Breve revisão da visão integrada do sistema imunológico

Co-dominantes: posso ter MHC II com uma cadeia alfa da mãe e uma cadeia beta do pai, ou
vice-versa.

MHC III contém genes para outras proteínas envolvidas no sistema imunitário (proteínas
solúveis), como proteínas envolvidas no sistema complemento (C2, C4B, C4A).

Genes da cadeia alfa do MHC I: HLA-A, HLA-B, HLA-C.

Genes das cadeias beta e alfa para o MHC II: alelos DP, DQ e DR.

Entre indivíduos estas regiões do genoma são muito variáveis o que contribui para os
diferentes haplótipos.

Um fragmento (haplótipo) de gene recebemos da parte da mãe e outro da parte do pai.

MCH I são monómeros.
Conseguimos produzir 6 tipos de MHC I, três originados dos genes HLA da mãe: HLA-A,
HLA-B, HLA-C; e três originados dos genes HLA do pai: HLA-A, HLA-B, HLA-C.
Temos até 12 tipos de MHC II.

Heritabilidade do complexo HLA:

Pode haver recombinação de genes (crossing-overs) e há mistura da informação genética
que pode originar vários problemas no caso de transplante de órgãos.

Se todos os indivíduos tivessem o mesmo MHC, os indivíduos responderiam de forma

semelhante aos mesmo antígeno e, assim, as infeções iriam alastrar-se para toda a
população, o que iria resultar na morte desta população.
Deste modo, a redução do polimorfismo do MHC aumenta a predisposição a doenças.

Como se regula a expressão do MHC?

Há vírus q/ tem a capacidade de diminuir a expressão do MHC.

Os tipos de peptídeos a que o MHC I se pode ligar são:

A molécula de MHC I liga peptídeos com 8-10 aa;
Peptídeos de origem citosólica (de origem endógena ou de células infetadas por vírus).
Os peptídeos ligam-se ao MHC I devido à presença de determinados aminoácidos nas
regiões terminais.
- Ligação pouco específica.

Os tipos de peptídeos a que o MHC II se pode ligar são:

Liga peptídeos com 13-18 aa;
MHC I apresenta péptidos com 8-10 aa e o MHC II apresenta peptídos de tamanho superior
13-18aa
Degradação de proteínas proteolíticas que vão entrar nas células.
As moléculas de MHC I a ligação é específica pelos aminoácidos das extremidades do
peptídeo
Os MHC II envolvem a região central, e a ligação é por pontes de hidrogénio.

As proteínas são então digeridas à péptidos para se puderem associar ao MHC.

Se o péptido for endógeno vai ser processado pela via citosólica e apresentadas pelo MHC
I.
Se for exógeno é processado pela via endocítica e apresentada pelo MHC II.

O complexo de histocompatibilidade é fundamental para a ativação da resposta humoral

realizada pelos linfócitos T.

Como ocorre o processamento e apresentação de antígenos?

 As proteínas são digeridas para se associar ao MHC.
 Ocorre a ligação do péptido ao MHC no interior da célula. Por duas vias:
- Citosólica
- Endocítica
 Ocorre migração do complexo MHC-péptido até à superfície da célula
 Interação do complexo com um linfócito T.

☆ Via citosólica:
Uma proteína viral (intracelular) é produzida nos ribossomas. Posteriormente, esta proteína
vai ser degradada em pequenos péptidos nos proteossomas (onde ocorre a digestão das
proteínas em péptidos)
Os péptidos vão ser transportados para o retículo endoplasmático pela TAP.
No retículo endoplasmático dá-se o encontro do péptido com o MHC I (as cadeias α e β2-
microglobulina do MHC I também são produzidas e acopladas no retículo endoplasmático).
O complexo péptido-MHC I dirige-se ao aparelho de Golgi onde se associa a vesiculas que
vão migrar até à superfície da célula onde o complexo vai ser reconhecido pelas células
CD8+ , T citotóxicas.

