Bloco Febre 1

Paloma Faria

SEMINÁRIO: FUNDAMENTOS DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA INATA E ADQUIRIDA

PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNES

Sistema imunológico = constituído pelas células e moléculas responsáveis pela imunidade.

- Função: defesa contra micro-organismos infecciosos. Contudo, substâncias estranhas não
infecciosas também podem desencadear respostas imunológicas.
Resposta imunológica = reação do sistema imunológico a componentes de micro-
organismos, bem como macromoléculas, como proteínas e polissacarídeos, e a pequenas
substâncias químicas que são reconhecidas como elementos estranhos,
independentemente das consequências fisiológicas ou patológicas dessa reação. São
reguladas por feedback positivo (amplificam a reação) e por mecanismos de controle que
impedem reações inapropriadas ou patológicas.
Imunógenos = substâncias que estimulam a resposta imunológica.
Imunologia = estudo da resposta imune.

1) MECANISMOS DE DEFESA

A) IMUNIDADE INATA (natural ou nativa)  reconhecimento não-específico (a

atuação da célula independe da origem e natureza do patógeno)
É a linha de defesa inicial contra os micro-organismos.
Os principais componentes são:
1) Barreiras físicas e químicas, como os epitélios e as substâncias químicas
antimicrobiana produzidas nas superfícies epiteliais.
2) Linfócitos intraepiteliais (IELs).
3) Células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos)
4) Células dendríticas
5) Células assassinas naturais (NK).
6) Células B B-1 (peritônio) e células B da zona marginal (órgãos linfoides).
7) Basófilos, mastócitos e eosinófilos.
8) Proteínas do sangue (incluindo as do sistema complemento).
9) Citocinas: regulam e coordenam atividades das células de imunidade natural.
Os mecanismos dessa imunidade são específicos para estruturas que são comuns a grupos
de micro-organismos relacionados e podem não distinguir diferenças discretas entre micro-
organismos.
- Antígenos que geram imunidade inata:
* PAMPs: desencadeia resposta inespecífica
*DAMPs: padrão molecular associado ao perigo

Muitos micro-organismos patogênicos evoluíram, tornando-se resistentes à imunidade

natural, de modo que a sua eliminação exige a atuação dos mecanismos mais poderosos da
imunidade adquirida.

B) IMUNIDADE ADAPTATIVA (adquirida)  reconhecimento específico (células

com receptores para estruturas específicas)
É estimulada pela exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa
aumentam a partir de cada exposição sucessiva a determinado micro-organismo. Assim,
desenvolve-se em resposta à infecção e adapta-se a ela.
- Reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não-microbianas.
- Extraordinária capacidade de distinguir moléculas e micro-organismos diferentes e também
os estreitamente relacionados (imunidade específica).
- Possui notável capacidade de lembrar e responder com maior intensidade em exposições
repetidas ao mesmo micro-organismo.
- Principais componentes = linfócitos e suas secreções (anticorpos).
Antígenos: substâncias estranhas que induzem respostas imunológicas específicas ou que
são reconhecidas pelos linfócitos ou por anticorpos.
 Bloco Febre 2
Paloma Faria

A resposta imune natural estimula respostas imunes adquiridas e influi na natureza delas. Já
as respostas imunes adaptativas intensificam os mecanismos protetores da imunidade inata,
tornando-os capazes de combater com maior eficácia os micro-organismos patogênicos.

B.1) TIPOS DE RESPOSTA

* Imunidade humoral
- Mediada pelas células do sangue e por anticorpos (produzidos pelos linfócitos B).
- Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a capacidade dos micro-
organismos de infectar e promovem sua eliminação através de mecanismos efetores.
- É o principal mecanismo de defesa contra micro-organismos extracelulares e suas toxinas
(por meio dos anticorpos que se ligam a ele e promovem sua eliminação).
Exemplo: anticorpos promovem a ingestão de micro-organismos por células do hospedeiro
(fagocitose), ligam-se as células de defesa e desencadeiam a liberação de mediadores
inflamatórios por essas células, e são ativamente transportados para o lúmen dos órgãos
que possuem mucosa e através da placenta para fornecer uma defesa contra micro-
organismos ingeridos ou inalados e contra infecções do recém-nascido, respectivamente.
* Imunidade celular
- Mediada pelos linfócitos T.
- Efetiva contra infecções intracelulares, as quais são inacessíveis para os anticorpos
circulantes.
- Promove a destruição dos micro-organismos que residem nos macrófagos ou das células
infectadas (com vírus ou bactérias, por exemplo) para eliminar os reservatórios da infecção.

B.2) TIPOS DE IMUNIDADE

* Ativa: é induzida pela exposição a um antígeno (exemplo: vacina). Gera memória
imunológica.
Os indivíduos e os linfócitos que não tiveram exposição a determinado antígeno são
denominados virgens, o que significa que são imunologicamente inexperientes.
- Indivíduo exposto a um antígeno => indivíduo sensibilizado, o qual é capaz de
desencadear resposta imunológica protetora contra o micro-organismo.
 Bloco Febre 3
Paloma Faria

* Passiva: é conferida pela transferência adotiva de soro (anticorpos) ou de linfócitos T

específicos para o micro-organismo. O receptor torna-se imune ao antígeno específico sem
nunca ter sido exposto ou ter respondido a ele. Não gera memória imunológica.
Exemplo: leite materno; transferência de anticorpos maternos para o feto.

