MHC

HLA (antígeno leucocitário Humano) – O MHC CLASSE II

MHC é fundamental para a ativação do
As proteínas do MHC de classe II são
linfócito T. Os genes que codificam os
expressas em células dendríticas,
MHC são os mais polimórficos do genoma
macrófagos e linfócito B, a fim de
humano, ou seja, são os que mais
apresentar antígenos fagocitados e de
possuem variabilidade nas populações.
levar ao combate ao microrganismos
Os linfócitos T, tanto CD8 quanto CD4, extracelulares.
apenas reconhecem peptídeos associados
O genoma do MHC classe III codifica
ao MHC – I e ao MHC – II, sendo uma
algumas moléculas importantes no
propriedade chamada restrição ao MHC.
processo inflamatório, como os
Mais tarde, descobriu-se que os genes que
componentes do sistema complemento e
codificam essas proteínas encontram-se
fator B que leva a formação de TNF alfa,
no braço curto do cromossomo 6.
linfotoxina alfa e linfotoxina beta.
As proteínas Tapasina, TAP 1 e TAP2 são
Não apenas os macrófagos, células
codificadas no gene do MHC e possui
dendríticas e linfócitos B expressam MHC de
uma função importante no processamento
classe II. Algumas células, quando expostas
de antígenos.
ao fator de necrose tumoral alfa, tem a
Os genes do MHC de classe 1 e classe II capacidade de expressar MHC de classe II
codificam dois grupos de proteínas e apresentar antígenos para linfócitos T.
estruturalmente distintas, mas
O MHCII é expresso constitutivamente em
homólogas. Outros genes não
células apresentados de antígenos
polimórficos neste complexo codificam
(macrófago, células dendríticas maduras e
produtos importantes na resposta
linfócito B) pode ser regulado em alguns
imunológica, mas que não estão
casos (células epiteliais tímicas) – Antígenos
envolvidos na apresentação de antígenos
de fora das células, que foram fagocitadas.
como o sistema complemento e MHC III
Os genes do MHC são expressos de modo
codominante em cada indivíduo. Cada CÉLULAS APRESENTADORAS DE
pessoa expressa os genes de MHC de ANTÍGENOS
ambos os pais. A importância das variantes Células dendríticas: são as principais
de alelos e de codominância do MHC é células apresentadoras de antígenos,
aumentar a resistência da população possuindo MHC I e MHC II. Apresentadoras
contra patógenos, gerando um alto poder de antígenos profissionais.
de mutação sem aumentar o número de
Macrófagos: Expressam MHC II
moléculas de MHC.
Células B: Expressam MHC II
MHC CLASSE I
As proteínas de MHC de classe I são
expressas em todas as células nucleadas PROPIEDADES IMPORTANTES DAS
do nosso organismo,sendo importante MOLÉCULAS DE MHC
para apresentação de antígenos Cada molécula do MHC I e II consiste em
endógenos, intracelulares, como vírus, e uma fenda de ligação de peptídeo
de células tumorais e aos linfócitos extracelular, seguida de domínios
TCD8+ ou citotóxicos que tem a função de semelhantes a Ig e domínios
eliminar tais células. transmembranas e citoplasmáticas.
 MHC
Os resíduos de aminoácidos polimórficos das Não há descriminação entre peptídeos
moléculas do MHC estão localizados na próprios ou não-próprios pelo MHC.
fenda de ligação aos peptídeos e adjacentes
a ela.
Molécula MHC – I
As fendas de ligação aos peptídeos
antigênicos (no MHC de classe I, alfa 1 e
alfa 2, e no MHC de classe II, beta e alfa 1),
apresentam variabilidade e sofrem com os
polimorfismos. Contudo, o restante da
proteína do MHC que é constante e não é
polimórficas tem a sua importância, visto
que os domínios Ig interagem com as
proteínas CD4 e CD8.
As moléculas de MHC exibem ampla
especificidade para a ligação de
peptídeos, em contraste com a
especificidade fina do reconhecimento de
antígenos pelos linfócitos.
Cada molécula do MHC pode ligar-se a
muitos peptídeos diferentes. Entretanto,
cada molécula de MHC de classe I ou II
possui uma única fenda de ligação de
peptídeo, que se liga a um peptídeo de
cada vez.
