus anticorpos. Isso ocorre porque, ao ser
inoculado pela primeira vez, o organismo precisa identificar o antígeno e desenvolver
anticorpos para combatê-lo, o que leva algum tempo.
Células
♦ Macrófagos: apresentadores de antígenos. São mononucleares. Responsáveis
pela produção de citocinas, pela lise dos antígenos fagocitados. Possuem os mesmos
grânulos que os neutrófilos. Os macrófagos se originam dos monócitos, encontrados no
sangue periférico (não há macrófagos no sangue periférico, só monócitos). Nos ossos os
macrófagos são chamados de osteoclastos; nos pulmões de macrófago alveolar; no
fígado de células de Kupfer; no tecido conjuntivo de histiócitos; e no cérebro de
micróglia.
Fagocitose
Há a ingestão de um antígeno, formando um fagossoma. Os grânulos do fagócito
se unem com o fagossoma e formam o fagolisossoma, degradando a partícula. Nos
grânulos se encontram lisossomas (enzimas). Os lisossomas se dividem em grânulos
primários e secundários.
Os grânulos primários são: defensinas (matam bactérias gram-positivas),
mieloperoxidase (explosão respiratória), hidrolases neutra e ácida (degradam produtos
bacterianos) e lisozima.
Os grânulos secundários são: também a lisozima (destrói a parede celular das
bactérias), lactoferrina (liga-se ao ferro sendo competidora, faz com que sobre menos
ferro para se ligar aos patógenos) e colagenase.
OBS: Quimiotaxia – faz com que os macrófagos migrem para o local infectado.
Órgãos Linfóides
Centrais ou Primários
São aqueles em que os linfócitos se originam e ficam maduros. Local onde os
linfócitos auto-reativos (que reagem contra seus próprios antígenos – proteínas) são
suprimidos ou inativados. Medula óssea e, nas aves, bolsa cloacal ou bursa de Fabrícius
(linfócitos B), Timo (linfócitos T).
Timo
Possui cortical e medular. Na cortical encontramos os timócitos, que são células
imaturas, que não possuem os receptores de linfócitos (CDs) nem os marcadores de
antígenos (antigênicos). Na medular já encontramos timócitos expressando marcadores
e receptores. A partir de então são encaminhados para os órgãos periféricos.
Periféricos ou Secundários
Locais onde os linfócitos maduros respondem aos antígenos estranhos. Locais
onde se iniciam as respostas adaptativas: linfonodos, baço, tonsilas.
IMUNOGLOBULINAS
As moléculas de imunoglobulinas (Igs) são formadas por cadeias leves (peso
molecular menor) e cadeias pesadas (peso molecular maior), unidas por ligações de
sulfetos. Além disso possuem regiões variáveis (onde os aminoácidos formadores
variam) e regiões constantes (sempre os mesmos aminoácidos). A região constante é
formada por duas cadeias pesadas, a variável é formada por uma cadeia pesada e uma
leve. A região das ligações de sulfetos é suscetível a ação de enzimas proteolíticas,
podendo ser quebrada. Essa região é chamada de dobradiça, dá maleabilidade a
molécula. É a responsável pela forma tridimensional da Ig, sendo formada por cerca de
110 aminoácidos. É uma molécula divalente, onde suas duas porções superiores (dois
sítios de ação) podem identificar dois antígenos diferentes. Correspondem as regiões
variáveis. A região variável é chamada de Fab, e a constante é chamada de FC e outras
células do sistema imune possuem receptores para FC.
A Ig possui subtipos: IgA, IgM, IgE, IgD e IgG.
A IgA pode formar dímeros ou trímeros. A IgM pode formar pentâmeros. As
demais só formam monômeros. Esses polímeros são formados após o desligamento das
Igs dos linfócitos B. Essas moléculas se unem e formam os polímeros.
A IgG corresponde a 80% das Igs, sendo o mais abundante dos anticorpos produzidos
pelas respostas imunes secundárias, além de ser a única que consegue ultrapassar a
barreira placentária.
A IgM corresponde a 10%, sendo a mais abundante produzida pelas respostas imunes
primárias (inflamações agudas).
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A IgD também corresponde a 10% das Igs, mas ainda não se sabe ao certo qual sua
função.
A IgA corresponde de 10 a 15%, e é a mais importante na defesa das mucosas (saliva,
lágrima, muco intestinal, leite, etc.). Está relacionada a imunidade local.
A IgE corresponde a apenas 0,2%, mas é muito potente e é de extrema importância nas
respostas alérgicas.
Em exames sorológicos, se detectar a presença de IgM, significa que está, ou
esteve a pouco tempo, com a doença correspondente ao IgM específico detectado no
exame. Se a imunoglobulina encontrada no exame for uma IgG, significa que já teve,
mesmo que há muitos anos, contato com o antígeno correspondente a esta IgG, estando
imunizado contra ele.
OBS: A resposta inata possui diversidade limitada e não possui memória. A adaptativa
possui diversidade muito ampla e possui memória.
