Bloco Febre 1

Paloma Faria

GT1
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
 Hematopoiese:

a) FAGÓCITOS
- Função primária: identificar, ingerir por fagocitose e destruir microrganismos.
- Apresentam receptores para IgM (identificam os microrganismos marcados por esse
anticorpo).
- Comunicam-se com outras células por meio de contato direto ou citocinas.
- Importantes na resposta inata e na fase efetora da resposta adquirida.

Neutrófilo
- Granulócito e polimorfonuclear (PMN)
- Mais abundante dos leucócitos circulantes
- Numerosas projeções na membrana
- Participa de fases inicias da resposta inflamatória (aguda) e pode ser transportado para
qualquer lugar do corpo de maneira rápida
- Produzido diariamente e circulam no sangue por apenas 6 horas (depois, sofre apoptose e é
digerido por macrófagos do fígado ou baço)

Monócito diapedese Macrófago

 Monócito: mononuclear; originado na medula óssea e circula no sangue. Quando atinge o
tecido sofre maturação e vira macrófago.
 Macrófago: multinucleado; diferentes nomes = micróglia (SNC), células de Kupffer (fígado),
células de poeira/macrófagos alveolares (pulmões), osteoclasto (ossos).
- Respondem de maneira rápida
- Sobrevivem por mais tempo que neutrófilos nos sítios de inflamação
- Dominam estágios mais tardios da resposta inflamatória (crônico)
- Ingere e destrói microrganismos e células mortas do hospedeiro (limpeza pós-infecção) por
geração enzimática de espécies reativas de O2 e N2, que são tóxicos.
- Reconhecem e englobam células apoptoticas antes que elas liberem seu conteúdo e
desencadeiem respostas inflamatórias
- Secretam citocinas para recrutar monócitos
- Atua como APC que apresenta antígenos e ativa linfócito T
- Promove reparo de lesões estimulando angiogênese e síntese de MEC (mediada por
citocinas)
 Bloco Febre 2
Paloma Faria

- Pode ser capaz de apresentar o microrganismo inteiro para o linfócito (na forma nativa, não
digerida)
- Ativados por reconhecimento de microrganismos e moléculas do próprio hospedeiro
produzidas na inflamação. Essas moléculas se ligam aos receptores específicos (toll like
receptors, na imunidade inata).
- Ativados quando os receptores de membrana são ligados à opsoninas (presentes na
superfície do microrganismo, são substancias que revestem partículas ou células para
fagocitose).
- Reagem de maneiras diferentes quando estimulados por citocinas diferentes

- Tipos de ativação:
Clássica: ativado por citocinas liberadas por células T auxiliares (potencializados por imunidade
adquirida), mais eficientes na eliminação dos microrganismos.
Alternativa: ativado por citocinas liberadas por células T auxiliares (potencializados por
imunidade adquirida), promovem remodelamento e reparo tecidual.
Após a ativação podem sofrer estímulos externos para formar célula gigante (fusão de
macrófagos) ou célula epitelioide (citoplasma abundante).

- Tipos de população:
População inflamatória: rapidamente recrutada do sangue para os tecidos (macrófagos que se
acumulam em resposta à infecções).
Residentes no tecido: estão normalmente nos tecidos normais (todos os tecidos tem
macrófagos residentes).

b) MASTÓCITOS, BASÓFILOS, EOSINÓFILOS

- Apresentam função na imunidade inata e adquirida
- Presença de grânulos (preenchidos por mediadores inflamatórios e antimicrobianos)
- Envolvidos em respostas contra helmintos e alergias

Mastócitos
- Provenientes da medula óssea, estimulado pelo ligante de c-Kit (fator de célula tronco)
- Presentes na pele e epitélio das mucosas, perto de vasos sanguíneos (mastócitos maduros
não são encontrados na circulação)
- Expressam receptores de membrana para IgE e IgG. Também expressam receptores que
reconhecem proteínas do complemento, neuropeptídios e produtos microbianos.
- Grânulos preenchidos por citocinas e histamina

Basófilo
- Granulócito e polimorfonucleado
- Produzido na medula óssea
- Circula no sangue, não são encontrados em tecidos normalmente (apenas em sítios
inflamatórios)
- Expressam receptores para IgG e IgE

Eosinófilos
- Granulócito (com enzimas danosas às paredes celulares dos parasitas) e polimorfonucleado.
- Expressam receptores para IgE.
- Presentes em tecidos periféricos (revestimento das mucosas dos tratos gastrointestinal,
respiratório e genitourinário).
 Bloco Febre 3
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c) CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APC)

- Capturam antígeno e os apresentam para os linfócitos T virgens nos órgãos linfoides,
estimulando sua diferenciação
- Presentes em órgãos linfoides
- Conectam imunidade inata e adquirida

Células dendríticas
- Maior grau de especialização
- Capturam microrganismos, digerem proteínas e apresenta os peptídeos (complexo peptídeo-
MHC) para os linfócitos T virgens nos gânglios linfáticos e baço
- Apresenta microrganismos para linfócito T na fase inicial da resposta imune
- Podem originar monócitos em tecidos inflamados
- Presentes nos tecidos linfoides, epitélio das mucosas e parênquima dos órgãos
- Tipos:
1) Convencional: em resposta à microrganismos, tornam-se móveis, migram para gânglios
linfáticos e apresentam antígenos para linfócito T. Estão nos tecidos linfóides, mucosas e
parênquimas dos órgãos.
Na pele  são denominadas células de Langerhans!
2) Plasmocitoide: responde precocemente às infecções virais; reconhece o vírus e produz
citocinas chamadas interferons tipo 1 que tem potente atividade antiviral. Também estão nos
tecidos linfóides, mucosas e parênquimas dos órgãos.
3) Foliculares (FDC): encontradas em áreas com muitas células B ativadas (centros
germinativos nos folículos linfoides dos gânglios linfáticos, baço e tecidos linfoides das
mucosas). Não são derivadas da medula óssea. Capturam antígenos marcados por proteínas
do complemento ou anticorpos e apresentam para linfócitos B já ativados.

Macrófagos e linfócitos B apresentam microrganismos para linfócitos T em diferentes

fases da resposta imune.
Macrófago: apresenta antígeno para linfócitos T auxiliares nos sítios de infecção.
Linfócito B: apresenta antígenos para linfócitos T auxiliares nos gânglios linfáticos e baço.

d) LINFÓCITO
- Após a apresentação do antígeno para os linfócitos virgens, ocorre síntese proteica, expansão
clonal (mantém a especificidade dos receptores) e eles se diferenciam em células efetoras
(linfócitos ativados) e células de memória (mais efetivas no combate ao microrganismo do que
as células virgens, mas consideradas células em repouso quando não há infecção).
- Concentrados em órgãos linfoides, podendo estar também circulando no sangue.
- Reconhecem antígenos especificamente (genes que codificam receptores são formados pela
recombinação de segmentos aleatórios do DNA durante a maturação da célula, o que permite
alta diversidade e especificidade desses receptores).
- Localizados: 2% no sangue, 10% na medula óssea, 15% em tecidos linfoides das mucosas
dos tratos gastrointestinal, e respiratório, 65% nos órgãos linfoides, gânglios linfáticos e baço,
principalmente.

Linfócitos virgens
Quando maduras passam a ser chamadas de virgens (naive). Estão presentes nos órgãos
linfoides periféricos ou na circulação. Se não reconhecerem antígenos, morrem depois de 3
meses (sua sobrevivência depende de receptores de antígenos e citocinas (IL-7), quando não
há inflamação). Considerados linfócitos em repouso. No estado de repouso a população dos
 Bloco Febre 4
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linfócitos virgens é constante. Qualquer perda leva a uma proliferação compensatória

(proliferação homeostática).
Durante a resposta imune eles migram para órgãos periféricos, onde são ativados pelo
antígeno (entram em G1 do ciclo celular, sofrem mitose e expansão clonal) e passam a ser
chamados de linfoblastos, que se diferenciam em células efetoras (células T auxiliares, CTL e
plasmócitos), que migram para o sítio de inflamação e células de memória (podem sobreviver
por meses ou anos sem necessidade de estimulação; medeiam respostas rápidas e intensas
antes da segunda subsequente exposição dos antígenos).

1) Linfócitos T:
- Participam de imunidade celular (intracelular)
- Não respondem à antígenos solúveis, apenas aos associados à superfície celular
- Ativado por macrófagos, células dendríticas e linfócito B
- Produzido na medula óssea e maturado no timo.
- Expressam diferentes tipos de proteínas de superfícies (marcadores que diferenciam
populações celulares: CD4 e CD8)
- Os efetores, a maioria têm vida curta e não é autorrenovável
 Auxiliar (CD4)
Secretam citocinas (IL-2) em resposta ao antígeno:
- estimulam diferenciação das próprias células T e ainda podem ativar outras células, como B e
macrófagos
- aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos
- citocinas estimulam também a secreção de IgE
 Citotóxico (CTL, CD8)
- Destroem células que exibem antígenos estranhos (intracelulares) que são inacessíveis aos
anticorpos e fagócitos.
- Podem reconhecer antígenos de qualquer célula nucleada e tornar-se ativado para destruir a
célula (todas as células nucleadas são potenciais APCs para os CTL).
- Possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por proteínas que matam as células
reconhecidas pelo CTL.
 Reguladores
- Inibem respostas imunológicas de outras células T (manutenção da auto tolerância).
- Expressa proteína de superfície CD4.

2) Linfócitos B:
- Pode reconhecer microrganismos que não foram apresentados por APCs (não foram
digeridos ainda, forma nativa) nos gânglios linfáticos e baço.
- Participam de imunidade humoral (extracelular).
- Se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos.
- Linfócitos B virgens podem ser estimulados por Linfócitos T auxiliares.
- Quando ativados, recebem antígenos das células dendríticas foliculares.
- Produzidos e maturados na medula óssea.
 Foliculares (B2)
- Participa da imunidade adquirida
- Receptores altamente diversos
 Células B da zona marginal e células B-1
- Minoria
- Diversidade limitada dos receptores
- Considerada componente tanto da resposta inata quanto adaptativa
 Bloco Febre 5
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Plasmócitos: secretam anticorpos. Desenvolvem-se nos órgãos linfoides e nos sítios da

resposta imune. Alguns deles migram pra medula óssea, onde podem sobreviver e secretar
anticorpo por longos períodos.
 Características dos plasmócitos: 1) citoplasma abundante, 2) reticulo endoplasmático
rugoso denso (local de produção dos anticorpos, 3) complexo de Golgi perinucleares
distintos (conversão final antes da secreção)

Plasmoblastos: células secretoras de anticorpos circulantes. Raras. Precursoras de

plasmócitos de vida longa nos tecidos.

