CIRCULAÇÃO DE LEUCÓCITOS E MIGRAÇÃO PARA

OS TECIDOS
A movimentação constante e regulada dos componentes celulares através do
sangue para os tecidos e a volta para o sangue é uma propriedade única do
sistema imune, que tem três funções principais:
 Distribuição de leucócitos da linhagem mieloide a partir da circulação até
os tecidos, sítios de infecção ou lesão, onde as células eliminam os
patógenos, removem tecidos mortos e reparam os danos.
 Distribuição de linfócitos após a sua maturação para os órgãos linfoides
secundários, onde ocorre o reconhecimento de antígenos, a proliferação
e a diferenciação em linfócitos efetores e de memória.
 Distribuição de linfócitos efetores para os sítios de infecção em qualquer
tecido, onde realizam suas funções.

Devido a disseminação das células imunes, uma resposta pode ser iniciada em
um local, mas pode estar ativada em locais distantes, deixando claro que a
imunidade é tanto local quanto sistêmica.
É denominado de homing leucocitário a migração de um leucócito da
circulação em direção a um tecido em particular, sítio de infecção ou a uma
lesão, e o processo geral de migração aos tecidos é chamado de migração ou
recrutamento.
A habilidade dos linfócitos de chegarem repetidamente aos órgãos linfoides
secundários, residir transientemente nesses locais e retornarem ao sangue é
denominada recirculação.
O recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas para sítios de infecção e
lesões é parte fundamental da inflamação. A inflamação é desencadeada pelo
reconhecimento de microrganismos e células danificadas durante as respostas
imunes inatas, sendo aprimorada e prolongada durante as respostas imunes
adaptativas.
A resposta inflamatória direciona as células e alerta de defesa para os locais
onde os agentes agressores precisam ser combatidos. Esse processo também
pode causar danos teciduais e está relacionado a diversas doenças graves.
VISÃO GERAL DA MIGRAÇÃO DE LEUCOCITOS
O homing e o recrutamento de leucócitos para os diferentes tecidos são
controlados por alguns princípios gerais.
 Os linfócitos naive migram continuamente para os tecidos linfoides
secundários, enquanto os linfócitos previamente ativados pelo antígeno
e os leucócitos mieloides, chegam aos tecidos onde há infecção. Os
linfócitos de memória migram para os órgãos linfoides e tecidos de
mucosa.
 O homing e o recrutamento de leucócitos requer a adesão do leucócito
ao revestimento endotelial das vênulas pós--capilares, um processo que
envolve moléculas presentes na superfície tanto dos leucócitos
(moléculas de adesão e receptores de quimiocinas) quanto das células
endoteliais (moléculas de adesão e quimiocinas).
 Nas infecções e tecidos danificados, as células endoteliais são ativadas
por citocinas liberadas pelas células sentinelas teciduais. Isso leva a um
aumento na expressão de moléculas de adesão e quimiocinas e seus
receptores. Como resultado, há um aumento na adesão entre células
endoteliais e leucócitos mieloides e linfócitos circulantes previamente
ativados
 Pelo fato de os microrganismos e tecidos necróticos induzirem a
expressão de moléculas que medeiam a adesão leucócito-endotélio, os
leucócitos efetores migram através do endotélio, principalmente, quando
e onde são necessários.
O processo básico envolvido na migração dos leucócitos para os tecidos é o
mesmo para os diferentes tipos de leucócitos que chegam a diferentes tipos de
tecidos, embora as quimiocinas específicas e as listas de adesão variam de tal
forma que isso resulta em diferentes sítios de migração para diferentes tipos de
celulares.
MOLECULAS DE ADESÃO
A adesão dos leucócitos às células endoteliais é mediada por selectinas,
integrinas e seus ligantes. A expressão dessas moléculas varia nos diferentes
tipos de leucócitos e em vasos sanguíneos de diferentes localizações.
Família Molécula Distribuição Ligante
Selectina P-Selectina Endotélio ativado por Sialil Lewis X em PSGL-1 e
(CD62P) histamina ou trombina outras glicoproteínas;
neutrófilos, monócitos,
células T (efetora, de
memória)
E-Selectina Endotélio ativado por Sialil Lewis X (p. ex., CLA-
(CD62E) citocinas (TNF, IL-1) 1) em glicoproteínas;
neutrófilos, monócitos,
células T (efetora, de
memória)
L-Selectina Neutrófilos, monócitos, Sialil Lewis X/PNAd em
(CD62L) células T (naive e de GlyCAM-1, CD34,
memória central), MadCAM-1, outros;
células B (naive) endotélio (HEV)
Integrina LFA-1 Neutrófilos, monócitos, ICAM-1 (CD54), ICAM-2
(CD11aCD18) células T (naive, efetora (CD102); endotélio
e de memória), células (regulado positivamente
B (naive) quando ativado por
citocina)
Mac-1 Neutrófilos, monócitos e ICAM-1 (CD54), ICAM-2
(CD11bCD18) células dendríticas (CD102); endotélio
(regulado positivamente
quando ativado por
citocina)
VLA-4 Monócitos, células T VCAM-1 (CD106); endotélio
(CD49aCD29) (naive, efetora e de (regulado positivamente
memória) quando ativado por
citocina)
α4β7 Monócitos e células T VCAM-1 (CD106),
(CD49dCD29) (em homing para o MadCAM-1; endotélio
intestino, naive, intestinal e tecidos linfoides
efetoras, de memória), associados ao intestino
células B (em homing
para o intestino)

 SELECTINAS E LIGANTES DE SELECTINAS

As selectinas são moléculas de adesão presentes na membrana
plasmática que promovem a adesão inicial de baixa afinidade entre os
leucócitos circulantes e as células endoteliais nas vênulas pós-capilares.