B.3) PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA

* Especificidade: assegura que a resposta imunológica a determinado micro-organismo
seja dirigida contra ele. As partes do antígeno que são reconhecidas especificamente pelos
linfócitos são denominadas determinantes antigênicos ou epítopos.
* Diversidade: permite ao sistema imunológico responder a uma grande variedade de
antígenos. Resulta da variabilidade das estruturas dos sítios de ligação de antígenos
presentes nos receptores dos linfócitos. O repertório dos linfócitos é extremamente grande.
* Memória: aumenta a capacidade de combater infecções repetidas pelo mesmo micro-
organismo.
* Expansão clonal: os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem considerável
proliferação após a exposição a esse antígeno, o que permite fazer frente ao rápido ritmo de
divisão dos patógenos.
* Especialização: gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes tipos de
micro-organismos.
* Contração e homeostasia: contração da resposta imunológica, após estimulação
antigênica, retornando o sistema imunológico ao seu estado basal (homeostasia), o que
permite a ele recuperar de uma resposta e responder efetivamente novos antígenos.
* Não reatividade ao próprio: o sistema imunológico não reage contra substâncias
antigênicas do próprio indivíduo (tolerância), impedindo a lesão do hospedeiro durante as
respostas a antígenos estranhos. (A anormalidade disso pode resultar em doenças
autoimunes.)

* Especificidade: antígenos X e Y induzem a produção de diferentes anticorpos.

* Memória: a resposta secundária ao antígeno X é mais rápida e mais vigorosa do que a primária.
* Contração: os níveis de anticorpos declinam com o passar do tempo após cada imunização.

2) COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO

a) Linfócitos = reconhecem e respondem especificadamente os antígenos estranhos.

- Linfócitos B = produzem anticorpos. Mediadores da imunidade humoral. Reconhecem
antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos, secretores de anticorpos, que
neutralizam o micro-organismo, fazem fagocitose e ativam o complemento.
=> Os plasmócitos podem secretar diferentes anticorpos. Os antígenos de polissacarídeos e
lipídios estimulam a secreção dos IgM. Já os antígenos proteicos induzem inicialmente o
IgM e depois, classes distintas, como IgE, IgA ou IgG.
 Bloco Febre 4
Paloma Faria

- Linfócitos T = células da imunidade celular. Reconhecem antígenos de micro-organismos

intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células
infectadas. Possuem especificidade restrita para os antígenos.
* auxiliares: em resposta a estimulação antigênica, secretam as proteínas citocinas
(interleucina II = IL-2), que estimulam a proliferação (expansão clonal) e a diferenciação dos
próprios linfócitos T e também ativam linfócitos B, macrófagos e outros leucócitos.
* citotóxicos (CTL): destroem as células infectadas por vírus e outros micro-
organismos intracelulares.
* reguladores: inibem respostas imunológicas.
- Células assassinas naturais (NK) = envolvida na imunidade natural contra vírus e outros
micro-organismos intracelulares, destruindo a célula infectada.

b) Células apresentadoras de antígenos (APC) = apresentam os antígenos aos linfócitos

específicos.
- Células dendríticas = as mais especializadas; capturam os antígenos microbianos
provenientes do ambiente externo, transportando-os até os órgãos linfoides e apresentando-
os aos linfócitos T virgens, que iniciam as respostas imunológicas.
Obs.: os linfócitos T e as APC estão concentrados em órgãos linfoides, onde interagem para
iniciar a resposta imunológica. Os linfócitos também circulam no sangue e nos tecidos
linfoides, podendo ser guiados até o local de exposição antigênica.

c) Células efetoras = eliminam o antígeno. Podem ser linfócitos T ativados (CD4 secretam
citocinas que: recrutam leucócitos e estimulam a produção de substancias microbicidas
pelos fagócitos, destruindo os patógenos; estimulam a produção do anticorpo IgE e ativam
os eosinófilos, que são capazes de matar parasitas muito grandes para serem fagocitados),
fagócitos mononucleares e outros leucócitos.

 CITOCINAS
- Grupo heterogêneo de proteínas solúveis.
- São mensageiras do sistema imunológico. Medeiam e regulam imunidade natural e
adaptativa.
* Na imunidade natural, são produzidas pelas células dendríticas, macrófagos e mastócitos,
impulsionando o processo de inflamação ou contribuindo para a defesa contra infecções
virais.
* Na imunidade adaptativa, são produzidas por linfócitos T auxiliares e responsáveis pela
ativação e diferenciação dos linfócitos T e B.
- Algumas são fatores de crescimento para a hematopoiese.
- Sua síntese é iniciada por nova transcrição gênica como resultado da ativação celular. Os
RNAm que codificam a maioria das citocinas são instáveis e rapidamente degradados,
tornando a síntese das citocinas transitória.
- A produção das citocinas também pode ser regulada por processamento do RNA e por
mecanismos pós-tradução, como liberação de proteolítica de um produto ativo de um
precursor inativo.
- Pleiotropismo: uma citocina pode atuar em diversos tipos de células e exercer múltiplos
efeitos biológicos.
- Sinapse imunológica: secreção de citocina pelo linfócito T no sítio de contato com as APC.
- Possuem ação autócrina (na mesma célula que a secretou), parácrina (na célula
adjacente) e endócrina (quando entram na circulação e atuam a distancia do seu local de
produção).

3) VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS

 RESPOSTA IMUNE INATA = consiste em dois tipos principais de reações:

a) Inflamação: processo de recrutamento de leucócitos [neutrófilos e monócitos (que se
transformam em macrófagos)] e proteínas plasmáticas do sangue (componentes da via
 Bloco Febre 5
Paloma Faria

alternativa do sistema de complemento), seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para
destruir os micro-organismos.
- Os fagócitos expressam em sua superfície receptores que: se ligam aos micro-organismos
e os ingerem; ou reconhecem moléculas microbianas e ativam as células. Depois dos
receptores serem ativados, os fagócitos produzem radicais reativos que destroem os micro-
organismos ingeridos.
- Via alternativa do sistema de complemento => quando ativada por superfícies microbianas,
são gerados produtos de clivagem proteolítica, que medeiam as respostas inflamatórias,
revestem os micro-organismos para fagocitose intensificada e lisam diretamente os micro-
organismos.
b) Defesa antiviral: reação por citocinas, em que as células adquirem resistência a infecção
viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus.

 RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA = utiliza três estratégias:

a) Anticorpos ligam-se aos micro-organismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de
infectar células e promovem sua ingestão e destruição pelos fagócitos.
b) Linfócitos T auxiliares aumentam a capacidade dos fagócitos.
c) Linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas que são inacessíveis aos
anticorpos e à destruição fagocítica.

 FASES:
1. Linfócitos com receptores específicos produzidos na medula passam pelo timo para
maturar e entram na circulação até entrar em contato com o antígeno.
2. Reconhecimento do antígeno específico pelo receptor da célula.
3. Ativação dos linfócitos virgens  proliferação (expansão clonal), produção de anticorpos
e citocinas, diferenciação em células efetoras.
4. Fase efetora  execução das funções que induzem a eliminação do antígeno.

 Memória imunológica: a ativação inicial dos linfócitos virgens gera células de memória de
vida longa, que podem sobreviver durantes anos após o combate a infecção. As células de
memória representam um reservatório expandido de linfócitos específicos para determinado
antígeno e respondem mais rapidamente e de modo mais efetivo contra o antígeno do que
as células virgens.

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 6
Paloma Faria

SEMINÁRIO: ESTRUTURA DAS CÉLULAS PROCARIÓTICAS: CARACTERÍSTICAS

MORFOLÓGICAS

É importante conhecer as características morfológicas para entender como os sintomas por

infecção bacteriana são originados e também possibilita tratamento.

1) Mecanismos de virulência das bactérias

As bactérias apresentam algumas características que ajudam na capacidade de virulência
(qualquer coisa que o microrganismo possui e é capaz de causar doença).
Exemplos:
° Capacidade de invadir pele e mucosas (primeira barreira)
° Capacidade de aderir às células epiteliais
° Produção de ácidos e gases (destroem tecidos)
° Produção de toxinas ou exotoxinas secretadas que destroem tecidos e agem nas células
(ex.: aumento da secreção de agua pelos enterócitos causando diarreia secretória)
° Produção de endotoxinas (apresentadas pela própria bactéria, não é secretada)
Ex.: LPS na parede celular (duas cadeias de ácido graxo + carboidrato específico da
espécie). Sistema imune possui receptores para a porção lipídica.
° Presença de SUPERANTÍGENO (consegue estimular LT sem ser apresentado pela APC,
induzindo inflamação excessiva e gerando danos).
° Indução de inflamação excessiva (não controlada, pode gerar febre e choque séptico)
° Capacidade de evasão (fugir) da resposta imunológica (esconder dentro de células
próprias)
° Resistência aos antibióticos

2) Características morfológicas das bactérias

° Procariotas
° Unicelulares
° DNA circular (único cromossomo)
° Formas: coco, bacilos ou espirilos
° Arranjos: estreptococos (cocos que fazem mitose), sthapylococos (cocos sem padrão de
organização), diplobacilo (dois bacilos), estreptobacilos (vários bacilos), vibrião (bastonete
curvado)
° Formas de resistência:
- cisto: proteção temporária contra dessecamento.
- esporos: forma mais organizada, garante resistência ao dessecamento prolongado. Podem
sobreviver anos no ambiente. Não morrem com desinfetante. Presente em bacilos e
clostridium. Sintetiza ácido que deposita nos esporos.
A formação do esporo ocorre por mitose: formam-se duas células e uma é envolvida pelo
ácido. Contém DNA.
° Plasmídios no citoplasma: DNA extracromossomal que é forma da bactéria sintetizar
enzimas que degradam antibióticos (aumentando a virulência). Pode ser transferido por
conjugação.
° Substâncias fixadas à parede:
- flagelos: locomoção
- fímbrias: pêlos, que podem ser transferidos por conjugação e permitem adesão de células.
Presentes só em gram-negativas.
- glicocálix (menos denso) e cápsula: permitem adesão às superfícies que não são células.
Obs.: têm muitos polissacarídeos (impede fagocitose) e podem formar biofilmes (camadas
que são difícil de destruir).
° Parede celular: mantém a forma; barreira seletiva; evita lise osmótica.
Gram-positivas: muitos peptideoglicanos
Gram-negativas: poucos peptideoglicanos e muito LPS (todos são PAMPs)
 Bloco Febre 7
Paloma Faria

SEMINÁRIO 3: O PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS E O MHC

MHC E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO AOS LINFÓCITOS T

° Células apresentadoras de antígenos (APC)  capturam e apresentam os antígenos e

ativam os linfócitos T.
° A tarefa de apresentar antígenos associados a células do hospedeiro para o seu
reconhecimento por células T CD4+ e CD8+ é desempenhada por proteínas especializadas,
as proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), que são expressas
na superfície das células do hospedeiro. Isso assegura a interação das células T apenas
com outras células do hospedeiro e não diretamente com microorganismos.
° As APCs processam antígenos de modo diferente dependendo da sua localização
(extracelular ou intracelular) e os apresentam a diferentes classes de células T.
° O linfócito T não consegue reagir com antígenos solúveis.
 Assim, os antígenos são exibidos aos linfócitos T pelas células apresentadoras de
antígenos (APC) que possuem proteínas do MHC em sua superfície.
° Os linfócitos T só reconhecem peptídeos, porque o receptor do linfócito T (TCR) é
específico para antígenos apresentados por moléculas de MHC, as quais podem se
ligar a peptídeos, mas não a outras estruturas químicas.

