Inflamação aguda, reparo tecidual
proteínas plasmáticas).
e cicatrização:
Inflamação aguda
Ela é caracterizada pelo acúmulo de leucócitos, proteínas
plasmáticas e líquido do sangue que extravasou para o
tecido extracelular e/ou para o local de infecção/lesão.
Esses componentes são responsáveis por impedir a ação de
micro-organismos e por agir no reparo tecidual. A
inflamação aguda pode ocorrer por causa de infecções,
traumas, necrose, presença de corpos estranhos e reações
de hipersensibilidade. Ela ocorre em 5 etapas:
reconhecimento do agente causador da lesão, recrutamento
de leucócitos, remoção do agente, regulação da resposta e
reparo tecidual.
Na inflamação aguda, o leucócito mais atuante é o
neutrófilo, além de monócitos, os quais se diferenciam em
macrófagos quando saem da corrente sanguínea para o
tecido. Enquanto que o neutrófilo age de forma mais
imediata, o macrófago é mais duradouro durante o
processo inflamatório. Em relação a proteínas plasmáticas,
as mais envolvidas na inflamação são as proteínas do
complemento, os anticorpos e reagentes da fase
inflamatória aguda.
Para que haja o recrutamento dos componentes da resposta
inflamatória, ocorre diversas modificações vasculares,
incluindo: alterações do fluxo sanguíneo, aumento de
adesividade dos leucócitos no endotélio e aumento da
permeabilidade vascular. Para que ocorram esses eventos,
há ação de citocinas e de outros mediadores, que são
produzidos e liberados, inicialmente, pelos mastócitos,
macrófagos e pelas células endoteliais – ativados em
resposta a PAMPs e DAMPs. Depois de um período da
inflamação, existem compostos que são provenientes de
outros leucócitos e de proteínas do complemento.
– Alterações vasculares: inicialmente, em resposta ao
dano, ocorre uma vasoconstrição (evita o sangramento
excessivo) seguida de uma vasodilatação, importante para
aumentar o fluxo sanguíneo da região danificada e para
abrir os endotélio capilar para a diapedese de mediadores e
células da resposta inflamatória. Esses processos levam ao
eritema (vermelhidão/rubor) e ao calor no local inflamado.
Quando os vasos sanguíneos se tornam mais permeáveis,
ocorre um extravasamento do plasma para os tecidos
(causa o edema), o que aumenta a viscosidade do sangue e
reduz a velocidade do fluxo sanguíneo (estase). Depois
disso, os leucócitos passam a se concentrar no endotélio
vascular (marginação), em vez de circularem mais ao
centro do vaso.
Com o aumento da permeabilidade e com a passagem do
plasma para o tecido, há um aumento da pressão osmótica
do líquido intersticial, o que leva à maior entrada de água
nesse espaço – formação de exsudato (líquido rico em
* Fatores que levam ao aumento da permeabilidade
vascular: contração do endotélio, por ação de histamina,
bradicinina, leucotrienos, alteração do citoesqueleto (por
causa de citocinas – IL-1 e TNF); lesão endotelial, com
desprendimento da célula endotelial; angiogênese, com
formação de novos vasos, que permanecem permeáveis até
que sejam completamente formados.
* Vasos linfáticos: durante o processo inflamatório, há um
maior fluxo d linfa, para aumentar a capacidade e a
efetividade de drenagem do edema, dos leucócitos e dos
restos celulares.
* Citocinas pró-inflamatórias: depois de um contato com
padrões moleculares que levam à inflamação, o organismo,
especialmente as células teciduais, passam a secretar
citocinas, como TNF, IL-1 e IL-6.
O TNF-alfa (fator de necrose tumoral) é secretado por
macrófagos, células dendríticas e por células-T. Ele é
produzido nos macrófagos como uma proteína de
membrana, que se liga aos receptores de TNF. Quando essa
forma de membrana é clivada, ele passa a circular no
sangue, adquirindo um formato piramidal, com a porção de
ligação de receptores na base dessa pirâmide. A ligação do
TNF aos seus receptores pode levar à expressão de genes
que recrutam uma proteína capaz de recruta caspases, que
levam à apoptose.
A interleucina-1 é proveniente de macrófagos, células
epiteliais e endoteliais, neutrófilos, sendo a IL-1-beta a
forma secretada mais abundante. A IL-1 é produzida a
partir de dois sinais: transcrição gênica para formação da
pró-IL-1 e ativação do inflamossomo (promove a
maturação e secreção da IL-1). Ela tem ação semelhante ao
TNF.