Os péptidos apresentados pelo MHC I derivam de

proteínas existentes no citoplasma.
● Como é que a célula sabe que são aquelas as proteínas devem ser eliminadas pelo
proteossoma?
A partir de mecanismos de ubiquitinação, que se caracterizam pela marcação de
determinadas proteínas pela ubiquitina com o objetivo de serem reconhecidas e degradadas
por um proteossoma.
 Assim, a Ubiquitina é uma proteína que marca outras proteínas que devem ser destruídas
por um proteossoma.

Calnexina, calreticulina e tapasina promovem a ligação do péptido ao MHC I.

☆ Via endocítica:
Ocorre a passagem de proteínas exógenas para dentro da célula, por endocitose.
Depois, estas proteínas vão ser incorporadas no lisossoma, onde vai ocorrer a digestão da
proteína em péptidos.
Seguidamente, o endolisossoma funde-se com uma vesicula exocítica, o que resulta na
libertação da cadeia li (invariável) do dímero αβ.
A libertação da cadeia variável vai permitir que ocorra a ligação dos péptidos ao MHC II.
Assim, há ligação dos péptidos ao MHC II no endossoma e este complexo é transportado
até a superfície das células, onde vai ser apresentado às células CD4+, células T auxiliares.

● A cadeia invariável é importante. Porquê?

 Porque vai bloquear o acesso de ligação do MHC II, impedindo a ligação deste a outros
péptidos, nomeadamente os péptidos do MHC I.

Estas vias podem ocorrer ao mesmo tempo na célula.

Principais diferenças:
 O antígeno que vai ser apresentado na via citosólica é um antígeno intracelular, por
constituir uma proteína de origem citosólica. Nomeadamente, de origem viral.
 No caso dos péptidos apresentados pelo MHC II, estes têm origem exterior, logo a
proteína vai ter que entrar na célula por endocitose.

 A ligação do MHC I com os péptidos ocorre no retículo endoplasmático.

 O MHC II vai ser produzido no retículo endoplasmático e passa para o complexo de
Golgi, mas a ligação com os péptídos vai ocorrer no endossoma.

A localização no patógeno e sua apresentação determina o tipo de resposta imune

desenvolvida:
Encontro de células T virgens (naive) com as APC resulta na resposta imune primária.

Existem 3 tipos de moléculas APC (apresentadoras de antígenos)

 Células B
 Células dendríticas
- Têm células que expressam MHC I e MHC II.
 Macrófagos
- Para expressarem o MHC II tem que ser estimulados pelas citocinas.

O MHC II ao contrário do MHC I não é expresso em todas as células. A expressão do MHC

II pode ser induzida ou ser constitutiva (estar sempre expressa).

!!
Expressão induzida - no cado dos macrófagos na presença de citocinas devido a uma
infeção.
Expressão constitutiva – no caso dos linfócitos B e das células dendríticas a expressão do
MHC II é constitutiva. Esta expressão pode ainda ser aumentada nos linfócitos B quando há
a sua ativação.

Linfócitos T:
 capazes de reconhecer uma grande quantidade de antígenos/substâncias estranhas
diferentes.

A grande variedade dos linfócitos B e T deve-se ao processo de desenvolvimento destes

linfócitos.
O processo é semelhante para os linfócitos B e T
Primeiramente, temos células progenitoras linfoides que passam de estádio para pró-
linfócitos -> depois para pré-linfócitos -> depois para linfócitos imaturos -> linfócitos maduros

Os eventos de seleção positiva permitem que as células que produzem proteínas e

recetores de antígenos funcionais e os eventos de seleção negativa vão permitir que haja
em vários passos eliminação dos linfócitos que vão ser auto-reativos.
Todos os linfócitos vêm das células hematopoiéticas pluripotentes que dão origem a uma
célula progenitora linfoide comum. A diferenciação destas células em linfoides B ou T vai
depender das instruções recebidas pelos recetores da superfície das células que vão induzir
a produção de reguladores de transcrição específicos para as células B ou T.
No caso das células T, o Notch 1 e GATA3, por exemplo, são fatores importantes que vão
induzir a expressão de vários genes importantes no desenvolvimento das células T e dos
recetores TCR.

