Resumo I unidade MAD

Sistema Imunológico

Introdução ao sistema imune e imunidade inata (Inespecífica)

A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um
número grande, mas limitado, de estímulos. É representada por barreiras
físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas solúveis,
presentes em todos os indivíduos, independentemente de contato prévio com
imunógenos ou agentes agressores.
 Mecanismos da imunidade inata: Leucócitos, moléculas solúveis,
fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, sistema
complemento.
o Como esses mecanismos são ativados? São ativados pelo
reconhecimento de estruturas moleculares de ocorrência ubíqua
em microorganismos, mas que não ocorrem na espécie humana.
 Essas moléculas são: Lipolissacarídeos (presentes em
bactérias gram negativa); resíduos de manose encontrados
na superfície de diversos patógenos; RNA de fita dupla
(PAMPs)

 Os padrões moleculares associados à patógenos ativam a imunidade

inata pela interação com receptores Toll-Like.
o Atuam na ativação do sist. Complemento e da fagocitose
o Presentes em macrófagos, neutrófilos e células dendríticas
o Atualmente existem 11 isoformas

Os leucócitos (glóbulos brancos) são as células efetoras da imunidade

inata.
 Células dendríticas: são células especializadas na captura e
apresentação de antígenos para os linfócitos. São atraídas e ativadas
por elementos da resposta inata e viabilizaram a sensibilização de
Linfócitos T (LT) da resposta imune adaptativa.
o Ponte entre a imunidade inata e a adaptativa.
o Residem em tecidos periféricos, como pele, fígado e intestino.
o DCs imaturas são especializados na captura e DCs maduras são
eficientes na apresentação aos LTs.
 Após o contato com os antígenos a DC migra pela corrente
sanguínea até os órgãos linfóides.
o Imaturas circulam pela corrente sanguínea, atingindo tecidos
periféricos, onde se tornam residentes.
o As DCs só se tornam maduras quando recebem sinais de
maturação e assim se ativam.
 o Primeiras células a chegar ao local inflamatório, antes mesmo
que os neutrófilos.
 Neutrófilos: Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos
para os tecidos atraídos por quimiocinas, como a IL-8, e são ativados
por diversos estímulos, como produtos bacterianos, proteínas do
complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas.
o Presença de receptores Toll-Like na sua superfície
 Após isso acontece a fagocitose do patógeno.
o Sofrem degranulação
 Processo referente a liberação de substancias tóxicas aos
patógenos (p. ex. catepsinas, gelatinases)
o NETs (Armadilhas extracelulares neutrofílicas): formação de
NETs (redes) que são fibras extracelulares, composta por
material dos grânulos e material nuclear. Essas NETs serão
responsáveis por “prender” o microrganismo e inativar algumas
proteínas microbianas;
 Macrófagos: forma tecidual de um monócito (também dão origem aos
células dendríticas mieloides). Os macrófagos são fagócitos eficientes,
engolfando patógenos e debris celulares (células mortas). Ao contrário
dos neutrófilos, os macrófagos podem permanecer no tecido por meses
a anos, atuando como verdadeiras sentinelas.

o Macrófagos ativados: secretam grandes quantidades de citocinas

e mediadores pro-inflamatórios, apresentam antígenos aos LTs e
estão envolvidos com a resposta imune celular
o Macrófagos de reparo tecidual: estimulam fibroblastos e
promovem deposição de matriz extracelular.
o Macrófagos reguladores: liberação de citocina antiinflamatória.
o Alguns microorganismos, como é o caso do patógeno da
tuberculose, são resistentes à ação microbicida e permanecem
ativados nos fagossomos de macrófagos por muito tempo.
o Participam do processo de apresentação de antígenos aos
linfócitos via moléculas de MHC
 Complexo de Histocompatibilidade Principal
  Conjunto de genes relacionados à apresentação de
patógenos. Elo inata e adquirida.