 APC

° As células dendríticas são as únicas capazes de ser APC para linfócitos T virgens, e
portanto, ativar linfócitos T.
° Células dendríticas, macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do MHC classe II, e
portanto, são APC para linfócitos T CD4+.
° Macrófagos e linfócitos B são APC apenas para o linfócito T CD4+ efetor.
° As APC também apresentam moléculas que são segundos sinais para ativar as células T,
denominadas coestimuladores.
° A função de apresentação de antígeno pela APC é intensificada pela exposição a produtos
microbianos.
- A combinação dos sinais bioquímicos deflagrados via CD40 e citocinas ativa as APC,
resultando num aumento da capacidade de processar e apresentar antígenos, de expressar
coestimuladores e de secretar citocinas que ativam as células T.

Células dendríticas
° As portas de entrada para os antígenos estranhos no hospedeiro consistem na pele e nos
epitélios dos sistemas gastrointestinal e respiratório. A partir daí, vão para os órgãos
linfoides secundários, onde são deflagradas as respostas primárias das células T. Os
antígenos presentes nos vasos linfáticos são concentrados nos gânglios linfáticos pelas CD
e os que estão livres na circulação sanguínea chegam até o baço (soltos ou capturados
pelas APCs).
- A coleta e a concentração de antígenos nos gânglios linfáticos é complementada pelas
superfícies das mucosas dos sistemas gastrointestinal e respiratório, que possuem
adaptações anatômicas, como a Placa de Peyer e as tonsilas faríngeas.
- Os antígenos podem alcançar o sangue diretamente do tecido ou por meio da linfa do
ducto torácico.
° As células dendríticas estão nos órgãos linfoides, nos epitélios da pele e dos tratos
gastrointestinal e respiratório, bem como no interstício da maioria dos órgãos
parenquimatosos.
° CD imatura: capaz de capturar antígenos, mas incapaz de ativar células T. Podem atuar na
apresentação de autoantígenos às células T autorreativas, causando inativação ou morte
das células T.
° CD madura: CD que encontrou microorganismo e sofreu maturação e funciona para
apresentar antígenos as células T e ativá-las. Elas perdem a aderência ao epitélio ou tecido
 Bloco Febre 8
Paloma Faria

e migram para os gânglios linfáticos. Expressam alto nível de MHC, coestimuladores e

citocinas, necessários para a ativação do linfócito T.
° As CD podem ingerir células infectadas e apresentar os antígenos dessas células aos
linfócitos T CD8+ (apresentação cruzada).

Macrófagos: apresentam antígenos de microorganismos fagocitados à células T efetoras,

que respondem ativando os macrófagos a matar os microorganismos. Isso ocorre nas
respostas imunes celulares.

Lifócitos B: nas respostas imunes humorais, internalizam antígenos proteicos e

apresentam peptídeos derivados dessas proteínas às células T auxiliares efetoras, o que é
essencial para a diferenciação em plasmócitos e produção de anticorpos.

Todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos derivados de antígenos

proteicos citosólicos aos linfócitos T CD8+.

 MHC

° HLA (antígeno leucocitário humano) = MHC humano

Moléculas de superfície celular de um indivíduo que são reconhecidas como estranhas por
outro indivíduo, devido a transfusão sanguínea ou transplantes, de rim por exemplo.

Obs.: o MHC é uma região genética que controla a rejeição de enxertos.

1) Genes do MHC
° Não polimórficos
° Polimórficos = presença de formas variadas (sequências gênicas) alternativas ou variantes
nos diferentes membros da população.
- Os genes do MHC são os mais polimórficos presentes no genoma.
° O lócus do MHC contém o gene do MHC I e o gene do MHC II, que codificam dois grupos
de proteínas estruturalmente distinas.
- MHC de classe I = apresentam peptídeos aos linfócitos T CD8+.
- MHC de classe II = apresentam peptídeos aos linfócitos T CD4+.
° A presença de múltiplos alelos do MHC reduz a possibilidade de que um único patógeno
possa escapar das defesas do hospedeiro em todos os indivíduos de determinada espécie.

2) Expressão das moléculas do MHC

° MHC de classe I = apresentam peptídeos aos linfócitos T CD8+.

Expressas em praticamente todas as células nucleadas.

- A função efetora do CD8+ restritos à classe I consiste em eliminar as células infectadas por
micro-organismos intracelulares.

° MHC de classe II = apresentam peptídeos aos linfócitos T CD4+.

Expressas apenas nas células dendríticas, nos linfócitos B, nos macrófagos e em
alguns outros tipos celulares.

- Os CD4+ diferenciados produzem de citocinas que atuam na diferenciação (linfócitos B em

plasmócitos, que produzem anticorpos) ou ativação (macrófagos, que fagocitam) de células,
eliminando micro-organismos extracelulares.

° A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas (interferons gama,

alfa e beta) produzidas durante a resposta imune.
- IFN-gama é a principal citocina envolvida na estimulação da expressão das moléculas da
classe II na APC.
 Bloco Febre 9
Paloma Faria

- As citocinas intensificam a expressão porque estimulam a transcrição dos genes de classe

I e II em uma ampla variedade de tipos celulares.

3) Moléculas do MHC

° Cada molécula de MHC consiste em uma fenda de ligação do peptídeo extracelular,

seguida de domínios semelhantes à imunoglobulina e domínios transmembrana e
citoplasmático.
° Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados na
fenda de ligação aos peptídeos e adjacentes a ela.
° Os domínios não polimórficos semelhantes à Ig das moléculas do MHC contêm sítios de
ligação para as moléculas CD4 e CD8 das células T.
- MHC I: fenda = α1 e α2; α3 = sítio de ligação do CD8
- MHC II: fenda = α1 e β1; β2 = sítio de ligação do CD4
° No MHC I apenas a cadeia alfa se dobra. No MHC II cadeias alfa e beta se dobram.
° Cada fenda do MHC se liga a um peptídeo de cada vez. Mas cada molécula de MHC pode
se ligar a muitos peptídeos diferentes.
° Um número muito pequeno de complexos peptídeo-MHC é capaz de ativar linfócitos T
específicos.