Processos de seleção (PONTOS DE CONTROLO):

Permitem que só continue o processo de amadurecimento do linfócito se até então houver
um processo de desenvolvimento eficaz.
Se os linfócitos tiverem a responder bem há a seleção positiva
No caso de o recetor reconhecer um antígeno próprio (é auto-reativo), ele vai ser eliminado
pela seleção negativa; ou os seus recetores são alterados, de modo a que deixe de existir
este reconhecimento.

Assim os eventos de seleção facilitam a sobrevivências de linfócitos potencialmente úteis e

elimina ou altera linfócitos auto-reativos.

Existe ainda um evento de deleção clonal que se caracteriza pela eliminação dos linfócitos T
que reconhecem com alta afinidade os antígenos próprios.

Maturação dos linfócitos T, dos marcadores CD e dos TCRs ocorre no timo.

Ordem dos estágios:

Células progenitoras dá-se logo um início de proliferação para que haja um grande número
de linfócitos. Os pró-T inicia-se a recombinação somática da cadeia beta.
Linfócitos pré-T já temos uma expressão do complexo pré-TCR que vai mediar uma nova
fase de proliferação e a iniciação da recombinação somática da cadeia alfa.
Nesta fase ainda o complexo pré-TCR vai dar início a transição de duplo-positivo em
positivo simples.

A tolerâncias central se dá nos órgãos linfoides principais: timo e medula óssea.

A tolerâncias periférica os linfócitos são eliminados por anergia, apoptose e supressão.

Polimorfismo das moléculas de MHC está associado a aceitação ou rejeição dos

transplantes.
Reconhecimento "sel/non-sefl"
Os eventos mais importantes durante o desenvolvimento dos linfócitos B são:
Ÿ Rearranjo e expressão dos genes da imunoglobulina de forma ordenada e precisa
Ÿ Seleção e proliferação de células B para controlo do pré-recetor dos antígenos
Ÿ A seleção do repertório das células B maduras.

Existem 3 principais processos: maturação, ativação e diferenciação.

Maturação: ocorre na medula óssea e caracteriza-se pelo desenvolvimento das células

progenitoras linfoides até linfócitos B maturos.

Ativação: os linfócitos B maturos naive (virgens) encontram o antígeno, sendo ativados.

Diferenciação: as células ativadas diferenciam-se em células B plasmáticas e de memória.

Fase independente do antígeno:

Primeiro há ligação dos pró-linfócitos as células do estoma, que ocorre através de moléculas
de adesão como VLA-4 e VCAM1L-1.

Isto vai fazer com que o pró-B interaja com o SCF (fator de célula de tronco) e esta
interação ativa o recetor (pré-BCR). Neste ponto a célula pró-B começa a diferenciar-se em
pré-B.

No desenvolvimento da célula pré-B deixa de ser necessário que as células estejam ligadas
ao estroma. Assim, a IL7 (isoleucina 7) é secretada pelas células do estroma e permite está
libertação (das células pré-B).

É de referir que apesar de as pré-B não necessitarem de estar em contacto com as células
do estroma, a isoleucina 7 continua a ser importante para o seu crescimento e maturação.

É também na fase de desenvolvimento das células pró e pré-B onde ocorre o rearranjo dos
genes da cadeia pesada.
E é na fase de desenvolvimento das células B imaturas que há rearranjo dos genes da
cadeia leve.

As diferentes linhagens de células B originam-se de diferentes células progenitoras.

É no baço que se dá o último desenvolvimento dos linfócitos B. As células B imaturas que
não são auto-reativas deixam a medula óssea e completam a maturação no baço antes de
migrarem para outros órgãos linfoides periféricos.

Desenvolvimento das células B

Na fase independente dos antígenos são geradas células B imunocompetentes que vão
expressar IgM e IgD e destas só 10% saem da medula e atingem a maturidade.

Na fase dependente dos antígenos, que ocorre nos órgãos linfoides periféricos, as células B
naive (virgens) morrem em poucos dias caso não encontrem o antígeno para que são
específicas e o apresentem às células T auxiliares (de ajuda).
Uma vez ativadas (pela ligação ao antígeno), as células B proliferam e as que têm IgE e
imunoglobulinas de alta afinidade diferenciam-se em células B de memória.