 Células Natural Killer (NK): São uma importante linha de defesa

inespecífica, reconhecendo e lisando células infectadas por vírus,
bactérias e protozoários, bem como células tumorais. Ademais, recrutam
neutrófilos e macrófagos, ativam DCs e linfócitos T e B.
o A expansão e a ativação das NKs são estimuladas pela IL15,
produzida por macrófagos, e pela IL-12, indutor potente da
produção de IFN-γ e ação citolítica.
 Uma vez ativadas, as NKs lisam células infectadas e
tumorais e secretam citocinas pro - inflamatórias (IL-1, IL-2
e principalmente IFN-γ)
o A citólise mediada pelas NKs ocorre pela ação das enzimas
perforinas, que criam poros na membrana das células-alvo, e
granzimas, que penetram nas células, desencadeando morte
celular por apoptose.
o Como acontece a ativação das células natural killer: Acontece por
meio da interação dos receptores de ativação / inibição com o
MHC classe I. Desse modo, a maioria das células normais do
hospedeiro apresenta o MHC I interagindo com o receptor de
inibição das NKs. Por outro lado, as células infectadas
apresentam uma expressam menor dessas moléculas, o que
resulta na ativação das NKs e lise da célula.
  Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos
o Mastócitos: os M. maduros se distribuem junto a vasos
sanguíneos em áreas de contato com o meio ambiente e
desempenham papel fundamental nas reações inflamatórias
agudas.
 Participa principalmente das respostas alérgicas,
desencadeando reação de hipersensibilidade.
 Os mediadores formados após ativação incluem o fator
ativador de plaquetas (PAF), derivados do ácido
araquidônico e uma série de citocinas. A liberação desses
mediadores induz a migração de células inflamatórias
(neutrófilos e macrófagos), aumento da permeabilidade
vascular, secreção de muco, aumento da motilidade
gastrintestinal e broncoconstrição, que constituem os sinais
e sintomas de alergia e anafilaxia.
o Basófilos: granulócitos produzidos na medula óssea.

o Eosinófilos: Os granulócitos eosinófilos são células importantes

no combate a infecções, sendo sua ação antiparasitária
(helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo. São
também importantes nas reações alérgicas e asma.

 Circulantes, encontrados em maior numero nas regiões

mucosas.
 Combatem infecções parasitárias por citotoxicidade
mediada por células dependentes de anticorpos, com
participação do receptor FcεRI (IgE).
 Uma vez ativados, os eosinófilos induzem inflamação,
mediante produção e liberação do conteúdo dos grânulos.
 Grânulos contém: proteína básica principal, proteína
catiônica eosinofílica, neurotoxina derivada de
eosinófilos e peroxidase eosinofílica, que têm
grande potencial citotóxico sobre parasitas, mas
também podem causar lesão tecidual
Fagositose: A fagocitose tem início pela ligação dos receptores de superfície
do fagócito ao patógeno, o qual, então, é internalizado em vesículas
denominadas fagossomos. No interior do fagócito, o fagossomo funde-se a
lisossomos, cujo conteúdo é liberado com a digestão e a eliminação do
patógeno.
Barreiras epiteliais
 Fatores físicos
o Epitélio estratificado: múltiplas camadas, aumentando a proteção
o Esfoliação: ato de limpeza remove a os microorganismos do
epit.Renovação constante da camada externa da pele.
o Coesão: Junções adesivas e oclusivas, tornando- o impermeável
o Queratinização e muco na membrana dificultando a adesão
 Fatores químicos
o Produção de sebo pelas glândulas sebáceas
 Presença de ácidos graxos insaturados, inibe crescimento
 Diminui o pH da pele – suor
 Perspiração contendo lisozima capaz de quebras as
ligações químicas da parede celular (peptídeoglicano)
 Fatores biológicos
o Presença de microbiota residente nos tecidos epiteliais,
dificultando o estabelecimento de patógenos pela competição.