4) Processamento dos antígenos proteicos

° É a conversão dos antígenos proteicos presentes no citosol ou internalizados do meio

extracelular em peptídeos que são transportados até as moléculas do MHC para
apresentação aos linfócitos T.

1° Captação do antígeno
2° Processamento do antígeno
3° Biossíntese do MHC
4° Associação peptídeo-MHC

° Via do MHC I para processamento de antígenos de origem citosólica

- 1° Produção de proteínas no citosol (pode ser o antígeno ou não)
Os antígenos proteicos citosólicos são sintetizados dentro das células e alguns deles são
fagocitados e transportados para o citosol.
- 2° Degradação proteolítica das proteínas
Proteólise dos antígenos proteicos pelo proteassoma (grandes complexos enzimáticos
localizados no citoplasma), gerando peptídeos.
- 3° Transporte de peptídeos do citosol para RE
É mediado por uma proteína dimérica denominada transportador associado ao
processamento de antígeno (TAP).
- 4° Montagem dos complexos peptídeo-MHC I no RE
 Bloco Febre 10
Paloma Faria

No RE moléculas de MHC I recém-sintetizadas estão disponíveis para a ligação de

peptídeos.
A TAP na membrana luminal do RE se liga a uma proteína, a tapasina, que também possui
afinidade por MHC I e faz com que a TAP forme o complexo com o MHC I que estão
aguardando a chegada de peptídeos.
- 5° Expressão dos complexos de peptídeo-classe I na superfície
O complexo peptídeo-MHC I (estável) move-se para o complexo de Golgi e é transportado
por vesícula exocítica até a superfície da célula, onde eles podem ser reconhecidos por
linfócitos T CD8+.

° Via do MHC II para processamento de antígenos de origem extracelular

- 1° Captação de proteínas extracelulares para os endossomos da APC
Os peptídeos associados ao MHC II derivam de antígenos proteicos que são capturados do
meio extracelular e internalizados em endossomos por APC especializadas.
Os microorganismos particulados são internalizados nos endossomos, que se fundem com
os lisossomos.
- 2° Processamento das proteínas internalizadas nas vesículas
As proteínas internalizadas sofrem degradação enzimática pelas proteases nos endossomos
e lisossomos, gerando peptídeos que são capazes de ligar-se as moléculas de MHC II.
- 3° Biossíntese e transporte de moléculas do MHC II para os endossomos
As moléculas de MHC II são sintetizadas no RE, passam pelo complexo de Golgi e por uma
vesícula exocítica chegam aos endossomos com uma proteína associada, a cadeia
invariante, que ocupa as fendas de ligação de peptídeos das moléculas MHC II recém-
sintetizadas.
- 4° Associação de peptídeos processados às moléculas do MHC II em vesículas
No interior das vesículas endossômicas a cadeia invariante se desliga do MHC II e os
peptídeos antigênicos são então capazes de ligar-se as moléculas de MHC II.
- 5° Expressão dos complexos peptídeo-MHC na superfície da célula
As moléculas de MHC II são estabilizadas pelos peptídeos ligados, e os complexos
peptídeo-MHC II estáveis são transportados até a superfície da APC, onde são
apresentados para o seu reconhecimento por linfócitos T CD4+.

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 11
Paloma Faria

SEMINÁRIO 4: MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS T, TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E

RECIRCULAÇÃO

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T e TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Estágios:
 Comprometimento das células progenitoras com a linhagem T
 Rearranjo sequencial e a expressão dos genes de TCR
 Proliferação celular
 Seleção induzida por antígenos
 Comprometimento com subgrupos fenotípica e funcionalmente distintos

° Os linfócitos T tem precursores progenitores multipotentes que se originam no fígado fetal

e na medula óssea do adulto e migram pela corrente sanguínea para o timo, onde vai
ocorrer a maturação dessas células.
° A célula tronco expressa apenas o marcador de superfície CD44 e o seu DNA é não
recombinado.
° Quando chega no timo, mais exatamente na região cortical, essa célula está no estágio
pró-T, também tem DNA não recombinado, e além de expressar marcador de superfície
CD44, expressa CD25.
° Obs.:
1) Toda célula T que está no timo, passando pelo processo de maturação, é chamada
de timócito.
2) O ambiente do timo fornece estímulos que são necessários para a proliferação e
maturação dos timócitos.
- As células epiteliais do timo secretam IL-7 que estimula a proliferação das células T
imaturas e coordenam o trânsito dos timócitos αβ do córtex para a medula.
° A célula pró-T passa para o estágio pré-T quando o gene da cadeia β torna-se
recombinado, iniciando a expressão do TCR (receptor do antígeno). Durante essa
passagem há expressão da proteína RAG (recombinases, que cortam o DNA no processo
de recombinação somática, permitindo a diversidade da resposta específica). A célula pré-T
expressa marcador de superfície CD25.
° Obs.: As células tronco, pró-T e pré-T são consideradas timócitos duplo-negativos,
porque não expressam nem TCR, nem CD4 e CD8.
° Quando a célula expressa completamente o TCR αβ, ou seja, os genes das cadeias α e β
são recombinados, elas se tornam duplo-positivos por expressam marcadores de
superfície CD4 e CD8.
 Bloco Febre 12
Paloma Faria