Elas possuem domínios extracelulares semelhantes às lectinas tipo
C, que se ligam a estruturas de carboidratos de forma dependente de
 cálcio. Tanto as selectinas quanto seus ligantes são expressos em
leucócitos e células endoteliais.
As células endoteliais possuem dois tipos de selectinas: P-selectina
(CD62P) e E-selectina (CD62E).
A P-selectina é armazenada nos grânulos citoplasmáticos e é
rapidamente transportada para a superfície luminal em resposta à
histamina e à trombina.
A E-selectina é sintetizada e expressa na superfície das células
endoteliais em resposta às citocinas IL-1 e TNF, produzidas por células
sentinelas em resposta à infecção. A expressão da E-selectina também
pode ser estimulada por produtos microbianos, como o LPS.
Os ligantes das células endoteliais E-selectina e P-selectina são
carboidratos complexos sialilados pertencentes à família das moléculas
do grupo sanguíneo Lewis X ou Lewis A. Esses carboidratos estão
presentes em glicoproteínas de superfície de granulócitos, monócitos e
células T efetoras ativadas e de memória. A estrutura mais conhecida é
o tetrassacarídeo sialil Lewis X. A glicoproteína ligante de P-selectina 1
(PSGL-1) é modificada para apresentar o sialil Lewis X, sendo o
principal ligante para P-selectina. Várias moléculas diferentes, incluindo
PSGL-1, E-selectin ligand-1 e alguns glicolipídeos, podem apresentar os
carboidratos ligantes para E-selectina.
A L-selectina é uma terceira selectina expressa em leucócitos, não
em células endoteliais. Seus ligantes são sialomucinas nas células
endoteliais, cuja expressão é aumentada pela ativação das células por
citocinas.A L-selectina dos neutrófilos promove a adesão dessas células
às células endoteliais ativadas por citocinas inflamatórias.
Na imunidade adaptativa, a L-selectina é necessária para a entrada
de linfócitos T e B naive nos linfonodos através de vasos sanguíneos
especializados chamados vênulas de endotélio alto (HEV). Os ligantes
de sialomucinas nas HEVs, que se ligam à L-selectina nos linfócitos
naive, são chamados adressinas de nodo periférico (PNAd). Os
leucócitos expressam L-selectina, assim como os ligantes de P-selectina
e E-selectina, facilitando as interações com as células endoteliais.
 INTEGRINAS E LIGANTES DE INTEGRINAS
As integrinas são proteínas de superfície celular que medeiam a
adesão entre células ou entre células e matriz extracelular, através de
interações específicas com vários ligantes.
Elas consistem em mais de 30 tipos diferentes de heterodímeros,
compostos por cadeias α e β. As cabeças globulares extracelulares das
integrinas se ligam aos ligantes, enquanto os domínios citoplasmáticos
interagem com componentes do citoesqueleto.
Essas proteínas desempenham um papel importante na integração
de sinais extracelulares com a motilidade celular, mudanças de forma e
respostas fagocíticas. Além das funções adesivas, as integrinas também
traduzem sinais de ativação em diversos tipos celulares.
No sistema imune, duas importantes integrinas expressas nos
leucócitos são o LFA-1 (αLβ2) e o VLA-4 (α4β1).O LFA-1 se liga à
molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), expressa em células
endoteliais ativadas e outros tipos celulares. O VLA-4 se liga à VCAM-1,
presente em células endoteliais ativadas em certos tecidos.
Outras integrinas, como Mac-1 e α4β7, também desempenham
papéis importantes nas respostas imunes. O Mac-1 medeia a adesão ao
endotélio e atua como receptor do complemento. A α4β7 é expressa em
linfócitos que chegam à mucosa intestinal e se liga à MadCAM-1. A
αEβ7 se liga à E-caderina e é expressa em células T e células
dendríticas encontradas nas camadas epiteliais das mucosas.
As integrinas respondem aos sinais intracelulares desencadeados
pela ligação de quimiocinas aos seus receptores e pela ligação de
antígenos aos receptores antigênicos. Esses sinais levam a alterações
conformacionais nas integrinas, aumentando sua afinidade pelos
ligantes.
