INFLAMAÇÃO E REPARO

VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO

a inflamação realiza suas funções protetoras diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos. Ela movimenta os eventos
que curam e reparam os sítios de lesão. No contexto das infecções, a inflamação é parte de uma respostas protetora mais ampla, à
qual os imunologistas se referem como imunidade inata.

Quando o micróbio penetra no tecido ou o tecido é lesado, é percebido por células residentes, como macrófagos, NK e DCs e
mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos e promovem a saída do plasma e o recrutamento dos leucócitos circulantes para
o local onde o agente lesivo está localizado

Os componentes da reação inflamatória que destroem e eliminam os micróbios e tecidos mortos também são capazes de lesar os
tecidos normais. Por isso, a lesão pode coexistir com as reações inflamatórias benéficas.

As moléculas e as células de defesa do hospedeiro, incluindo leucócitos e proteínas plasmáticas, circulam no sangue, e o objetivo da
reação inflamatória é trazê-las para o local da infecção ou da lesão tecidual

A inflamação pode ser aguda ou crônica

💡 sinais cardinais da inflamação (manifestações externas da inflamação): calor, rubor, tumor, dor e perda de função.

INFLAMAÇÃO AGUDA

A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais de lesão, onde os leucócitos
vão remover os invasores e digerir eles, sendo dependentes de dois principais componentes, as alterações vasculares e os eventos
celulares. Além disso, são necessários estímulos como infecções, traumas, necrose tecidual e reações imunológicas que disparem
sinais para o início das reações.

O reconhecimento de micróbios e células mortas iniciam sinais que devem ser percebidos por receptores, sendo eles:

Receptores do tipo Toll- receptores de reconhecimento de padrão de microrganismos e moléculas liberadas em estresse celular
ou em processo de morte, onde vão estar localizados nas membranas plasmáticas e nos endossomos, podendo fazer
reconhecimento intra e extra celular

TLR1-de membrana; lipopeptídeos bacterianos

TLR2- de membrana; lipopeptídeos bacterianos e peptídeoglicanos bacterianos

TLR3- endossomo; RNA de fita dupla (constitui o genoma de alguns virus)

TLR4- de membrana; lipopolissacarídeos

TLR5- de membrana; flagelina bacteriana

TLR6- de membrana; lipopeptídeos bacterianos

TLR7 - endossomo; RNA de fita simples fora de localização e rico em guanosina e uridina

TLR8- endossomos; RNA de fita simples fora de localização e rico em guanosina e uridina

TLR9- endossomo; dinucleotídeo CpG não metilados, comuns em procariotos e raros em vertebrados

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INFLAMAÇÃO E REPARO 2
 Receptores do tipo NOD- reconhecem PAMPs e DAMPs. São domínios de repetição ricos em leucina C-terminal; um domínio NOD
central que liga uma parte com outra e forma complexos de sinalização; e um domínio efetor N-terminal, que recruta outras
proteínas para formar complexos de sinalização. Tais receptores possuem três subfamílias com domínios efetores diferente:
NLRB, que usa domínio efetor BIR (baculovirus inhibition of apoptosis protein repeat); NLRC, que usa CARD (caspase recruitment
and activation domains) e NLRP, que usa pirina.

NLRA- ativado por IFN-γ; induz a expressão de MHC de classe II

NLRB- ativado por flagelina; controla infecçoes por Legionella pneumophila

NLRC- Ativado por NOD1, NOD2 e flagelina; ativa NF-kB, produção de interferon tipo I e ativação de caspase I

NLRP- ativado por ATP extracelular, toxinas bacterianas, sílica, urato, ROS e lipopeptídeos; ativa a via das caspases I

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 💡 Via STING- O DNA fita dupla citosólico ativa a enzimas cGAS que ativa cGAMP. STING é uma proteína transmembrana
localizada no retículo endoplasmático que se liga ao cGAMP e ativa TBK1 quinase, que fosforila e ativa o fator de
transcrição IRF3, levando a expressão de IFN tipo I. Além disso, STTING também estimula a autofagia, onde suas
prórpiasorganelas serão destruídas.