Os peptídeos que se ligam às moléculas
do MHC compartilham características Heterodímero (formado por duas cadeias
estruturais semelhantes que promovem diferentes) que consiste em uma cadeia alfa
essa interação (Ex: tamanho do peptídeo e e uma cadeia beta, dois microglobulina, não
interação) é codificada pelo gene MHC, e um peptídeo.
Os resíduos de aminoácidos do peptídeo A expressão estável das moléculas de
que se ligam a moléculas do MHC são classe I na superfície células requer a
distintos daqueles que são reconhecidos presença de todos os 3 componentes do
pelo linfócito T. heterodímero, sendo necessário a
TCR e MHC possuem especificidade para presença de um peptídeo antigênico.
epítopos diferentes em um mesmo A fenda de ligação ao peptídeo é rígida,
antígeno. limitando o tamanho do peptídeo a ser
As moléculas do MHC adquirem sua carga apresentado, visto que essa fenda é formada
de peptídeos durante a biossíntese e apenas a uma cadeia (alfa)
montagem no interior das células O MHC de classe I expressa um domínio
Um número muito pequeno de complexos transmembrana e um domínio intracelular (o
de peptídeos – MHC é capaz de ativar domínio intracelular é carboxiterminal), sendo
linfócitos T específicos composto de uma cadeia alfa, c-alfa1, 2 e 3.
Além disso, possui uma porção que é
codificada, produzida fora do gene de MHC
 MHC
que é chamada de beta 2 microglobulina,
sendo uma globulina composta por folhas
betas. Na região Alfa 1, alf2 e beta 2 temos a
região mais polimórfica do MHC de classe
que é onde o peptídeo antigênico fica ligado.
A fim de que o MHC de classe 1 fique na
superfície, é necessário tanto da extremidade
alfa quanto da extremidade beta e do
peptídeo ancorado junto, se não tiver um
deles, a estrutura fica instável e não fique
parada na superfície.
B – Molécula MHC – II
Heterodímero que consiste em uma cadeia
alfa, uma cadeia beta e um peptídeo.
A expressão estável das moléculas de classe
II na superfície celular requer a presença de
todos os 3 componentes do heterodímero,
sem a presença de antígeno não há a
expressão estável de MHC de classe II.
Fenda de ligação ao antígeno é flexível:
Ampliando a diversidade de tamanhos do
peptídeo a ser apresentado, já que é
formado por duas cadeias individuais, alfa
e beta.
O MHC de Classe II com dois domínios
intracelulares carboxiterminais, a porção
transmembrana e extracelular, com as
cadeias alfa (sendo a cadeia alfa
composta por porção alfa 1 e alfa 2) e beta
(sendo a cadeia beta composta por
porção beta 1 e beta 2). A extremidade
mais polimórfica, de maior variabilidade
de ligação ao antígeno fica na região
amino terminal entre a beta 1 e a alfa 1.
Portanto, os antígenos ligados ao MHC se
localizam no sulco formado pela alfa 1 e
beta 1.
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
O CD4 se liga ao alfa 2 do MHC de classe
II durante a apresentação de antígenos.
Além disso, o antígeno se localiza entre a
porção alfa 1 e Beta 1, região variável.
Formando o primeiro sinal.
O MHC1 é reconhecido pelo TCD8, a
porção alfa 1 e Alfa 2, sendo a região
mais polimórfica. Na alfa 3, se liga o CD8.
Graças a essas mudanças, não há a
ligação do CD8 com o CD4.
Um fato importante: Os MHC´s só se ligam a
antígenos proteicos
MHC: RESTRIÇÃO AO PRÓPRIO
Os TCR reconhecem os nossos próprios
MHC. Quando temos MHC não próprio, os
linfócitos T não reconhecem, visto que o
MHC é restrito a um determinado linfócito T.
A resposta é montada de uma forma
monoclonal para determinado linfócito do
indivíduo.
FORMAS ALÉLICAS O GENE DO
MHC
 MHC
Os Loci que constituem o MHC são
altamente polimórficos, existindo muitas
formas alternativas de um gene ou alelo na
população, para cada lócus. Os genes dos
loci do MHC têm baixa taxa de crossing-over
e frequência de recombinação também é
baixa. Cada indivíduo possui um padrão de
MHC de acordo com os Loci.
