Índice

Introdução……………………………………………………………………..4
Complexo de Histocompatibilidade………………………………………….5
Principais caraterísticas…………………………………………6
Classificação do MHC………………………………………….6
MHC classe I…………………………………………………………………..7

MHC classe II…………………………………………………………………8

Aspetos importantes do MHC……………………………………………….11

Conclusão……………………………………………………………………..13

Referências bibliográficas……………………………………………………14

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 Introdução

O complexo principal de histocompatibilidade, ou MHC, (do inglês major

histocompatibility complex) é uma grande região genômica ou família de
genes encontrada na maioria dos vertebrados. É a região mais densa de genes do
genoma dos mamíferos e possui importante papel no sistema imune, auto-imunidade e
no sucesso reprodutivo. As proteínas codificadas pelo MHC são expressas na superfície
das células de todos animais com mandíbula, e apresenta tanto antígenos próprios
(fragmentos de peptídeos da própria célula) e antígenos externos (fragmentos
de microorganismos invasores) para um tipo de leucócito chamado célula T que tem a
capacidade de matar ou coordenar a morte de patógenos, células infectadas ou com
função prejudicada.

Este trabalho tem como objetivo geral falar sobre um breve resumo histórico e
explicar de forma clara e simplificada como ocorre o complexo de histocompatibilidade
no nosso organismo. E tem como objetivos específicos demonstrar as classificações,
características, funcionalidade e eficácia do MHC.

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 COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDAE (MHC)

Resumo Histórico

É creditado o descobrimento desse conjunto gênico a Jean Dausset em 1954,

[1]
 estando localizado no braço curto do cromossomo 6, foi uma das primeiras regiões do
genoma humano totalmente sequenciada, devido ao grande interesse principalmente na
rejeição de transplantes (área médica) e na coevolução parasito\hospedeiro (biologia
evolutiva), com aproximadamente 4 megabases e 224 locos gênicos.

“Estudos de endocruzamento em camundongos mortraram que genes no MHC

também estavam envolvidos no contrôle tanto da respostas imune humoral como
resposta na mediada por células. Por exemplo, algumas linhagens de camundongos
podiam responder a um antígeno particular mas outras linhagens não e essas linhagens
diferiam somente em um ou mais genes do MHC. Estudos subsequentes mostraram que
existiam dois tipos de moléculas codificadas pelo MHC: Moléculas de classe I e de
classe II. Moléculas de classe I foram encontradas em todas a células nucleadas (não em
células vermelhas do sangue) enquanto que moléculas de classe II foram encontradas
somente nas células apresentadoras de antígenos (APCs), que incluem células
dendríticas, macrófagos, células B e alguns outros tipos.”[ CITATION May \l 2070 ]

“Somente após a descoberta de como o receptor de célula T (TCR) reconhece o

antígeno é que o papel dos genes de MHC na resposta imune foi compreendido.  Foi
demonstrado que o TCR reconhece peptídios antigênicos em associação com moléculas
de MHC.  Células T reconhecem porções de proteínas antigênicas que são ligadas
covalentemente a produtos dos genes de MHC. Células T citotóxicas (Tc) reconhecem
peptídios ligados a moléculas de MHC classe I e células T auxiliares (Th) reconhecem
peptídios ligados a moléculas de MHC classe II.  As estruturas tridimencionais das
moléculas de MHC e TCR foram determinadas por cristalografia de raios X de forma
que pudemos ter uma visão clara de como os produtos de genes de TCR, MHC e
antígeno interagem.”[ CITATION May \l 2070 ]

O sistema imune foi desenvolvido para combater a invasão de agentes estranhos

no indivíduo. É composto por uma cascata de reações extremamente complexas e por
vários constituintes (células, sinalizadores, etc). O componente mais importante desse
sistema é o Complexo Principal de Histocompatibilidade ou MHC, seu aspeto mais

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visível seja a sua extraordinária diversidade genética, que se originou devido às pressões
evolutivas que os microorganismos inferiram nos vertebrados com o passar do tempo.

A função do complexo principal de histocompatibilidade é codificar várias

proteínas recetoras transmembranas, que atuam no reconhecimento e na apresentação de
constituintes dos agentes estranhos, os antígenos. Esse grupo genético nos seres
humanos receberam a denominação de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA).

Principais Características

 Altamente Poligênicos;

 Altamente Polimórficos;

 Alelos co-dominantes;

 240 genes;

 3.600.000 pb;

 649 alelos – Locus A;

 1029 alelos – Locus B;

 350 alelos – Locus C;

 556 alelos – Locus DRB.

Classificação do MHC

1. MHC classe I;

2. MHC classe II;

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MHC classe I

Moléculas clássicas de histocompatibilidade. Expressas em quase todas as

células nucleadas dos vertebrados. Apresentação de peptídeos antigênicos aos
Linfócitos T CD8+ (Citotóxicos). Encontram-se mais próximos da região telomérica,
apresentam os antígenos que são microrganismos intracelulares ou endógenos. Elas
contêm:

-3 Domínios externos: α1, α2 e α3 (ao qual se liga CD8), cadeia longa.