O processo de desenvolvimento das células B que resulta na produção das células

plasmáticas e das células B de memória, pode ser dividido em:
- Maturação
- Ativação
- Diferenciação

Fase de maturação:
Na maturação as células progenitoras linfoides da medula óssea sofrem sequência
ordenada de arranjos dos genes e de imunoglobulinas e há produção de recetores BCR.
Ainda nesta fase, e na medula óssea, há um processo de seleção negativa.
Assim, desenvolvem-se linfócitos B maduros.
Esta é uma fase de desenvolvimento dos linfócitos B que é independente do antígeno.

Ativação:
Depois há a ativação, em que os linfócitos B naive (virgens) migram para a corrente
sanguínea e linfoide, até aos órgãos linfoides periféricos, onde interagem com o antígeno.

Diferenciação:
Processo em que as células B ativadas se diferenciam em células plasmáticas B e células
de memória.

O desenvolvimento das células B ocorre no desenvolvimento fetal, e na medula óssea em

crianças e adultos.
O desenvolvimento de linfócitos ocorre em ambientes especializados e é regulado pelo
rearranjo somático dos genes do recetor antigénico.
Uma rede de células do estroma especializadas não-linfoides fornecem sinais através de
fatores de crescimento.

As células pluripontentes hematopoiéticas (CTH) dão origem à diferentes linhagens. As CTH

do fígado fetal e da medula óssea dão origem aos linfócitos B.
As CTH derivadas no fígado fetal originam principalmente um tipo de célula B denominada
célula B1, enquanto que as células CTH derivadas na medula óssea originam
principalmente as B2, que são a maioria das células B circulantes (células B foliculares-FO),
mas também um subgrupo de células B (células B da zona marginal-ZM).

Nota: As células B e T que são geradas no início da vida fetal possuem recetores de
antígenos menos variados.

Assim, o progenitor linfoide comum (PLC) dá origem a:

 Células B
 Células T
 Células NK
 Células dendríticas

O direcionamento para as linhagens B ou T dependem das instruções recebidas pelos

recetores que existem à superfície das células. Estas instruções fazem com que os fatores
de transcrição levem o PLC a assumir o destino na célula B ou T.

A maturação das células B a partir das células progenitoras que foram direcionadas para a
linhagem B ocorre antes do nascimento, no fígado fetal, e depois continua na nossa vida
principalmente na medula óssea.

• As células pró-B e pré-B- não produzem Ig, não respondem a antígenos. Ocorre rearranjo
do gene da cadeia pesada μ. Formação do pré-BCR.
• Células B Imaturas - após o estágio de células pré-B, cada célula B em desenvolvimento
rearranja, inicialmente, um gene da cadeia leve, k. Expressam IgM.
• Subgrupos distintos de células B desenvolvem-se a partir de diferentes progenitores.

No caso dos linfócitos B, o baço tem uma função importante, uma vez que a maioria dos
linfócitos B termina a sua maturação/desenvolvimento neste órgão.

Os Haptenos são moléculas com baixo peso molecular, que são reconhecidos, mas não
conseguem desenvolver uma resposta imune. Contudo, quando conjugamos o hapteno com
uma molécula carreadora como a ovalbumina, o hapteno passa a conseguir induzir a
resposta imune (passa a ser imunogénico).
Existem fatores que influenciam a imunogenicidade:
Quanto maior é o tamanho da molécula mais imunogénica ela pode ser.
Os antígenos que são mais complexos, são mais facilmente são reconhecidos, logo são
mais imunogénicos.
A capacidade de degradação dos antígenos influência a imunogenicidade, uma vez que a
substância por ser degradada é mais facilmente apresentada às células T auxiliares, e
assim, há maior facilidade em desenvolver uma resposta imune.
Fatores genéticos também podem influenciar, uma vez que há substâncias que conseguem
ser imunogénicos para umas espécies e para outras não.
A via de administração também pode influenciar a imunogenicidade.

Epítopos são regiões imunologicamente ativas de imunogenos.

Como as células B reconhecem os antígenos solúveis quando se ligam aos anticorpos,
presentes na membrana. Como as células B reconhecem os epítopos que estão em
solução, estes tendem a estar colocados em sítios acessíveis no imunogeno.