A IL-6 possui ação tanto local, como sistêmica e induz a
formação de mediadores inflamatórios pelo fígado, além de
estimular a formação de neutrófilos e a diferenciação dos
linfócitos T secretores de IL-17. A interleucina-6 é
produzida por fagócitos, células endoteliais, fibroblastos e
outras células em reposta aos PAMPs.
→ Reconhecimento do agente lesivo: esses agentes são
reconhecidos a partir dos receptores de reconhecimento
padrão (PRRs), capazes de reconhecer estruturas em
comum de PAMPs e DAMPs. Os receptores do tipo Toll
(TLR) são capazes de reconhecer toxinas e DNA de
bactérias, além de outros patógenos. Eles estão localizados
em membranas plasmáticas e em endossomos (receptor de
membrana e citosólico).
A partir do reconhecimento desses padrões, são ativados
fatores de transcrição que levam à formação de proteínas,
como: citocinas, interferons e outros mediadores
inflamatórios.
Além dos receptores, como o TLR, outro mecanismo de
reconhecimento é através do inflamossomo, um complexo
proteico atuante no reconhecimento de células mortas e de Quando os leucócitos chegam aos tecidos, eles são
alguns patógenos. Quando o inflamossomo é ativado, a direcionados ao local do dano, por meio da quimiotaxia
caspase-1 é capaz de clivar os precursores de IL-1, (formação de um gradiente químico). Substâncias
formando as interleucinas efetoras. endógenas e exógenas podem atuar na quimiotaxia, como:
→ Recrutamento de leucócitos: ocorre através dos produtos de bactérias, citocinas, componentes do sistema
processos de marginação, rolamento, adesão ao endotélio, complemento (C5), produtos da via da lipoxigenase
transmigração entre o endotélio e migração para o espaço (leucotrienos). Essas moléculas se ligam a receptores nos
intersticial – isso ocorre por ação quimiotática. leucócitos e levam a uma mudança na forma deles, para
A marginação ocorre a partir da estase, com o acúmulo de que se movimentem através de pseudópodes.
leucócitos próximos ao endotélio dos vasos e, através da
ativação do endotélio e da liberação de alguns mediadores, → Função dos leucócitos: através de receptores, essas
ocorre ao processo de rolamento. A adesão dos leucócitos células reconhecem micro-organismos, células danificadas
ao endotélio se inicia de uma forma transitória, por meio e corpos estranhos, que levam à ativação leucocitária. Esse
das selectinas, que agem no processo de rolamento. Essas processo leva a ações como: fagocitose, destruição de
selectinas estão presentes tanto no endotélio, como nos micro-organismos e de células mortas (por meio de
leucócitos, a partir de estimulação de mediadores substâncias liberadas para o meio extracelular e nos
inflamatórios (sem esses estímulos, a expressão das fagossomos, como enzimas e espécies reativas de
selectinas não ocorre). A adesão permanente ocorre por nitrogênio/oxigênio, além de substâncias) e produção de
meio das integrinas, presentes nos leucócitos – as mediadores inflamatórios (citocinas, produtos do ácido
integrinas têm sua afinidade aos receptores aumentada araquidônico.
quando há expressão de quimiocinas.
As quimiocinas são secretadas por células do local
inflamado e elas auxiliam no processo de mudança
conformacional das integrinas, aumentando a afinidade
dessas substâncias aos seus receptores. A grande
quantidade de integrinas nos leucócitos ativados envia
sinais relacionados a alterações no citoesqueleto dessas
células, que se aderem firmemente ao endotélio.
Depois que os leucócitos estão bem aderidos ao endotélio,
eles começam a passar entre os espaços das junções
intercelulares, por meio da diapedese. Esse processo é
estimulado e direcionado por quimiocinas presentes nos
tecidos lesionados. Assim que os leucócitos passam pelo
endotélio, eles começam a secretar colagenases, que atuam
na “abertura” da membrana basal, para que eles atravessem
para o tecido.
→ Resultados da inflamação aguda: dependendo da – Inflamação fibrinosa: é caracterizada pela passagem de
extensão, do local e da natureza, a inflamação pode levar a moléculas maiores e é resultado de lesões mais graves e
3 tipos de resposta, que são: com formação de malhas de fibrina acumuladas no tecido.