° Nessa fase de duplo-positivos ocorre um processo de seleção que permite o timo testar o
linfócito T, para ser liberado na circulação ou ficar ali mesmo no timo. Do timo o linfócito
recircula pelos órgãos linfóides secundários.
° Seleção positiva: é o processo que preserva as células T cujos TCR reconhecem o MHC
próprio com baixa afinidade. Esse MHC é apresentado pelas células epiteliais do timo. Ao
mesmo tempo, as células tornam-se comprometidas com a linhagem CD4 e CD8, com base
no reconhecimento de MHC I ou MHC II.
- Falha da seleção positiva: aquelas células que não sobreviveram, pois não interagiram
com as células epiteliais tímicas, visto que não possuem receptores, foram eliminadas já
que estavam mal formadas e
receberam sinais para entrar em
apoptose (morte por negligência).
Sendo assim, elas não sobreviveram
ao processo de seleção positiva!
° As células que sobreviveram a
seleção positiva continuam a
maturação e vão para a medula do
timo já positivas simples (CD8 ou
CD4). É a célula T imatura.
° Seleção negativa: os timócitos cujos
TCR reconhecerem com alta afinidade
o complexo de peptídeo-MHC
apresentado pelas células epiteliais no
córtex do timo ou pelas células
dendríticas na medula do timo sofrem
apoptose, levando à morte ou à deleção das células. Esse processo elimina as células T
potencialmente autorreativas mais nocivas e constitui um dos mecanismos que assegura
que o sistema imune não irá responder a muitos antígenos próprios, denominado
autotolerância ou tolerância central, visto que ocorre nos órgãos linfoides geradores (ou
centrais).
° Após esses processos a célula T é agora madura e virgem e vai para os órgãos linfoides
secundários, onde serão ativadas (proliferação e diferenciação).
 Bloco Febre 13
Paloma Faria

° Tolerância periférica => é induzida pelos linfócitos maduros por antígenos próprios nos
tecidos periféricos.
° À medida que envelhecemos, o timo vai diminuindo e perdendo a sua função e pode
acontecer de linfócitos T não serem bem selecionados e gerar linfócitos autorreativos. No
entanto, nosso organismos evolui e criou a resistência periférica pra evitar que a célula
auto-reativa que encontra o antígeno próprio possa se ativar e gerar células efetoras.
Periferia quer dizer órgãos linfoides secundários ou tecido linfóide da mucosa dos tratos, nos
quais são encontrados grandes quantidades de macrófagos, que são APCs que apresentam
pouco B7 (molécula coestimulatória). Quando acontece a apresentação do antígeno por
essas células que possui pouco B7, o linfócito T entra em um estado que é chamado de
anergia (linfócito T não funcional). É uma das formas de controlar as células
autorreativas. A outra forma é feita por um grupo de células chamadas de T reguladoras
(linfócito T supressor), que fiscalizam o grau de auto-reatividade dos linfócitos que deixam o
timo e induzem a auto-deleção.

MIGRAÇÃO E RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS T

° Recirculação dos linfócitos: trânsito dos linfócitos virgens do timo para as zonas de
células T dos órgãos linfoides secundários (gânglios linfáticos, baço ou tecidos linfoides das
mucosas) por meio do sangue. Se não reconhecerem antígenos nesses locais, as células T
voltam para o sangue diretamente do baço ou através dos vasos linfáticos saindo dos
gânglios e tecidos linfoides associados à mucosa. Isso maximiza a possibilidade do linfócito
T virgem encontrar o antígeno em qualquer local do corpo.

° Endereçamento (homing) dos linfócitos: processo no qual determinadas populações de

linfócitos entram seletivamente em gânglios linfáticos ou em determinados tecidos, mas não
em outros. Diferentes padrões de endereçamento asseguram o aporte de diferentes
subtipos de linfócitos aos microambientes teciduais em que se fazem necessários para
combater diferentes tipos de micro-organismos.

 Esse endereçamento ocorre através das vênulas pós-capilares especializadas,

denominadas vênulas endoteliais altas (HEV) localizadas nas zonas das células T. Esses
vasos são revestidos por células endoteliais arredondadas.

 As células endoteliais da HEV são especializadas em exibir determinadas moléculas de

adesão e quimiocinas sobre a sua superfície que sustentam o endereçamento seletivo de
determinadas populações de linfócitos.
 Bloco Febre 14
Paloma Faria

 A migração das células T virgens do sangue, através das HEV, para dentro dos gânglios
linfáticos constitui um processo em múltiplas etapas, que consiste em: rolamento das células
mediado por selectinas; ativação da integrinas induzida por quimiocinas; adesão firme
mediada por integrinas; transmigração através da parede vascular.
- Moléculas de adesão nos linfócitos => receptores de endereçamento (homing)
- Moléculas de adesão que se ligam as células endoteliais => adressinas

 As células T efetoras que foram geradas pela ativação das células T virgens induzida por
antígeno deixam os tecidos linfoides secundários através da drenagem linfática e retornam
ao sangue circulante.

 As células T efetoras são guiadas preferencialmente para os locais de infecção nos

tecidos periféricos por um processo em múltiplas etapas dependente de selectinas,
integrinas e quimiocinas.

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 15
Paloma Faria

SEMINÁRIO: ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B, PRODUÇÃO DE ANTICORPOS E

MEMÓRIA IMUNOLÓGICA

LINFÓCITOS B

° Antes do nascimento, os linfócitos B desenvolvem-se de precursores comprometidos no

fígado do feto, gerando a linhagem de células B-1, que expressam apenas IgM, sendo
mediadora da imunidade inata, pois possui diversidade limitada. Elas são encontradas no
adulto no peritônio.

° Depois do nascimento, os linfócitos B são gerados na medula óssea.

- Os progenitores inicialmente são negativos para as Ig.
- Desenvolvem-se em células B imaturas que já expressam um receptor de seus antígenos,
a IgM monomérica ligada à membrana. Em seguida, vão para o baço, onde terminam o
amadurecimento.
- No baço, as células que se desenvolvem em células B maduras:
 B-2 folicular: expressa IgM e IgD em sua superfície e adquire a capacidade de
recircular e ocupar órgãos linfoides periféricos, onde são capazes de reconhecer antígenos
estranhos e responder a eles. São as células efetoras de imunidade adquirida.
 B-2 da zona marginal: expressa apenas IgM, e portanto, assim como as células
B-1, também possuem diversidade limitada, sendo mediadoras da imunidade inata.