Resposta Inflamatória Aguda

A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória,
um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares,
celulares e uma diversidade de substâncias solúveis.
o Dor; Calor; Rubor (vermelhidão); Tumor (edema); Perda de
função
É necessário ter um estimulo para inicio da inflamação, sendo que finalidade
desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a
recuperação tecidual local.
o Infecção
o Trauma mecânico
o Aumento da temperatura
 Queimadura
o Agentes químicos
o Radiação (ultravioleta – tomar sol sem protetor solar)
 Retarda o início da inflamação – a resposta
inflamatória não é imediata
o Isquemia (menos oxigênio, gerando lesão tecidual, o que
gera a inflamação
Com esses estímulos há a liberação de substâncias vasoativas, histamina e
serotina, liberadas por mastócitos e monócitos. Essa vasodilatação permite
uma maior permeabilidade capilar, aumentando o fluxo sanguíneo para o
tecido.
o Maior chegada de O2 no local danificado, favorecendo a
recuperação tecidual.
o O maior fluxo facilita a diluição de toxinas
o Calor, rubor e tumor: causados pelo aumento de plasma
sanguíneo no meio extracapilar.
o A vasodilatação também permite a chegada de
fibrinogênio, importante para o processo de
compartimentalização da inflamação.
Migração dos leucócitos, principalmente os neutrófilos para o tecido
lesionado.
 A migração de células circulantes para os tecidos, denominada
diapedese, é direcionada pela presença de um gradiente de substâncias
quimiotáticas no sítio inflamatório.
 Quando há vasodilatação, a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as
células circulantes colidem mais frequentemente com as células
endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de
se ligar aos leucócitos.
o Moléculas de adesão: Selectinas e integrinas, secretadas pelas
células endoteliais, facilitam o a marginação (Adesão leucócito-
endotélio)
 ICAM-1 e VCAM-1 (selectinas)
 Após reconhecimento de PAMPs ou DAMPs pelos receptores toll like, a célula própria
(macrófagos estimulado por patogeno p. ex.) irá produzir citocinas como TNF e IL-1
que irão estimular a expressão de selectinas na membrana, fazendo com que as células
de defesa, que antes passavam pelo fluxo de sangue sem alteração, passem a aderir
fracamente no endotélio. As células do sistema imune secretam ainda quimiocinas, que
vão permitir a ligação da integrina com o seu receptor no endotélio e irão alterar o
citoesqueleto da célula de modo que torne viável a diapedese, e atuação no sítio de
infecção.
o Substâncias da inflamação
 Vasodilatoras (histamina) e quimiotáticas
(recrutamento de novas células na lesão – ativação
de neutrófilos)
 Derivados do plasma
 Bradicinina – vasodilatação – pode causar
dor no local
 Sistema complemento – quimiotaxia
 Derivados de células
 Histamina – mastocitos
 Óxido nítrico – vasodilatador – macrófagos
 Citocinas e quimiocinas
o Macrófagos na inflamação
  M1 – clássica, fagocitar
 M2 – debridamento – remoção de células mortas

Tecidos e Órgãos Linfóides

Células tronco pluripotentes da medula óssea dão origem às células
progenitoras mieloides e linfoides. Os progenitores linfoides, por sua vez, dão
origem aos linfócitos T, B e células NK. As células que vão se diferenciar em
linfócitos T (LT) deixam a medula óssea e migram para o timo, onde ocorre
todo o processo de seleção e maturação. Apenas os linfócitos T maduros
deixam o timo e caem na circulação. As células, que vão se diferenciar em
linfócitos B (LB) permanece na medula óssea e, ao final de sua maturação,
deixam a medula e entram na circulação, migrando para os órgãos linfoides
secundários.
 Órgãos primários
o Medula óssea
o Timo
o Fígado fetal *
 Órgãos secundários
o Lindonodos
o Vasos linfáticos
o Baço
o MALT

Medula óssea: Principal função é a hematopoiese (geração de novas células

sanguíneas).
 Na vida adulta a medula óssea se encontra no osso do quadril,
vértebras, esterno e costelas.
 O fígado e Baço também podem realizar a hematopoiese, porém com
uma menor eficiência.
Timo: Localizado no mediastino superior anterior, próximo ao coração. A qual
serve para maturação dos linfócitos T.
 O tamanho do timo vai reduzindo com a idade. Regressão do tamanho,
com atrofiamento e substituição tecido muscular por adiposo.
As células progenitoras são transportadas do sangue para o timo e formam um
conjunto de células em multiplicação localizado no córtex. Dessa forma, o
córtex contém a maioria dos timócitos (linfócitos residentes no timo) imaturos
em proliferação. Entende que grande parte dos timócitos morre sem nunca
terem saído do timo, portanto ocorre um intenso processo de seleção das LTs.
 Barreira Hemato-tímica: barreira que impede o contato entre timócitos e
antígenos do sangue.
  Seleção de timócitos que respondem a MHC I e MHC II localizados no
córtex. (Seleção positiva)
o Caso reconheçam, essas células são direcionadas à medula.
 Proteínas de superfície CD4 e CD8 (aderidos à superfície no momento
da seleção positiva)
o Linfócitos T auxiliares possuem CD4+ na membrana
o Linfócitos T citotóxicos possuem CD8+ na sua membrana.
 Seleção negativa: Esse processo seria uma regulação da afinidade dos
receptores TCRs (Recep. do LT) com o MHC I e II. O intuito dessa
seleção é regular essa interação para que os LTs não ataquem as
células saudáveis.