A presença de múltiplos alelos de MHC na
população assegura que pelo menos alguns
indivíduos, em uma população, serão
capazes de reconhecer antígenos proteicos
produzidos praticamente por qualquer
microrganismo, reduzindo a possibilidade de
um único patógeno possa passar por todas
as defesas de todos os indivíduos de uma
população, visando a sobrevivência da
espécie.
PROCESSAMENTO IMUNE DE
ANTÍGENOS PROTEICOS
As células apresentadoras de antígenos
conseguem capturar e processar os
antígenos proteicos, apresentando aos
linfócitos T. As células apresentadoras de
antígenos apresentam tanto antígenos
fagocitados ou endocitados (exógenos),
extracelulares, através do MHC de classe
II aos linfócitos TCD4, e antígenos
proteicos intracelulares serão
apresentados através do MHC de classe I
aos linfócitos TCD8, antígenos
citosólicos, presentes no meio
intracelular.
A – Via do MHC1 – Processamento e
apresentação de antígenos proteicos
citosólicos (endógenos)
Todas as células nucleadas podem
expressar MHC de classe I. Ao a célula ser
infectada por um vírus, teremos a utilização
da maquinaria Biosintética da célula para
levar ao processamento e reprodução do
vírus, conseguindo fazer as suas cópias. O
vírus sintetiza e expressa algumas
proteínas. No citosol celular, temos a
presença de algumas proteínas, sendo
uma delas a ubiquitina (responsável por
sinalizar células que serão eliminadas)
que fará a marcação da proteína viral para
o proteassoma, iniciando o processo de
digestão das proteínas a serem
eliminadas, visto que há varias enzimas
que vão digerindo as proteínas marcadas,
liberando fragmentos, peptídeos
antigênicos.
Enquanto tudo isso está ocorrendo no citosol,
no retículo endoplasmático rugoso, temos a
síntese de proteínas codificadas pelos genes
de MHC, sendo uma delas o transportador
associado ao processamento de antígenos,
TAP. Além disso, outra proteína sintetizada é
a tapasina, que tem a função de prender o
MHC de classe I próximo ao TAP de forma a
aumentar as chances de encontro e ligação
do antígeno com o MHC de classe I. O MHC
não distingue antígenos próprios de não
próprios, daí a importância da tapasina.
Através do TAP, os peptídeos virais entram
no reticulo endoplasmático rugoso e se
associam ao MHC de classe I. O complexo
MHC I + peptídeo deixa o reticulo
endoplasmático rugoso em vesículas, de
modo que essas vesículas levem o MHC de
classe I à membrana celular, a fim de
expressá-las.
 MHC
Via do MHC II – Processamento e
apresentação de antígenos proteicos
degradados em lisossomas. (Exógenos)

A célula apresentadora de antígeno, por meio

de receptores que reconhecem o antígeno
proteico, inicia a fagocitose, formando uma
vesícula, ou fagossoma, ou vesícula
fagossómica. Vesículas lisossômicas se
fundem ao fagossoma, formando o
fagolisossoma, no qual teremos a liberação
de enzimas digestivas pelo qual teremos a
degradação do antígeno e do patógeno, uma
delas é a catepsina S, gerando peptídeos.
Ao mesmo tempo que ocorre isso no citosol,
no retículo endoplasmático rugoso, temos a
formação do MHC de classe II. No entanto,
uma proteína chamada cadeia invariante,
que é produzida junta como MHC de classe
II, e tem a função de bloquear a fenda de
ligação ao antígeno, protegendo a fenda a
fim de que esteja disponível para permitir a
associação dos peptídeos remanescentes do
fagolisossoma. O MHC de classe II + cadeia
invariante sai do reticulo endoplasmático
rugoso, passa pelo complexo de Golgi, no
qual o MHC vai ser glicosilado e dobrado,
saindo por vesículas no qual se fundirá com
o fagolisossoma. Em uma mesma vesícula,
teremos os peptídeos antigênicos e o MHC
de classe II, ainda bloqueados pela cadeia
invariante. A cadeia invariante é quebrada
pela enzima catepsina S, gerando um clip
que é deslocado pela ligação do antígeno,
permitindo um MHC II desbloqueado, que se
associará ao antígeno peptídico, formando o
complexo MHC II + peptídeo, que sairá da
vesícula por meio de outra, levando a fusão
da vesícula com o complexo na membrana
da APC.
A MHC só vai para a membrana se estiver
como antígeno.