Altamente polimórficos;

- Uma subunidade chamada β2-microglobulina, cadeia curta;

- Sítio de ligação para peptídeos de 8-10 aminoácidos.

Para cada molécula de classe I há certos aminoácidos que precisam estar em

locais determinados no peptídio para se ligar à molécula de MHC, essas regiões no
peptídio são chamadas de “regiões de ancoragem”.  No MHC há 6 genes que codificam
moléculas de classe I: HLA-A, HLA –B, HLA-C, HLA-E, HLA-F e HLA-G sendo
entre estas HLA-A, HLA –B e HLA-C as mais importantes e são as mais polimórficas.

A geração de peptídeos associados ao MHC classe I a partir de antígenos

exógenos ocorre em várias etapas:
1- Os peptídeos apresentados `as moléculas MHC classe I são derivados de
proteínas citosólicas. Essas proteínas podem ser: proteínas normais; antígenos
produzidos por células tumorais; produtos de fagocitose ou proteínas sintetizadas por
vírus que infetam as células.
2- O mecanismo para geração de peptídeos a partir de proteínas citosólicas é
principalmente através da proteassomos, mas podem haver outros mecanismos de
proteólise citoplasmática. Os proteassomos são grandes complexos enzimáticos com
ampla faixa de atividade proteolítica, mas que em geral não degradam as proteínas em
aminoácidos simples. As proteínas destinadas ao proteassoma são marcadas através da
ligação de várias moléculas de ubiquitina. Além disso algumas moléculas do MHC
classe I ligam-se a peptídeos gerados por enzimas proteolíticas do RE, como por
exemplo as sequências sinais.
3- Os peptídeos gerados no citosol são transportados para o RE através das
proteínas TAP (transportadoras associadas ao processamento de antígenos). O
transporte de peptídeos do citosol para o lúmen do RE requer gasto de energia (Figura
1).

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Figura 1: Desenho esquemático do processamento e apresentação de antígenos via MHC classe I.
Figura 1.1: MHC Classe I

4- Os peptídeos translocados para o RE ligam-se `as moléculas do MHC classe I que

estão associadas ao dímero TAP através da proteína tapasina. Após a entrada do
peptídeo no RE via TAP ele se liga na fenda da molécula classe I e o complexo é, então,
transportado para superfície celular. Esses complexos uma vez expressos podem ser
reconhecidos pelas células T CD8+.

5- Os peptídeos transportados para o RE ligam-se preferencialmente `as moléculas

MHC I porque elas estão inseridas no complexo TAP e as moléculas classe II estão
bloqueadas pelo li (cadeia invariável).

MHC classe II

Expressas em células APCs, como os linfócitos, os macrófagos e células

dendríticas. Apresentação de peptídeos antigênicos aos Linfócitos T CD4+ (Auxiliares).
Estão presentes na região centromérica apresentam os antígenos extracelulares ou
exógenos. Elas contêm:

- 2 domínios α e 2 domínios β

- Sítio de ligação em α1 e β1

As cadeias α e β têm tamanho aproximadamene igual. Ambas as cadeias têm quatro
regiões:

1- uma região citoplasmática contendo regiões de fosforilação e elementos de

ligação ao citoesqueleto;

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 2- uma região transmenbrana contendo aminoácidos hidrofóbicos pelos quais a
molécula é ancorada na membrana celular;
3- um domínio α2 altamente conservado e um domínio β2 altamente
conservado ao qual se liga CD4;
4- uma região de ligação a peptídio altamente polimórfica formada pelos
domínios α1 e β1.

No MHC há 5 loci que codificam moléculas de classe II, cada um deles

contendo um gene para uma cadeia α e pelo menos um gene para uma cadeia β. Os loci
são designados como HLA-DP, HLA –DQ, HLA-DR, HLA-DM, e HLA-DO. Dentre
esses, HLA-DP, HLA –DQ, e HLA-DR são os mais importantes e os mais polimórficos.

A geração de peptídeos associados ao MHC classe II a partir de antígenos

endocitados envolve várias etapas:

1- Captação de proteínas extracelulares por APCs e interiorização do antígeno

para compartimentos vesiculares.

2- Processamento das proteínas internalizadas que serão degradadas nos

endossomos e nos lisossomos para gerar peptídeos - Este processo é mediado por
protéases que possuem pH ácido ótimo. Proteínas citoplasmáticas podem
ocasionalmente entrar na via classe II, como resultado da via normal de renovação
celular ou através de proteínas sintetizadas por vírus.

3- Biossíntese e transporte das moléculas de MHC - Essas moléculas são

sintetizadas no RE e transportadas para o endossoma com uma proteína associada
designada cadeia invariável (li). Esta ligação com a cadeia invariável impede que as
moléculas do MHC classe II se liguem a peptídeos que se encontram no RE. Os dímeros
de classe II nascentes são instáveis e seu enovelamento e reunião são auxiliados pela
chapenonas localizadas no RE, tal como a calnexina.