Vasos Linfáticos: drenagem de liquido intersticial para evitar edemas. Linfa

 Circulação de linfa para análise nos linfonodos.
o Após essa checagem a linfa retorna à circulação sistêmica para
evitar a hipovolemia. (Ducto Linfático D / E)
Linfonodos: Ativação da resposta imune aos antígenos oriundos da linfa.
 Possui linfócitos T virgens na região paracortical. Ao entrar encontrados
com os Ags são ativados
 Possui linfócitos B de memória no folículo secundário.
Baço: Localizado no quadrando superior esquerdo do abdome.
 Maior acúmulo de tecido linfóide no organismo.
 Proteção contra germes encapsulados, o sist. Complemento não
consegue atuar.
 O fígado pode assumir a função do baço caso esteja ausente
MALT: Tecido linfóide associado à mucosa
 Agregados de tecido linfóide não encapsulado
 Trato gastrointestinal – GALT
 Conjuntiva – CALT
 As tonsilas apresentam MALT organizada (Anel de Waldeyer)

Imunidade Adaptativa (Específica ou Adquirida)

Origem das células da imunidade específica: Células tronco pluripotentes da
medula óssea dão origem às células progenitoras mieloides e linfóides. Os
progenitores linfóides, por sua vez, dão origem aos linfócitos T, B e células NK.
o LT – origem na medula óssea e maturação no Timo
o LB – origem e maturação na medula óssea
 o Curiosidade: o B veio da Bursa de Fabricios, local onde
se encontrou pela primeira vez esse linfócito.
o Ambos os linfócitos, após a seleção e maturação, caem na
circulação e se fixam nos órgãos linfóides secundários.
 Linfócitos B: Produzidos, durante a vida fetal, no fígado e durante a
fase adulta na medula óssea.
o Os LBs descartam o uso de APCs
 As moléculas responsáveis pelo reconhecimento de
antígenos nos LB são as imunoglobulinas de membrana,
IgM e IgD.
o Imunoglobulinas (Ig): constituídas por duas cadeias leves e duas
cadeias pesadas ligadas por ponte dissulfeto.
 Como se dá a especificidade dos anticorpos? A
especificidade de ligação ao antígeno é definida pela
porção variável (Fab) da molécula, constituída pela união
das regiões variáveis das cadeias leve e pesada da
imunoglobulina. O reconhecimento acontece na parte
variável e não constante da imoglobulina.
o O processo de combinação gênica de formação da parte variável
da imunoglobulina gera 1011 especificidades diferentes. Devido a
isso, com intuiro de restringir esse repertório, é feito um processo
de seleção positiva e seleção negativa das imunoglobulinas de
membrana.
 Seleção positiva: é uma forma de testar afinidade dos Igs
com os antígenos. Esse processo garante a sobrevivência
seletiva de LB produtores de anticorpos de afinidade
progressivamente maior.
 Seleção negativa: se reconhecem antígenos próprios com
alta afinidade sofrem apoptose ou passam por um
processo de edição.
o Imunidade Humoral: Os LBs são responsáveis pela imunidade
humoral que se caracteriza pela produção e liberação de
anticorpos capazes de neutralizar, ou até mesmo destruir, os
antígenos (Ag) contra os quais foram gerados.
 Para que haja essa resposta humoral os LBs precisam ser
ativados. Isso acontece quando o BCR (Igs de membrana
e duas cadeias pépticas) se ligam ao antígeno
apresentado pelas células fagocíticas.
 Cadeias peptídicas: IgAlfa e IgBeta, fazem o
processo de sinalização intracelular gerando
proliferação e diferenciação dos LBs.
 Esse processo de diferenciação e proliferação gera os
plasmócitos (LB ativados) altamente específicos ao
antígeno.
o Os LBs também funcionam como células apresentadoras de
antígenos, isso logo após de interiorizarem e processarem o Ag.
  Os peptídeos gerados pelo processamento são expressos
na membrana dos LB ligados às moléculas de MHC tipo 2,
para apresentação aos LTCD4+. Essa interação gera uma
cadeia de eventos que levam os LT auxiliares à expansão
clonal e produção de citocinas que estimulam ainda mais
a expansão e proliferação dos LBs.
o Resposta T dependente: é basicamente o processo de
estimulação clonal das LBs por meio dos LT auxiliares.
 Isso acontece devido à interação dos peptídeos de
membrana com moléculas MHC II
 Após processamento intracelular do Ag
 Após essa interação o Ag é exposto ao LT e esse estimula
a expansão do LB.
o Resposta primária: Entende-se como o primeiro contato com