As propriedades específicas dos epítopos das células B estão relacionadas com a

localização e o formato.
A forma do epítopo e do anticorpo deve ser semelhante e complementar, para que haja a
ligação e o reconhecimento.
Os epítopos também devem estar acessíveis.
Podem ter aminoácidos sequências (com aa sequenciais) e não sequenciais.
Epítopos imuno-dominantes são epítopos que induzem uma resposta imune mais
prenunciada do que outros. isto pode estar relacionado com os aa que o constituem e a sua
exposição.

Os epítopos das células T não estão ligados diretamente às células T, mas sim aos MHCs.
os epítopos formam um complexo tri-molecular.
Os epítopos reconhecidos pelas células T costumam ser internos.

Recetores (sistema imune adaptativo) SIA e SII (sistema imune inato).

Recetores SII: os PRR (recetores de reconhecimento padrão) reconhecem motivos
estruturais amplos, que são altamente conservados dentro das espécies microbianas.
Recetores SIA: anticorpos e recetores das células T q vão reconhecer estruturas
moleculares que vão discriminar com alta especificidade os antígenos.

Dentro da imunidade adaptativa, temos duas vertentes, a vertente natural e artificial, que por
sua vez estão divididas em imunização passiva e ativa.

Imunização passiva - TRANSFERÊNCIA DE ANTICORPOS

Pode ser natural - quando há transferências placentária de anticorpos da mãe para o bebé;
Ou artificial - quando injetamos/introduzimos anticorpos de outros humanos ou animais para
desencadear uma resposta imune.
Nota: Também há passagem de anticorpos pela amamentação, daí a amamentação do
bebé ser tão importante.

A imunização ativa ocorre de forma natural devido a uma infeção, ou de forma artificial no
caso da vacinação.

Imunização passiva é uma proteção temporária contra infeções e em que há eliminação de

toxinas que pode ser obtida pela administração de um anticorpo. Devido a ser uma
imunização fornecida pelos anticorpos pudemos dizer que é uma imunidade humoral. Por
outras palavras, se é obtida proteção contra infeções pela transferência de soro, a
imunidade é fornecida pelos anticorpos circulantes e é chamada de imunidade humoral.

O tipo de imunização passiva artificial (por transferência do soro) não é comumente nem
amplamente utilizada (devido a relatos de respostas alérgicas a substâncias estranhas que
vêm no soro e pela designada "doença do soro"), sendo usada principalmente como
antivenenos/antídotos.
Nota: faz-se este tipo de imunização no caso de viajantes que vão para zonas onde vão
estar expostas a antígenos para os quais não têm defesas imunes.

A imunização passiva não permite uma resposta que vá desenvolver células de memória.

Passagem de anticorpos, para que consigamos responder a patógenos.

Vacinação é um tipo de imunidade ativa, é uma forma mais efetiva de controlar doenças
infeciosas e de conseguir criar células de memória.

A imunização ativa é uma indução deliberada de uma reposta imune adaptativa a um

patógeno pela injeção da vacina ou uma imunização induzida naturalmente pelo contacto
com o antígeno/patógeno.

A vacinação é muito eficiente, contudo não é 100% eficaz. Isto porque, há pessoas (poucas)
que não conseguem desenvolver uma resposta imune ao antígeno a que são expostas, não
ficando protegidas/imunes.
 Como funciona a imunidade grupo?
Na imunidade de grupo, quando quase todas as pessoas tão imunizadas, a doença espalha-
se muito pouco e não há quase contágio, continuando as pessoas saudáveis.
Quando existe uma doença que depende da transmissão humana e há imunidade de grupo
menor é % de um indivíduo não imunizado entrar em contacto com um indivíduo doente.
A introdução das vacinas foi um marco histórico para a saúde, que erradicou várias doenças
humanas.
A imunidade induzida por agente infecioso pode ser induzida de vários modos:
- A vacinação como era feita inicialmente pela indução de uma infeção leve deliberada pelo
contacto com patógeno não-modificado. Assim, haveria a formação de uma reposta imune,
que iria levar ao desenvolvimento de células de memória.

A Varíola foi a primeira doença a ser erradicada pela vacinação.

Poliomielite, dois tipos de vírus já foram erradicados, mas ainda há um tipo de vírus ativo.