Mudanças de classe de imunoglobulina
A primeira Ig que aparece é a IgM (10% do total no sangue). A célula vai trocando
essas Igs de superfície de acordo com a necessidade. Há formação de uma alça, na
formação da Ig, e ocorre a mudança para IgA, IgD, etc. A indução desta mudança é feita
por citocinas. Cada citocina induz a formação de um tipo de Ig (transcrição): IL 4 – IgG1,
IgE. IL 5 – IgA. IGF β - IgG 2a, IgA. IFN-gamma – IgG 3, IgG 2a. Quando ocorre estímulo
para produção de linfócitos B, ocorre maior produção de IgD (que é a segunda Ig a
surgir). Cada isotipo de Ig humana tem funções especializadas e distribuição exclusiva:
Epitélio – IgA. Placenta – IgG 1, 2, 3 e 4. Extravasculares – IgG 1, 2, 3 e 4 e IgA. A IgA é
transportada pelas mucosas (epitélio) e esse transporte é medido pelo receptor pdi-ig
(proteína transportadora especializada).
IgG – por todo organismo; IgM – circulação; IgA – superfícies mucosas; IgE – superfícies
epiteliais (alergias e infecções por helmintos).
MHC
Um complexo de histocompactibilidade principal. É uma região de genes
altamente polimórfica, cujos produtos são expressos na superfície de várias células.
Propriedades biológicas do MHC
Rejeição aos enxertos; relação com as doenças, regulação da resposta imune
(apresentação de antígenos).
Os linfócitos T interagem somente com células que carregam o antígeno
associado ao MHC, e não com os antígenos solúveis (livres). Os padrões de associação
do antígeno das moléculas de classe I ou de classe II, determinam os tipos de linfócitos
que serão estimulados pelas diferentes formas de antígenos. Os genes do MHC
controlam as respostas imunes a antígenos protéicos.
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Citocinas
São polipeptídios (proteínas) produzidos por diversas células (do sistema imune ou não
– NK, fibroblastos, macrófagos, células da glia, etc.).
Funcionam como os hormônios, fazendo sinalização entre as células, mas diferem
destes, pois produzem efeitos em diferentes células, enquanto os hormônios costumam
afetar um único órgão. São produzidas quando há uma alteração no organismo.
São pequenas proteínas solúveis, produzidas por uma célula, que irão alterar o
comportamento ou as propriedades de uma outra célula, especialmente durante as
respostas imunes. São produzidas durante a fase efetora das imunidades natural e
adaptativa, mediando e regulando as respostas imunes e inflamatórias. Sua secreção é
um evento breve e limitado. São muito potentes, induzindo fortes efeitos biológicos.
Agem em vários tipos celulares (pleiotropismo), produzindo vários efeitos diferentes,
em cada uma. Várias citocinas podem agir numa mesma célula-alvo, produzindo o
mesmo efeito.
São redundantes, ou seja, se remover uma citocina capaz de induzir febre, outra citocina
irá produzir o mesmo efeito. A redundância torna muito difíceis as pesquisas sobre estas
substâncias, já que atuam em várias frentes diferentes e uma substitui a outra
(compartilhando funções).
As citocinas influenciam a síntese e a ação de outras citocinas (como antagonistas,
sinergistas, aditivas, etc.). Ligam-se a receptores de alta-afinidade. Têm ação autócrina
(a célula produz a citocina para estimular ela mesma), parácrina (estimular células
vizinhas) e endócrina (estimular células distantes).
Funções
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Vacinas
Características para que seja eficaz
♦ Induzir anticorpos neutralizantes – alguns patógenos infectam células que não podem
ser substituídas (Ex: neurônios). Os anticorpos neutralizantes são essenciais para
prevenir a infecção destas células;
Vacina recombinante
Produzem um vírus recombinante com porções de duas doenças e o inoculam
em uma bactéria, que irá produzir esse vírus.
Ex: vírus da varíola recombinante.
DNA Vacinal
É uma técnica recente. Seleciona-se o DNA de interesse, purifica-o em uma
bactéria e usa-o como vacina. Acredita-se que haja a possibilidade dela ativar oncogenes
e produzir tumores, pois o DNA entra na célula e pode entrar em contato com seu DNA,
ativando os oncogenes. Ainda precisa de mais estudos.
Os vírus vivos (atenuados ou em bactérias vivas), induzem por si mesmos a resposta
imune. Os vírus mortos precisam ser aplicados com adjuvantes, que auxiliam a produção
da resposta imune (fosfato de alumínio, hidróxido de alumínio, alume, frações de
bactérias, adjuvante completo de Freund – não deve ser usado em animais de
produção).
Falhas na vacinação
Podem ser causadas por administração incorreta: uso de via errada (vacinas
contra bactérias entéricas precisam ser administradas por via oral); morte de bactérias
vivas (por falta de refrigeração); administração em animais passivamente protegidos
(em amamentação – recebem anticorpos através do leite materno).
Podem ser causadas em administração correta, mas com outros problemas: O
animal pode não responder a vacina – pode estar imunossuprimido; pode ter sido
administrada antes da imunização passiva; por variação biológica (cada indivíduo
responde de um jeito); a vacina pode ser inadequada.
Mesmo que o animal seja respondedor – a vacina pode ter sido dada
tardiamente (o animal já estava infectado); a cepa ou o organismo errado estava sendo
utilizado; antígenos não protetores utilizados (não produzindo anticorpos).
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♦ Idade do animal;
♦ Estado nutricional do animal (animal desnutrido, com verme, não deve ser vacinado);
♦ Gestação;
♦ Infecções concorrentes;