Inflamossomo- Os inflamossomos são complexos multiproteicos que se formam no citosol em resposta aos PAMPs e DAMPs
citosólicos, cuja função é gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1B e IL-18. O inflamossomo são compostos por NLRP3
e caspases-1. A formação do inflamossomo é induzida quando as proteínas sensoras presentes no citosol reconhecem
diretamente produtos microbianos ou quando os sensores detectam alterações na quantidade de moléculas endógenas ou de
íons no citosol indicando a presença de dano celular. A ativação do inflamossomo vai causar a forma de morte por piroptose que
é caracterizada pelo inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de mediadores inflamatórios,
incluindo IL-1B, IL-18, TNF, IL-6 e IL-8.

INFLAMAÇÃO E REPARO 4
 Alterações vasculares

São observados aumento do fluxo sanguíneo, vasodilatação e aumento da permeabilidade. Contraditoriamente o aumento da
permeabilidade permite o extravasamento de líquido e reduz o fluxo sanguíneo pelo aumento da viscosidade sanguíneo,
permitindo o início da passagem de células para o meio extravascular.

💡 transudato- acúmulo de líquido intersticial causado pelo aumento da pressão hidrostática per redução de retorno venoso.

💡 Exsudato- acúmulo de líquido no espaço intersticial, sendo o líquido rico em proteínas e células

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 Aumento de permeabilidade vascular

contração da célula endotelial- a contração da célula endotelial vai formar lacunas e permitir maior permeabilidade vascular.
Sua reação de curta duração é ocasionada pela ligação de histamina (mastócitos e basófilos), bradicinina e leucotrienos. Já
sua reação de longa duração é ocasionada por citocinas como TNF e IL-1.

lesão endotelial- permitindo o extravasamento do conteúdo vascular

transcitose- aumento de permeabilidade por proteínas após a exposição a fatores como o fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF)

angiogênese- formação de novos vasos, os quais permanecem permeáveis até a proliferação e diferenciação para formar
junções intercelulares

RECRUTAMENTO DOS LEUCÓCITOS

Normalmente os leucócitos fluem rapidamente no sangue e, na inflamação, eles têm de ser parados e levados ao agente agressor ou
ao local da lesão tecidual, sírios tipicamente extravasculares.

marginação e rolamento- o sangue flui dos capilares para as vênulas pós-capilares, as células circulantes são então deslizadas
pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido do que os grandes e por isso
empurram estes para fora da coluna axial e permitem uma melhor interação com as células endoteliais de revestimento,
especialmente quando ocorre estase. As células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores produzidos
localmente, elas expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos aderem firmemente. Subsequentemente, os leucócitos
destacam-se e rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente, em um processo chamado rolamento.

O rolamento e adesão rápida é possível graças as selectinas: E-selectina (endotelial), P-selectina (endotelial) e L-selectina
(leucócitos)

aderência firme- Aqui a aderência firme ocorre por conta de integrinas. O TNF e o IL-1 vão ativar as células endoteliais para
aumentar a expressão endotelial de receptores para integrinas, como a molécula1 de adesão intercelular (ICAM-1)

Transmigração: denominada diapedese, ocorre principalmente nas vênulas da circulação sistêmica pelo espaço intercelular,
sendo orientado pelas quimiocinas por quimiotaxia. São exemplos de quimiotaxinas: produtos bacterianos, C5, leucotrieno B4,
quimiocina.

INFLAMAÇÃO E REPARO 6
 💡 Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 24 horas, sendo posteriormente substituidos por
monócitos. Os neutrófilos são os leucócitos mais numerosos circulante, não necessitam de expressão gênica para sua ativação
(diferente dos macrófagos), respondem mais rapidamente as quimiocinas e aderem mais firmemente às moléculas de adesão
que são induzidas nas células endoteliais.

ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS

Fagocitose:

Principais opsoninas são: IgG, C3a e lectinas que ligam-se a FcyRI, CR1 e CR3 e receptores C1q, respectivamente nos
leucócitos. Tais interações vão sinalizar para a ativação dos leucócitos.

Degradação:

A substância fagocitada vão ser fundidas em vesículas lisossômicas ricas em EROs e outras espécies reativas de oxigênio

💡 NET- armadilha extracelular do neutrófilos: A NETs são redes fibrilares extracelulares, produzidas pelos neutrófilos em
respostas a patógenos infecciosos e mediadores inflamatórios. As NETs contém uma trama de cromatina nuclear preenchida
com proteínas granulares, como peptídeos antimicrobicidas e enzimas. A alta concentração de substâncias antimicrobicidas
nos locais da infecção impedem a disseminação dos microrganismos e sua fuga. Nesse processo os núcleos dos neutrófilos
são perdidos, o que incorre em sua morte.

RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA

Resolução: regeneração e reparo. Quando a lesão é limitada, com pouco ou nenhuma lesão tecidual, visualiza-se a restauração a
uma normalidade estrutura e funcional. Antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória aguda tem de ser
terminada. O macrófagos realizam a fagocitose e digestão dos restos necróticos. os leucócitos secretam citocinas de reparo, como o
fator de reparação tecidual (TGF-B) e o fator de angiogênese.

Inflamação crônica: Sucede a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido

Cicatrização: reparo que ocorre a pós a destruição tecidual ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são
substituídos por tecido conjuntivo.

INFLAMAÇÃO AGUDA

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 As reações vasculares e celulares que caracterizam a inflamação são refletidas na aparência morfológica da reação

Inflamação serosa: Originada pelo extravasamento de um fluido aquoso. Origina-se do soro sanguíneo ou das secreções de
células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneais, pleural e pericárdica. A bolha cutânea resultante de uma queimadura
ou infecção viral é um bom exemplo de acúmulo de líquido seroso, dentro ou imediatamente embaixo da epiderme cutânea

Inflamação fibrinosa: Ocorre em lesões mais graves que incorrem em maior permeabilidade vascular com extravasamento de
moléculas grandes como o fibrinogênio. Um exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades
corporais, como meninges, pericárdio e pleura. Se o fibrinogênio não for totalmente removido, forma-se um tecido cicatrical
fibroso que restringe as funções normais.

Inflamação purulento: Presença de grande quantidade de exsudato purulento, consistindo em neutrófilos, células necróticas e
líquido de edema. Os abcessos possuem uma região central de células necróticas, tendo em volta uma camada de neutrófilos
preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando reparo. Com o tempo, o abcesso pode
tornar-se completamente encerado e ser substituído por tecido conjuntivo. Devido à destruição do tecido subjacente, geralmente
o resultado do abcesso é a formação de cicatriz.

Mediadores químicos reguladores da inflamação:

Aminas vaso ativas:

histamina: produzida por mastócitos adjacentes aos vasos e pelos basófilos causa vasodilatação das arteríolas e é o principal
mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular, produzindo a contração do endotélio venular e as laculas
interendoteliais

serotonina: mediador vasoativo pré-formado, encontrado primariamente nos grânulos das plaquetas e liberado durante a
agregação plaquetária. Vai induzir a vasoconstrição durante a coagulação

metabólitos do ácido araquidônico:

prostaglandinas e tromboxanos: O produtos das vias das ciclo-oxigenases incluem as prostaglandinas E2, PGD2, PGF2, PGI2
e tromboxanos A2. São agente envolvidos na agregação plaquetária, vasodilatação e formação de edemas, além de
potencializar a dor, febre e inflamação

Leucotrienos: potente agente quimiotático de neutrófilos, vasodilatador, broncoespasmos aumento de permeabilidade

vascular.

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 Lipoxinas: Quando os leucócitos entram nos tecidos, gradualmente mudam seus principais produtos do AA derivados da
lipoxigenase de leucotrienos para mediadores anti-inflamatórios
chamados lipoxinas, as quais inibem a quimiotaxia e a aderência dos neutrófilos ao endotélio, funcionando, portanto, como
antagonistas endógenos dos leucotrienos

Fator de ativação plaquetária: derivado dos fosfolipídeos das membranas de neutrófilos, monócitos , basófilos, células endoteliais
e plaquetas. Causa vasoconstrição e broncoconstrição, e é 100-1000 vezes mais potente que a histamina em induzir
vasodilatação e aumentar a permeabilidade vascular.

citocinas:

TNF e IL-1: são produzidos por macrófagos, mastócitos e células endoteliais. Estimulam a expressão de moléculas de adesão
nas células endoteliais, trombogenicidade do endotélio e aumento da proliferação e produção do MEC.

mediadores derivados de proteínas plasmáticas: Sob ativação, as proteínas do complemento revestem as partículas, como os
micróbios, para fagocitose e destruição, contribuindo para a resposta inflamatória, aumentando a permeabilidade vascular e a
quimiotaxia dos leucócitos.

O complemento pode ser ativado pela via clássica, via alternativa e via das lectinas, onde todas levam a formação de C3b
que gerará o MAC, formador de poros.