Anticorpos: se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua atividade (impedem

estabelecimento de infecção) e promove sua ingestão e destruição pelos fagócitos. Possuem
meia vida de poucos dias.
- IgM: estimulado por antígenos de polissacarídeos e lipídeos.
Produção inicial pode ser estimulada por antígenos de proteínas.
Ativa sistema do complemento (via clássica).
- IgG: estimulado por antígenos de proteínas.
Recobre microrganismos e os transformam em alvos para fagocitose.
Ativa sistema do complemento (via clássica).
A materna é transportada pela placenta e protege o recém-nascido até amadurecimento do
sistema imunológico.
Pode possuir meia vida de 3 semanas (é o que dura mais tempo).
- IgA: estimulado por antígenos de proteínas.
Secretada pelos epitélios das mucosas e neutraliza o microrganismo do lumen dos tratos
gastrointestinal e respiratório.
- IgE: estimulado por antígenos de proteínas.

3) Células NK:
Destruição citotóxica de células infectadas por vírus ou células lesadas.
Participa da imunidade inata.

Células NKT: pequena população de linfócitos T.

Funções semelhantes as da CTL.
Baixa diversidade dos receptores.
Expressa molécula de superfície encontrada nas células NK.
Considerada componente tanto da resposta inata quanto adaptativa.

ANATOMIA E FUNÇÕES DOS TECIDOS LINFOIDES

a. ÓRGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS (centrais, geradores)

- Onde ocorrem as principais etapas do desenvolvimento de linfócitos.
- Linfócitos começam a expressar seus receptores e atingem maturidade.
- Fornecem fatores de crescimento e sinais para a maturação.

Medula óssea
- Gera maioria das células sanguíneas (inclusive hemácias) por hematopoiese: células se
originam da célula tronco (HSC), que quando sofrem divisão (estimulada por citocinas) origina
uma HSC e outra que se diferencia em uma linhagem específica (divisão assimétrica). HSC da
origem às células pluripotentes (progenitores mieloide e linfoide).
- Amadurecimento do linfócito B.
 Bloco Febre 6
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- Se lesionada ou quando há necessidade de produção excessiva de células sanguíneas, o

fígado e baço assumem a hematopoiese extramedular.
- Maturação completa de todas as células (menos linfócitos T).
- Apresenta: células tronco autorrrenovaveis; plasmócitos secretores de anticorpos; linfócitos T
de memória.

Timo
- Maturação do Linfócito T completa (provem do progenitor linfoide que migra pra fora da
medula).
- Maturação inicia no córtex. Na medula se encontra os linfócitos maturados.
- Anatomia: órgão bilobado, situado no mediastino anterior, lobos divididos em múltiplos lóbulos
por septo fibroso. Cada lóbulo apresenta um córtex e uma medula.
 Córtex do timo: células epiteliais espalhadas, rico em linfócitos T imaturos, coloração
escura.
 Medula do timo: coloração clara, células epiteliais espalhadas, linfócitos T maduros,
macrófagos, células dendríticas, corpúsculo de Hassall (células epiteliais compactadas
remanescentes de degeneração)
- Rico suprimento sanguíneo.
- Vasos linfáticos eferentes que drenam para gânglios linfáticos do mediastino.
- Linfócitos no timo são chamados de timócitos (em vários estágios de maturação).
- Somente as células T maduras saem do timo e entram no sangue e nos tecidos linfoides
secundários.
 Bloco Febre 7
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b. ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS (periféricos)

- Locais onde a resposta aos antígenos são iniciadas e desenvolvidas.
- Principal sitio de apresentação dos antígenos aos linfócitos virgens (iniciam respostas
adaptativas).
- Segregação anatômica de linfócitos B e T (exceto quando há necessidade de interação
dessas células).
- O desenvolvimento dos órgãos depende de citocinas.

Baço

 Principal local de respostas imunológicas a antígenos provenientes do sangue.

- Completa a maturação do linfócito B

- Altamente vascularizado
- Anatomia: parênquima é dividido em polpa vermelha, composta principalmente de sinusoides
vascularizados preenchidos de sangue, e polpa branca, rica em linfócitos.
- Os macrófagos da polpa vermelha funcionam como filtro para o sangue, retirando da
circulação microorganismos, células sanguíneas lesionadas, e células e microoganismos
recobertos por anticorpos (opsonizados).
- A principal função da polpa branca é promover as repostas imunes adaptativas contra
antígenos provenientes do sangue. (rica em linfócitos B, localizados nos folículos, e T, na
bainha linfoide periarteriolar, segregados (depende de citocinas e quimiocinas), função é
promover respostas imunes adaptativas).
- A polpa branca contém bainhas linfóides pariarteriolares (aglomerados de células T), folículos
linfoides (ricos em células B) e zona marginal (região de células especializadas, limite entre
polpa branca e vermelha).

Gânglios linfáticos

 Sistema linfático: drena liquido dos tecidos, que aumenta quando o tecido está
lesionado ou infectado. Liquido absorvido é chamado de linfa. Capta antígenos (solúveis
ou acoplados às APCs) no sitio inflamatório e transporta para os gânglios linfáticos,
onde podem deflagrar a resposta imune adaptativa. A linfa do ducto torácico é
esvaziada na veia cava superior, devolvendo o líquido para o sangue.

- Nos gânglios completa-se a maturação do linfócito B.

- São vascularizados e encapsulados (cápsula fibrosa). Sob a cápsula fibrosa há um sistema
sinusoide revestido por células reticulares e preenchido com linfa, macrófagos, células
dendríticas.
- Os linfonodos estão interpostos ao longo dos vasos linfáticos e funcionam como filtros que
testam antígenos solúveis e aqueles associados às APCs antes de chegarem ao sangue.
- Os folículos são as zonas da célula B localizadas no córtex do gânglio linfático e estão
organizadas ao redor das células dendríticas foliculares. Podem ser primários (possuem
centros germinativos) ou secundários (não possuem centros germinativos, possuem células B
virgens).
- Os centros germinativos desenvolvem-se em resposta à estimulação antigênica. São sítios de
notável proliferação de células B.
- Vasos linfáticos aferentes chegam no córtex do gânglio linfático (rico em linfócito;
as células dendríticas e os linfócitos T estão localizados nas regiões parafoliculares),
prossegue para o seio medular e sai pelos vasos linfáticos eferentes.
 Bloco Febre 8
Paloma Faria

- Os vasos linfáticos são responsáveis por drenar os antígenos contidos no liquido intersticial,
até o ducto torácico que será despejado na veia cava superior.
- Os linfócitos virgens chegam ao gânglio por uma artéria.
- As citocinas decidem a segregação anatômica de linfócitos B e T nos gânglios. Ela é
importante para assegurar que cada população de linfócito entre em contato com a APC
apropriada (LT com célula dendrítica e LB com célula dendrítica folicular).
- Após estimulação pelo antígeno células B e T perdem segregação anatômica. Células T
ativadas podem migrar em direção aos folículos para auxiliar células B ou entrar na circulação.
Células B ativadas migram para centros germinativos, onde diferenciam-se em plasmócitos.

Sistema imune cutâneo

- A pele é o maior órgão do corpo e é a principal barreira física entre o organismo e o ambiente
externo, além disso é participante ativa na defesa do hospedeiro.
- Tem a capacidade de manter imunidade local e as reações inflamatórias;
 Queratinócitos: produzem defensinas e citocinas que contribuem na resposta imune inata e
na inflamação cutânea.
 Células de Langherans (células dendríticas da pele): medeiam as respostas imunes inatas;
capturam antígenos e sobre a ação de citocinas migram para a derme e
subsequentemente para o sistema linfático sob estimulo de quimiocinas. Funcionam
principalmente como apresentadoras de antígenos nos linfonodos.
 Linfócitos intraepiteliais

Sistema imune associado às mucosas

- Respondem a antígenos ingeridos ou inalados
- Possui tecidos linfoides secundários não encapsulados, organizados abaixo da barreira
epitelial, constituídos de células imunes, denominados tecido linfoide associado à mucosa
(MALT). São os locais onde as respostas imunes adaptativas especializadas para a mucosa
em particular são iniciadas.
BALT: tecido linfóide associado aos brônquios.
GALT: tecido linfóide associado ao trato gastrointestinal; possui as Placas de Peyer (agregados
de nódulos linfáticos) no íleo.
- Características anatômicas especiais:
No trato gastrointestinal: amígdalas, Placas de Peyer, folículos da lamina própria.
No trato respiratório: adenoides.

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 9
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GT2
IMUNIDADE INATA

° É a primeira linha de defesa contra as infecções.

° Os mecanismos da imunidade natural existem antes do encontro com os microrganismos, e
são rapidamente ativadas por eles antes do desenvolvimento das respostas imunológicas
adquiridas.
° É a reposta inicial aos microrganismos que impede, controla e elimina a infecção do
hospedeiro.
° Estimula a resposta imunológica adquirida para torna-la eficaz contra os diferentes tipos de
microrganismos (proporciona o “aviso” de que uma infecção está presente, contra a qual uma
resposta imunológica adquirida tem de ser montada).

 RECONHECIMENTO PELO SISTEMA IMUNE INATO

° Reconhece estruturas moleculares que são características de patógenos microbianos que

não estão presentes nas células dos mamíferos. As substancias microbianas que estimulam a
imunidade natural são chamadas de padrões moleculares associados aos patógenos
(PAMP), e os receptores que se ligam a essas estruturas preservadas são os chamados
receptores de reconhecimento de padrões.
- Diferentes classes de microorganismos expressam diferentes PAMP.
- Alguns PAMPS conhecidos incluem:
 Ácidos nucléicos: RNA fita dupla (viral), sequências CpG de DNA não-metiladas
(bacteriano);
 Proteínas: síntese iniciada das cadeias polipeptídicas por N-formilmetionina (bacteriano);
 Complexos de lipídios e carboidratos: os lipopolissacarídeos (LPS) (bactérias gram-
negativas), o ácido lipoteicoico (bactérias gram-positivas) e oligossacarídeos ricos em
manose (glicoproteínas microbianas);
 Fosforilcolina: presentes na membrana das bactérias.

° Reconhece produtos microbianos essenciais a sobrevivência dos microrganismos: assegura

que os alvos da imunidade natural não podem ser descartados pelos microrganismos em um
esforço para escapar do reconhecimento pelo hospedeiro.

° Reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou
mortas, denominadas padrões moleculares associados a danos (DAMP). Podem ser
produzidos como resultado de danos celulares decorrentes de infecções e pode indicar a
presença de lesões celulares causadas por toxinas, traumas, queimaduras.

° O sistema imune inato usa receptores celulares e moléculas solúveis no sangue e nas
secreções de mucosas para reconhecer PAMP e DAMP, os quais são chamados de
receptores de reconhecimento de padrões.
- Moléculas de reconhecimento associadas a células do sistema imune inato são expressas por
fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas e epiteliais.
- Os receptores são expressos na membrana plasmática ou endossômica de células e também
no seu citoplasma  garante que o sistema imune inato possa responder a microorganismos
presentes fora das células ou no interior de compartimentos celulares.
- Quando os receptores se ligam a DAMP ou PAMP ativam eventos de transdução de sinais
que ativam funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células que são expressos.
 Bloco Febre 10
Paloma Faria

- Receptores solúveis (pentraxinas, colectinas e ficolinas): facilitam a remoção de micróbios do

sangue e do LEC por aumentarem a captação de micróbios para dentro das células ou
ativarem mecanismos de destruição extracelular.
- Os receptores reconhecedores de padrões na imunidade inata são de origem germinativa.

Características da imunidade inata

Especificidade Para estruturas compartilhadas por
diferentes tipos de microorganismos
Receptores Diversidade limitada; codificados pela
linhagem germinativa
Distribuição dos receptores Não clonal; idênticos em todas as células
da mesma linhagem
Tolerância a si própria Sim

 Receptores celulares de reconhecimento de padrões

Locais onde se encontram: - Superfície celular;
- Vesículas endossômicas;
- Citoplasma.

° Receptores semelhantes a Toll (TLRs)

- Família de receptores reconhecedores de padrão expressos em muitos tipos de células
(macrófagos, células dendriticas, neutrófilos, células epiteliais mucosas, células endoteliais),
que desempenham papeis essenciais nas respostas imunes naturais aos micróbios.
- São encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares e assim, são capazes
de reconhecer micróbios em diferentes localizações celulares.
- O reconhecimento de ligantes microbianos por TRL leva à ativação de diversas vias de
sinalização, e por fim de fatores de transcrição, resultando na expressão de genes, cujos
produtos são importantes para o desenvolvimento de respostas inflamatórias e antivirais.
- Os genes inflamatórios codificam citocinas (TNF, IL-1, IL-2), quimiocinas, moléculas de
adesão endotelial (selectina), moléculas co-estimuladoras, resultando em inflamação aguda ou
estimulando a imunidade adaptativa.
- Os genes de interferon (IFN) do tipo I secretam IFN do tipo I resultando no estado antiviral.

° Receptores citosólicos de PAMP e DAMP

- Detectam infecções ou danos celulares no citoplasma.
 Receptores semelhantes a NOD: percebem PAMP e DAMP citoplasmáticos e
recrutam outras proteínas, formando complexos de sinalização que promovem a inflamação.
 NLRs: servem como sensores intracelulares de infecção bacteriana. Se conectam com
ligantes específicos dentro das células e iniciam cascatas de sinalização que ativam
respostas inflamatórias. Após reconhecer peptideoglicano levam à ativação e produção
de citocinas e outros mediadores da imunidade natural.
 Receptores semelhantes a RIG: são sensores citosólicos de RNA viral que
respondem a ácidos nucleicos de vírus através da indução da produção de interferons antivirais
de tipo I.

° Lectinas tipo C (receptores de carboidratos)

Reconhecem estruturas de carboidratos encontradas nas paredes celulares de
microrganismos. Ligam aos carboidratos de modo dependente ao cálcio. Localizam-se na
membrana plasmática de fagócitos, células dendríticas e teciduais. Algumas são proteínas
solúveis no sangue e no LEC.
 Bloco Febre 11
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 Receptor de manose: atua na fagocitose de microorganismos. Reconhece açúcares

(manose e frutose) terminais presentes nos carboidratos da superfície microbiana.
 Dectinas: dectina 1 (lectina tipo C associada a célula dendrítica) e dectina 2 são
receptores de células dendríticas que reconhecem padrões de dois estágios do ciclo de vida
dos fungos.

° Receptores scavenger (varredores)

Compreendem um grupo estrutural e funcionalmente variado de moléculas com característica
comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células. Alguns (SR-A
e CD36) são expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de microorganismos.

° Receptores N-Formil met-leu-phe

Os principais são FPR e FPRL1, expressos por neutrófilos e macrófagos respectivamente,
reconhecem peptídeos que contém resíduos N-formil-metionil e estimulam o movimento
direcionado das células. Permitem que os fagócitos detectem e respondam preferencialmente a
proteínas bacterianas.

 COMPONENTES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO NATURAL

° São barreiras epiteliais, células circulantes e teciduais e proteínas plasmáticas.

° As principais células efetoras da imunidade natural são os neutrófilos, os fagócitos
mononucleares e as células NK. Essas células atacam microrganismos que romperam as
barreiras epiteliais e entraram nos tecidos ou na circulação.
° Macrófagos e células NK secretam citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a reação
celular da imunidade natural chamada inflamação.
° Inflamação = consiste no recrutamento de leucócitos e no extravasamento de proteínas
plasmáticas em um local de infecção e na ativação de leucócitos e proteínas para eliminarem o
agente infeccioso. É uma resposta a infecção, ou seja, a entrada de microrganismos que não
são do local, para isso existem as barreiras naturais.

1) Barreiras epiteliais
° Barreira física (células epiteliais muito próximas, bloqueando a passagem) entre
microrganismos no ambiente externo e tecidos do hospedeiro. As principais interfaces entre
eles são a pele e as superfícies mucosas dos tratos GTI e respiratório, todas protegidas por
epitélios contínuos que evitam a entrada de microrganismos. A perda de integridade desses
epitélios predispõe a infecção.
° As células epiteliais, assim como alguns leucócitos, produzem peptídeos que possuem função
antimicrobiana:
 defensinas: produzidas pelas células epiteliais de superfícies mucosas e leucócitos que
contem grânulos, como neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos. A secreção de
defensinas pode ser aumentada por citocinas ou produtos microbianos. Ação: toxidade direta
aos micróbios (bactérias e fungos) e ativação de células envolvidas na resposta inflamatória.
 catelicidinas: são expressas pelos neutrófilos e vários epitélios de barreira, incluindo pele,
TGI e trato respiratório. Ação: toxicidade direta para microrganismos e ativação de leucócitos e
outras células para erradicar micróbios.
° Linfócitos T intraepiteliais: estão na epiderme e em epitélios mucosos. Reconhecem e
respondem aos microorganismos encontrados. Podem atuar na defesa do hospedeiro mediante
a secreção de citocinas, ativação de fagócitos e morte de células infectadas.
 Bloco Febre 12
Paloma Faria

2) Fagócitos
° Macrófagos e neutrófilos  primeira linha de defesa contra os microorganismos que
ultrapassam a barreira epitelial.
° Internalizam e matam microorganismos.
° Produzem citocinas que promovem a inflamação e aumentam a função antimicrobiana das
células do hospedeiro no sítio da infecção.
° Macrófagos também estão envolvidos no reparo de tecidos danificados.

3) Células dendríticas
° Detectam microorganismos invasores.
° São os mais versáteis sensores de PAMP e DAMP de todo o corpo.
° Plasmocitoides: maior fonte de citocinas antivirais, os interferons tipo I. Expressam TRL
endossômicos (3, 7, 8, 9) que reconhecem acido nucleico dos vírus que foram internalizados.
° São eficientes em desencadear e direcionar respostas imunes adaptativas mediadas por
linfócitos T, pois elas tem a capacidade de internalizar antígenos proteicos microbianos,
transportá-los aos gânglios linfáticos, onde estão os linfócitos T virgens e apresenta-los a eles.
° Quando sinalizada por TRL ela expressa moléculas, incluindo moléculas coestimuladoras e
citocinas, que são necessárias, além do antígeno, à ativação de linfócitos T virgens e a sua
diferenciação em células efetoras.

4) Células NK
° Realizam sua função de morte sem a necessidade de expansão clonal e diferenciação.
° Usam receptores codificados pelo DNA em sua configuração germinativa para diferenciar
células infectadas por patógenos de células saudáveis.
° Sua ativação é regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados por receptores de ativação e de
inibição, que reconhecem moléculas na superfície de outras células. De modo geral, os
receptores de ativação reconhecem ligantes em células infectadas e danificadas, e os
receptores de inibição reconhecem ligantes que são normalmente expressos nas células
saudáveis normais.
° A capacidade dos receptores de ativação em induzir respostas funcionais nas células NK é
aumentada por citocinas (IL-12, IL-15, IL-18 e interferons tipo I).
° São ativadas por células infectadas por vírus e bactérias intracelulares.
° Causam lise de células que não possuem MHC-1 na superfície.
° As funções efetoras das células NK são matar células infectadas e ativar macrófagos para a
destruição dos microorganismos fagocitados.
° Quando são ativadas, incialmente produzem perfurinas que abrem a membrana das células
infectadas, seguida pela infusão de granzimas que levam a apoptose celular.
° São fonte inicial de IFN-γ, que é aumentado na presença de IL-12 produzida pelos
macrófagos. Os macrófagos são então ativados pelo IFN-γ e produzem reativos de oxigênio
que tem ação microbicida.

5) Linfócitos T e B com receptores de antígeno de especificidade limitada

Subtipos de linfócitos T e B que apresentam diversidade muito pequena. Reconhecem PAMP.
Incluem os linfócitos T intraepiteliais, linfócitos B-1 e linfócitos B da zona marginal.

6) Mastócitos
° Estão presentes na pele e no epitélio de mucosa e rapidamente secretam citocinas pró-
inflamatórias e mediadores de lipídios em resposta a infecções e outros estímulos.
° Possuem grânulos que contem aminas vasoativas (histamina), que provocam vasodilatação e
aumento da permeabilidade capilar.
 Bloco Febre 13
Paloma Faria

° Sintetizam e secretam mediadores lipídicos e citocinas.

° O conteúdo dos seus grânulos promovem inflamação aguda, uma vez que os mastócitos
estão próximos aos vasos sanguíneos.
° Os produtos mastocitários também atuam na defesa contra helmintos e são responsáveis
pelos sintomas de doenças alérgicas.

 MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO E EFETORAS DA IMUNIDADE

INATA
° Atuam de duas formas:
- Por se ligarem aos microorganismos atuam como opsoninas e aumentam a capacidade de
fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e células dendríticas.
- Depois de se ligar aos microoganismo, os mediadores solúveis da imunidade inata promovem
respostas inflamatórias que induzem recrutamento adicional de mais fagócitos para o sítio da
infecção, podendo também mata-los diretamente.

1) Anticorpos naturais
Estão presentes antes da infecção e reconhecem padrões moleculares comuns em
microorganismos ou células estressadas ou mortas. Geralmente são específicos para
moléculas de carboidrato e lipídio, mas não proteínas, e a maioria IgM.

2) Sistema complemento
° É composto por várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas na opsonização de
microorganismos, na promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em
alguns casos, na morte direta de patógenos.
° A primeira etapa da ativação consiste no reconhecimento de moléculas nas superfícies
microbianas, mas não nas células do hospedeiro. A ativação do sistema pode ocorrer por três
vias:
- Via clássica: utiliza uma proteína plasmática chamada Cq1 para detectar anticorpos IgM,
IgG1 ou IgG3 ligados à superfície de um microorganismo ou outra estrutura.
- Via alternativa: a proteína C3 reconhece diretamente algumas estruturas microbianas. Essa
via pode diferenciar estruturas próprias normais de microorganismos com base na presença ou
ausência de proteínas reguladoras.
- Via da lectina: desencadeada por uma proteína plasmática denominada lectina de ligação à
manose (MBL), que reconhece resíduos terminais de manose em glicoproteinas e glicolipídeos
microbianos. A MBL ligada a microorganismos ativa uma enzima da via clássica.
° O reconhecimento dos micróbios por qualquer uma das vias leva ao recrutamento de outras
proteínas do sistema complemento. Entre elas a principal, C3, é clivada em C3b e C3a. O C3b
é depositado superfície microbiana e causa sua opsonização possibilitando a fagocitose destes
microorganismos. O C3a age como um quimioatrativo para neutrófilos. O C3b se une a outras
proteínas do sistema complemento para formar uma protease que cliva C5, gerando C5a e
C5b. O C5a estimula a entrada de neutrófilos. O C5b inicia a formação de um complexo de
proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9 (complexo de ataque - MAC) os quais se reúnem
em um poro da membrana causando a lise da célula quando ativadas.

3) Pentraxinas
São proteínas plasmáticas que
reconhecem estruturas
microbianas. Se ligam a diversas
espécies de bactérias e fungos.
 Bloco Febre 14
Paloma Faria

4) Colectinas
Pertencem a uma família de proteínas triméricas ou hexaméricas.
- MBL: receptor solúvel de reconhecimento padrão que se liga aos terminais de carboidratos
ricos em manose e frutose. Pode atuar também como uma opsonina, por se ligar aos
microorganismos e aumentar sua fagocitose.
- Proteínas surfactantes A (SP-A) e D (SP-D): possuem propriedades lipofílicas. São
encontradas nos alvéolos pulmonares, onde medeiam respostas imunes inatas. Se ligam a
diversos microorganismos e atuam como opsoninas, facilitando sua ingestão por macrófagos
alveolares. Também podem inibir diretamente o crescimento bacteriano e ativar macrófagos.

5) Ficolinas
Proteínas plasmáticas que possuem um domínio de reconhecimento de carboidratos
semelhantes ao fibrinogênio. Se ligam a diversas espécies de bactérias, opsonizando-as e
ativando o sistema complemento de maneira similar a MBL.

 RESPOSTA INFLAMATÓRIA

° Infecções ou lesões teciduais  sistema imune inato induz a inflamação aguda (acúmulo de
leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos do sangue no sítio de infecção ou no tecido
extravascular).
° Principal leucócito recrutado  neutrófilo.
Monócitos circulantes também são recrutados.
° Principais proteínas plasmáticas  anticorpos, sistema complemento, proteínas de fase
aguda.
° A chegada dos efetores no local lesionado incluem alterações como aumento do fluxo
sanguíneo local, vasodilatação, maior adesão dos leucócitos circulantes ao endotélio e
aumento da permeabilidade capilar. Essas alterações são induzidas por citocinas e mediadores
moleculares derivados de células residentes (macrófagos, células endoteliais, mastócitos) em
resposta a estimulação de PAMP ou DAMP.
° A inflamação aguda pode se desenvolver minutos a horas e perdura por dias.
° Inflamação crônica  ocorre após a aguda, caso a infecção não seja eliminada ou em
resposta a lesão tecidual prolongada. Envolve recrutamento e ativação de monócitos e
linfócitos.

° Principais citocinas pró-inflamatórias: TNF, IL-1 e IL-6

- TNF (fator de necrose tumoral): mediador das respostas inflamatórias agudas a bactérias ou
outros microorganismos infecciosos. Produzido por macrófagos e células dendríticas.
- IL-1: mediador de respostas inflamatórias agudas e desempenha ações similares ao TNF. A
sua principal fonte é fagócitos mononucleares ativados. Também é produzida por macrófagos,
neutrófilos, células epiteliais e endoteliais.
- IL-6: apresenta efeitos locais e sistêmicos na inflamação aguda, incluindo a indução da
síntese hepática de mediadores inflamatórios, a estimulação da produção de neutrófilos na
medula óssea e a diferenciação de linfócitos T auxiliares em IL-17. Sintetizada por fagócitos
mononucleares, células endoteliais vasculares e fibroblastos em resposta a TNF, PAMP, IL-1.

As repostas funcionais dos fagócitos na defesa do hospedeiro consistem em passos

sequenciais:
1º recrutamento ativo de células para o local da infecção
2º reconhecimento dos micróbios
3° ingestão dos micróbios por fagocitose
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4º destruição dos micróbios ingeridos

 Recrutamento de leucócitos para locais de infecção

- Neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais da infecção por: ligação a
moléculas de adesão em células endoteliais; quimoatraentes produzidos em resposta à
infecção.
- O recrutamento envolve a fixação dos leucócitos circulantes à superfície lumial das células
epiteliais das vênulas pós-capilares e a migração pela parede dos vasos:
1) Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediado por selectinas: em resposta as citocinas
(IL-1 e TNF) e produtos microbianos liberados por leucócitos que tiveram contato com
micróbios.
Selectinas: moléculas de adesão que se ligam aos carboidratos da membrana plasmática.
Interações entre selectina (endotélio) e ligante de selectina (superfície de leucócitos) é baixa.
Assim, os leucócitos se destacam e se ligam novamente, e desse maneira, rolam ao longo da
superfície endotelial.
2) Aumento da afinidade das integrinas mediado por quimiocinas (citocinas produzidas por
macrófagos em resposta a produtos microbianos, IL-1 e TNF).
- Ocorre aumento da afinidade das integrinas leucocitárias com seus ligantes e o agrupamento
das integrinas na membrana, resultando em alta afinidade das integrinas com seus ligantes e
boa adesão.
3) Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediado pelas integrinas: IL1 e TNF aumentam
a afinidade dos ligantes de integrinas endoteliais.
O resultado é a fixação firme dos leucócitos ao endotélio, reorganização do citoesqueleto e
adesão a uma área maior da superfície endotelial.
4) Transmissão de leucócitos através do endotélio: os leucócitos migram entre as bordas das
células endoteliais para alcançar os tecidos extravasculares, isso depende das integrinas dos
leucócitos e de seus ligantes sobre as células endoteliais.

 Fagocitose
° Neutrófilo: fagocitose e destruição inicial dos micróbios.
° Macrófago: fagocitose e destruição eficiente dos micróbios; secreção de citocinas que
estimulam inflamação; produz IL-12.
° Os neutrófilos e os macrófagos ingerem microorganismos ligados nas vesículas pelo
processo de fagocitose, que é um processo ativo de englobamento de partículas grandes
dependente de energia. A destruição microbiana ocorre nas vesículas, isolando os mecanismos
de destruição que poderiam lesar o fagócito do restante da célula.

° Reconhecimento do micróbio pelo fagócito: neutrófilos e macrófagos expressam

receptores que reconhecem especificamente os micróbios.
- Receptores são de reconhecimento padrão: lectina tipo C e scavenger.
- Receptores que reconhecem opsoninas (anticorpos, lectinas e proteínas de complemento).

° Opsonização: revestir um micróbio para torná-lo um alvo para fagocitose, facilitando o

reconhecimento dos fagócitos e aumentando a capacidade fagocítica.
Sistema mais eficiente para opsonizar: revestir com anticorpos (contribui para a fagocitose de
uma variedade maior de micróbios do que os receptores de reconhecimento padrão):
1° micróbios se ligam aos receptores dos fagócitos
A opsonina tem dois lados: um liga no fagócito, outro liga no micróbio. Após a ligação, a
membrana plasmática da região dos receptores no fagócito começa a se redistribuir, e estende
uma projeção em forma de concavidade em torno do micróbio.
 Bloco Febre 16
Paloma Faria

2° a membrana do fagócito se fecha em torno do micróbio

O topo da concavidade se fecha por cima e destaca o interior da concavidade para formar uma
vesícula intracelular.
3° fagossomo com micróbio ingerido
A vesícula, chamada fagossomo, contem a partícula estranha ingerida e se solta da membrana
plasmática.

° Morte de microrganismos fagocitados: ocorre fusão do fagossomo com o lisossomo

(fagolisossomo) para a ativação do fagócito (neutrófilo ou macrófago), que destrói os micróbios
por reativos do oxigênio, óxido nítrico e enzimas proteolíticas.
- Espécies reativas de oxigênio: os fagócitos convertem o O 2 molecular em derivados reativos
do oxigênio (ROS) para oxidação de agentes que destroem microrganismos. O processo pelo
qual o ROS é produzido é chamado de explosão respiratória.
- Produção de óxido nítrico pelos macrófagos pela ação da enzima óxido nítrico síntase
indutível (iNOS), a qual é induzida especialmente por IFN-gama.
- Produção de enzimas proteolíticas por fagócitos nos fagolisossomos.

- Receptores que atuam para ativar os fagócitos a destruírem os micro-organismos ingeridos 

TRL, receptores acoplados a proteínas G, receptores para o Fc de anticorpos e para o C3,
receptores de citocinas.
- Moléculas com ação microbicida só são produzidas quando os fagócitos são ativados
pelo IFN-gama, produzido pela NK, ativando os fagócitos a matar os patógenos
ingeridos.