um antígeno, por exposição natural ou vacinação, o que leva
ativação de LBs virgens, que se diferenciam em plasmocitos
produtores de anticorpos e em células de memória. No inicio da
resposta há um aumento exponencial nos níveis de anticorpos,
seguido de um fase de platô, após tem-se uma fase de declínio
no numero de anticorpos
 IgM >>>> IgG
o Resposta secundária: Devido as células de memória geradas
na resposta primaria, o segundo contato com o antígeno é mais
eficaz. Diferenças da primaria:
 a dose de antígeno necessária para induzir a resposta é
menor;
 a fase de latência é mais curta e a fase exponencial é
mais acentuada;
 a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos
níveis mais elevados;
 a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais
duradoura e a fase de declínio é mais lenta e persistente
 IgG >>> IgM
 Linfócitos T: As células pré-T entram no córtex tímico pelas artérias e
durante o processo de seleção e maturação migram em direção à
medula, de onde saem para a circulação.
o O processo de maturação dos LT envolve a expressão de um
receptor de células T (TCR) funcional e dos co-receptores CD4 +
e/ou CD8+.
o Os LTs só reconhecem antígenos processados, sendo
apresentado por moléculas de MHC na superfície de uma APC
(LB, células dendrítica, macrófagos).
o Receptores TCR: é formada por duas cadeias peptídicas da
superfamília das imuglobulinas, com uma região variável e outra
região constante.
 o Maturação dos LT: Os timócitos começam a expressar baixos
níveis de CD4 e CD8 na superfície, sendo, portanto, duplo-
positivos. Nesta fase, os timócitos migram em direção à medula
tímica e entram em contato com Ag próprios apresentados pelas
células epiteliais do estroma tímico. Apenas aqueles que se
ligam ao complexo MHC/Ag com afinidade adequada recebem
estimulo para sobreviver, processo denominado de seleção
positiva. Aqueles que não mostram afinidade compatível sofrem
apoptose por falta de estímulo.
 A interação com moléculas MHC I ou II determina a
diferenciação do timocito em LT CD8+ ou LT CD4+.
 Após o processo de seleção positiva, os timocitos
selecionados são apresentados a antigenos, por meio de
APCs extremamente eficientes. A interação adequada
entre o MHC do LT e o antígeno especifico é o processo
de seleção negativa.
o Linfócitos T Efetores:
 LT auxiliares (Th): responsáveis por orquestrar outras
células da resposta imune na erradicação patógenos e
são também muito importantes na ativação dos LB. CD4
 Th1: Produção de IL-2 que induz a proliferação de
LT citotóxico. Produção INF-gama, citocina
importante para ativação de macrófagos infectados.
 Th2: Produção IL-104, 5, 6, e IL-10, favorecendo a
produção de anticorpos. Associados com doenças
alérgicas e infecções por helmintos (pela ativação
de eosinofilos
 LT citotóxicos CD8: envolvidos principalmente nas
respostas antivirais e possuem também atividade
antitumoral. Após adesão às células alvo apresentando
um antígeno associado ao MHC e coestímulo adequado,
os LT CD8 proliferam e, em um encontro subsequente,
podem eliminar por citotoxicidade qualquer célula que
apresente esse antígeno especifico, independente da
presença de moléculas coestimulatórias. Ação das
perforinas, induzindo a apoptose da célula alvo.
 Fases da resposta imune adaptativa
o Captura e apresentação dos antígenos
 Fagocitose dos antígenos pelas APCs
 Apresentação dos peptídeos via MHCI e MHCII
o Reconhecimento do antígeno pelos linfócitos
 Interação do complexo MHC com receptor TCR do
linfócito, o que gera uma proliferação e diferenciação de T
e B.
o Ativação dos linfócitos T
 Expansão clonal e diferenciação
  Antígenos intracelulares
 Ativação dos LTCD4+ e LTCD8+
 Liberação de citocinas
 IL-2 como fator de crescimento para linfócitos
ativados promovendo expansão clonal
 Produção de células efetoras
 Migração para os locais de infecção
o Ativação de linfócito B
 Antígenos extracelulares
 Respondem a antígenos livres, apresentados por APCs ou
por sinais ativadores de LT auxiliares (CD4 +)
 Diferenciação em plasmócitos
 Neutralização de microorganismos
 Produção de células de memória
 Gera uma resposta secundaria mais rápida
o Eliminação do antígeno
 Imunidade humoral e Imunidade celular