C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação, podem também ativar leucócitos e aumentar sua
adesão ao endotélio

C3b e seu produto proteolítico inativo iC3b atuam como opsinas

MAS- poros que rompem o equilíbrio osmótico.

Sistemas da coagulação e das cininas: O fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia quatro sistemas envolvidos na inflamação.

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 ativação do sistema de cininas: leva a formação final de bradicinina. Semelhante à histamina, bradicinina causa o aumento da
permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso dos brônquios e dor.

O fator XIIa leva a ativação da trombina, que então, cliva o fibrinogênio solúvel circulante, produzindo um coágulo de fibrina
insolúvel. O fator Xa causa o aumento de permeabilidade vascular e emigração dos leucócitos. Além disso, durante a
clivagem do fibrinogênio, a fibrina gera fibrinopeptídeos que aumentam a permeabilidade vascular e são quimiotáticos para
os leucócitos. A trombina também cliva o C5, gerando C5a.

INFLAMAÇÃO CRÔNICA

Situações que desencadeiam a inflamação crônica:

infecções persistentes: Desencadeada por microrganismos de difícil erradicação, como micobactérias, Treponema pallidum
(sífilis), vírus, fungos, todos suscitando resposta T mediadas, denominada hipersensibilidade tardia.

doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade)- reações imunes desenvolvem-se contra os próprios
tecidos do indivíduo, resultando nas doenças auto-imunes, onde há erros nos mecanismos de regulação de Tregs, problemas
com APCs etc originando artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais e psoríase.

exposição prolongada a agentes tóxicos- como ocorre com a sílica que induz resposta inflamatória crônica nos pulmões

formas leves de inflamação crônica: distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer, a aterosclerose, a síndrome
metabólica associada ao diabetes tipo 2.

Macrófagos

Ativação clássica: APCs realizam a apresentação do antígeno via MHC-II. A via do mHC-II captura antígens que deveme star
dentro de vesículas para o fagolisossomo. As proteínas serão degradadas e gerarão peptídeos capazes de se ligar às fendas do
MHC de classe II. O MHC de classe II é sintetizado no RE com o auxílio de chaperonas. Quando sintetizados são associados ama
proteína chamada cadeia invariante, um trímero que se liga a um heterodímero alfa-beta de MHC de classe II, bloqueando a fenda
de ligação ao peptídeo e impedindo a ligação de peptídeos que estão no RE. O MHC é transportado ao golgi e então em vesículas
para os endossomos. No lisossomo as proteases degradam a Ii e a HLA-DM vai atuar como uma trocadora de peptídeos,
facilitando a remoção do CLIP (peptídio Ii associado à classe II) e a adição do peptídeo derivado dos antígenos. Uma vez ligados
os peptídeos ao MHC e estabilizado a estrutura, ocorre a fusão das extensões vesiculo tubulares do lisossomo com a membrana
plasmática na distribuição de complexos de MHC de classe II carregados à superfície celular. Com isso, as células TCD4 passam
pelas diferenciações em Th1 vão expressar CD40L e secretar IFN-gama. Os sinais de CD40L ao se ligar ao CD40 no macrófago
ativam fatores de transcrição fator nuclear kB(NF-kB) e proteína de ativação 1(AP-1). Já o IFN-gama ativa o fator de transcrição
STAT1, que induz a expressão de T-bet e este aumenta a secreção de IFN-gama. Juntos estimulam a expressão de várias
enzimas nos fagolisossomos dos macrófagos e aumentam seu potencial de killing dos microrganismos.

Ativação alternativa dos macrófagos: Ativados por IL-4 e IL-13 vão atuar no reparo tecidual, Secretam fatores de crescimento,
TGF-B e IL-10.

Linfócitos:

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 Linfócitos TCD4 e células B também migram para os locais inflamatórios com o sinal quimiotático e auxílio de selectinas no
processo de rolagem e integrinas para aderência.

Os linfócitos TCD4 vão induzir as células B para diferenciação em plasmócitos e produção de anticorpos caso seja mediado por
antígenos proteicos. Além disso, haverá diferenciação das células T em :

Th1: A diferenciação de Th1 é dirigida principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN-gama, e ocorre em respostas a
microrganismos que ativam células APCs. O IFN-gama ativa o fator de transcrição STAT1 que estimula a expressão de T-bet.
Este promove a produção de IFN-gama, estabelecendo uma alça de amplificação positiva que conduz à diferenciação das
células T no sentido do fenótipo Th1. A IL-12 contribui para o comprometimento com Th1 ligando-se a receptores presentes
em células T CD4 antígeneo-específicas e ativando o fator de transcrição STAT4, que intensifica ainda mais a produção de
IFN-gama.