° Funções efetoras dos macrófagos ativados

- defesa contra infecções: destruição dos micróbios
- produção de citocinas: TNF, IL-1, quimiocinas
- produção de IL-12 (também secretada por células dendríticas) que estimula as células NK e
as células T a produzirem IFN-gama (imunidade adquirida aumentada)
- produção de fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam na
remodelagem dos tecidos após infecção e lesão

 IMUNIDADE INATA ESTIMULANDO A ADQUIRIDA

Para que o sistema imune adquirido obtenha seu empenho máximo é necessário que as
células do sistema imune inato desencadeiem sinais que estimulem os linfócitos, que podem
ser:
- Co-estimuladores (para células T)
- Citocinas (para células T e B)
- Produtos da degradação do complemento (para células B)

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 17
Paloma Faria

GT3
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

Objetivo: gerar a partir de um pequeno pool de linfócitos virgens (naive), um grande número de
células efetoras funcionais capazes de eliminar antígenos assim como uma população de
células de memória que durem por longos períodos, capazes de reagir rapidamente contra um
antígeno caso ele seja reintroduzido.
 REVISÃO DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
° Inicialmente ocorre nos órgãos linfoides secundários, pelos quais os linfócitos circulam e onde
podem encontrar antígenos apresentados pelas células dendríticas maduras.
° Os linfócitos com diversas especificidades são gerados no timo antes da exposição ao
antígeno. Enquanto virgens circulam por todo o corpo em estado de repouso e só adquirem
habilidades funcionais potentes depois de terem sido ativados. As células dendríticas que
encontraram micro-organismos e internalizaram seus antígenos começam a amadurecer e
migram para as zonas de células T dos gânglios linfáticos regionais, onde exibem peptídeos
derivados dos antígenos acoplados às moléculas de MHC e também expressam os
coestimuladores.
- Obs.: Antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou que foram produzidos nos tecidos são
capturados por células dendríticas imaturas e transportados para os gânglios linfáticos, já os
que entram na circulação podem ser capturados pelas células dendríticas do baço.
° Quando o linfócito virgem reconhece o MHC e recebe os sinais coestimuladores,
finalmente ele está ativado.
° Reconhecimento do antígeno e outros estímulos ativadores induzem várias respostas: a
secreção de citocina nas células T; a proliferação dos linfócitos específicos ao antígeno
(expansão clonal); e a diferenciação das células virgens em linfócitos efetores de memória.
° Expansão clonal e diferenciação: prosseguem rapidamente devido a vários mecanismos
positivos de autoamplificação. As células T efetoras mandam sinais de volta para as APC,
amplificando mais sua capacidade de ativas as células T.
- Células T efetoras reconhecem os antígenos nos órgãos linfoides ou nos tecidos não linfoides
periféricos e são induzidas a cumprir funções responsáveis pela eliminação dos micro-
organismos e, nos estados patológicos, pela inflamação e dano ao tecido. As células T CD4 +
efetoras da linhagem auxiliar são classificadas em vários subtipos com base nos seus perfis e
funções das citocinas. Os linfócitos T citotóxicos CD8 + (CTL) destroem células infectadas e
células tumorais que expressam antígenos associados ao MHC da classe I.
- Células T de memória que são geradas pela ativação das células T são células de vida longa,
com uma capacidade elevada de reagir ao antígeno. Depois que a resposta da célula T cessa,
existem muitas outras células de memória do clone correspondente que persistem, em número
maior do que as células T virgens antes da resposta.
° Contração e homeostasia: as respostas das células T declinam depois que o antígeno é
eliminado pelas células efetoras. À medida que o antígeno é eliminado, os linfócitos são
privados dos estímulos de sobrevivência (antígeno, coestimuladores e citocinas produzidos
durante a reação inflamatória ao antígeno).

 SINAIS DE ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T

A proliferação dos linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requer o
reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas que são produzidas pelas próprias
células T, pelas APC e por outras células no local do reconhecimento do antígeno.
Reconhecimento do antígeno
° A ativação das células T virgens, nos órgãos linfoides, requer o reconhecimento do antígeno
proteico apresentado pelas células dendríticas em associação das moléculas de:
 Bloco Febre 18
Paloma Faria

- MHC II para células T CD4+ virgens (antígenos microbianos ou solúveis internalizados em

vesículas pelas células dendríticas).
- MHC I para as células T CD8+ virgens (antígenos produzidos no citoplasma das células
dendríticas ou ingeridos por elas).
Papel dos coestimuladores
° As APCs devem expressar moléculas além do antígeno (primeiro sinal) para a ativação das
células T, essas moléculas são os coestimuladores (segundo sinal).
° É necessário para a proliferação e diferenciação das células T virgens.
° Na ausência de coestimulação, as células T que encontram seus antígenos não respondem.
° A família de coestimuladores B7 (APCs)  CD28 (linfócito T): o CD28 se liga às
moléculas estimuladoras B71 (CD80) e B72 (CD86) expressas nas APC ativadas.
- B7-1 e B7-2 são glicoproteínas de membrana.
- A expressão do B7 é regulada e assegura que as respostas dos linfócitos T sejam
iniciadas no tempo e lugar corretos.
- A indução de coestimuladores pelos patógenos e pelas citocinas do sistema imune natural
promove as respostas das células T aos agentes infecciosos.
- As células T ativadas também expressam o ligante CD40 em sua superfície, que se liga
ao CD40 expressado pelas APC, enviando sinais que aumentam a expressão dos
coestimuladores B7.
- As células dendríticas são os estimuladores mais potentes das células T virgens.
- As células T reguladoras também são dependentes da coestimulação mediada pelo B7:CD28
para sua geração e manutenção.
- O B7-2 é expresso constitutivamente em níveis baixos e sua expressão aumenta logo após a
ativação dessas APCs, enquanto B7-1 não é expresso constitutivamente, sendo induzido
depois de horas ou dias seguindo a ativação.
- Os sinais de CD28 trabalham em cooperação com o reconhecimento do antígeno para
iniciar as respostas das células T virgens.
- O resultado final é a elevada quantidade de proteínas antiapoptóticas que promovem a
sobrevivência das células T; a atividade metabólica elevada das células T; a proliferação
elevada das células T; a produção de citocinas como IL-2 e a diferenciação de células T
virgens em células efetoras e de memória.
Obs.: células T efetoras e de memória previamente ativadas são menos dependentes da
coestimulação pela via B7:CD28 do que as células virgens.
- O resultado da ativação da célula T é influenciado por um equilíbrio entre o
acoplamento dos receptores ativadores e inibidores da família CD28.
- Os receptores inibidores são o CTLA-4 e PD-1 que estão envolvidos no fenômeno da
tolerância e que anormalidades na expressão ou função dessas moléculas causam
doenças autoimunes. O CTLA-4 pode inibir competitivamente o acesso da CD28, remover o
B7 ou liberar sinais inibidores.
Os receptores inibidores estão mediante o fim da resposta, impedindo que a célula fique
inflamada para sempre.
° Outra via coestimuladora  A interação do CD40L nas células T (ativadas) com o CD40
nas APCs amplifica as respostas das células T, ativando as APCs. O CD40L que acopla o
CD40 fortalece a expressão das moléculas B7 e a secreção de citocinas como o IL-12, que
promove diferenciação da célula T.
 RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T
° Alterações nas moléculas de superfície durante a ativação das células T: depois da
ativação, ocorrem alterações características na expressão de várias moléculas de superfície
nas células T, que são mais bem definidas nas células T CD4 + auxiliares.
 Bloco Febre 19
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° Secreção de IL-2 e expressão do receptor de IL-2: as principais fontes de citocinas são as

células T, principalmente as T CD4+.
- Os receptores funcionais da IL-2 são transitoriamente expressados na ativação das células T
virgens e efetoras; as células T reguladoras sempre apresentam os receptores da IL-2.
 A IL-2 é um fator de crescimento, estimulando a sobrevivência, a proliferação e a
diferenciação das células T ativadas pelo antígeno.
 A IL-2 é necessária para a sobrevivência e funcionamento das células T reguladoras,
que suprimem as respostas imunes contra os autoantígenos e antígenos estranhos.
 A IL-2 também estimula a proliferação e diferenciação das células B e NK.
° Expansão clonal das células T: a proliferação da célula T em resposta ao reconhecimento
do antígeno é mediada principalmente por uma combinação dos sinais do receptor do antígeno,
coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos, principalmente a IL-2.
- A expansão clonal cria de um pequeno pool de linfócitos virgens específicos para o antígeno,
grande número de células necessárias para eliminar o antígeno.
- As células efetoras tem vida curta e os números de células específicas ao antígeno declinam
rapidamente à medida que o antígeno é eliminado.
° DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD4 + EM EFETORAS T H1, TH2 e TH17
- CD4+ expressam moléculas de superfície e secretam citocinas que ativam outras células (LB,
macrófago e célula dendrítica).
- Células T CD4+ virgens secretam IL-2, as efetoras são capazes de produzir grande numero de
citocinas que possuem atividades biológicas diversificadas.
- Subtipos distintos de células T CD4+  TH1, TH2 e TH17 - funcionam na defesa do
hospedeiro contra diferentes tipos de agentes infecciosos e estão envolvidas em tipos
diferentes de lesão ao tecido nas patologias imunomediadas.
- As características que definem os tipos diferenciados das células efetoras são as citocinas
que eles produzem, os fatores de transcrição que eles expressam e as alterações epigenéticas
nos loci do gene da citocina.
- Citocinas características produzidas:
* TH1  IFN gama
* TH2  IL-4, IL-5 e IL-13
* TH17  IL-17 e IL-22
- Desenvolvimento dos subtipos: as células diferenciadas se desenvolvem a partir de
linfótitos T CD4+ virgens, principalmente em resposta a citocinas presentes no inicio da
resposta imune, ativando fatores de transcrição que estimulam a produção de citocinas
características de cada fenótipo (indução). A ativação progressiva leva a alterações estáveis
nos genes expressados (ligação) e as citocinas promovem o desenvolvimento de cada
população e suprimem o desenvolvimento de outros subtipos (amplificação).
 As citocinas que induzem o desenvolvimento do subtipo são produzidas pelas APCs e
por outras células imunes.
 Estímulos diferentes das citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação
das T auxiliares.
 Cada subtipo expressa seus próprios fatores de transcrição característicos.
 Cada subtipo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem seu
próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros tipos.
 Cada subtipo estimula ele mesmo e inibes os outros.
 A diferenciação de cada subtipo é induzida pelos tipos de patógenos que cada subtipo
possa combater melhor.
- TH1: micro-organismos intracelulares
- TH2: helmintos
 Bloco Febre 20
Paloma Faria

- TH17: algumas bactérias e fungos.