No estado de baixa afinidade, as cabeças globulares das integrinas
estão próximas à membrana plasmática, mas em resposta aos sinais
intracelulares, as cabeças globulares se afastam da membrana,
interagindo mais efetivamente com os ligantes. Esse processo é
chamado de "sinal de dentro para fora".
Além disso, as quimiocinas também induzem o agrupamento das
integrinas na superfície dos leucócitos, aumentando a concentração
local de integrinas nos locais de interação com as células endoteliais.
Isso resulta em um aumento global da força das interações entre os
leucócitos e o endotélio mediado pelas integrinas.
 QUIMIOCINAS E RECEPTORES DE QUIMIOCINAS
As quimiocinas são uma família de citocinas estruturalmente homólogas que
estimulam o movimento dos leucócitos e regulam sua migração dos vasos
sanguíneos para os tecidos.
Elas desempenham um papel importante na organização dos tecidos linfoides
e possuem diversas funções na imunidade inata e adaptativa. Quimiocinas são
citocinas quimiotáticas que coordenam processos inflamatórios e resposta
imune.
QUIMIOCINA NOME RECEPTOR DA PRINCIPAL FUNÇÃO
ORIGINAL QUIMIOCINA
Quimiocinas CC
CCL2 MCP-1 CCR2 Recrutamento de diversos leucócitos
CCL3 MIP-1α CCR1, CCR5 Recrutamento de diversos leucócitos
CCL4 MIP-1β CCR5 Recrutamento de células T, células
dendríticas, monócitos e NK; correceptor para
o HIV
CCL5 RANTES CCR1, CCR3, Recrutamento de diversos leucócitos
CCR5
CCL11 Eotaxina CCR3 Recrutamento de eosinófilos, basófilos e Th2
CCL17 TARC CCR4 Recrutamento de células T
CCL19 MIP-3β/ELC CCR7 Migração de células T e células dendríticas
para as zonas parafoliculares dos linfonodos
CCL21 SLC CCR7 Migração de células T e células dendríticas
para as zonas parafoliculares dos linfonodos
CCL22 MDC CCR4 Recrutamento de células NK e células T
CCL25 TECK CCR9 Recrutamento de linfócitos para o intestino
CCL27 CTACK CCR10 Recrutamento de células T para a pele
Quimiocinas CXC
CXCL1 GROα CXCR2 Recrutamento de neutrófilos
CXCL8 IL-8 CXCR1, CXCR2 Recrutamento de neutrófilos
CXCL9 Mig CXCR3 Recrutamento de células T efetoras
CXCL10 IP-10 CXCR3 Recrutamento de células T efetoras
CXCL12 SDF1 CXCR4 Migração de células B para os linfonodos;
migração de células plasmáticas para a
medula óssea
CXCL13 BCA-1 CXCR5 Migração de células B para os linfonodos e
para os folículos; migração das células T
auxiliares foliculares para os folículos
CXCL1 GROα CXCR2 Recrutamento de neutrófilos
CXCL8 IL-8 CXCR1, CXCR2 Recrutamento de neutrófilos
Quimiocinas C
XCL1 Linfotactina XCR1 Recrutamento de célula T e célula NK
Quimiocinas CX3C
CX3CL1 Fractalcina CX3CR1 Recrutamento de células T, células NK e
monócitos
 ESTRUTURA, PRODUÇÃO E RECEPTORES DE QUIMIOCINAS
As quimiocinas são uma família de citocinas que possuem duas
alças dissulfeto internas e desempenham um papel crucial na regulação
da migração dos leucócitos dos vasos sanguíneos para os tecidos.
Existem 47 quimiocinas humanas, classificadas em quatro famílias com
base na posição e número de resíduos de cisteína conservados.
As quimiocinas são divididas em duas principais famílias: as
quimiocinas CC, onde os dois resíduos de cisteína estão adjacentes, e
as quimiocinas CXC, onde esses resíduos estão separados por um
aminoácido. Essa diferença estrutural influencia a organização em
subfamílias e grupos gênicos distintos. Algumas quimiocinas têm uma
única cisteína (família C) ou duas cisteínas separadas por três
aminoácidos (CX3C).
Existem duas variações estruturais das quimiocinas CXC, algumas
que possuem a sequência de aminoácidos ácido glutâmico-leucina-
arginina (denominados motivos ELR) antes da primeira cisteína do
motivo CXC, e outras que não possuem o motivo ELR.
Apenas as quimiocinas CXC com o motivo ELR favorecem a
migração de neutrófilos, enquanto as outras quimiocinas CXC e as
quimiocinas CC atuam em monócitos, linfócitos e outros leucócitos.
As quimiocinas foram originalmente nomeadas com base em seu
modo de identificação e nas respostas que desencadeiam, mas uma
nomenclatura padrão foi adotada, utilizando os nomes dos receptores
aos quais as quimiocinas se ligam.