4- Associação entre peptídeos processados e as moléculas do MHC II nas

vesículas - Dentro dos endossomas a li é removida das moléculas de MHC II pela ação
das enzimas proteolíticas que deixam somente uma sequência de 24 aminoácidos
(CLIP) associada ao MHC. A remoção posterior do CLIP é feita pela molécula HLA-
DM. Os peptídeos são, então, capazes de se ligar `as fendas das moléculas classe II
disponíveis (Figura 2).

5- Expressão dos complexos peptídeo-classe II na superfície das APCs - As

moléculas do MHC II são estabilizadas pela ligação aos peptídeos. Isto garante que só

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 os complexos peptídeo-MHC apropriadamente carregados sobreviverão tempo
suficiente para serem exibidos na superfície celular. Esses complexos uma vez
expressos na superfície das APCs são reconhecidos pelas células T CD4+.

Figura 2.1: MHC Classe II

Figura 2: Associação de peptídeos
e moléculas MHC classe II na via de
antígenos exógenos.

Características
Classe I Classe II
T citotóxicas T auxiliadoras
CD8 CD4
8 a 10 13 a 18
Aminoácidos Aminoácidos
3 cadeias α e 1 cadeia β₂ 2 cadeias α e 2 cadeias β
microglobulina
Todas as células Macrófagos, células dendríticas e células
B

ASPETOS IMPORTANTES DO MHC

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 Embora haja um alto grau de polimorfismo para uma espécie, um indivíduo tem
no máximo seis produtos diferentes de MHC de classe I e apenas um pouco mais de
produtos de MHC de classe II (considerando apenas os loci principais).

Cada molécula de MHC tem apenas um local de ligação. Os diferentes peptídeos

de uma determinada molécula de MHC podem se ligar todos ao mesmo local, mas
apenas um de cada vez. Como cada molécula de MHC pode se ligar a muitos peptídeos
diferentes, a ligação é denominada degenerada.

O polimorfismo MHC é determinado apenas na linha germinativa. Não existem

mecanismos de recombinação para gerar diversidade. As moléculas de MHC são ligadas
à membrana; o reconhecimento por células T requer contato célula-célula.

Os alelos para genes MHC são co-dominantes. Cada produto do gene MHC é
expresso na superfície celular de uma célula nucleada individual.

Um peptídeo deve se associar a um determinado MHC daquele indivíduo, caso

contrário, nenhuma resposta imune pode ocorrer. Esse é um nível de controle.

As células T maduras devem ter um recetor de células T que reconheça o

peptídeo associado ao MHC. Este é o segundo nível de controle, as citocinas
(especialmente o interferon-γ) aumentam o nível de expressão do MHC.

O polimorfismo no MHC é importante para a sobrevivência da espécie.

MHC e Reconhecimento Materno

Células do trofoblasto falham em expressar moléculas do MHC paterno.

Ausência de moléculas clássicas de MHC na superfície do trofoblasto, e o
reconhecimento de moléculas não clássicas de HLA-G representam ausência quase
completa de polimorfismos na sequência de nucleotídeos.

MHC e Reconhecimento Sexual

Os opostos se atraem!

- MHC similares: Maior dificuldade em engravidar e aborto espontâneo.

- Maior a variabilidade genética do MHC, mais eficiente serão os complexos

imunológicos da prole.

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 - MHC pode produzir moléculas muito semelhantes aos feromônios, fêmea pode
escolher o seu parceiro por meio do olfato, 66% das mulheres perderam interesse nos
homens após o primeiro beijo, isso carateriza a capacidade inconsciente de reconhecer
pela saliva a similaridade no sistema de defesa.

- Estudantes universitários: homens e mulheres preferiram odores com MHCs

diferentes dos seus.

Conclusão

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 Após uma exaustiva investigação, pude cumprir com todos os objetivos
propostos. Observei que componente mais importante do sistema imune é o Complexo
Principal de Histocompatibilidade ou MHC que tem como função codificar várias
proteínas recetoras, que atuam no reconhecimento e na apresentação de constituintes
dos agentes estranhos.

É de ressaltar que o grupo genético nos seres humanos receberam a

denominação de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA), e que o MHC classifica-se
em complexo de histocompatibilidade da classe 1 e da classe 2.

Moléculas de classe I foram encontradas em todas a células nucleadas (não em

células vermelhas do sangue) enquanto que moléculas de classe II foram encontradas
somente nas células apresentadoras de antígenos (APCs), que incluem células
dendríticas, macrófagos, células B e alguns outros tipos.

Referências bibliográficas

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Mayer, D., & Professor, E. (s.d.). COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) E
RECEPTORES DE CÉLULA T – PAPEL NAS RESPOSTAS IMUNES. University of South
Carolina School of Medine, Columbia, Estados Unidos.

Xavier, M. L. (s.d.). Obtido de http://www.usp.br/gmab/discip/zab1304/aula13.pdf

Dausset, Jean. "Complexo Principal de Histocompatibilidade". 1954

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