Vinícius Farah Parizi Merege

Medicina Uniderp – T.XXIX

INFLAMAÇÃO, RESPOSTA INFLAMATÓRIA, QUIMIOCINAS, MIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA,
FAGOCITOSE

INFLAMAÇÃO

Porque a inflamação acontece?

• Eliminação de patógenos infecciosos;
• Tecidos lesados – células danificadas.
à Afim de manter a homeostasia.

Estímulos para a inflamação

• Infecções
• Necrose
• Corpos estranhos (farpas, terra, suturas)
• Agentes físicos e químicos:
- Lesão térmica
- Radiação
- Substâncias químicas ambientais.

Principais efeitos da inflamação

Uma das principais características da inflamação é o da vasodilatação que leva a um

aumento do fluxo sanguíneo e aumento da permeabilidade vascular.

O aumento da permeabilidade dos tecidos propicia condições de trazer elemento de

dentro do sangue para fora do vaso sanguíneo, em direção ao tecido.
Assim ocorre
• Acúmulo de plasma no tecido
• Maior presença de células residentes no tecido. (diferença entre células no
tecido normal e célular no tecido inflamado) isso é chamado de migração
leucocitária.
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SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

Fatores liberados ou produzidos por células locais (mastócitos) em resposta ao dano

tissular.
Os Mastócitos são os principais produtores de mediadores inflamatórios lipídicos.
Quimiocinas.

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS LIPÍDICOS (Ácido Araquidônico)

Esses eventos ocorrem muito em função da presença dos mastócitos nos tecidos
que foram lesionados.
Etapas:
• O fosfolipídeo presente na membrana celular do tecido lesionado sofre ação da
fosfolipase A-2.
• A fosfolipase A-2 converte o fosfolipídeo em ácido araquidônico
• O ácido araquidônico é processado por duas principais vias:
- Via da Lipoxigenase
- Via da Cicloxigenase

Via da Lipoxigenase: ocorre a metabolização do ácido araquidônico pela via da

lipoxigenase, formando o ácido hidroxi-peroxi (5-HPITE) que da origem aos leucotrienos,
especificamente os leucotrieno A4 e leucotrieno B4. Essas substâncias estão envolvidas
no processo de resultado de quimiotaxia, que é o recrutamento de células por meio de
um gradiente de quimiocina. Ex: o leucotrieno esta sendo produzido no local; uma célula
que tem receptor para esse leucotrieno então desloca-se para esse local.
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Via da Cicloxigenase: é a via de metabolização do Ácido Araquidônico que da origem às
prostaglandinas. Adicionalmente são também produzidos tromboxanos e
prostaciclinas. Efeitos: Prostaglandina – vasodilatação e potencialização de edema;
Tromboxanos – vasoconstrição; Prostaciclinas – vasodilatação.

Porque os corcosteróides são tão fortes? à Porque eles agem diretamente na

fosfolipase-A2, que é o momento inicial da cascata inflamatória, inibindo seu início.
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QUIMIOCINAS

Toda quimiocina é uma citocina. Mas como há muitas quimiocinas e muitos receptores
de quimiocina.

As quimiocinas podem controlar:

• Adesão
• Quimiotaxia
• Ativação de leucócitos

As células que expressam determinados receptores de quimiocinas migram para os

locais onde essas quimiocinas são produzidas.
São responsáveis pelo movimento dos leucócitos nos diversos sítios tissulares.

à Efeitos sobre os linfócitos

As quimiocinas exercem múltiplos efeitos sobre a constituição morfofisiológica dos

linfócitos. Um exemplo desses efeitos é sobre a expressão de marcadores de superfícies.
Um linfócito T inativado expressa, por exemplo, o receptor de superfície CXR4 destinado
a uma determinada quimiocina. Após o contato desse linfócito com a quimicina
específica para seu receptor de superfície, esse linfócito é ativado, o que gera uma
cascata de reações citofisiológicas e de expressão gênica, que faz com que esse linfócito
passe a expressar em sua superfície outros receptores que não estavam presentes em
sua membrana celular quando o linfócito estava inativado.
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LESÃO TECIDUAL

Quando há lesão tecidual e entrada de microrganismos, os macrófagos residentes

percebem a presença desses microrganismos (por meio do PAMP) e realizam a
fagocitose desses microrganismos.
Os macrófagos, após a fagocitose, passam a produzir citocinas e quimiocinas
principalmente TNF e IL-1. Essas citocinas agem no endotélio vascular, promovendo a
expressão por parte desse endotélio, de moléculas de adesão.