 As quimiocinas CC e CXC são produzidas por diferentes tipos de
células, incluindo leucócitos, células endoteliais, células epiteliais,
macrófagos residentes, fibroblastos e outras células estromais.
A secreção dessas quimiocinas é estimulada pelo reconhecimento
de microrganismos através de receptores celulares do sistema imune
inato. Além disso, citocinas inflamatórias, como TNF, IL-1 e IL-17,
também induzem a produção de quimiocinas. Células T ativadas
também podem produzir várias quimiocinas CC, conectando a
imunidade adaptativa ao recrutamento de leucócitos inflamatórios.
Os receptores para quimiocinas pertencem à superfamília de
receptores acoplados à proteína G de sete alças transmembrana
(GPCR). Esses receptores iniciam respostas intracelulares através da
associação com proteínas G.
Todos os receptores de quimiocinas que medeiam a migração de
células do sistema imunológico possuem um motivo de sequência de
aminoácidos específico no terceiro domínio transmembrana, necessário
para interação com as proteínas G. Essas proteínas estimulam eventos
de sinalização que resultam em modificações no citoesqueleto e
aumento da motilidade celular.
Diferentes combinações de receptores de quimiocinas são
expressas em diferentes tipos de leucócitos, determinando padrões
distintos de migração.
Os receptores de quimiocinas são encontrados em todos os
leucócitos, com maior diversidade nas células T. Alguns receptores de
quimiocinas, como CCR5 e CXCR4, atuam como correceptores para o
vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Além disso, existem receptores de quimiocinas atípicos (ACKRs)
que não seguem a via de sinalização tradicional da proteína G, mas
estão envolvidos na inibição ou finalização das respostas às quimiocinas
nas células.
 AÇÕES BIOLÓGICOS DAS QUIMIOCINAS
Existem duas categorias de quimiocinas: aquelas que são
produzidas em resposta a estímulos externos e desempenham um papel
nas reações inflamatórias, e aquelas que são produzidas de forma
constante nos tecidos para manter a distribuição adequada de células,
como as células T e B nos órgãos linfoides.
Durante a inflamação, as quimiocinas são responsáveis por atrair os
leucócitos do sangue para os tecidos afetados. Elas se ligam a
receptores específicos em diferentes tipos de células, juntamente com
moléculas de adesão, e desempenham um papel importante no controle
da composição do infiltrado inflamatório. As quimiocinas têm dois papéis
na inflamação:
 Aumentar a adesão dos leucócitos ao endotélio.
Quimiocinas se ligam a proteoglicanas nas células
 endoteliais, exibindo-as aos leucócitos através de
interações com moléculas de adesão. Isso aumenta a
concentração local de quimiocinas e promove a adesão
dos leucócitos, permitindo sua migração para os tecidos.
 Migração dos leucócitos através dos vasos e em direção
ao sítio de infecção ou de tecido danificado. Quimiocinas
nos tecidos estimulam o movimento direcionado de
leucócitos para células infectadas e lesadas, através de um
processo chamado quimiotaxia.
As quimiocinas têm papel no desenvolvimento dos órgãos linfoides e no
movimento de células do sistema imunológico nesses órgãos. Elas são
produzidas constantemente, mantendo a estrutura dos tecidos (quimiocinas
homeostáticas). Algumas são induzidas na inflamação e auxiliam a migração
de leucócitos dos vasos sanguíneos para os tecidos.
As quimiocinas são necessárias para a migração das células dendríticas dos
locais de infecção para os linfonodos, onde informam os linfócitos T sobre a
infecção. Isso ocorre por meio da expressão do receptor de quimiocina CCR7
nas células dendríticas ativadas e da interação com as quimiocinas presentes
nos tecidos linfoides e linfáticos. Esse processo permite a apresentação de
antígenos pelas células dendríticas às células T ingênuas nos linfonodos.
INTERAÇÃO LEUCÓCITO-ENDOTÉLIO E RECRUTAMENO DE
LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS
O recrutamento de leucócitos dos vasos sanguíneos para os tecidos requer
várias etapas, incluindo a adesão dos leucócitos ao revestimento endotelial das
vênulas pós-capilares e sua migração através do endotélio para o tecido
extravascular. Essas etapas são reguladas por moléculas de adesão e
quimiocinas. Estudos in vitro e in vivo têm identificado uma sequência comum
de eventos para a migração de leucócitos na maioria dos tecidos. As etapas
desse processo são:

 Rolamento de leucócitos sobre o endotélio mediado por selectina.

Citocinas secretadas por células ativadas estimulam a expressão de
selectinas pelas células endoteliais nos vasos sanguíneos, permitindo a
adesão e o rolamento dos leucócitos. A marginação dos leucócitos
ocorre devido ao fluxo sanguíneo lento nos locais inflamados. As
interações entre selectinas e seus ligantes são facilmente rompidas pela
força do fluxo sanguíneo, resultando em um movimento de rolamento
dos leucócitos ao longo do endotélio. Esse processo permite que os
leucócitos sejam ativados por estímulos subsequentes.
 Aumento na afinidade das integrinas mediada pelas quimiocinas.
Quimiocinas nas células endoteliais se ligam aos receptores nos
 leucócitos em rolamento, fortalecendo as interações entre integrinas dos
leucócitos e seus ligantes no endotélio.
 Retenção estável dos leucócitos ao endotélio mediada pelas
integrinas. Citocinas inflamatórias e produtos microbianos estimulam a
expressão de ligantes das integrinas nas células endoteliais, como
VCAM-1 e ICAM-1. Isso resulta em uma ligação firme dos leucócitos ao
endotélio, reorganização do citoesqueleto e sua saída da superfície
endotelial.
 Transmigração de leucócitos através do endotélio. Durante a
transmigração, os leucócitos atravessam as células endoteliais para
chegar aos tecidos extravasculares. Isso ocorre através de interações
entre integrinas leucocitárias e seus ligantes, resultando no rompimento
temporário das junções aderentes. Além disso, os leucócitos também
podem migrar através das células endoteliais por um processo chamado
migração transcelular, ainda pouco compreendido.
Os leucócitos, como neutrófilos, monócitos e linfócitos, seguem passos
semelhantes na migração através do endotélio. No entanto, eles diferem em
relação aos tecidos-alvo e ao momento da migração em reações inflamatórias
e no estado de equilíbrio. Essas diferenças dependem das combinações de
moléculas de adesão e receptores de quimiocinas específicos.

MIGRAÇÃO DE NEUTRÓFILOS E MONÓCITOS PARA SÍTIOS DE

INFECÇÃO OU DE LESÃO TECIDUAL
Neutrófilos e monócitos, após amadurecerem na medula óssea, circulam pelo
corpo. Suas funções principais, como fagocitose e destruição de
microrganismos e células mortas, ocorrem em locais de infecção fora dos
vasos sanguíneos.
Neutrófilos e monócitos são recrutados para sítios de infecção e lesão por meio
de selectinas, integrinas e quimiocinas. Neutrófilos são recrutados primeiro
devido à produção de CXCL8, enquanto monócitos são recrutados
posteriormente, principalmente por meio de CCL2. Essas diferenças
migratórias são causadas pela expressão de receptores de quimiocinas
distintos nos dois tipos celulares.
MIGRAÇÃO E RECIRCULÇAO DE LINFÓCITOS T
Os linfócitos, incluindo as células T naive maduras, estão constantemente se
movendo através de diferentes locais, como sangue, vasos linfáticos, órgãos
linfoides secundários e tecidos periféricos não linfoides. Cada população de
linfócitos apresenta padrões distintos de tráfego através desses locais.
Após saírem do timo e entrarem na corrente sanguínea, as células T naive
migram para os linfonodos, baço ou tecidos linfoides das mucosas,
direcionando-se para as zonas de células T nesses tecidos. Se a célula T não
encontrar o antígeno correspondente nesses locais, ela permanece em um
estado naive e deixa os linfonodos ou tecidos das mucosas através dos vasos
linfáticos, retornando eventualmente ao sangue. Uma vez de volta ao sangue, a
célula T naive recomeça seu ciclo, passando novamente pelos tecidos linfoides
secundários. Esse processo de recirculação dos linfócitos maximiza as
chances de que o pequeno número de células T naive, que são específicas
para um antígeno específico, possa encontrar esse antígeno, caso ele surja em
qualquer parte do corpo.
Quando os linfócitos reconhecem e são ativados pelo antígeno nos tecidos
linfoides secundários, eles se proliferam e se diferenciam em células efetoras e
de memória. Essas células podem retornar à corrente sanguínea e migrar para
sítios de infecção ou inflamação em tecidos não linfoides. Algumas
subpopulações de linfócitos efetores e de memória preferem povoar tecidos
específicos, como a pele ou o intestino. Esses diferentes padrões de
direcionamento asseguram que as diversas subpopulações de linfócitos sejam
distribuídas nos microambientes teciduais onde são necessárias para combater
diferentes tipos de microrganismos, evitando desperdício em locais onde sua
presença não seria útil.
 RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS NAIVE ENTRE O SANGUE E OS
ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS
A recirculação do linfócito T depende de mecanismos que controlam
a entrada das células T naive nos linfonodos a partir do sangue, assim
como de sinais moleculares que controlam a saída das células T naive
desses nodos.
 Migração de Células T Naive para os Linfonodos
Os mecanismos de homing das células T naive para os linfonodos
são altamente eficientes, resultando em um fluxo contínuo de
linfócitos através desses órgãos. A inflamação nos tecidos
periféricos aumenta o fluxo sanguíneo para os linfonodos,
levando a um maior influxo de células T para os linfonodos que
drenam o local inflamado. Os antígenos são concentrados nos
linfonodos e em outros órgãos linfoides secundários, onde são
apresentados às células T pelas células dendríticas. Esse
processo maximiza as chances de ativação das células T e o
início de uma resposta imune adaptativa.
O homing das células T naive para os linfonodos e tecidos
linfoides associados à mucosa ocorre por meio de vasos
especializados chamados vênulas pós-capilares de endotélio alto,
presentes nas zonas de células T. Esses vasos possuem
características distintas e exibem moléculas de adesão e
quimiocinas que permitem a migração seletiva das células T. Além
dos linfonodos, as células T também podem migrar para tecidos
linfoides de mucosa, como as placas de Peyer no intestino, por
meio de vasos similares. A formação desses vasos especializados
é influenciada por citocinas específicas, como a linfotoxina. Em
situações de inflamação crônica, esses vasos podem se
desenvolver em locais extralinfoides onde as citocinas são
produzidas por períodos prolongados.
A migração das células T naive dos vasos sanguíneos para o
parênquima dos linfonodos envolve moléculas de adesão e
quimiocinas específicas. O processo começa com o rolamento
das células T nas paredes das vênulas pós-capilares de endotélio
alto (HEVs) através da interação entre a L-selectina nas células T
e seu ligante PNAd nas HEVs. Esse ligante pode estar ligado a
diferentes sialomucinas, como a GlyCAM-1 e o CD34 nos
linfonodos, ou a uma glicoproteína chamada MadCAM-1 nas
placas de Peyer no intestino.
Em seguida, ocorre a adesão firme das células T às HEVs
mediada principalmente pela integrina LFA-1. A ativação das
integrinas é desencadeada pelas quimiocinas CCL19 e CCL21,
produzidas pelas células reticulares fibroblásticas na zona de
células T dos linfonodos. Essas quimiocinas estão expostas nas
 HEVs e são reconhecidas pelos linfócitos em processo de
rolamento. A interação entre as quimiocinas e o receptor de
quimiocina CCR7 nas células T aumenta a aderência das células
T às HEVs.
Além disso, o receptor de quimiocina CXCR4 presente nas
células T também desempenha um papel na migração das células
T naive para os órgãos linfoides, ligando-se à quimiocina CXCL12
presente nas HEVs.
Esses mecanismos de adesão e quimiocina garantem a migração
seletiva das células T naive para os tecidos linfoides secundários,
permitindo sua ativação e início de uma resposta imune
adaptativa.

 Movimento das Células T no Interior dos Órgãos Linfoides

Secundários
Após a entrada nos linfonodos ou tecidos linfoides de mucosa, as
células T e as células dendríticas (DCs) se movem ativamente
para aumentar suas chances de interação. As células T naive,
que são responsáveis pelo reconhecimento de antígenos, são
raras. Tanto as células T quanto as DCs expressam o receptor de
quimiocina CCR7 e são direcionadas para as mesmas áreas. No
entanto, há muitas células T naive e DCs presentes nos
linfonodos.
As células T naive são altamente móveis dentro dos linfonodos,
movendo-se de maneira semelhante a amebas, impulsionadas
pela interação entre a quimiocina CCL21 e o receptor CCR7. As
células T se movem ao longo das redes tridimensionais formadas
pelas células reticulares fibroblásticas (FRCs), que produzem
 CCL19 e CCL21. As DCs também estão distribuídas nessa rede,
permitindo o contato com várias células T ao longo do tempo.
Uma célula T naive pode percorrer a rede de FRC por até 24
horas, aumentando as chances de encontrar uma DC que esteja
apresentando um antígeno específico. Quando uma célula T
naive reconhece um antígeno em uma DC, seu movimento é
interrompido, permitindo a ativação completa da célula T. Esse
contato entre a célula T e a DC é crucial para a ativação efetiva
da célula T e o início da resposta imune adaptativa.
 Saída das Células T dos Linfonodos
As células T naive que não reconhecem o antígeno e não são
ativadas nos linfonodos têm a capacidade de retornar à corrente
sanguínea, completando um ciclo de recirculação. Isso lhes dá
outra oportunidade de entrar nos órgãos linfoides secundários em
busca de antígenos que possam reconhecer. A rota principal de
saída das células T naive dos linfonodos é pelos linfáticos
eferentes, possivelmente passando por outros linfonodos da
mesma cadeia, e depois pela vasculatura linfática para o ducto
torácico ou ducto linfático direito, que se conectam às veias
superiores do corpo.
Esse processo de saída das células T naive dos linfonodos
depende do lipídio esfingosina 1-fosfato (S1P), que atua como um
quimioatraente. O S1P se liga ao receptor 1 de esfingosina 1-
fosfato (S1PR1) presente nas células T. As células T naive
circulantes possuem baixa quantidade de S1PR1 na superfície
celular devido à alta concentração de S1P no sangue, levando à
internalização do receptor. No entanto, quando as células T naive
entram nos linfonodos, onde as concentrações de S1P são
baixas, o S1PR1 reaparece na superfície celular por algumas
horas. Após a expressão do receptor S1PR1, as células T deixam
o linfonodo e são direcionadas pelo gradiente de concentração de
S1P em direção aos linfáticos eferentes.