Th2: A diferenciação das células TCD4 em Th2 ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos, e é intensificada pela citocina
IL-4. IL-25 e IL-33 produzida por células epiteliais danificadas podem sensibilizar células dendríticas. As células dendríticas
apresentarão helmintos e alérgenos as células TCD4. A IL-4 produzida pelas próprias células Tativadas ou por mastócitos e
eosinófilos ativa o fator de transcrição STAT6, que induz a expressão de GATA-3. GATA-3 é um fator de transcrição que
estimula a expressão dos genes das citocinas Th2, a IL-4, IL-5 e IL-13. GATA-3 atua para comprometer estavelmente as
células em diferenciação na direção do fenótipo Th2, intensificando sua prórpia expressão através de uma alça de feedback
positiva. Em adiçào GATA-3 bloqueia a diferenciação Th1 inibindo a expressão da cadeia de sinalização do receptor de IL-12.

Th17: O desenvolvimento das Th17 inicia-se com bactérias e fungos sensibilizando células dendríticas, as quais capturam tais
microrganismo e através da sensibilização de seus receptores, receptor de lectina Dectina-1 para os fungos, produz IL-6, IL-1
e IL-23. IL-1 e IL-6 participam da diferenciação inicial da Th17, e IL-23 proporciona proliferação e manutenção da Th17. TGF-
beta que é um citocina anti-inflamatória promove o desenvolvimento de Th17 pró-inflamatória, atua em RORγt para produção
de IL-21 e formar uma amplificação. TGF-beta, IL-1 e IL-6 induzem a produção do fator de transcrição RORγt que juntos atuam
na diferenciação de Th17.

INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA

A inflamação granulomatosa é um padrão distintivo de inflamação, onde há agregados de macrófagos com linfócito T esparsos. Os
macrófagos são ativados de forma crônica pelas células T, onde liberam citocinas para inflamação como O TNF-y, mas também
fatores de regeneração tecidual formando fibroses. A formação do granuloma é um mecanismo de defesa útil por isolar o granuloma,
mas nem sempre leva à eliminação do agente causal, o qual frequentemente é resistente a destruição ou degradação e, em algumas
doenças, como a tuberculose, a inflamação granulomatosa, com fibrose subsequente, pode ser a principal causa da disfunção do
órgão.

Os granulomas podem se desenvolver:

respostas persistentes de células T a Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum ou fungos, onde o TNF-y, INF-y e IL-1
perpetuam uma ativação crônica dos macrófagos.

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 Doenças inflamatórias imunomediadas, como a doença de Crohn, que é um tipo de doença inflamatória intestinal.

em sarcoidoses (etiologias desconhecidas), como em corpos estranhos, como suturas ou farpas.

💡 Tipicamente os agregados de macrófagos são circundados por colar de linfócitos. Os granulomas mais antigos possuem
uma orla de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente visualiza-se células gigantes multinucleadas que consistem
na fusão de macrófagos.

💡 Caseoso- aspecto de queijo furado

Tuberculose: Mycobacterium tuberculosis- granuloma caseoso: foco de macrófagos ativados (células epitelioides), margeado por
fibroblastos, linfócitos, histiócitos, células gigantes do tipo Langhans ocasionais; necrose central com restos granulares amorfos;
bacilos álcool-ácido resistentes

Hanseníase: Mycobacterium leprae- Bacilos álccol-ácidos resistentes em macrófagos, granulomas não caseosos

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 Sífilis: Treponema pallidum- Goma, lesão microscópica a francamente visível, parede de histiócitos encerrando a lesão; infiltrado
de plasmócitos; células centrais são necróticas sem perda dos contornos celulares

Doença da arranhadura do gato: bacillus gram-negativos- Granuloma arredondado ou estrelado contendo restos granulares
centrais e neutrófilos reconhecíveis; células gigantes incomuns

Sarcoidose: Granulomas não caseosos com abundância de macrófagos ativados

Doença de Crohn: reação imune contra bactérias intestinais e antígenos próprios- ocasionais granulomas não caseosos na
parede do intestino, com denso infiltrado inflamatório crônico.

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