As moléculas de adesão fazem a função de promover a adesão das células que estão
dentro do vaso, para fora do vaso, afim de resolver o processo infecciosos
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RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS

As etapas do recrutamento leucocitário são:

1) Inicialmente há o processo de rolagem da célula pelo endotélio vascular. As
células ligam-se em uma molécula de fraca adesão (selectinas).
2) As integrinas são ativadas. Com as integrinas ativadas há um processo de adesão
estável que prepara a célula para o último estágio;
3) No último estágio do processo de recrutamento leucocitário há a fase de
transmigração, que é o processo em que o leucócito passa pelas células do
endotélio vascular, em um processo chamado de paracelular ( que é quando o
leucócito passa entre duas células endoteliais), ou transcelular (que é quando a
célula passa por dentro do endotélio vascular).
à Essas são as duas maneiras que pode ocorre a transmigração que também é
conhecida como diapedese. Obs: as integrinas são expressas na parede celular.
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Em um tecido infectado, os macrófagos que realizam a fagocitose dos microrganismos,
começam a secretar as citocinas IL-1 e TNF, que agem do endotélio vascular, sinalizando
para as células do endotélio que expressem moléculas de adesão (selectinas e
integrinas) para que, as demais células leucocitárias possam fazer a transmigração da
corrente sanguínea para a região inflamada afim de combater o agente patológico
infeccioso.

Inicialmente, a ligação entre a célula e a molécula de adesão é fraca, fazendo com que
a célula role. Há um momento em que as integrinas, expressas na membrana celular do
leucócito, devido a presença de quimiocinas secretadas pelos macrófagos que serão
apresentadas ao leucócito que esta chegando fará com que a integrina passe de um
estado debaixa atividade para um estado de alta afinidade.
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CITOCINAS
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Na imagem anterior, há o leucócito na corrente sanguínea. Como o tecido esta
inflamado, a célula faz a ligação inicial (estágio de rolagem). Quando há a ativação das
integrinas, e é importante salientar que as integrinas são sempre diméricas, ou seja, com
uma cadeia alfa e uma cadeia beta. [estruturas rosas da imagem enquanto os azuis são
os ligantes para as integrinas]. Quando há a ativação das integrinas, elas passam ter o
comportamento de alta afinidade, iniciando o 3o processo, que é o de transmigração.

Após os processos de rolagem, ativação das integrinas, adesão e por fim

transmigração, o que essas células, que acabaram de chegar ao foco infeccioso, irão
fazer? -à FAGOCIOSE!

FAGOCITOSE

As primeiras células a chegar em um sítio infeccioso são:

1o – Neutrófilos;
2o- Monócitos – que se diferenciam em macrófagos que iniciam o processo de
fagocitose.

Estruturas da fagocitose
• Lisossomos: são vesículas contendo enzimas hidrolíticas (proteases, lipáses,
carboidrases, nucleases, fosfatases).
- Os lisossomos são sintetizados a partir de endossomos.
- Além da fagocitose, o lisossomo também faz a digestão de elementos da
própria célula (autofagia).
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1) ENZIMAS LISOSSOMAIS

Incialmente, o pH dentro da célula é neutro, em torno de 7.2. Já dentro a estrutura intracelular lisossomo fica em torno de 6. Quando
ocorre o processo de fagócitose, há a necessidade de acidificação lisossomal. Para que exista a mudança do pH, sua acidificação, há a
ativação de Bombas H+ presentes na superfícies dos lisossomos e endossomos. Assim, ocorre o bombeamento de ions H+ para
dentro do lisossomo, consequentemente, baixando pH.
A importância da redução do pH no processo de fagocitose é condicional, ou seja, é a redução do pH que confere as condições para
que as enzimas lisossomais possam ser ativadas!
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2) ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO – ROS
Quem realiza as espécies reativas de oxigênio é uma enzima chamada de oxidase
fagocitária. Essa enzima é formada por 5 sub unidades:
• P40 phox
Subunidades fora da membrana
• P67 phox do fagolisossomo, no citosol.
• P47
• Gp91 phox Subunidades dentro da membrana
• P22 phox do fagolisossomo
Quando a célula inicia o processo da fagocitose, todas essas subunidades juntam-se para
formar a enzima oxidase fagocitária, que por sua vez possa realizar as espécies reativas
de oxigênio. Esse processo é feito por conversão de oxigênio em ROS (como peróxido
de hidrogênio e superóxido). O ROS atua dentro do fagolisossomo.
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3) ÓXIDO NÍTRICO – NO