Subgrupos de linfócitos B:

 Assim, ser maduro para o linfócito B quer dizer que ele já pode reconhecer um
antígeno e pra isso precisa ter receptor.

° Os linfócitos B vão secretar anticorpos ou não de acordo com a interação que eles vão ter
com os linfócitos T auxiliares.
° Os linfócitos B podem responder antígenos timo-dependentes e a antígenos timo-
independentes. Para responder a antígenos proteicos os linfócitos B precisam dos linfócitos
T auxiliares, portanto diz-se que os peptídeos geram respostas timo-dependentes nos
linfócitos B. Caso não precise do linfócito T auxiliar essas respostas são timo-
independentes, que acontecem no caso se o antígeno for um lipídio ou carboidrato.
 A célula B folicular consegue internalizar por endocitose o antígeno proteico, que vai
para a via de processamento do MHC II, passando a ser APC para o linfócito T
auxiliar (se produzir B7) e produzindo anticorpos (IgA, IgG, IgE). Essa resposta é
denominada T dependente.
 As células B da zona marginal e as células B-1 respondem a antígenos
polissacarídeos (açúcares) e lipídios solúveis e de cadeia longa, secretando IgM, que
na forma secretada possui estrutura pentâmera. Essa resposta é denominada T
independente.
 Bloco Febre 16
Paloma Faria

ESTÁGIOS DE MATURAÇÃO DO LINFÓCITO B

° Célula tronco: origem na medula. Possui DNA não recombinado e marcador de superfície
CD43.
° Célula pró-B: não produz Ig. Possui marcadores de superfície CD43, CD19 e CD10. As
proteínas Rag são inicialmente expressas nesse estágio e ocorre a primeira recombinação
dos genes das Ig nas cadeias pesadas.
° Célula pré-B: já possui gene da cadeia H recombinado (VDJ). Expressa CD43 e a cadeia
pesada na superfície celular em associação ao pré-receptor de células B (importante para o
controle da maturação), mas ainda precisa rearranjar as cadeias leves.
- Nesse estágio, as células incapazes de expressar pré-receptores morrem.

° Célula B imatura: possui DNA recombinado. Expressa IgM de membrana.

- Nesse estágio, as células incapazes de expressar IgM também morrem.
 A célula B imatura sofre processos de seleção:
- as que reconhecem o próprio com baixa afinidade continuam o processo e se tornam
maduras (seleção positiva).
- as que reconhecem o próprio com alta afinidade passam pela edição do receptor:
processo no qual são induzidas a mudar suas especificidades geneticamente (o receptor é
capaz de ativar as RAGs novamente e cortar novamente o DNA dessas células, passando a
produzir um outro tipo de receptor com chances de ser menos afim com o próprio).
==> as células que sobrevivem vão para os órgãos linfoides periféricos para terminar
sua maturação.
==> se a edição do receptor falhar, essas células sofrem apoptose (seleção
negativa).

Nota: Só os linfócitos B fazem edição de receptor, o que explica a capacidade dos

linfócitos B de interagir com mais antígenos do que os linfócitos T.

° Célula B madura: expressam IgD e IgM. O reconhecimento do antígeno leva a

proliferação e diferenciação (plasmócitos ou células de memória).
- As que reconhecem antígenos com alta afinidade nos órgãos linfoides periféricos são
ativadas levando as respostas imunes humorais.

 Esse processo todo, da medula até o baço, leva de 2 a 3 dias. Caso essa célula não
entre em contato com o antígeno ela entra em apoptose, após 2 a 3 meses.

° COESTIMULAÇÃO NA ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B:

- Para os linfócitos B existe uma molécula que é capaz de aumentar a estimulação do sinal
que é a C3d (vem do complemento).
- A C3a é um fator quimiotático e a C3b continua a cascata do complemento, pode funcionar
como opsonina e também pode gerar o C3d, que quando está ligado ao antígeno pode ser
 Bloco Febre 17
Paloma Faria

um co-estimulador da molécula que é chamada de CR2 (CD21), um marcador do linfócito B.

Assim, o C3d potencializa a ativação do linfócito B.
Nota: essa coestimulação pode ou não ocorrer, diferentemente do linfócito T, que a
coestimulação é imprescindível.
ANTICORPOS

° Existem 5 isotipos das Ig.

Um dos tipos só vai ser receptor de membrana (IgD) e os outros 4 podem ser secretados
(IgM pentâmera, IgA, IgG, IgE).
Os anticorpos secretados residem na circulação, mucosas e tecidos.

° Todo anticorpo, em sua primeira fase de vida, vai ser o receptor da célula B (BCR).
A molécula de anticorpo é formado por duas cadeias polipeptídicas maiores (cadeias
pesadas) e duas cadeias polipeptídicas menores (cadeias leves). A cadeia pesada é a parte
do anticorpo que segura a molécula na membrana do linfócito B.

° Regiões do Ig:
- Fc: cadeias pesadas do
anticorpo que interage com
outras células ou com o
complemento.
- Fab: parte que reconhece o
antígeno e é formado por um
pedaço da cadeia pesada e um
pedaço da cadeia leve. Possui
composição muito variável de
aminoácidos para o
reconhecimento de diversos
antígenos.

° BCR: receptor do linfócito B; são as IgM e IgD.

- Quando a molécula for um receptor, a parte Fc vai está presa na membrana de um linfócito
B.
- Se o anticorpo for secretado, a porção Fc vai interagir com o macrófago, mastócitos,
basófilos, neutrófilos, monócitos.

° Se o linfócito tiver estímulo para fazer IgG ela vai ser sempre na forma de monômero, a
IgE vai ser sempre monômero e as IgAs podem ser tanto monômeros quanto dímeros.
Obs.: Não importa se vai ser monômero, dímero ou pentâmero, a molécula de anticorpo vai
ter sempre a mesma estrutura básica, duas cadeias pesadas e duas cadeias leves.