No caso de uma célula T naive ser ativada pelo antígeno no
linfonodo, a expressão de S1PR1 na superfície celular é
suprimida por vários dias. Isso ocorre devido à ação das citocinas
do tipo I do interferon e da proteína CD69. Essa supressão
temporária torna as células T ativadas insensíveis ao gradiente de
S1P, permitindo que permaneçam no linfonodo para se
expandirem e se diferenciarem em células T efetoras. Após a
diferenciação, as células T perdem a expressão de CD69,
recuperam a expressão de S1PR1 e podem deixar o linfonodo
pelos linfáticos eferentes.
 RECIRCULAÇÃO DE CÉLULAS T ATRAVÉS DE OUTROS TECIDOS
LINFOIDES
 O homing das células T naive para os tecidos linfoides associados ao
intestino, como as placas de Peyer e os linfonodos mesentéricos, é
semelhante ao homing para outros linfonodos e envolve interações entre
as células T e as HEVs. Essas interações são mediadas por selectinas,
integrinas e quimiocinas. Uma particularidade desse processo é a
molécula MadCAM-1 expressa nas HEVs desses tecidos, que se liga a
dois ligantes presentes nas células T naive, a L-selectina e a integrina
α4β7.
No caso do baço, a migração das células T naive para a polpa branca
ocorre de forma diferente em comparação com os linfonodos. Não há
presença de HEVs no baço, e a entrada das células T na circulação
esplênica parece não ser regulada por selectinas, integrinas ou
quimiocinas. As células T são direcionadas para uma zona de células T
na polpa branca por meio da interação com quimiocinas que se ligam ao
receptor CCR7. A taxa de linfócitos que passam pelo baço é alta,
representando cerca da metade da população total de linfócitos
circulantes a cada 24 horas. A saída das células T da polpa branca para
a polpa vermelha e, posteriormente, da circulação depende do lipídio
S1P e do receptor S1PR1.
 MIGRAÇÃO DOS LINFÓCITOS T EFETORES PARA OS SÍTIOS DE
INFECÇÃO
Após a ativação, as células T efetoras deixam os órgãos linfoides
secundários e retornam para a circulação sanguínea. Essa saída é
mediada por mudanças na expressão de moléculas de adesão e
receptores de quimiocina, que direcionam as células T efetoras para os
tecidos infectados. Essas células perdem a expressão de CCR7 e
passam a expressar receptores para quimiocinas inflamatórias
presentes nos sítios de infecção. Além disso, elas começam a expressar
ligantes para selectinas, integrinas e receptores de quimiocinas
inflamatórias, permitindo sua interação com o endotélio ativado dos
vasos sanguíneos.
A migração das células T efetoras para os tecidos infectados é
independente do antígeno, mas as células que encontram o antígeno
preferencialmente se retêm no local. As integrinas nas células T efetoras
mantêm-se em um estado de alta afinidade devido à ativação antigênica
e à presença contínua de quimiocinas, o que promove a retenção das
células T efetoras no tecido. Essa retenção permite que as células T
efetoras reconheçam e eliminem microrganismos e outras fontes de
antígenos. Após desempenharem suas funções, a maioria das células
efetoras morre no local da infecção.
Existem subpopulações de células T efetoras com funções distintas,
como os linfócitos T citotóxicos CD8+ e as células T auxiliares CD4+
(Th1, Th2 e Th17). Cada subpopulação possui padrões de migração
específicos, determinados pela expressão de diferentes moléculas de
 adesão e receptores de quimiocinas. Essas características permitem
que as células T efetoras migrem seletivamente para os tecidos onde
são mais eficazes contra tipos específicos de infecções.
 MIGRAÇÃO DE CÉLULAS T DE MEMÓRIA
As células T de memória são heterogêneas em termos de expressão de
moléculas de adesão e receptores de quimiocinas, bem como em sua
capacidade de migrar para diferentes tecidos. Duas subpopulações de
células T de memória, conhecidas como células T de memória central e
células T de memória efetora, foram identificadas com base em
diferenças na expressão de CCR7 e L-selectina. As células T de
memória central expressam altos níveis de CCR7 e L-selectina e são
direcionadas aos órgãos linfoides secundários, enquanto as células T de
memória efetora expressam baixos níveis de CCR7 e L-selectina, mas
expressam outros receptores de quimiocina que se ligam a quimiocinas
inflamatórias, e são direcionadas aos tecidos periféricos.

Embora a expressão de CCR7 não seja um marcador definitivo para

distinguir essas subpopulações de células T de memória, é claro que
algumas células T de memória tendem a se direcionar aos órgãos
linfoides secundários, enquanto outras migram para os tecidos
periféricos, como a pele e os tecidos de mucosa. Após chegarem a
esses tecidos, algumas células T de memória se tornam células de
memória residentes, permanecendo nesses tecidos por tempo
indeterminado. A retenção dessas células T residentes nos tecidos é
mediada por moléculas de adesão, como o CD103, e pela inibição da
migração para os linfáticos pelo CD69.
Em geral, as células T efetoras direcionadas aos tecidos periféricos e as
células T de memória residentes nesses tecidos respondem à
estimulação antigênica produzindo rapidamente citocinas efetoras,
enquanto as células de memória central nos órgãos linfoides
secundários tendem a proliferar mais, fornecendo um pool de células
para respostas de memória.
MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS B
As células B naive utilizam os mesmos mecanismos básicos que as células T
naive para chegarem aos tecidos linfoides secundários de todo o corpo, o que
garante sua probabilidade de responder aos antígenos microbianos em
diferentes locais
As células B imaturas deixam a medula óssea e migram para o baço,
especificamente para a região periférica da polpa branca, através da zona
marginal. Durante seu amadurecimento, essas células começam a expressar o
receptor de quimiocina CXCR5, que as orienta em direção à polpa branca,
estimulado pela quimiocina CXCL13.
Uma vez que as células B atingem a maturidade na polpa branca, elas
retornam à circulação sanguínea através de um processo mediado pela
molécula S1P e alcançam os linfonodos e tecidos linfoides de mucosa. Esse
processo envolve interações com as células endoteliais de alta endocitose
(HEVs), ativação de integrinas através de quimiocinas e retenção estável nos
linfonodos.
Para esse direcionamento, as células B usam receptores de quimiocinas
CCR7, CXCR4 e CXCR5, que reconhecem os ligantes CCL19/CCL21, CXCL12
e CXCL13, respectivamente, expostos pelas HEVs. No entanto, é importante
destacar que as diferentes quimiocinas e receptores de quimiocinas podem
desempenhar funções sobrepostas nesse processo.
As células B naive recirculantes migram para os folículos dos órgãos linfoides
secundários, onde encontram antígenos e se ativam. Essa migração é mediada
pela quimiocina CXCL13, produzida pelas células dendríticas foliculares
(FDCs) nos folículos, e se liga aos receptores CXCR5 nas células B naive. O
CXCL13 é encontrado nos condutos de FDC na zona de células T e nos
condutos de FDC nos folículos, orientando o movimento das células B.
Para direcionar as células B naive às placas de Peyer, o receptor CXCR5 e a
integrina α4β7, que se liga à MadCAM-1, desempenham um papel importante.
Essa regulação fina dos movimentos das células B e células T auxiliares dentro
dos órgãos linfoides secundários permite sua interação direta durante as
respostas imunes aos antígenos proteicos.
A saída das células B dos órgãos linfoides secundários depende da molécula
S1P. Plasmócitos diferenciados, células B ativadas que secretam anticorpos,
deixam os órgãos linfoides secundários (linfonodos e baço) e migram para a
medula óssea ou outros tecidos.
No baço, as células B foliculares migram da zona marginal para a circulação
através da polpa vermelha. A falta do receptor S1PR1 dificulta a saída das
células B do baço.
Acredita-se que as células B foliculares naive, que não foram ativadas pelos
antígenos, retornem à circulação após entrarem nos tecidos linfoides
secundários, mas o controle desse processo ainda não está claro. Em
humanos, as células B da zona marginal circulam e são encontradas ao redor
dos folículos nos linfonodos.
Diferentes subpopulações de células B migram dos órgãos linfoides
secundários para tecidos específicos, onde se diferenciam em plasmócitos de
vida longa. Esses plasmócitos secretam diferentes tipos de anticorpos,
chamados de isotipos, cada um com funções efetoras distintas.
As células B ativadas comprometidas com a produção de um isotipo específico
se diferenciam em plasmablastos, que entram na circulação e migram para a
medula óssea ou tecidos de mucosa. Lá, eles se diferenciam em plasmócitos e
secretam anticorpos por longos períodos.
Na medula óssea, a maioria dos plasmócitos produz anticorpos do isotipo IgG,
que são distribuídos pelo corpo através do sangue. Já nas células B nos
tecidos linfoides associados à mucosa, a expressão de anticorpos do isotipo
IgA é predominante.
Os plasmablastos produtores de IgA podem chegar especificamente aos
tecidos de mucosa revestidos por epitélio. Essa diferenciação local das células
B em células secretoras de IgA nos tecidos linfoides da mucosa, combinada
com o direcionamento dessas células para a mucosa, fortalece as defesas
mediadas por IgA contra a invasão microbiana através das barreiras mucosas,
como o intestino e o trato respiratório.
A migração das diferentes populações de células B para os tecidos depende da
expressão de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas específicos
em cada subpopulação de células B.