Lourdes Maria XLIV
ATIVAÇÃO DOS
LINFÓCITOS T
receptores de células T (TCR)
O receptor de células T é uma molécula
encontrada na superfície das células T,
ou linfócitos T, responsável pelo
reconhecimento de fragmentos de
antígeno como peptídeos ligados a
moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC).
estrutura molecular e moléculas
acessórias:
é composto por duas cadeias proteicas:
TCR1: gama e delta
TCR2: alfa e beta
Ativação de linfócitos T:
1. Primeiro sinal para a ativação:
Ocorre quando o TCR reconhece a
ligação do antígeno com o MHC
2. Segundos sinais: representado
pelos coestimuladores
Quando a célula T virgem recebe esses
estímulos ela é ativada, se torna uma
célula efetora e se prolifera, o processo de
proliferação é chamado de expansão
clonal. Em que moléculas já específicas
para combater o antígeno estão se
proliferando
Precisam de moléculas que auxiliem na
transdução do sinal dentro do citoplasma,
tais como CD4 ou CD8, CD3 e CD28
(sinapse imunológica).
A seguir, as etapas do primeiro e segundo
sinal:
Reconhecimento do
antígeno:
Sempre o primeiro sinal. É esse processo
que vai garantir que haja uma resposta
específica para o antígeno. Além dos
peptídeos do antígeno presentes no MHC,
outras proteínas de superfície também
participam desse processo de ativação das
células T, isso inclui moléculas de adesão
que estabilizam a ligação da célula T com a
célula apresentadora de antígeno APC e os
coestimuladores.
As relações imunes mediadas pela célula T
CD4 são mediadas por antígenos proteicos
de microrganismos ingeridos pelas células
dendríticas ou por antígenos proteicos
solúveis administrados com coadjuvantes
(vacinas) que são capturados pelas células
dendríticas- ANTÍGENOS EXOGENOS. Esses
antígenos microbianos ou os solúveis são
internalizados dentro das vesículas das
células dendríticas, digeridos, e
apresentados em associação ao MHC
classe II para o linfócito TCD4
Já as respostas das células TCD8 são
induzidas por antígenos no citoplasma das
células –dendríticas, como por exemplo um
vírus que infectou essa célula -ANTÍGENOS
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ENDÓGENOS. E também por antígenos
ingeridos pelas células dendríticas que são
processados e acoplados, fazendo com que
adquiram característica de antígeno
endógeno para poder ser feita a
apresentação ao TCD8 (já que o T CD8
trabalha reconhecendo no MHC classe 1 a
apresentação de antígenos endógenos).
Esse último processo é chamado de
apresentação cruzada.
As células T efetoras diferenciadas podem
responder aos antígenos apresentados
por células diferentes das dendríticas,
como os macrófagos e os linfócitos B. Já as
células virgens precisam da apresentação
de uma célula dendrítica.
Moléculas acessórias:
São moléculas expressas nas APC’s-
células apresentadoras de antígeno, como
os macrófagos e células dendríticas- que
irão se ligar ao receptor na célula T e que
irão funcionar como um segundo estímulo
na ativação do linfócito T. N ausência
dessas moléculas acessórias as células T
entram num estado de não responsividade
(anergia) ou morrem por apoptose.
CD3 CD4 E CD8 são moléculas acessórias
transmembranicas responsáveis por emitir
segundos mensageiros bioquímicos a nível
intracelular quando são ativadas,
principalmente o CD3, pois é a molécula
com a maior molécula transmembranica. O
CD3 vai agir com enzimas que vão atuar na
fosforilação de substratos dentro do
citoplasma ativando enzimas que irão
formar fatores de transcrição nuclear, e
esses fatores vão migrar para o núcleo,
selecionarão seguimento gênicos dentro
do núcleo, e com esses segmentos gênicos
será mudado o comportamento da célula.
Esse processo citado é a TRANSUÇÃO DE
SINAL citada anteriormente: ‘’ Precisam de
moléculas que auxiliem na transdução do
sinal dentro do citoplasma, tais como CD4
ou CD8, CD3 e CD28 (sinapse
imunológica).’’