° A secreção de IgA, IgG, IgE, IgM só acontece com a colaboração dos linfócitos T
auxiliares. Toda a resposta que vai produzir IgA, IgG ou IgE são chamadas timo-
dependentes, pois dependem do contato com o linfócito T, mas o antígeno precisa ser de
natureza protéica. A única Ig que o plasmócito consegue secretar com as respostas timo-
independentes é a IgM.
° A composição de aminoácidos da cadeia pesada é que vai determinar o tipo de Ig e está
ligada a parte Fc da molécula.

FUNÇÕES EFETORAS DAS MOLÉCULAS DE ANTICORPOS

° Na apresentação de antígeno pelo linfócito B ao linfócito T CD4 essa apresentação não vai
só estimular o linfócito T efetor, mas também esse linfócito T efetor vai ajudar o linfócito B a
melhorar sua função.
- Para o linfócito B estimular o T precisa ter B7 que vai ser ativado e vai gerar células
efetoras. É importante também que tenha a ligação do CD40 com o CD40 L do linfócito B.
 Bloco Febre 18
Paloma Faria

Quando todos esses sinais estiverem engajados, o linfócito B estará pronto para receber
citocinas do linfócito T auxiliar.

° As células efetoras dos linfócitos T auxiliares são: TH1, TH2, TH17.

° Linfócito B estimulado por:
- TH1, sob estímulo de IFN-y, o anticorpo secretado é o IgG.
- TH2, sob estímulo de IL-4, o anticorpo secretado é o IgE.
- TH17, sob estímulo de TGF-B, o anticorpo secretado é o IgA.
° Assim, a produção de Ig depende das citocinas que o linfócito T está produzindo.

FUNÇÕES DOS ANTICORPOS

 IgG: muito mais produzidos em resposta de memória.
- Opsonina, ajudando macrófago (possui receptor para Fc de IgG) a fagocitar.
- Pode ativar fagócitos.
- Ativa o complemento pela via clássica.
- É codificado pelo gene gama.
 IgA: está presente na mucosa do trato digestório e no leite materno.
- Tem papel de neutralização (impede a interação entre célula e microrganismo intracelular).
- É codificado pelo gene alfa.
 IgE: envolvido em alergias ou infecções por helmintos.
- Eosinófilo, basófilo e mastócito (mediadores de alergia) possuem receptor para Fc das IgE,
que promove a desgranulação dessas células a liberação de fatores como a histamina.
- É codificado pelo gene épsilon.
 IgM: primeira Ig a ser secretada em processos infecciosos.
- Ativa o complemento pela via clássica.

MEMÓRIA IMUNOLÓGICA

° A vacinação (toxóide - toxina desnaturada) gera resposta imunológica, marcada por uma
fase inicial elevada em IgM e IgG (IgG > IgM).
° Com um segundo contato antigênico (infecção natural por toxina) há um aumento da
produção de anticorpos (resposta secundária), que é marcada por uma fase inicial baixa de
IgM e um aumento expressivo de IgG.

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 19
Paloma Faria

SEMINÁRIO: FATORES MICROBIOLÓGICOS E IMUNOLÓGICOS SUBJACENTES AO

CHOQUE SÉPTICO

 Infecção: invasão de um organismo ou de um tecido por um microorganismo onde

normalmente ele não existe.
 Inflamação: resposta à infecção. Pode ser aguda ou crônica.
 Bacteremia, viremia, fungemia: microrganismos circulando na corrente sanguínea.
Disseminação e multiplicação da infecção. Gera processo inflamatório sistêmico.
 Choque: incapacidade do sistema circulatório em fornecer oxigênio e nutrientes aos
tecidos para atender suas necessidades metabólicas.

° Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS): sinais do processo inflamatório

sistêmico. Ocorre taquipnéia, taquicardia e alterações da temperatura (febre elevada).
° Sepse: tudo da SIRS + certeza da causa ser um agente infeccioso
° Choque séptico: sepse severa associada à hipotensão arterial.
 Logo, o paciente em choque apresenta SIRS + SEPSE, que determina quadro de
taquipnéia, taquicardia, elevação da temperatura e hipotensão arterial.

Endotoxina bacteriana e resposta dos macrófagos

 O choque séptico pode ser causado por uma bactéria gram-negativa, que possui a
endotoxina LPS (uma PAMP) em sua parede.
° A parte tóxica do LPS é o lipídio A, que desencadeia a resposta imunológica.
Os macrófagos, monócitos, neutrófilos possuem receptores (TLR4) para o lipídio A.
° O macrófago, ao se ligar ao LPS, produz:
- TNF, IL-1, IL-6, IL-8
- IL-12, que ativa célula NK, resultando em produção de óxido nítrico e H2O2
- prostaglandinas
==> Se essas produções ocorrerem de forma:
- moderada, o efeito é benéfico (febre moderada, estimulação imune,
destruição microbiana)
- intensa, o efeito é maléfico (febre alta, choque, lesão tecidual)

Envolvimento de macrófagos e linfócitos T na sepse

° O linfócito T CD4 também produz citocinas que vão ser liberadas durante a sepse.
° Citocinas envolvidas na sepse:
- TNF-α por macrófagos
- IL-1 por macrófagos
- IFN-γ por linfócitos T CD4
estimula produção de H2O2 e NO por macrófagos
 TNF-α e NO são potentes vasodilatadores que causam hipotensão (↑permeabilidade e
↓PA), resultando no choque séptico, o qual é deletério para o organismo.

Obs.: Nas 3
respostas os
mediadores são os
mesmos (IL-1, IL-6,
TNF-alfa, IFN-gama,
NO, H2O2). A
produção intensa
deles é que vai
resultar no choque
séptico.