É formado pela enzima iNOS: óxido nítrico sintase induzível. O adjetivo “induzível” se
refere a indução que ocorre por elementos microbianos, como por exemplo o LPS –
Lipopolissacarídeos que estão muito presentes na membrana externa das bactérias
gran-negativas, ou por citocinas. Esses elementos são considerados ativadores de iNOS.

O óxido nítrico é produzido pela iNOS a partir da conversão do aminoácido arginina para
citrulina. O subproduto dessa conversão é a liberação do gás óxido nítrico (NO).

O óxido nítrico, dentro do fagolisossomo, associa-se às ROS, formando radicais de

peroxinitritos que são altamente reativos e que matam os microrganismos.

EM RESUMO
Para a destruição do microrganismo que foi fagocitado, é preciso de 3 mecanismos
• Enzimas lisossômicas – que são ativadas com ph5;
• ROS – Espécie Reativa de Oxigênio que são sintetizadas pela oxidase fagocitária
• Óxido Nítrico – que é sintetizado pela iNOS, por meio da conversão de arginina
em citrulina.
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ALGUNS MICRORGANISMOS ESCAPAM DAS RESPOSTAS DO MACRÓFAGOS

Exemplo de microrganismos que podem escapar da fagocitose:

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS - INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DO FAGOLISOSSOMO

Essa bactéria é inalada pelo pulmão, formando granuloma caseoso e célula epitelióide.
O M.T é inalado para o pulmão e fagocitado pelo macrófago residente (macrófago
alveolar) que inicia o processo de fagocitose. No entanto, a M.T inibe a formação do
fagolisossomo.

Inibição da formação do fagolisossomo

• Após a fagocitose, há um elemento próprio das células, que esta distribuído no
no citosol e na membrana plasmática, que é a coronina.
• Quando o M.T é fagocitado, essa bactéria recruta coronina para o fagossomo,
fazendo com que a coronina ative a calcineurina, que fará o bloqueio da fusão
entre o lisossomo e o fagossomo. Impedindo a formação do fagolisossomo.
• Isso faz com que as bactérias fiquem se reproduzindo dentro do vacúolo do
fagossomo.
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LISTERIA MONOCYTOGENES – ROMPIMENTO DA MEMBRANA DO FAGOSSOMO

Esta presente em produtos lactenos. A mortalidade, para indivíduos que se infectam

com essa bactéria, é em torno de 30%.

O alimento contaminado é ingerido. Trafega até o estômago, atravessa os enterócitos,

e encontra o macrófago residente. O macrófago fagocita a LM, no entanto, ela escapa,
dissemina-se para o Baço e Fígado, e de lá pode se instalar nas meninges, levando a
meningite e se no caso, for uma mulher grávida, essa bactéria pode se instalar na
placenta, levando ao aborto do feto.
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ABBAS – CAPÍTULO 4
“MOLÉCULAS DE ADESÃO NOS LEUCÓCITOS E NAS CÉLULAS ENDOTELIAIS
ENVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS”

Tópicos do capítulo
1. Visão Geral da Migração de Leucócitos
2. Moléculas de Adesão nos Leucócitos e nas Células Endoteliais Envolvidas no Recrutamento de
Leucócitos
- Selectinas e Ligantes de Selectinas
- Integrinas e Ligantes de Integrinas
3. Quimiocinas e Receptores de Quimiocinas
- Estrutura, Produção e Receptores de Quimiocinas
- Ações Biológicas das Quimiocinas