– Resolução (reparo e regeneração): acontece quando a – Inflamação supurativa (purulenta): contém uma
lesão não acarretou destruição tecidual profunda e o tecido grande quantidade de exsudato purulento, constituído por
ainda é capaz de retornar à normalidade estrutural e neutrófilos, células necróticas e líquido do edema. Os
funcional ao fim da resposta inflamatória aguda. A abscessos são conjuntos localizados que contêm pus,
resolução da inflamação aguda é marcada pela causados por infecções bacterianas ou por infecções com
neutralização, decomposição/degradação de mediadores focos necróticos. Eles são formados por um centro com
inflamatórios, normalização da permeabilidade vascular, células necróticas e, ao redor, existem neutrófilos
fim da migração de leucócitos e morte de leucócitos conservados, vasos dilatados e fibroblastos se proliferando.
presentes nos tecidos. Outro fator envolvido nesse processo – Úlcera: é uma escavação do tecido, por causa da necrose
é a liberação de moléculas anti-inflamatórias produzidas e por desprendimento do tecido inflamatório necrótico.
pelos próprios leucócitos. Além disso, o sistema linfático → Regulação da inflamação: a inflamação ocorre
age na drenagem da linfa e na absorção de restos de células através de diversos mediados químicos inflamatórios, que
mortas e de micro-organismos. Os próprios leucócitos atuam no início, na limitação e no fim da inflamação.
passam a liberar citocinas relacionadas à produção de Os mediadores inflamatórios podem ser produzidos tanto a
novos vasos sanguíneos, capazes de suprir com os nível local como a nível sistêmico (quando eles são
nutrientes necessários para o reparo. Fatores de sintetizados e circulam no sangue até chegarem ao local
crescimento liberados agem nos fibroblastos, os quais danificado) e, inicialmente, eles são encontrados como
começam a secretar colágeno. Além disso, as células do substâncias inativas, que só são ativadas no local da
tecido se proliferam, até que se normalize a integridade inflamação.
tecidual.
– Inflamação crônica: pode acontecer como uma
evolução da inflamação crônica, por causa da permanência
do patógeno/dano no tecido. Da inflamação crônica,
podem ocorrer os mecanismos de restauração ou de
cicatrização.
– Cicatrização: é o processo de reparo em locais de uma
expressiva perda tecidual ou de difícil regeneração. Nesses
casos, os tecidos são substituídos por tecido conjuntivo.
→ Morfologia da inflamação aguda: dependendo do
estímulo que causou a inflamação, a forma da inflamação
terá um tipo de padrão, podendo ser:
– Inflamação serosa: acontece com a saída de um fluido
com poucas proteínas, originado do soro sanguíneo ou da
secreção de células mesoteliais. A bolha de uma
queimadura é um exemplo da inflamação serosa.
As células envolvidas nos processos inflamatórios de fase
aguda (macrófagos, mastócitos, células endoteliais,
leucócitos) produzem mediadores, tais como: aminas
vasoativas, metabólitos do ácido araquidônico
(eicosanoides), fator de ativação plaquetária, citocinas.
Espécies reativas, óxido nítrico, enzimas do lisossomo,
neuropeptídeos (transmitem sinais dolorosos, regulam o
tônus e a permeabilidade dos vasos).
Além dessas moléculas, existem as proteínas circulantes,
com um importante papel na resposta inflamatória. Dentre
essas proteínas, estão: sistema complemento, cininas e
proteínas de coagulação.
– Sistema complemento: é composto por um conjunto de
proteínas atuantes na opsonização, na destruição de
patógenos, no aumento da permeabilidade vascular (C3a e
C5a – anafilotoxinas) e na quimiotaxia.
– Sistema de coagulação e de cininas: durante a
coagulação, alguns fatores (como o fator XII da via
intrínseca) são capazes de ativar mecanismos da resposta
inflamatória, como: sistema de cininas (forma a
bradicinina, que está relacionada ao aumento da
permeabilidade vascular, contração da musculatura lisa
bronquiolar, dor), sistema de coagulação, sistema
fibrinolítico e sistema complemento.
→ Reação da fase aguda: é caracterizada por alterações
como: febre (ação de prostaglandinas no hipotálamo), altos
níveis de proteínas da fase aguda (proteína C reativa,
fibrinogênio), leucocitose, aumento da frequência cardíaca,
aumento da pressão arterial, redução da sudorese
 Reparo tecidual:
O nosso organismo começa a organizar processos de cura e
de restauração da estrutura e da função dos tecidos
lesionados, antes mesmo que o processo inflamatório tenha
se encerrado. Nesse momento, ocorre o processo de reparo,
com proliferação/diferenciação de células e com depósito
de tecido conjuntivo no local da lesão. O reparo dos
tecidos pode ocorrer tanto por regeneração, como por meio
da cicatrização.
– Regeneração celular e tecidual: acontece com a
restauração do estado normal do tecido, com reposição das
células lesionadas. Esse mecanismo ocorre a partir da
proliferação de células que não foram danificadas e que
têm capacidade de divisão, além da substituição por
células-tronco daquele tecido – a regeneração acontece em
tecidos com alta capacidade de divisão, como pele,
intestinos e fígado.
– Cicatrização a cicatriz é formada quando a lesão
tecidual não pode ser totalmente regenerada, por
incapacidade de regeneração ou por grave intensidade do
dano. Nesses casos, o reparo tecidual envolve uma
deposição de tecido conjuntivo (fibrose), que leva à
formação da cicatriz. O tecido cicatricial não possui as
mesmas funções que o tecido (parênquima – unidade
funcional) original, mas é capaz de sustentar e estabilizar o
tecido.
* Fibrose: extensa deposição de colágeno, devido à
inflamação crônica ou à necrose isquêmica. Caso a fibrose
aconteça no local do exsudato, ela é denominada
organização
→ Regeneração celular e tecidual: acontece a partir da
proliferação celular. A proliferação durante esse processo
acontece em células do tecido lesado, do endotélio e nos
fibroblastos. Esses mecanismos são direcionados por
fatores de crescimento, os quais agem no estímulo à célula
para chegar nas fases G1, Se G2 (mitose) do ciclo celular.
Cada tecido possui uma capacidade específica de
regeneração, sendo que cada um deles pode ser inserido
nos seguintes grupos:
– Tecidos lábeis: são aqueles que se dividem
constantemente, porque são continuamente perdidas e
substituídas por meio da maturação de células-tronco e
pela proliferação de células maduras. Exemplos desses
tecidos são: pele (epitélio estratificado pavimentoso),
cavidade oral, vagina, colo uterino, glândulas salivares,
epitélio do ducto do pâncreas e epitélio de transição do
trato urinário.
– Tecidos estáveis: nesses casos, as células que compõem
esses tecidos têm baixa capacidade de proliferação, sendo,
normalmente, quiescentes. Apesar disso, quando ocorre
uma lesão ou perda tecidual, as células conseguem se
proliferar. Exemplos: fígado, rins, pâncreas, fibroblastos,
endotélio, musculatura lisa.
– Tecidos permanentes: depois do nascimento, as células
que constituem os tecidos permanentes não se proliferam
mais, pois estão completamente diferenciadas. Exemplos:
neurônios, cardiomiócitos – em caso de lesão desses
tecidos, há predominância do reparo tecidual cicatricial.
Células-tronco:
As células-tronco são capazes de se autorrenovarem e de se
replicarem de forma assimétrica. (uma célula-filha
amadurece e outra fica indiferenciada). Essas células
podem ser classificadas em: embrionárias (presentes no
blastocisto, com alta capacidade de renovação, podendo
formar células de todos os três folhetos embrionários), e
adultas (estão presentes em nichos específicos dentro do
tecido, com uma capacidade de renovação mais limitada,
relacionadas à manutenção da homeostasia). Além dessa
classificação, as células-tronco presentes na medula óssea
se diferenciam em células-tronco mesenquimais, as quais
originam condroblastos, osteoblastos e mioblastos.
* Células-tronco pluripotenciais induzidas: são células
somáticas nas quais foram introduzidas genes (Sox-2, c-
Myc, Nanog) de células-tronco embrionárias. Isso leva à
reprogramação da célula, fazendo com que ela adquira
algumas características embrionárias.
Fatores de crescimento:
São, em sua maioria, proteínas que são capazes de
estimular a manutenção e a proliferação de células,
induzindo respostas como migração e diferenciação. Os
fatores de crescimento agem na expressão de genes
relacionados ao ciclo celular, à síntese de proteínas, à
inibição da apoptose – todos esses efeitos estão ligados ao
controle do crescimento celular.
Esses fatores de crescimento podem atuar de forma
autócrina, parácrina ou endócrina e desencadeiam a
ativação/inibição de um gene. Os sinais gerados por essas
moléculas são transmitidos depois de sua ligação a
receptores, que podem ser classificados de acordo com a
forma com que transmite o sinal., podendo ser:
– Receptores com atividade intrínseca de tirosina-
cinase: quando o fator de crescimento se liga na porção
extracelular do receptor, ocorre uma série de dimerizações
seguidas de fosforilações, processos que ativam sinais que
alteram a transcrição gênica.
– Receptores acoplados à proteína G: quando o receptor
se liga ao fator de crescimento, ele se associa ao GTP com
a proteína G (proteína de ligação). Depois disso, ocorre a
fosforilação da proteína G e a ativação de vias de
sinalização da síntese de proteínas.
– Receptores sem atividade enzimática intrínseca: ao se
ligar ao fator de crescimento, esses receptores recrutam
cinases (atuam na fosforilação), as quais atuam em fatores
de transcrição, como os transdutores de sinais e ativadores
de transcrição (STATs).
Matriz extracelular:
A MEC é composta por uma série de proteínas, com um
arranjo em redes ao redor das células funcionais do tecido.
Ela é responsável pela “umidade” (ela sequestra água e
proporciona o turgor do tecido) de tecidos moles e de
minerais responsáveis pela rigidez de ossos. Além disso, Depois disso, a quantidade de fibroblastos e a formação de
ela exerce um papel importante na adesão (pela novos vasos reduz, sendo que os fibroblastos passam a
fibronectina e pela laminina) e migração das células e sintetizar mais componentes da MEC, como o colágeno (dá
como uma reserva de fatores de crescimento – estando em resistência ao local da ferida). Com isso, forma-se o tecido
constantes modificações (interferem na morfogênese, no de granulação, composto por fibroblastos fusiformes e
reparo de feridas, na fibrose, nas metástases de tumores). inativos, colágeno denso, partes de fibras elástica, entre
A MEC forma dois componentes: a matriz intersticial outros componentes. Quando essa cicatriz está totalmente
(produzida por células mesenquimais e com aspecto formada, ocorre uma regressão dos vasos sanguíneos,
coloidal, de gel, composto por colágenos, fibronectina, gerando uma cicatriz avascular e pálida.
elastina – capacita o tecido a se expandir e a retrair, – Formação da cicatriz fibrosa estável: o tecido
proteoglicanos – atuam na elasticidade e na lubrificação, conjuntivo cicatricial passa por uma remodelação, pois há
hialuronatos – formam uma matriz gelatinosa) e a um equilíbrio entre a síntese e a degradação do colágeno.
membrana basal (arranjo ao redor de células epiteliais,
endoteliais e musculares lisas e é sintetizada pelo epitélio e
pelas células mesenquimais – é constituída de colágeno
tipo IV e laminina).
– Funções da MEC: suporte para ancoragem e para
migração, controle da proliferação celular (a MEC possui e
se liga aos fatores de crescimento), manutenção da
estrutura tecidual, divisão (delimitação) entre locais de um
mesmo tecido (a MEC delimita o epitélio e o tecido
conjuntivo subjacente e também está presente no complexo
de filtração renal).
→ Cicatrização: acontece quando o dano tecidual é
intenso/extenso ou quando o tecido lesionado não é capaz
de se regenerar. Com isso, o reparo tecidual acontece por
deposição de tecido conjuntivo nos locais das células
lesionadas.
A formação da cicatriz ocorre através dos seguintes
processos:
– Formação de novos vasos (angiogênese): nesse
momento, novos vasos são formados a partir de outros
vasos que já existiam, especialmente as vênulas. Esse
mecanismo é importante para situações, como formação de
circulação colateral em locais de isquemia e cura de locais
lesionados.

– Formação do tecido de granulação: essa etapa se inicia

com a migração e proliferação de fibroblastos no local do
dano. Esses fibroblastos são direcionados por fatores de
crescimento (como PDGF – fator de crescimento das
plaquetas, e FGF-2 – fator de crescimento dos fibroblastos)
passam a produzir proteínas componentes do tecido
conjuntivo. As células inflamatórias (macrófagos,
mastócitos, linfócitos) são as principais responsáveis pela
liberação de fatores de crescimento e de citocinas
relacionados à proliferação e à ativação de fibroblastos.