Transdução de sinal:
A partir do momento que um macrófago
ou uma célula dendrítica fagocita um
antígeno, ela digere dentro do Fagossoma
e seleciona alguns peptídeos desse
antígeno. Esses peptídeos selecionados vão
ligar-se ao MHC e ir para a superfície
celular para serem apresentados para o
linfócito. Essa ligação de peptídeo
antigênico com o MHC inicia a geração de
sinais intracelulares que vão caracterizar a
transdução de sinal.
A partir da sinapse estabelecida o CD3
muda de conformação na porção
citoplasmática, e isso vai alterar o
ambiente bioquímico de dentro do
citoplasma, fazendo com que ocorram o
processo de fosforilação de substratos, de
influxo de cálcio pra dentro do citoplasma
e a ativação de novas enzimas como a
Calmodulina – enzimas que formam os
fatores de transcrição nuclear. Com isso
são gerados os fatores de transdução
nucleares, esses fatores migram para o
núcleo e lá selecionam segmentos gênicos.
Um desses fatores de transcrição nuclear
vai selecionar o segmento gênico que
codifica a Il-2 e o receptor de Il-2 e fazer
com esse segmento gênico seja transcrito e
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traduzido: o resultado disso é a expressão
da citocina e do seu receptor. E a função
autócrina da IL-2 será induzir mitose
(expansão clonal da célula T específica)
Liberação das citocinas:
Os macrófagos e células dendríticas
produzem citocinas que participam da
ativação das células T. A principal citocina
liberada é a IL-12 que induz o
desenvolvimento de células T virgens em
células T efetoras e de memória.
A Il-2 é a citocina mais importante
produzidas pelas células T logo após a sua
ativação, frequentemente dentro de 2 a 4
horas depois do reconhecimento do
antígeno e dos coestimuladores. Ela é um
fator de crescimento de sobrevivência e
de diferenciação para os linfócitos T e
executa funções muito importantes na
manutenção das células T reguladoras. Os
receptores da il-2 são transitoriamente
expressados na ativação das células t
virgens e efetoras, mas as células t
reguladoras sempre expressam os
receptores da il-2. Essa citocina garante a
sobrevivência das células quando induz a
proteína antiapoptotica bcl-2, além disso
ela aumenta a produção de citocinas
efetoras como o interferon gama e IL-4
pelas células T. ela tem ação endócrina e
parácrina. O Interferon gama é
responsável por ativar macrófagos,
estimula a expressão de Complexo
maior de histocompatibilidade,
crescimento, maturação e
diferenciação de muitos tipos de
células, aumenta a atividade de células
NK, regula a resposta inflamatória,
potencializa outros interferons e
modula a atividade dos linfócitos ...
É a il-2 que é responsável pela expansão
clonal das células T específicas para o
antígeno
Coestimuladores
A via coestimuladora de ativação do
linfócito T mais conhecida envolve o
receptor de superfície da célula T, o CD28,
que se liga as moléculas coestimuladoras
B71 (CD80) e B72 (CD86) que são expressas
nas células dendríticas. Essa ligação entre o
linfócito T e a célula dendrítica por meio
das moléculas B e o receptor CD28
assegura que a resposta dos linfócitos T
sejam feitas no tempo correto e lugar
correto. As células B7 é presente nas
células dendríticas macrófagos e linfócitos.
São os antígenos e as citocinas (como o
interferon gama) que estimulam a
apresentação das moléculas B7 durante a
reposta da imunidade inata.
Os sinais do CD28 trabalham em
cooperação com o reconhecimento do
antígeno para iniciar as respostas das
células T virgens. O acoplamento do CD28
leva a ativação de diversas vias de
sinalização, algumas das quais amplificam
os sinais originados via complexo receptor
antígeno. O resultado dessas vias de
sinalização é a expressão elevada de
proteínas anti-apoptóticas que promovem
a sobrevivência das células T, a
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proliferação elevada das células T, a
produção das citocinas como a IL2 e a
diferenciação de células T virgens em
células efetoras e de memórias. Essas
células (efetoras e de memória)
previamente ativadas são menos
dependentes dessa coestimulação do que
as células virgens. Por exemplo, a célula T-
cd8 precisa dessa estimulação para
diferenciar-se em T-citotóxica, mas as
células T efetoras citotóxicas podem
destruir outras células mesmo que não
expressem esses coestimuladores ou
níveis baixos deles como níveis baixos de
B7. Com níveis baixos de B7, no lugar do
CD28 o ligante será o CTLA-4
O CD28 é provavelmente o coestimulador
mais importante. B7.1 e B7.2 são
encontradas em macrófagos, células
dendríticas e células B. A CTLA-4 é
homóloga da CD28, competindo pela
ligação com a B7.1 e a B7.2. A estimulação
da CD28 prolonga e aumenta a produção
de IL-2, que é responsável pela indução e
proliferação dos linfócitos T.
Células dendríticas ativam os linfócitos T
virgens (Naivi- linfócitos T que irão atuar
pela primeira vez)
Maturação dos
linfócitos no timo
Processo de seleção:
Seleção positiva: ocorre no córtex do
timo. Induz a sobrevivência de
linfócitos que tenham TCR capazes de
reconhecer moléculas de MHC próprio
– Restrição ao MHC.
Seleção negativa: Ocorre na medula do
timo. Induz a apoptose de linfócitos
capazes de reconhecer antígenos
próprios ligados ao MHC – Auto
tolerância
Após a seleção positiva e negativa, o
timócito CD4+ CD8+ se comprometerá
com apenas uma função, e com o
reconhecimento de apenas uma classe
de MHC.
Resumo:
Fagocitose inicial de Ag:
As células apresentadoras de antígenos
(APCs) são capazes de fagocitar
patógenos através do reconhecimento
de padrões moleculares associados à
patógenos (PAMPs), através dos
Receptores semelhantes à Toll (TLR).
A ligação do PAMP-TLR promove:
Recrutamento intracitoplasmático de
proteínas adaptadoras
Recrutamento de proteínas cinases
Ativação de fatores de transcrição
Ativação de genes relacionados à:
Expressão de citocinas inflamatórias,
quimiocinas, moléculas de adesão,
moléculas co-estimuladoras e citocinas
antivirais
Ag proteicos cruzam as barreiras epiteliais
ou entram na circulação sanguínea
Células dendríticas imaturas capturam os Ag
nos tecidos ou no baço
Células dendríticas migram para os
linfonodos ou permanecem no baço, onde
amadurecem e se alojam na zona de células
T, atraídas por quimiocinas
As células dendríticas apresentam os Ag
fagocitados e fragmentados através do MHC,
e expressam co-estimuladores que fornecem
segundos sinais para os linfócitos T
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Homeostasia da Resposta
por Células T
A erradicação do Ag promove a morte
de células efetoras
Conforme o Ag é eliminado, os
linfócitos T efetores são privados de
estímulos para sobrevivência, gerados
tanto pelo encontro com o Ag, como
também pelas moléculas co-
estimuladoras e citocinas produzidas
pela reação inflamatória.
Diferenciação dos
Linfócitos T auxiliares
Os linfócitos T CD4+ (Th0) ativados
podem se diferenciar em:
Th1: ativa macrófagos infectados por
patógenos intracelulares
Th2: favorece a produção de
anticorpos
Th17: potente indutora da inflamação,
e antagonista de Th1 e Th2
Th0
E eles são plásticos, o Th1 pode voltar
a ser Th0 e depois se transformar em
Th17 por exemplo.
Diferenciação dos
Linfócitos T citotóxicos
A ativação de linfócitos T CD8+ requer o
reconhecimento do Ag (via MHC classe
I), e segundos sinais, que são dados por
células dendríticas e por linfócitos T
helper.
Para que as células dendríticas
apresentem Ag fagocitados via MHC
classe I, é necessário que células
infectadas sejam fagocitadas por
células dendríticas, e ocorra
apresentação cruzada de Ag (priming
cruzada).
Importante:
Durante a ativação do linfócito TCD8, o
antígeno apresentado para ele através
do MHC classe um, já será o antígeno
da apresentação cruzada. Um antígeno
exógeno que por ter sido internalizado
por uma célula dendrítica (APC) ficou
com característica de endógeno. Esse
mesmo antígeno também será
apresentado para os linfócitos TCD4.
Foi citada aqui a célula dendrítica, pois
os linfócitos NAIVI são ativados
principalmente pelas células
dendríticas, as outras APC’s atuam em
linfócitos já maduros.
(uma APC terá tanto MHC classe I
quanto MHC classe II em sua célula,
justamente por isso que será possível
fazer a apresentação cruzada)