4. Interações Leucócitos-Endotélio e Recrutamento de Leucócitos para os Tecidos

5. Migração de Neutrófilos e Monócitos para Sítios de Infecção ou de Lesão Tecidual
6. Migração e Recirculação de Linfócitos T
- Recirculação de Linfócitos T Naïve entre o Sangue e os Órgãos Linfoides Secundários
- Recirculação das Células T através de Outros Tecidos Linfóides
- Migração dos Linfócitos T Efetores para os Sítios de Infecção
- Migração das Células T de Memória
7. Migração de Linfócitos B
8. Resumo

1. VISÃO GERAL DA MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS

O movimento dos leucócitos detém 3 funções principais:

1ª – Distribuição de leucócitos da linhagem mieloide (principalmente neurtrófilos e

monócitos) a partir da circulação para os tecidos, sítios de infecção ou lesão, onde as
células realizam suas funções protetoras eliminando patógenos infecciosos, removendo
tecidos mortos e reparando o dano.

2ª – Distribuição de linfócitos a partir dos seus locais de maturação (medula óssea ou

timo) para órgãos linfoides periféricos (secundários), onde as células reconhecem
antígenos, proliferam e se diferenciam em linfócitos efetores e de memória.

3º -- Distribuição de linfócitos efetores dos órgãos linfoides secundários, onde são

produzidos, para sítios de infecção em qualquer tecido, onde desempenham suas
funções protetoras.

Devido à capacidade de disseminação das células imunes por todo o corpo, uma
resposta imune pode ser iniciada em um loca, mas pode estar ativa em locais distantes.
Em outras palavras, a imunidade é tanto local quanto sistêmica.

Conceitos importantes
Homing: migração de um leucócito para fora do sangue em direção a um tecido em
particular, ou um sítio de infecção ou lesão.
Migração ou Recrutamento: processo geral de movimento de leucócito do sangue para
os tecidos.
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Inflamação: recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticsa do sangue para os ítios
de infecção e de lesão tecidual.
A inflamação é desencadeada pelo reconhecimento de microrganismos e células lesadas
ou mortas durante as respostas imunes inatas, sendo refinada e prolongada durante as
respostas imunes adaptativas. A resposta inflamatória direciona as células e moléculas
de defesa do hospedeiro para os locais onde os agentes agressores necessitam ser
combatidos.

O homing e o recrutamento leucocitário para diferentes tecidos são controlados por

alguns princípios gerais:

1- Os linfócitos naïvei migram de maneira contínua principalmente para os tecidos

linfoides secundários, ao passo que os linfócitos previamente ativados pelo
antígeno (p. ex.: linfócitos efetores), assim como os leucócitos mieloides,
chegam preferencialmente aos tecidos onde há infecção ou lesão tecidual.
Linfócitos de memória migram para os órgãos linfoides, tecidos de mucosas, pele
e outros tecidos.
2- O homing e o recrutamento de leucócitos requerem adesão do leucócito ao
revestimento endotelial das vênulas pós-capilaresm um processo que envolve
moléculas presentes na superfície tanto dos leucócitos (moléculas de adesão e
receptores de quimiocinas) quanto das células endoteliais (moléculas de adesão
e quimiocinas).
3- As moléculas endoteliais nos sítios de infecção e nos tecidos danificados são
ativadas pelas citocinas secretadas por células sentinelas teciduais (incluindo as
células dendríticas [DCs], macrófagos e mastócitos), resultando em expressão
aumentada das moléculas de adesão e quimiocinas. Como consequência ocorre
um aumento na adesividade entre as células endoteliais e os leucócitos
mieloides e linfócitos circulantes previamente ativados.

O processo básico envolvido na migração dos leucócitos para os tecidos é o mesmo

para diferentes tipos de leucócitos (neutrófilos, monócitos, linfócitos naïve e
efetores) que chegam aos distintos tipos de tecidos (órgão linfoides secundários,
tecidos infectados), embora as quimiocinas específicas e as moléculas de adesão
variem de tal forma que isso resulta em diferentes sítios de migração para diferentes
tipos celulares.

2. MOLÉCULAS DE ADESÃO NOS LEUCÓCITOS E NAS CÉLULAS ENDOTELIAIS

ENVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS