FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA

DOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS,

SISTEMA ENDÓCRINO E DIGESTÓRIO

Profa. Cinthia Madeira de Souza

MECANISMO DA
INFLAMAÇÃO
SINAIS DA INFLAMAÇÃO
Fluxo Sanguíneo (vasodilatação)
Permeabilidade vascular
Rubor/Calor

Exsudação de fluido Edema

Compressão Dor
terminações nervosas

Migração Leucócitos Perda de

Granuloma e Função
Reparo
MECANISMO DA
INFLAMAÇÃO
ETAPAS DA MIGRAÇÃO DE
LEUCÓCITOS
Uma propriedade singular do tecido imunológico que o distingue dos outros

sistemas de tecidos do corpo é o movimento constante e altamente regulado de

seus principais componentes celulares pelo sangue, nos tecidos e, com

frequência, de volta ao sangue

Funções da movimentação leucocitária

Transporte dos leucócitos de linhagem mieloide (principalmente neutrófilos e

monócitos) de seu local de maturação na medula óssea até os locais teciduais de

infecção ou de lesão, onde essas células executam suas funções protetoras de

eliminação dos agentes infecciosos, remoção dos tecidos mortos e reparo da lesão.
Funções da movimentação leucocitária

Transporte dos linfócitos de seus locais de maturação (medula óssea ou timo) para

os órgãos linfoides secundários, onde entram em contato com antígenos e sofrem

diferenciação em linfócitos efetores e de memória.

Funções da movimentação
leucocitária

Transporte dos linfócitos efetores dos

órgãos linfoides primários em que

foram produzidos até os locais de

infecção em qualquer tecido no qual

desempenham suas funções

protetoras.
A migração de um tipo específico de leucócito para um tipo restrito de tecido, ou

para um tecido com infecção em processo de evolução ou que tenha sofrido lesão,

é denominado endereçamento de leucócito e o processo geral de movimento

dessas células do sangue para os tecidos é conhecido como recrutamento.

Migração de leucócitos

Tipicamente, os estímulos ativadores consiste de produtos de micro-organismos

(substâncias tóxicas liberadas ou por fragmento microbiano) e substâncias (citocinas)

liberadas pelas células mortas no local de infecção.

 MIGRAÇÃO DE
LEUCÓCITOS

As células endoteliais nos locais de infecção e de lesão tecidual também são

ativadas, principalmente em resposta a citocinas secretadas por macrófagos e por

outras células teciduais desses locais.

- Histamina
- Prostaglandina
- Cinina
- Leucotrieno
 MIGRAÇÃO DE
LEUCÓCITOS

O recrutamento dos leucócitos e das proteínas plasmáticas do sangue para os

locais de infecção e de lesão tecidual é denominado INFLAMAÇÃO.

O recrutamento dos leucócitos do sangue para os

tecidos depende, em primeiro lugar, da adesão dos
leucócitos ao revestimento endotelial e em seguida do
movimento através do endotélio e da membrana
basal subjacente para dentro do tecido extravascular.
Selectinas e ligantes de selectinas

As selectinas são moléculas de adesão que são expressas na membrana das

células endoteliais mediante diferencial químico do meio adjacente. As

selectinas são responsáveis pela adesão de baixa afinidade leucocitária. É

expressa em resposta a produtos microbianos, citocinas, histamina liberada por

mastócitos teciduais e trombina gerada durante a coagulação sanguínea

principalmente.
Selectinas e ligantes de selectinas

Duas citocinas, Fator de Necrose Tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1), agem no

endotélio vascular, estimulando a expressão de selectinas. São produzidas e

liberadas no ambiente infeccioso ou lesionado pelos macrófagos fixos ou

residentes. Os neutrófilos, principalmente, se ligam fracamente a selectina

(ligante de selectina) e o próprio fluxo sanguíneo destrói essa ligação, fazendo

com que a mesma célula se ligue logo a frente (rolamento leucocitário).

 INTEGRINAS E LIGANTES DE
INTEGRINAS
Os leucócitos expressam um conjunto de moléculas de adesão, chamadas de

integrinas, que são expressas na superfície da célula (leucócito) em resposta a

quimiocinas atrativas, liberadas no ambiente infeccioso ou lesionado. A medida

que o leucócito rola na superfície endotelial, sofre ação das quimiocinas e inicia a

expressão de integrina. A célula endotelial, em resposta a essas quimiocinas,

expressa ligantes de integrinas, favorecendo a ligação.

TNF e IL-1 aumentam a expressão endotelial de
ligante de integrina.

A ligação a integrina/Ligante de integrina,

interrompe a rolagem leucocitária e possibilita a
migração (diapedese).
Migração de leucócitos

Objetivo: destruição de micro-organismo e fagocitose de restos celulares.