1) Diferenciação de T H1: é induzida pela IL-12 e IFN-gama e ocorre em resposta aos micro-
organismos que ativam as células dendríticas, macrófagos e células NK.
- IFN-gama: ativa macrófagos e produz alguns isotipos de anticorpos.

2) Diferenciação de T H2: é induziada pela IL-4 e ocorre em resposta a helmintos e alérgenos.

- Podem se desenvolver em resposta a patógenos e antígenos que causam pouca produção de
citocinas pro-inflamatórias que induzem as respostas do TH1 e do TH17.
- Secreta IL-4 (produz IgE, que medeia o processo alérgico), IL-5 (ativa eosinófilos) e IL-
13 (secreções de mucosas).

3) Diferenciação do T H17: é induzida pelas citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1 e IL-23)

produzidas em resposta a bactérias e fungos, e pelo TGF-β (citocina anti-inflamatória que
promove o desenvolvimento do TH17 pró-inflamatório quando mediadores da inflamação estão
presentes, como IL-6 e IL-1).
- Essas células produzem a IL-21, que pode favorecer ainda mais seu desenvolvimento
(amplificando).
- Secreta IL-22 (estimula função de barreira) e IL-17 (age na inflamação).

° DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8 + EM LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS:

- A ativação dessas células virgens e sua diferenciação podem exigir a participação das células
T CD4+ auxiliares (segundos sinais).
- A diferenciação das células T CD8 + em CTLs efetoras envolve o desenvolvimento de grânulos
citoplasmáticos, que contém perforina e granzimas, as quais destroem outras células.
- As CTL diferenciadas secretam o IFN-gama, que ativa fagócitos.
- Fator de transcrição ativado: T-bet.

° DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T DA MEMÓRIA: as respostas imunes mediadas por

células T geralmente resultam na geração de células T de memória específicas, que podem
resistir por muito tempo.
 Capacidade de sobreviver em um estado quiescente depois que o antígeno é eliminado
e de montar respostas melhores e mais rápidas aos antígenos.
 Estão presentes em maior número do que as células virgens.
 Expressam ↑ proteínas apoptóticas para sua sobrevivência prolongada.
 Baixo nível de proliferação
 A manutenção depende das citocinas (IL-7 e IL-15), mas requer o reconhecimento de
um antígeno.
 São menos dependentes de coestimulação

 DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T

A eliminação do antígeno leva a contração da resposta da célula T, e esse declínio é
responsável por manter a homeostasia do sistema imune.

Referência:
ABBAS, A.K. Imunologia Celular e Molecular. 7a ed.
 Bloco Febre 21
Paloma Faria

GT4
IMUNIDADE CONTRA MICRO-ORGANISMOS

A defesa contra micro-organismos é mediada por mecanismos efetores da resposta inata e

adquirida (+ forte). Devido aos diferentes padrões de invasão e colonização, há uma
especialização da imunidade adquirida com sistemas efetores diversos respondendo
otimamente a cada tipo de micro-organismo. A capacidade de sobrevivência e patogenicidade
deles é dada pelo balanço entre a resposta imunológica e as estratégias para fuga delas
(virulência) determinado assim o prognóstico da infecção.
Obs.: em alguns casos a própria resposta do hospedeiro causa lesões teciduais.

1) BACTÉRIAS EXTRACELULARES: são capazes de se replicar fora das células

(sangue, tecido conjuntivo, espaços teciduais) e produzir endotoxinas (componentes da
parede celular, como LPS da bactéria gram -, que ativa macrófagos) ou exotoxinas
(substâncias citotóxicas secretadas por elas que interferem na função celular ou no
aumento da produção de citocinas que causam doenças).

° Imunidade inata:
- Ativação do complemento: elementos da parede celular, como LPS (gram -) e
peptídeoglicano (gram +) ativam a via alternativa do sistema complemento, já as bactérias que
expressam manose em sua superfície se ligam a lectina, ativando a via das lectinas do sistema
complemento. As consequências são opsonização, aumento da fagocitose e lise das bactérias
(MAC). Além disso, subprodutos do sistema participam da resposta inflamatória recrutando e
ativando leucócitos.
- Fagócitos e inflamação: os fagócitos possuem receptores (de manose, scavenger) para
reconhecer bactérias extracelulares, além de receptores Fc e do complemento para reconhecer
bactérias opsonizadas com anticorpos e proteínas do complemento, respectivamente. Esses
receptores promovem a fagocitose e estimulam a ação microbicida. Além disso, os fagócitos
ativados produzem citocinas, que induzem o recrutamento de leucócitos para os sítios de
infecção (inflamação).

° Imunidade adaptativa:
- Imunidade humoral: respostas dos anticorpos contra toxinas e antígenos da parede das
bactérias extracelulares, que podem ser polissacarídeos (bactérias encapsuladas) e proteínas.
Os anticorpos promovem opsonização (subclasse de IgG), fagocitose (IgG), neutralização (IgG
e IgA) e ativação do complemento pela via clássica (IgM e subclasse IgG).
- Imunidade celular: antígenos proteicos das bactérias extracelulares ativam linfócito T CD4 +:
produzem citocinas, aumentando a atividade fagocítica e microbicida dos fagócitos e
estimulando a produção de anticorpos.
* TH17: recruta neutrófilos e monócitos, promovendo a inflamação.
* TH1: produz IFN-gama que ativa macrófagos para destruir micro-organismos fagocitados e
estimula produção de anticorpos opsonizantes e de ligação ao complemento.

° Efeitos lesivos da resposta:

A produção local de espécies reativas do oxigênio e enzima lisossômicas por neutrófilos e
macrófagos podem causar danos teciduais.
- Choque séptico: causado por citocinas (fase inicial) produzidas por macrófagos ativados
principalmente por LPS, tendo como mediadores do choque o TNF, IL-12 e IFN-gama criando a
“tempestade de citocinas”, resultando em colapso circulatório e coagulação intravascular
disseminada.
 Bloco Febre 22
Paloma Faria

- Superantígenos: toxinas bacterianas que estimulam muitas células T em um indivíduo, com

consequente produção alta de citocinas, causando síndrome inflamatória sistêmica.

° Evasão da resposta pelas bactérias:

- Cápsulas ricas em polissacarídeos que resistem à fagocitose.
- Ácido siálico: na cápsula inibe a ativação do complemento pela via alternativa.
- Variação genética de antígenos na superfície, auxiliando o escape de anticorpos específicos.

2) BACTÉRIAS INTRACELULARES: sobrevivem e se replicam dentro dos fagócitos

tornando-se inacessíveis aos anticorpos.

° Imunidade inata:
- Fagócitos: tentam destruir na fagocitose, mas muitas bactérias patogênicas conseguem
escapar dela. Os produtos dessas bactérias são reconhecidos por TRL e NOD, resultando em
ativação dos fagócitos.
- Células NK: ativadas pela indução da expressão de seus ligantes em células infectadas ou
pela estimulação de células dendríticas e de macrófagos, que produzem IL-12 e IL-15. Após
ativadas, as NK produzem IFN-gama que ativa macrófagos e promove a morte de bactérias
fagocitadas.

° Imunidade adaptativa => imunidade celular:

* Linfócito T CD4+: sobre estímulo da IL-12 se diferencia em TH1, que após expressar ligante
de CD40, produzem IFN-gama, ativando macrófagos, induzindo a produção de substâncias
microbicidas (ROS, NO, enzimas lisossômicas).
* Linfócito T CD8+: entram em ação quando os antígenos são transportados dos fagossomos
para o citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos para o citosol, promovem a
citotoxidade. (Obs.: no citosol os micro-organismos não são mais suscetíveis aos mecanimos
microbicidas dos fagócitos).

° Efeitos lesivos da resposta: bactérias que permanecem por longos períodos dentro das
células causam estimulação antigênica crônica, resultando em inflamação granulomatosa, que
pode causar necrose tecidual e fibrose.

° Evasão da resposta pelas bactérias: inibição da fusão do fagolisossomo ou escape para

citosol, se escondendo dos mecanismos microbicidas e removendo ou inativando as
substancias microbicidas.

3) FUNGOS: as infecções fúngicas (micoses) podem ser endêmicas (ocorre por inalação
dos esporos que estão no ambiente) ou oportunistas (indivíduos imunodeprimidos).
Podem viver no tecido extracelular ou dentro dos fagócitos.

° Imunidade inata:
- Neutrófilos e macrófagos: liberam substâncias fungicidas (ROS e enzimas lisossômicas) e
fagocitam os fungos para morte intracelular.
Os fungos são reconhecidos pelos fagócitos e células dendríticas por TLR ou por dectinas
(receptores do tipo lectina).

° Imunidade adaptativa:
- Imunidade humoral: resposta de anticorpos específicos de valor protetor ou toxidade celular
dependente de anticorpos (destruição de células-alvo recobertas de anticorpos).
 Bloco Febre 23
Paloma Faria

- Imunidade celular:
* Linfócito T CD4+: fungos extracelulares induzem TH17 pela produção de citocinas indutoras
em células dendríticas, estimulando a inflamação e recrutamento de leucócitos e monócitos
que destroem os fungos. Em geral, TH1 são respostas protetoras nas infecções por fungos
intracelulares, mas pode causar infecção granulomatosa, lesando o tecido do hospedeiro.
* Linfócito T CD8+: eliminam células infectadas por algumas espécies de fungos.

° Evasão da resposta pelos fungos: inibição da produção de TNF e IL-12 pelos macrófagos e
estimulação da produção de IL-10, inibindo a atividade dos macrófagos.

4) VÍRUS: replica intracelularmente utilizando maquinaria do hospedeiro, ou seja,

moléculas normais da superfície célula como receptores para entrar nelas. A replicação
pode alterar a síntese proteica da célula e levar a apoptose (infecção lítica).

° Imunidade inata:
- IFN tipo I (interferons alfa e beta): é produzido por células infectadas (principalmente células
dendríticas plasmocitoides) ao reconhecerem material genético viral por TRL endossômicos ou
sensores citoplasmáticos (tipo RIG), que ativam a transcrição de genes do IFN (produção). O
IFN tipo I inibe a síntese proteica (replicação viral) levando a um estado antiviral tanto das
células infectadas quanto das não infectadas.
- Células NK: destroem células infectadas por vírus. Também reconhecem células infectadas
nas quais os vírus bloqueiam o MHC I como mecanismo de espace do CTL, pois a ausência de
MHC I libera as NK do estado de inibição.

° Imunidade adaptativa:
- Imunidade humoral: os anticorpos são eficazes na fase extracelular do vírus promovendo
sua neutralização, evitando a entrada do vírus na célula, opsonização e eliminação pelos
fagócitos.
Obs.: importância dessa imunidade => a resistência a um determinado vírus, induzida por
infecção ou vacinação, é frequentemente específica para o tipo sorológico (definido pelo
anticorpo) do vírus. Assim, os anticorpos previnem tanto a infecção inicial quanto a
disseminação célula a célula.
- Imunidade celular: linfócitos T CD8+ reconhecem antígenos ligados ao MHC I promovendo
ação citotóxica (grânulos) ou ativa nucleases para degradar material genético do vírus e
secretar IFN-gama, que ativa fagócitos e tem ação antiviral. Em células teciduais o vírus é
reconhecido por apresentação cruzada (a célula infectada é fagocitada pela célula dendrítica,
que processa e apresenta antígenos virais as células T CD8 + virgens).
Obs.: 1) Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não replica
nem destrói as células. 2) Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser causada por CTL.

° Evasão da resposta pelos vírus:

- Alteração dos antígenos (glicoproteínas de superfície e epítopos de células T), por meio de
mutações e rearranjos do genoma viral.
- Bloqueio da montagem e expressão do MHC I e da exposição de peptídeos virais, o que inibe
a apresentação de antígenos aos linfócitos T CD8+.
- Produção viral de moléculas que se ligam as citocinas e impedem sua função.
- Produção de proteínas semelhantes a IL-10, que inibe ativação de macrófagos e células
dendríticas, inibindo a imunidade celular.
- Falhas das respostas dos CTL causadas por infecções virais crônicas.
- Ataque e destruição ou inativação de células imunocompetentes (HIV induz morte de linfócito
T auxiliar).
 Bloco Febre 24
Paloma Faria

GT5
MECANISMOS DE PATOGÊNESE BACTERIANA

As bactérias apresentam traços genéticos que as capacitaram entrar (invadir) no ambiente,

permanecer em um nicho (aderir ou colonizar), ganhar acesso às fontes alimentares (enzimas
degradativas) e escapar das respostas protetoras do hospedeiro.

FATORES DE VIRULÊNCIA BACTERIANOS

(aumentam a habilidade da bactéria de causar doença)
- Adesão - Invasão
- Produtos de metabolismo - Toxinas
- Enzimas degradativas - Proteínas citotóxicas
- Endotoxina - Superantígeno
- Indução de excesso de inflamação - Cápsula
- Resistencia aos antibióticos - Crescimento intracelular
- Evasão dos fagócitos e depuração imunológica

Obs.: Muitos fatores de virulência consistem em estruturas que são frequentemente codificados
juntos, em uma ilha de patogenicidade (regiões cromossômicas grandes que contêm
conjuntos de genes que codificam numerosos fatores de virulência).

Bactérias endógenas: microbiota normal do corpo humano  realizam importantes funções

no hospedeiro. Residem no TGI, pele, trato respiratório superior. (Obs.: se penetrarem em
locais estéreis do corpo, causam doenças.)
Bactérias virulentas: possuem mecanismos que promovem seu crescimento no hospedeiro à
custa dos tecidos ou da função dos órgãos do hospedeiro.
Bactérias oportunistas: aproveitam as condições preexistentes, como a imunossupressão
que aumenta a suscetibilidade do paciente.

1) ENTRADA NO CORPO HUMANO  boca, nariz, trato respiratório, ouvidos, olhos, trato
urogenital e ânus são sítios através dos quais as bactérias podem penetrar no corpo
humano.
É o inicio da infecção. Ocorre quando a defesa e as barreiras naturais (muco, epitélio, lisozima,
lágrimas, ácido, bile) do corpo são quebradas (corte, úlcera) ou quando as bactérias
conseguem escapar disso. Durante a invasão, podem atingir a corrente sanguínea e viajar para
outros sítios do corpo.

2) COLONIZAÇÃO, ADESÃO E INVASÃO

 Se as bactérias forem capazes de aderir os revestimentos celulares epiteliais ou endoteliais
da bexiga, intestino e vasos sanguíneos, não poderão ser eliminadas e esta aderência permitirá
que colonizem o tecido.
° Mecanismos específicos das bactérias para aderir e colonizar diferentes superfícies do corpo:
- algumas possuem adesinas que se ligam a receptores específicos na superfície do tecido e
impedem que estas bactérias sejam eliminadas (muitas adesinas estão presentes nas
fímbrias).
- outras possuem ácido lipoteicoico para se ligarem as células epiteliais.
- produção de biofilme: as bactérias em um biofilme estão unidas com uma membrana viscosa
de polissacarídeos que liga as células entre si e à superfície, facilitando a colonização. A matriz
do biofilme pode proteger as bactérias das defesas do hospedeiro e dos antibióticos.
 Bloco Febre 25
Paloma Faria

 Embora as bactérias não possuam mecanismos que as capacitem atravessarem a pele,

várias podem atravessar as membranas mucosas e outras barreiras teciduais para penetrar
sítios normalmente estéreis e tecidos mais suscetíveis. Estas bactérias invasoras podem tanto
destruir a barreira como penetrar nas células da barreira.

3) AÇÕES PATOGÊNICAS DAS BACTÉRIAS

 Destruição dos tecidos: produtos do metabolismo resultante do crescimento

bacteriano incluem ácidos, gás e substancias tóxicas para o tecido. Além da liberação
de enzimas degradativas para decompor o tecido, favorecendo o crescimento e a
disseminação da bactéria.
 Toxinas: produtos bacterianos que danificam diretamente o tecido ou promovem
atividades biológicas destrutivas. São enzimas degradativas que causam a lise das
células ou proteínas que se ligam a receptores específicos, que iniciam reações tóxicas
em um tecido-alvo específico. Além disso, os componentes da parede celular iniciam
uma resposta sistêmica (febre, por exemplo) por promoverem a liberação inapropriada
de citocinas. Exemplos: toxina preformada (causa danos sem que haja infecção
bacteriana, apenas ingestão da toxina); toxina botulínica; toxina tetânica.

- Exotoxinas: proteínas produzidas por bactérias gram positivas e negativas, incluindo

enzimas citolíticas e proteínas, que se ligam a receptores que alteram a função ou destroem as
células. O gene da toxina pode estar no plasmídio ou no fago lisogênico. Exemplos: toxinas
citolíticas (enzimas que rompem a membrana), hemosilinas (destroem as membranas de
eritrócitos), toxinas formadoras de poro (promovem o escape de íons e de água da célula e
destroem as funções celulares ou causam a lise das células), toxinas A-B (porção B se liga a
um receptor específico na superfície da célula e a subunidade A é transferida para o interior da
célula).

=> Superantígenos (policlonal): grupo especial de toxinas que ativam as células T por se
ligarem simultaneamente a um receptor da célula T e ao MHC II na superfície de uma célula
apresentadora de antígenos sem necessitar da presença de um antígeno (estimulação não-
específica). Os superantígenos ativam uma grande quantidade de células T, o que leva a
liberação de grande quantidade de interleucinas (tempestade de citocinas: IL-1, TNF, IL-2),
causando respostas semelhantes as respostas autoimunes que ameaçam a vida.

- Componentes da parede celular bacteriana: fornecem alarme para ativar sistemas de

proteção do hospedeiro.
 Bloco Febre 26
Paloma Faria

- Endotoxina (é uma PAMP):

 Somente produzida por bactérias gram negativas!
Ações do LPS:
° Se liga a receptores específicos de macrófagos, linfócitos B estimulando liberação de
citocinas de fase aguda (IL-1, TNF-alfa, IL-6) e prostaglandinas.
° Estimula crescimento (mitogênico) das células B.
° Em baixas concentrações, estimula montagem das respostas protetoras, como febre,
vasodilatação e ativação das respostas inflamatória e imune.
° Em níveis altos pode: desencadear resposta sistêmica superpotente, resultando em choque e
morte; ativar a via alternativa do sistema complemento e a produção de anafilotoxinas (C3a,
C5a), contribuindo para vasodilatação e extravasamento dos vasos sanguíneos.
- Em combinação com TNF e IL-1 pode levar a hipotensão e ao choque.
° A coagulação intravascular disseminada (CID) também pode resultar em ativação das vias de
coagulação do sangue.

MECANISMOS DE PATOGÊNESE VIRAL

° Os vírus causam doenças quando atravessam as barreiras de proteção natural do corpo,

escapam do controle imune e matam as células de um tecido importante ou então
desencadeiam uma resposta inflamatória destruidora.
° Fatores de virulência: promovem a eficácia da replicação viral, a transmissão viral, o acesso e
adesão do vírus ao tecido-alvo ou a fuga do vírus das defesas do hospedeiro e da resolução
pelo sistema imune.

1) PASSOS BÁSICOS NA DOENÇA VIRAL

1) Aquisição (entrada no organismo)
° O acesso ao corpo pelo vírus ocorre por meio de fissuras na pele (cortes, injeções, mordidas)
ou através das membranas mucoepiteliais que revestem os orifícios (olhos, trato respiratório,
boca, genitália, TGI). A inalação é a via mais comum de infecção!
2) Início da infecção no sítio primário
° O vírus se replica em células que expressam receptores virais e possuem maquinário
biossintético apropriado. Pode permanecer no sítio primário ou se disseminar para outros
tecidos via corrente sanguínea (viremia), sistema mononuclear fagocitário e linfático ou via
neurônios.
° Viremia secundária: replicação do vírus em macrófagos, no revestimento endotelial dos
vasos sanguíneos ou no fígado, podendo aumentar a infecção.
3) Ativação da imunidade inata
4) Período de incubação (vírus é amplificado e pode disseminar para um sítio secundário)
° Pode evoluir sem sintomas (assintomático) ou produzir sintomas precoces não definidos
como febre, dor de cabeça, calafrios (quadro denominado pródromo). Esses sintomas podem
persistir durante a convalescença, enquanto o corpo repara os danos.
5) Replicação no tecido-alvo (causa sinais característicos da doença)
6) Respostas imunes que limitam e contribuem para a doença
7) Produção do vírus em um tecido liberando-o para outras pessoas (contágio)
8) Resolução (respostas antivirais inatas e imunes eliminam os vírus e as células que os
abrigam ou replicam) ou infecção persistente (doença crônica)
° Obs.: o vírus pode ter acesso ao SNC: (1) via corrente sanguínea; (2) pelas meninges ou
líquido cefalorraquidiano; (3) pela migração de macrófagos infectados; (4) pela infecção de
neurônios periféricos e sensoriais.
 Bloco Febre 27
Paloma Faria

2) PATOGÊNESE VIRAL
° A infecção viral de uma célula pode apresentar três consequências em potencial:

1) Falha da infecção (infecção abortiva) - os mutantes virais que causam infecções

abortivas não se multiplicam e, portanto, desaparecem.

2) Morte da célula (infecção lítica) - a replicação do vírus destrói a célula-alvo

- Inibição da síntese de macromoléculas celulares
- Produção de enzimas de degradação e proteínas tóxicas
- Acúmulo de componentes virais dentro da célula podendo romper a estrutura e o
funcionamento da célula ou romper lisossomos
- Rompimento do citoesqueleto
- Apoptose da célula infectada (limita a quantidade de vírus produzidos ao destruir a fábrica
viral, assim, muitos vírus codificam métodos para inibir a apoptose)
- Formação de síncícios: fusão das células da vizinhança em células gigantes multinucleadas,
permitindo que o vírus se espalhe de uma célula para outra e escape dos anticorpos.
- Corpos de inclusão: estruturas novas e passíveis de coloração que podem aparecer no
núcleo ou citoplasma; representam sítios de replicação viral ou acúmulo de capsídeos virais.
- Vacuolização, arredondamento das células, alterações histológicas não específicas.

3) Replicação sem morte da célula (infecção persistente) - o vírus pode ser liberado
suavemente da célula por exocitose ou brotamento a partir da membrana, resultando
em infecção persistente produtiva.
 As infecções persistentes podem ser:
- crônicas: não líticas, produtivas
- latentes: resulta da infecção com vírus de DNA de uma célula que restringe ou perde o
maquinário para a transcrição de todos os genes virais, ou seja, não ocorre síntese viral
- recorrentes
- imortalizantes (de transformação)  causada por vírus oncogênicos, que estimulam o
crescimento celular descontrolado (↑ mitoses = pode gerar câncer).
° Características das células transformadas: crescimento contínuo sem envelhecimento,
alterações na morfologia e no metabolismo celular, aumento do crescimento celular e do
transporte de açúcar, perda da inibição do crescimento por contato celular e habilidade de
crescerem em suspensão ou amontoadas para dentro de focos.
° Mecanismos de imortalização das células pelos vírus oncogênicos:
(1) Ativando ou fornecendo genes de estimulação do crescimento
(2) Removendo os mecanismos de interrupção inerentes que limitam a síntese do DNA e o
crescimento celular
(3) Evitando a apoptose
° As células imortalizadas tem mais probabilidade que as normais de acumular mutações ou
rearranjos cromossômicos que promovem o desenvolvimento de células tumorais.

° Célula não permissiva: pode não ter um receptor, uma via enzimática importante, um
ativador de transcrição, ou expressar um mecanismo antiviral que não permitirá a replicação de
um tipo ou cepa especial de vírus.
° Célula permissiva: fornece maquinário biossintético para dar suporte ao ciclo completo de
replicação do vírus.
° A replicação do vírus em uma célula semipermissiva pode ser muito ineficiente, ou a célula
pode suportar alguns passos da replicação viral.
 Bloco Febre 28
Paloma Faria

° A replicação do vírus pode iniciar alterações nas células que levam à citólise ou a alterações
na aparência, propriedades funcionais ou antigenicidade da célula.

 IMUNOPATOLOGIA
- Interferon e citocinas: sintomas sistêmicos semelhantes aos da gripe
- Respostas das células T: hipersensibilidade do tipo tardio
- Anticorpo: ativação do complemento, citotoxicidade celular, complexos imunes
- Outras respostas inflamatórias

PATOGÊNESE DAS DOENÇAS FÚNGICAS

° O principal meio de infectar o ser humano é a inalação de conídios (esporo assexual dos
fungos), que se converte em leveduras.
° Podem causar doenças alérgicas ou por neurotoxinas.

FATORES DE VIRULÊNCIA DOS FUNGOS

° Crescimento a 37 graus
° Dimorfismo térmico: habilidade em existir em formas morfogenéticas alternadas após
mudança de temperatura.
° Resistencia dos conídios à destruição fagocítica: a camada externa hidrofóbica dos conídios
tem propriedades antifagocíticas.
° Produção de urease: contribui para a patogenicidade.
° Produção de proteínas extracelulares: podem permitir a penetração de barreiras cutâneas e
mucosas, a neutralização parcial de defesas ativas do hospedeiro, a transmigração de
camadas endoteliais e a subsequente disseminação hematogênica, levando ao
estabelecimento da infecção em vários sítios anatômicos.
° Mimetismo molecular: produção de moléculas que são estrutura, antigênica e funcionalmente
semelhantes a moléculas do hospedeiro.
° Sobrevivência nos macrófagos: favorecida pela modulação do pH, captação de ferro e cálcio
e alteração da parede celular da levedura.
- Elevação do pH do fagossomo (após a ingestão do fungo): influencia o processamento de
antígenos dentro da célula e contribui para a sobrevivência do patógeno in vivo.
- Captação de ferro e cálcio: formam substancias que auxiliam na sobrevivência dentro do
fagolisossomo do macrófago.
- Alteração da composição da parede celular: substancias que auxiliam a proliferar dentro do
fagolisossomo e a destruir o fagócito, liberando leveduras capazes de infectar novos
macrófagos; substancias que também podem desencadear resposta inflamatória.
° Cápsula polissacarídea
° Mudanças fenotípicas
 Bloco Febre 29
Paloma Faria

GT6
FEBRE

1) Febre

° É a elevação da temperatura corporal decorrente do aumento da temperatura do termostato

hipotalâmico, que mantém sua temperatura habitual entre 37,0°C a 37,1°C.
 Os neurônios do hipotálamo anterior pré-óptico e posterior recebem dois tipos de sinais que
são integrados no centro termorregulador: dos nervos periféricos que transmitem informações
térmicas da pele; e da temperatura do sangue que irriga a região.

2) Temperatura corporal normal

° A temperatura corporal varia conforme a hora e o local de medição:

- Temperatura axilar normal: 36,6°C a 37,2°C.
° Processos fisiológicos que influenciam na temperatura corporal: envelhecimento, ciclo
menstrual, gravidez e exercício físico.
° A principal fonte de calor é a oxidação dos alimentos. Em repouso o fígado é o principal órgão
responsável e em exercício os músculos, sendo os calafrios (tremores musculares) uma
importante forma de produção de calor.
° O calor é eliminado do organismo por: radiação, condução, convecção e evaporação,
principalmente através da pele e dos pulmões.
° A perda de calor se faz principalmente pelo aporte sanguíneo da pele, através da
vasodilatação (aumenta a quantidade de sangue no tecido subcutâneo e a perda de calor) e da
sudorese. Já a vasoconstrição diminui o volume sanguíneo na pele e a perda de calor.
° Regulação da temperatura corporal pelo organismo:
- ambientes frios: ocorre aumento da produção de calor pelos tremores musculares (calafrios),
secreção de tireoxina (aumenta o metabolismo) e conservação do calor por vasoconstrição
periférica.
- ambientes quentes: ocorre inibição dos tremores musculares, vasodilatação cutânea e
sudorese.
 Bloco Febre 30
Paloma Faria

3) Mecanismos da febre

° Mecanismo adaptativo de benefício para o organismo, que estimula o sistema imune e

preserva a integridade da membrana celular.

° Estimulação do sistema imune  aumenta migração de neutrófilos, aumenta produção e

atividade (antiviral e antitumoral) do IFN, aumenta produção e recrutamento de células T e
desestimula o crescimento dos microrganismos.

° Na presença de patógenos ou seus componentes (LPS, ácido lipoteicóico), isto é, os

pirógenos exógenos, há estímulo da produção dos pirógenos endógenos (citocinas) pelos
macrófagos (IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN) e células T (TNF, IFN) que agem no endotélio
hipotalâmico induzindo a produção de prostaglandinas (PGE-2), que regulam o termostato para
cima, causando a febre.
Obs.: pirogênio => substancia que causa febre.
 A PGE-2 estimula a elevação de AMP cíclico pelas células gliais, induzindo a liberação de
neurotransmissores que alteram o ponto de ajuste hipotalâmico direta ou indiretamente.
 O endotélio hipotalâmico também apresenta receptores distintos para produtos microbianos,
os Toll-like, que também quando ativados resulta na produção de PGE-2 e febre.

° Atuação de antitérmicos:
- anti-inflamatórios não-esteróides => inibem a produção de prostaglandinas.
- glicocorticoides => inibem a produção de pirogênios endógenos pelos macrófagos.

° Temperatura axilar entre:

37,5°C e 38,4°C  febre discreta
38,5°C e 39°C  febre moderada
39°C e 40,5°C  febre elevada
Acima de 40,5°C  febre extrema ou hipertermia
Acima de 42°C  lesão irreversível dos tecidos orgânicos
 Bloco Febre 31
Paloma Faria

4) Manifestações clínicas da febre

° Durante a febre ocorre geração de calor por meio da ativação do:

- SNSimpático => responsável por: dilatação das pupilas, piloereção, aumento da pressão
arterial.
- SNMotor => responsável por aumento da frequência respiratória e calafrios.
° Também ocorre cefaléia, náusea, mal-estar, dores lombares e nos membros inferiores.
° Após pico (durante a segunda ou terceira horas) há queda da temperatura, vasodilatação
periférica, sudorese profusa, constrição das pupilas e diminuição acentuada da pressão arterial.
Pode haver perda do controle dos esfíncteres e ereção peniana.

5) Hipertermia

° É a elevação descontrolada da temperatura corporal sem o aumento do termostato

hipotalâmico podendo ser dada por exposição a calor exógeno ou produção de calor endógeno.
° Não envolve a presença de moléculas pirogênicas.
° Causas:
- internação (ambiente quente e esforço físico; insolação)
- medicamentosa
- maligna (problema genético)
° Na hipertermia ocorre aumento na produção de calor sem correspondente aumento na perda.
Na febre a termorregulação continua presente funcionando com temperaturas mais elevadas, o
que não acontece na hipertermia. Sendo assim, os antipiréticos, por agirem no termostato não
tem efeito na hipertermia.

Referência:
LÓPEZ, M.; LAURENTYS-MEDEIROS, J. Semiologia Médica – As bases do diagnóstico
clínico. 5ᵃ ed., 2004.