Quanto maior a lesão provocada por micro-organismos, quanto maior o número

de micro-organismos no ambiente da lesão, maior será a quantidade de

leucócitos (e outros componentes do sistema imune) que migrará. Alguns

leucócitos, como os neutrófilos, tentam englobar uma grande quantidade de

micro-organismos, sendo danificado e morto por tal tentativa, o que gera uma

grande quantidade de material purulento.

Migração e recirculação dos linfócitos

Os linfócitos estão em contínuo movimento através da corrente sanguínea, dos

vasos linfáticos, tecidos linfoides secundários e tecidos não linfoides periféricos.

O endereçamento das células T e B para dentro e fora dos gânglios linfáticos,

tecidos linfoides associados a mucosa, endotélio vascular ou tecidos, ocorre

através de células especializadas e são dependente de uma ampla gama de

receptores.
INFLAMAÇÃO AGUDA X
CRÔNICA
Aguda Crônica

– Início rápido - segundos a

– Ocorre após infecção aguda
alguns minutos
– Resposta a lesões teciduais
– Duração curta - minutos e
prolongadas
alguns dias
– Recrutamento e ativação de
– Presença de exsudação de
monócitos e linfócitos
líquido (edema) – Recrutamento
– Angiogênese e fibrose
de neutrófilos e monócitos
INFLAMAÇÃO AGUDA
• Sinais da inflamação
– Vasodilatação - calor e rubor
• Perda de proteínas no compartimento vascular levam a
alteração da pressão osmótica no interstício.
– Extravazamento do plasma proteico para os
tecidos: exsudato
• edema
– Migração leucocitária e acúmulo no local da lesão-
dor
INFLAMAÇÃO AGUDA
• Extravasamento de leucócitos para o interstício
– Marginação devido a estase:
• acúmulo de leucócitos na periferia do vaso
sanguíneo
– Rolamento:
• aderência transitória mediada principalmente
pelas selectinas
– Adesão:
• mediada principalmente pelas integrinas
INFLAMAÇÃO AGUDA

– Transmigração ou diapedese:
• ocorre predominantemente nas vênulas (exceto nos pulmões).
Mediado principalmente por PCAM

– Migração no interstício:
• na direção do estímulo quimiotático. Entre elas estão: produtos
bacterianos, C5a, leucotrienos e citocinas.
INFLAMAÇÃO AGUDA
INFLAMAÇÃO AGUDA
INFLAMAÇÃO AGUDA
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Principais citocinas pró inflamatórias

– TNF – Fator de necrose tumoral

– Interleucina 1
– Interleucina 6
Isso é importante?
Cai na prova?
Tenho que saber?

SIMMMMM !
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Fator de necrose tumoral –TNF
– Mediador químico responsável pelas reações
inflamatórias aguda a bactérias e outros
microrganismos infecciosos
– Chamado de TNFα
– Produzido por macrófagos, células dendríticas,
neutrófilos, mastócitos, LT CD4 e NK.
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Fator de necrose tumoral

– Induz a expressão de selectinas, integrinas e

quimiocinas responsáveis pela adesão de
neutrófilos e monócitos às células endoteliais e
suas e sua transmigração para o tecido .
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Fator de necrose tumoral –TNF

– Receptores de TNFα: TNF-RI e TNF-RII

– A ligação de TNF ao seus receptores pode
promover a apoptose celular, principalmente de
células tumorais ou a ativação de fatores de
transcrição
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• A produção de TNF em macrófagos é estimulada por PAMP,
DAMP, TLR e produtos microbianos como LPS e ácido
lipoteicóico

Puts, que
legal!
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Interleucina 1
– Mediador de resposta inflamatória aguda
– Produzidos por macrófagos, neutrófilos, LB,
células epiteliais e células endoteliais.
– Liga-se ao seu receptor de IL1 ativando fatores de
transcrição
– Induz expressão de selectina E, VCAM-1, ICAM-1
pelo endotélio.
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Interleucina 1

– A IL-1 também estimula hepatócitos a produzirem

proteínas de fase aguda de inflamação como
Proteína C reativa e amilóide sérica
• Ptn C reativa: opsonina
• Amilóide sérica: quimiotaxia leucocitária e
fagocitose
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Interleucina 6
– Citocina de resposta inflamatória aguda
– Efeito local e sistêmico
– Produzidas por macrófagos, células endoteliais
vasculares, fibroblastos
– Estimulam o fígado para produção de proteínas de
fase aguda
– Estimulam a proliferação de NE
 Estímulo para expressão de
ICAM, VCAM, E-selectina e
TNF α, IL1 e IL6
Ligante de integrina em
leucócitos
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Após quimiotaxia
– Fagocitose através da interação dos receptores de
membrana diretamente com antígenos, opsoninas
ou anticorpos
• Destruição dos microrganismos
– Vesículas fagossômicas fundem-se com lisossomos
para destruição a apresentação do antígeno
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Mecanismos microbicidas
– Produção de espécie reativa de oxigênio ou Burst
(explosão respiratória)
• Utilização do O2 para produção de superoxido e
peróxido de hidrogênio.
– Produção de Óxido nítrico
• Em combinação com H2O2 destroem microrganismos
agindo como potentes radicais livres
– Enzimas proteolíticas:
• elastase, catepsina G
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Os macrófagos ativados produzem fatores de
crescimento para proliferação de fibroblastos
e células endoteliais para remodelamento dos
tecidos após as lesões
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Consequência sistêmica das respostas agudas
• TNFα, IL1 e IL6:
– atuam no hipotálamo aumentando a temperatura
corporal
– Induzem de proteínas de fase aguda pelos
hepatócitos bem como liberação de fibrinogênio
para coagulação e reparo tecidual
– Aumento da produção de neutrófilo pela medula
óssea (IL1)
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Excesso de produção de TNF pode induzir a :
– Inibição da contração do miocárdio e alteração do
tônus vascular
– Desenvolvimento de trombose pelo estímulo de
fator tecidual
– Fadiga de células musculares e adiposas causando
caqueixa
– Lesão tecidual
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• Resolução do processo inflamatório:
– Processo inflamatório agudo é bem sucedido.
– O edema e as proteínas são drenados pelos vasos
linfáticos
– Os leucócitos polimorfonucleares neutrófilos do
foco inflamatório sofrem apoptose e são
fagocitados pelos macrófagos juntamente com os
restos necróticos.
– Normalidade tecidual
 INFLAMAÇÃO AGUDA
• A resposta imune fornece sinais que induzem
a diferenciação e proliferação de LT e LB
antígeno-específico
INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
 INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
• A inflamação crônica ocorre nas seguintes situações:
– Infecção persistente
– Exposição prolongada
– Reações autoimunes
• Características celular
– Infiltrado inflamatório por macrófagos, linfócitos e
plasmócitos
– Destruição tecidual que é produzida pela persistência do
agente agressor ou pelas células inflamatórias
– Tentativa de reparo com produção de tecido
conjuntivo.
 INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
• Características
– Recrutamento contínuo de monócitos pela ação
de estímulos quimiotáticos: C5a, fator de
crescimento derivado das plaquetas, fragmentos
de degradação de colágeno e fibronectina
– Existência de grande quantidade de macrófagos
no local da lesão
 INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
• Características
– Produção de grande quantidade de radicais livres
que acabam sendo tóxicos para células
– Produção de citocinas que estimulam a
proliferação de fibroblastos (IL1), depósito de
colágeno e angiogênese.
– Liberação de TNFα e IL1 que estimulam a
migração e ativação de linfócito
 INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
• IL6
– Promove maturação e ativação de neutrófilos,
– maturação de macrófagos
– diferenciação/manutenção de linfócitos T,
citotóxicos, LB e células NK
 INFLAMAÇÃO
CRÔNICA
• Produção de granuloma
– Agregação microscópica de macrófagos ativados e
diferenciados em células epitelióides
– Possibilidade de formação de células gigantes com
aproximadamente 20 núcleos
– Células circundadas por leucócitos mononucleares
– Deposição de fibroblastos e tecido conjuntivo
CONSEQUÊNCIAS DA
INFLAMAÇÃO
O QUE ACONTECERIA SE O
HOMEM NÃO TIVESSE
RESPOSTA INFLAMATÓRIA?
As infecções iriam evoluir sem controle
As queimaduras não iriam cicatrizar
As feridas permaneceriam abertas e ulceradas
Não iria acontecer o processo de reparo
CÂNCER

Estimativa dos casos de Câncer

 7,6 milhões de
pessoas morreram de
câncer em 2005;
 outros 84 milhões
virão a morrer nos
próximos 10 anos se
atitudes não forem
tomadas;
Antitumorais com alta
incidência de efeitos
associados à toxicidade;
 Resistência à
quimioterapia (MDR).
(JENDIROBA, 2002; OMS, 2006)
OBESIDADE
MEDIDAS NÃO
FARMACOLÓGICAS
CALOR
Artralgia
Artrites (várias formas)
Dor lombar
Fibromialgia
Espasmos musculares
Mialgia
Neuralgia
Torções
Luxações
Tenossinovite
Lesões em ricochete
FRIO

Inflamação (aguda)

Lombalgia (aguda)

Espasmos musculares

Dor miofascial

Dor traumática
ULTRASSOM
Lesões ósseas
Bursite
Síndrome de dor regional complexa
Contraturas
Osteoartrite
Tendinite
ESTIMULAÇÃO NERVOSA
ELÉTRICA TRANSCUTÂNEA
(TENS)
Dor musculoesquelética
Neuralgia
Doença vascular periférica
OUTROS...
Massagem
Acupuntura
Fisioterapia (microfisioterapia, osteopatia etc)
Tração cervical
Atividades físicas